BE568958A

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Info

Publication number: BE568958A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne de nouveaux composés antispasmodiques et des procédés pour leur   préparationo   Elle concerne plus particulièrement de nouveaux éthers basiques, leurs sels avec des acides inoffensifs au point de vue physiologique et leurs dérivés ammoniques quaternaires avec des halogénures d'alkyle. 



   Les éthers basiques de la présente invention ont comme formule générale : 
 EMI1.1 
   où   R1 représente un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et les halo-   gènes, R2 et R3 représentent chacun un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et îes radicaux alkyle contenant 1-2 atomes de carbone dans leurs molécules,   l'un au moins des groupes R2 et R3 représentant 1 un de ces radicaux alkyle, R4 représente un élément du groupe comprenant les radicaux bivalents -CE=CE- et -CH2-CH2-, et R5 représente un élément du groupe qui consiste en groupes dialkyl- amine, dont les groupes alkyle contiennent chacun 1-2 atomes de carbone,

   et les systèmes cycliques à 5 et 6 éléments qui contiennent un atome d'azote dans le   noyau et qui sont rattachés au groupe -CH2 par l'intermédiaire de cet atome d'azote.   



   Suivant une forme préférée de 1 invention, dans la formule générale I, R1 représente du chlore, 1 un au moins des radicaux R2 et R3 représente un groupe méthyle, et R5 représente le groupe   diméthylamino   ou le groupe diéthylami- no ou le radical   pipéridino-,     morpholino-   ou pyrrolidino-. 



   En outre, l'invention comprend les sels de ces éthers basiques avec des acides inoffensifs au point de vue physiologique. Comme composants formateurs de sels, on peut utiliser tous les acides qui   n'exercent   pas d'actions secondaires non désirées sur le corps humain   dans les'conditions   imposées. La concentration des produits tels qu'on les administre à l'homme, est d'ailleurs très faible. L'action thérapeutique des sels est due entièrement aux éthers basiques contenus dans les' sels, tandis que la partie acide améliore la solubilité dans l'eau. Des acides appropriés sont, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide lactique.

   Conformément   à   1 invention, on utilise de préférence les sels des éthers basiques avec 1 acide   chlorhydriqueo   
Conformément à l'invention, on utilise de préférence comme halogénures d'alkyle pour la formation des composés ammoniques quaternaires de ces éthers basiques,   l'iodure   de méthyle et   1 iodure     d'éthyle.   



   On prépare les nouveaux composés par chauffage d'un composé ayant la formule générale 

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 où R1 à R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'un solvant organique et d'un agent de condensation, avec un composé ayant comme formule générale :Hal-   CH2CH2-R5   (III) où Hal représente un halogène et R5 a la même signification que dans la formule (I), à une température d'environ 80 à   150 C,   et séparation de l'éther basique formé. Dans le cas où on désire obtenir un sel ou un composé ammonique quaternaire, on fait réagir l'éther basique avec un acide inoffensif au point de vue physiologique ou avec un halogénure d'alkyle. 



   On peut utiliser comme solvants des solvants aromatiques ou aliphatiques qui sont inertes vis-à-vis des composés de formule générale (II) et (III) et qui ont des points d'ébullition compris entre environ 80 et   150 Ce   On utilise de préférence comme solvants des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène. On effectue la réaction de préférence par chauffage du mélange de réaction sous reflux au point d'ébullition du solvant utilisé. 



   Comme agent de condensation, on utilise de préférence les amides alcalines, spécialement l'amide de sodium. On peut cependant utiliser aussi des hydrures alcalins. 



   On peut séparer l'éther basique du mélange de réaction par extraction de ce mélange par une solution aqueuse acide, séparation de la solution aqueuse obtenue, alcalinisation de cette solution et extraction de l'éther basique de la solution alcaline à l'aide d'un solvant organique tel que l'éthero 
Les nouveaux produits possèdent une action prononcée de papavérine et une bonne action   anticholinergique.   Le tableau donné plus loin montre les résultats d'essais pharmacoligiques comparatifs effectués sur des composés préparés conformément à l'invention et sur des composés connus de constitution chimique similaire.

   Les composés utilisés pour ces essais correspondent à la formule générale savante 
 EMI2.2 
 

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La signification des radicaux R6 - R9 varie avec les composés soumis aux essais; elle est indiquée séparément pour chaque composé dans les colonnes verticales I-IV du   tableauo   On utilise, pour tous les essais, les sels d'acide chlorhydrique des composés en question. La colonne verticale V du tableau donne 
 EMI3.1 
 l'indice d'activité antichtolinergique comparé à celui de l'atropine ,( = 1) mesu- ré sur le spasme de doryle (chlorure de   carbaminoylcholine)     à' une   concentration de 10-7   g/mlo   Les chiffres de la colonne V indiquent combien de fois l'action du composé en question est supérieure ou inférieure à celle de l'atropine (= 1). 



