BE651399A

BE651399A -

Info

Publication number: BE651399A
Application number: BE651399A
Authority: BE
Priority date: 1963-08-05
Filing date: 1964-08-04
Publication date: 1965-02-04
Also published as: FR3799M; NL6408829A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Monsieur le Ministre,
Nous référant à la demande de brevet introduite le 
 EMI1.1 
 flw964 par notre commettante la société dite : SANDOZ s.A.   pour ;   "Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation",   nous avons l'honneur de vous signaler que les rectifications suivantes devraient être apportées au mémoire descriptif déposé   à l'appui de cette demande :
Page 6, ligne 12, lire : 
 EMI1.2 
 "hexahydrobenzoique" au lieu de : "hexalhydrobenzoIque" 
Page 9, ligne 8,   lire :   "d'une   lessive"   au lieu de : .. 



   "d'une   lesive"   ,
Page 9, ligne 20, lire : 
 EMI1.3 
 ;- "d'éthan61 à 80,1f au   lieu   de: "d'éthanol à 80%" 
Page   11,   formule V,   lire :   
 EMI1.4 
      à Monsieur le Ministre des Affaires   Economiques   et de   l'Energie.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

Service de la propriété Industrielle, Bruxelles. <Desc/Clms Page number 2> au lieu de : EMI2.1 **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **. Nous vous prions de bien vouloir faire annexer la présenta lettre rectificative au dossier de la demande de brevet pour valoir comme de droit et pour qu'une copie en soit jointe à toute copie du brevet qui sera demandée.

Avec nos remerciements anticipés, veuillez agréer, Monsieur le Mihistre, l'assurance de notre très haute considération, <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 Nouveaux composés hétitocyclîques et leui ; \ Jparation. EMI3.2

La présente invention concerne de nouvelles phénoth1azines de formule générale 1. EMI3.3 EMI3.4 dans laquelle Qrqjflfl¯ groupe alkyle à bas poids mol'culaire, <Desc/Clms Page number 4> un groupe aryle ou aralkyle et R désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle à bas poids moléculaire, ainsi que les sels d'additlon qus forment ces composés avec des acides organiques ou miné-f raux et la préparation de ces substances -' Selon cette invention, on obtient les nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides soit a) en condensant un composé de formule II EMI4.1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus et Hal désigne le chlore ou le brome, au sein d'un solvant organique appropria et en présence d'un agent de condensation basique, avec la 4-chloropipéridine, soit b)

en condensant un composé de formule III EMI4.2 dans laquelle R1 a la.signification donnée plus haut, avec un composé de formule IV, EMI4.3 R2 et Hal ayant également les significations données plus haut, au sein d'un solvant organique approprié,et en présence d'un agent de condensation basique,soit c) en soumettant à une cyclisation intra-moléculaire un composé de formule V <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 R1, R2 et Hal ayant les significations données plus haut,soit d) en faisant réagir un composé de formule VI EMI5.2 la,' et R2 ayant les significations donnas ci-desssus, avec un agent de sulfuration appropria,

' soit e) en décarboxylant des composés de formule IX EMI5.3 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données plus haut, soit enfin f) en faisant :réagir un composé de formule XII <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà donnée avec un agent de chloration approprié et en transformant éventuellement un composé de formule 1, ainsi préparé selon 3.'un des procé- EMI6.2 dés.e à de manière connlo, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les groupes alkyles représentés par R1 et R2 peuvent EMI6.3 être priricipa.e,a-t les groupes méthyle, éthylte n-.propYl.e,isapropyle et r,uutyle.