  La colonne verticale   VI   du Tableau donne les chiffres obtenus dans des essais¯, de papavérine, comparés à la papavérine (=1) mesurés à une concentration de 
 EMI3.2 
 4o10 BaCl2 g/mlo La colonne verticale VII du tableau donne les chiffres obtenus dans les essais d'histamine comparés à la diphényl hydramine (1) mesurés à une concentration de 1 fl 10- g/ml d'histamineo 
Tous les essais   ont   été effectués sur l'intestin isolé de cochons   d'inde.   



   TABLEAU 
 EMI3.3 
 R6 R7 R8 R9 v VI vii 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> diméthylamino- <SEP> 1,4 <SEP> 2,2 <SEP> 0,1
<tb> 
 
 EMI3.5 
 H H Cl pipéridino- 1,2 8,3 0,08 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> diméthylamino- <SEP> 0,1 <SEP> 2,2 <SEP> 1,9
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> pipéridino- <SEP> 0,7 <SEP> 3,8 <SEP> 0,44
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> diméthylamino- <SEP> 2,8 <SEP> 0,2 <SEP> 0,03
<tb> 
 
 EMI3.7 
 H H il diéthylamino- 1,8 0,2 0,02 
Le tableau montre que les nouveaux produits possèdent une action de papavérine qui est d'environ deux à huit fois supérieure à celle de la   papavéri-   ne et environ dix à quarante fois supérieure   à   celle des composés connus antérieu- 
 EMI3.8 
 rement, substitués aux positions IL, et R8-par de l'hydrogène.

   L'action anti- cholinergique des nouveaux produits est environ aussi forte que celle de l'atropine. 



   Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans la limiter. 



    EXEMPLE   1.- 
 EMI3.9 
 Ether de'"bêta-dimêthylaminoêthyle xut 1-2 5-endomth léne-delta3- téteah drobenzh d 1e o On ajoute 10 g (0,25 mole) d'amide de sodium à une solution de 53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl-2,Yendométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydrol dans 250 ml 

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 de toluène, en remuant. Après 15 minutes, on ajoute 27 g (0,25 mole) de chloru- 
 EMI4.1 
 re de diméthylaan3.noëthyle. On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 1/2 heures. On le laisse refroidir puis on le dilue à l'eau. On extrait la partie organique par l'acide chlorhydrique dilué.

   On rend alcaline la solution acide chlorhydrique obtenue, en ajoutant une lessive de soude, puis on l'extrait par l'éther.   On   sèche la solution éthérée obtenue sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther puis on soumet le résidu à une distillation fractionnée dans le vide. Point d'ébullition à 0,4 mm:   132-135 Co   Rendement:   50-60%   de la théorie. 



  Le chlorhydrate fond à 123-127 C. 



   On dissout 28,5 g (0,1 mole) d'éther de   diméthylaminoéthyle-(6-méthyl-     2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydryle)   dans 75 ml d'ester éthylique d'acide acétique. On ajoute à la solution 14,2 g (0,1 mole) d'iodure de méthyle. 



  Après 24 heures, on ajoute 250 ml d'éther absolu. le sel précipité est aspiré et redissous à partir d'ester éthylique d'acide acétique. Il fond à   175-184 Co   Le rendement est de   50-60%   de la théorie. 



   Si on utilise 15,6 g (0,1 mole) d'iodure d'éthyle au lieu de 14,2 g d'iodure de méthyle, en opérant pour..le reste de la même manière que celle décri- 
 EMI4.2 
 te plus haut, le composé obtenu fond à 118-126 C et le rendement est de 55-65% de la théorie. EXEMPLE 2.- 
 EMI4.3 
 Ether de bêta-diét (6-méthyl-2,5-endométhylène-delta -tétrahydrobenzh d le 53,5 g (0,25 mole) de 6-mêthyl-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro- benzhydrol et 34 g (0,25 mole) de chlorure de   diéthylaminoéthyle   produisent de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, l'éther de bêta-diéthylaminoéthy- 
 EMI4.4 
 le (6-méthyî-2,%endométhylène-delta3-tétnahydrobenzhydryle), qui bout à 136-139 C sous 0,4 mma Rendement   40-50%   de la théorie. Point de fusion du chlorhydrate: 82-86 C. 