Si R, est un reste¯aryle, ce peut être en parttculi;1 -.n reste phényle éventuellement Substitué et s'il t>a- git d'un reste aralkyle, ce peut être en particulier le reste benzyle EMI6.4 Les composés de départ V at VI utilîoés dn.a..racédés. otd peuvent être prépares 'selon les procédés connus pour ibbtention de sulfures de diphenyle flfj%ç diph6nylamines,,par exemple par, réaction de corapasés de-'1 I IV avec des composes de formule VII EMI6.5 EMI6.6 dans laquelle Rl et Hal ont les. signification . m4es,plus haut et E3 désigne l'hydrogène ou un groupe 3cy]te à sans poids moléculaire, et,. si R est M4 groupe '9pyle;, JJ.im.1nation ultérieure de ce groupe, ou bien avec des composés de formule VIII ;

<Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 dans lwqi;>1 : A a la signification donnée plus haut, htàs esters de formule IX (composés de départ utllisés #.'*'' la procédé e ) peuvent être prépares par ostéritication des , delorures d'acides de formule X EMI7.3 avec des composés de formule XI EMI7.4 EMI7.5 11, et 2-' dans ces formules, ayant les siùniiications déjà données. Dans le procédé f, on peut utiliser cornue agent de colora-' EMI7.6 tion. par exemple le r. c : , . de thicnyle.

Les natteras p e.Lres ' de formule XII utilisée... aaxas ce procède peuvent être préparées par des procédés analogues wa fi ,:f=i , a à e en utilisant la 4 hydroxypîpérldine à la place de la 4-chloropipéridine et, à la place dei composes 4-ehloropipéridyliques, les composés 4-44y- droxy;.péridyliques correspondants.

Un mode d'exécution préfère du présent procédé consiste par exemple à chauffer pendant plusieurs heures à l'ébullition un EMI7.7 coMposé de formule II avec la 4-hydroxypipétldine et un carbonate de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple le berz,e. ou le coluène, à isoler le composé de formule XII ainsi <Desc/Clms Page number 8> obtenu , et à le purifier, selon des méthodes usuelles, puis à le transformer en un composé de formule I par chauffage avec du chloru re de t@ionyle dans un solvant organique Inerte, par exemple le chloroforme ou le dichloréthane. EMI8.1

Les nouveaux dérivés de 1a p hénathiazine de formule 1 pré- parés selon le présent procédé sont des composés basiques, huileux ou cristallisés à la temperature ordinaire et qui forment avec les acides minéraux ou organiques des sels stables et,qui sont cristallisés à la température ordinaire. On peut utiliser pour former des sels entre autres les acides chlorhydrique,citrique,tartrique, EMI8.2 succinique, maléique, malique,. acétique, fumarque,ga..que, hexalhydroberizoique, méth :.ne.-su7.fonique benàne-sulfon1que, napthalène-1.5-âisalionique et p hosphor1que..

Les présents composés @issi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques acceptables en thérapeutique se distinguent, à côté de propriétés neuroleptiques prononcées (actions sédatives inhibant les réflexes conditionnés), en particulier aussi par des EMI8.3 propriétés qui aut caraccéristiques de substances anti-ctépressives (antagonisme vis-à-vis Cie la réseri1ne,potentia11sation des catéchol.a;n1n;.!) et ces composés peuvent ainsi être utilisés pour le traitement de troubles nerveux et psychiques et d'états dépressifs. EMI8.4 Les présents composés peuvent être utilisés co=o4 méàtca- ,. monts, soit seuls soit sous les forces médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie entérale ou parentérale.

On peut préparer des formes médicamenteuses appropriées avec les vehicules et excipients organiques ou minéraux usuels,sans action pharmacologique, par exemple, pour des comprimés ou des dragées:du lactose, de la fécule, du talc, de l'acide stéarique etc., pour des préparations à injecter :de l'eau, des alcools, de la glycérine, des huiles végétales etc.. et pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. <Desc/Clms Page number 9>

En outre,les préparations peuvent renfermer des agents -appropries, par exemple des agents de conservation.de stabilisation des mouillants, des auxiliaires de dissolution.des édulcorar.ts et EMI9.1 'des colorants, des produits d'aroxatisation etc..

Les exemples suivants, dans lesquels les points de fusion EMI9.2 sont doymdo ce> ig4à, servent urr.ue; mleux à4Sri>o àa'p 4paw ;ration des présents composés mais ils ne Imitent aucunement la 1 ,portée de l'invention. ¯% EXEMPLE 1 : EMI9.3 3-màthylmercapto-10-fl-(4-cjloropipéridyi-1)-prapyi- fl wphênathiaz.ne, On fait bouillir au reflux sous agitation pendant 20 heures, sur un bain d'huile à la température de 180 , un mélange de 50 g EMI9.4 de3-méthylsieroapto-'l-(3-chloropropyl-l)-phënothiazinej,19,7 g de 4hydr4cypi7éridi,rxe, 32,2 g de carbonate de potassium finement pulvérisé et 250 c3 de xylène et. a>:,';2 rera,d.sseent,8n sépare .

.par filtration la matière minérale et on extrait le filtrat avec 3go cn3 d'acide tartrique aqueux à 1!,% . On lave ensuite 13extrait ,tartrique avec 100 cm3 de benzéne, on alcalinise à la phénalphta- léine avec 75 cm3 d'une lessive de soude concentrée et on reprend la base séparée dans 350 cm3 de benzène. Après lavage de la solu- EMI9.5 t 1 o, n, benzénique avec 100 em3 d'eau, on la sèche sur du carbonatue de potassium, on filtre et on concentre par v 1aporatîon.On dis- ; tille le résidu d'évaporation dans un vide élevé et on recueille la fraction principale qui passe à 240-242 sous la pression de EMI9.6 0,,ou Bun de mercure. Après deux cristallisations du distillat ,chaque fois dans 400 CM3 d'acétone; ' on obtient la 3-$nêt?ercapta- 10-,4.r3-(4-hydroxypipéridyl-l)-propyl-17-pliénoth:Latine :zs,point de fusion 151-1530.

Aune solution bouillante de 22, 5 g de 3meth:'.ercapto-10 -.-hydraxyp.péridyl--1)-propyl-,--ph$nathiazine day ? 250 cm3 de chloroforme on ajoute goutte à goutte , tout en agitant une solution de 13,8 g de chlorure de thionyle dans 55 cm3 de chloro- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 forme puis on fait bouillir au reflux pendant encore 4 heures.On EMI10.2 concentre ensuite la solution réaetionnelle dans un vide partiel,, on dissout le résidu d'évaporation dans 550 em3 d'eau, on alcalinise à la ptiénflmtaléine avec 50 cm3 d'une lessive .de soude 3n puis en extrait la base séparée avec au total- 275 cm3 de benzene.Apres lavage do 5.'extrait bont4atque ave< 108 ewj! 4'%Eu, on sla, 1 celui-ci dans un vide partiel. Pour purifier le résidu dvapoxa tion, on le dissout dans 45 cm3 de benzène et on le soumet à une tog raphia sur 450 g d'oxyde d'aluminium.

Au'cours de l'élutim on ? j<!tte les premiers 300 Cta3 de solution benzénique et on concentre les 100 i13 c? benzène suivants.

?our aatsiiorer la pyificationon prépare le fumarate de ce4w-t-, base en dissolvant 1.6,ï -CI* du résidu d'dvapatation dans 4 ca3 dllétl,ianol absolu, à chaud, on verso la solution dans une solution de 0, 5 g dlacldc fumarique dans 4 cm3 dethanol absolu et on Après recristallisation du sel ainsi obtenu dans 20 cm3 dl, ' .asxol absolu, on obtient le tu=rate de la 3-méthylmerCàPW.1 -Ô-(4-0h1OrÔPi9éridyl .,j propyl...,7-phé,nothiazine analy-. tiqueaent pur, point de fusion 160-162 , : - thyne^cap to-3.4-,'3 (4-chloro5ipéridy.-1) -pxopyl-,¯phé. EMI10.3

' nothiazine. EMI10.4

On effectue la reaction comme dans 1-'exemple z,, en utilisant 52, 2 g de 3-othylmercapto0<-(3-chloropropyl-l)-phénothiazine , .5,' de 4-hydroxypiperldine, 32,2 g de carbonate de potassium er poudre fine et 250 ca3 de xylene. 4près un traitement deth3a on distille le résidu d,Jvaporatlon dans un vide dle7e,, recueiltant la fraction principale qui passe à 245-247 ,;, : pression de L,t aua do mercure.

Apres deux cris talli du distillât, chaque fois dans 250 cm3,d'acétone, on ob>,1<it la 3-éthylmercapto- lÙ-É3-(4-hYdroxypipéridyl-i)-propyi-j7-phénothiazine pure, point de fusion i.i..129 . <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 i A une solution de 35 g de 3-àthylmercapto-10-±h-(4-hydro- rtiPéridYl-l)-prOPYl-17-phénothlaZine dans 435 em3 de chlorofor on ajoute goutte à goutte sous agitation, à la température du reflux, en une de:ni-heure, une solution de 20,89 g d6 chlorure de thionyle dans 90 cm3 de chloroforme puis on fait bouillir pendant . encore 4 neures.

On concentre ensuite la solution réactionelle dans' un @@ partiel, on dissout le résidu d'évaporation dans 750 cm3 @@@, on alcalinise à la phénolphtaléine avec 60 cn3 d'une lesive de soude 3n puis on extrait la base séparée avec au total 350 cm3 de 4-benzène. On lave la solution benzénique avec 125 cm3 d'eau puis on la concentre dans un vide partiel.Pour purifier le résidu d'é- vaporation, on le dissout dans 80 cn3 de benzène et on le soumet à. une chromatographique sur 1200 g d'oxyde d'aluminium.On rejette les premiers 700 cm3 de solution benzénique d'élution et on concentre les 1400 cm3 de benzène qui suivent.

Pour purifier cette base, on prépare son fumarate en dissolvant 3,4 g du résidu d'évaporation dans 8 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute la solution à chaud à une solution de 0,99 g d'acide fumarique dans 9 cm3 d'éthanol absolu et or refroidit en glacière. EMI11.2

Après recristallisation du sel obtenu dans 95 ca3 d'ethanola 80..' 'on obtient le fumarate de la 3-étxy2wercapto-J.0-",3-(4-chl,orop.pé- , ridyl-l)-propy-e-phénothiazine analytiquezent pur, point de fusion 170-172 .

RESUME.

La présente invention Méprend notamnt: 1 A titre de produits industriels nouveaux, les phéno- 1 thiazines à substituants basiques de formule générale 1 EMI11.3 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 dans' laquelle R est un groupe alkyle à bas poids moléct.la1re, un groupe aryle ou aralkyle et R désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle à bas poids moléculaire, ainsi que les sels d'addition de ces composes avec des acides, en particulier: EMI12.2 la 3-mâthylmeraapto.3 -.1-ah3.oropipër.dyi-l-propyi- @hénothiazine et EMI12.3 la 3-éhylmexcapo-.1Q -(4-cY7.bropipéridyl-propyl-- phénothiazine.

2 ) Un procédé de préparation des produits spécifies sous 1 ), selon lequel: a) on condense un composé de formule II EMI12.4 EMI12.5 RI* et R ayaril les s1gnit1catins données sous 19 et Bal désignant le chlore ou le brqmeydans un solvant organique approprié et en présence d'un. agent de condensation basique$' avec la 4-chloropi- péridine, ou bien b) on condense un composa de formule III EMI12.6 avec un composé de fomule IV EMI12.7 EMI12.8 Il fi AI AYMI 1., iimtfiiittàùi 4éMl#1 ""'41' et III ."1jltlhe <Desc/Clms Page number 13> le chlore ou le brome,$ dans un solvant organique approprié et en présence d'un agent de condensation basique, ou bien c)

on soumet à une cyclisation intramoléculaire un compo- sé de formule V EMI13.1 R1, R2 et Hal ayant les significations déjà données,,ou bien ' d) on fait réagir un compose de formule VI EMI13.2 R1 et R2 ayant les significations données sous1 ,avec un agent de sulfuration approprié, ou bien c) on décarboxyledes composés de formule IX EMI13.3 R et R ayant les significations déjà données, ou encore f) on fait réagir un compose de formule XII <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 1\1 et R2 ayant les significations données;

avec un agent de chloration approprié, et on transforme éventuellement un composé de formule I,ainsi EMI14.2 obtenu seloi 1'un dee- nl"-' céda Ji gaz , selon des méthodes connues, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

3.-Produits et proche cornue décrit ci-dessus avec référence aux exemples cités.