  EXEMPLE   3.-   
 EMI4.5 
 Ether de bêta-pipéridinoéthyle 6-méth 1-2 5-endométh lène-delta3-tétr dro-   benzhydryle).   



   53,5 g (0,25 mole) de   6-méthyl-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro-   benzhydrol et 37 g (0,25 mole) de chlorure de pipéridinoéthyle, produisent, de la même façon, l'éther de   bêta-pipéridinoéthyle-(6-méthyl-2,5-endométhylène-   
 EMI4.6 
 de3.ta3-tétrahydrobenzhydryle), qui bout à 165-169 C sous 0,8 mm/ Rendement 45-55% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 185-187<'C. 



  EXEMPLE 4.- Ether de bêta-morpholinoéth le-(6-mét 1-2 5-endométh lène-delta3-tétrah dro'ben- zhydryle). 



   On abtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl- 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydrol et 37,5 g (0,25 mole) de chlorure de   morpholinoéthyleo   Point d'ébullition sous 0,4 mm:   158-162 Co   Rendement 
 EMI4.7 
 25-35% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 209-212 Qo EXEMPLE 5 0 - Ether de bêta-pyrrolidinoéthyle 5-endométh lène-delta3-t!rahYdro zhydryle) 
On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl- 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydrol et 33,5 g (0,25 mole) de chlorure 
 EMI4.8 
 de pyrrolidinoéthyle. Point d'ébullition sous 0,6 mmg 144-147 C Rendement de 40-50% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 179-184 C. 

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 EMI5.1 
 



  EXEMPLE 60Ether de bête,-dîméthylamînoéth,le (2 ,5-endométh lène-delta3-tétrah,dro-al hamêthylbenzhydryle)o 
 EMI5.2 
 On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endo- 
 EMI5.3 
 méthylène-deltéà3-tétz ahydro-slpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole) de chlorure de dimêthylaminoéthyleo Point d'ébullition sous 0,7 mm: 138-1420C. Rendement 20-30 de.la théorie. Point de fusion du chlorhydrate 173-174 C EXEMPLE 7 0 Ether de laminoêthyle 2 5-endométhylène-delta3-tétra-hydro-alphaméthylbenzh dr 1e o 
 EMI5.4 
 On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2 5-endo- 
 EMI5.5 
 méthylène-delta3- tétrahydro-alpha-mthylbenzhydrol et 34 g (0,25 mole) de chlorure de diéthylaminoêthyle. Point d'ébullition sous 0,5 mm: 143--148C, Rendement: 30-40% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 130-132 C9. 



  EXEMPLE 80- Ether de bêta-pipé idinoéthrle (2 5-endométh lène-delta3-tétrah dro-al ha-méth,lbenzhydryle)0 
 EMI5.6 
 On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endométhylène-delta3-têtrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 37 g (0,25 mole) de chlorure 
 EMI5.7 
 de pipéridinoéthyleo Point d'ébullîtïon à 0,6 mms 157-16500. Rendement 30-40% de la théorieo Le chlorhydrate fond à 178-180 Co 
 EMI5.8 
 EXEMPLE 9. - 
 EMI5.9 
 Ether de bêta-morpho lino éthyle (2,5-endomét ne-delta3¯tgt ahydro-alp ha-méthylbenzhydryle)0 On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endomé,thy. lèjne-delta3-têtrahydro-alpha-mêthylbenzhydrol et 37,5 g (0,25 mole) de chlorure de morpholinoéthyle. Point d'ébullition à 0,8 maza: 16.8-172 Co Rendement: 10-20% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 165-1670co -. 



  EXEMPLE 10 0 Ether de bêta-pyrrolidinoéthyle (2,5endoaéthylène-delta3-tétxahydro-alpha-méthyl- 
 EMI5.10 
 benzhydryle)o On -obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 33,5 g (0,25 mole) de chlo- 
 EMI5.11 
 rure de pyrrolîdinoéthyle. Point d'ébullîtïon sous 0,2 mng 135-15800. Rendement 50-60% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 165-167C. -. 



  EXEMPLE 11 0Ether de bêta-diméth lamînoéthyle (4 -chloro-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydroalpha-méthyl ber4z<:) dryle) 
 EMI5.12 
 On obtient ce produit en partant de 62 g (0,25 mole) de 4'-chloro-2,5- 
 EMI5.13 
 endométhylène-delta3-tétrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole)de chlorce à3' dim4-Qiyla)'nia.bê!Bo Point d'ébullition sous 0,2 oemg 'd4.0-1q.5Ce Rendements 
 EMI5.14 
 35-45% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 162-163"C... 
 EMI5.15 
 



  On obtient 1 iodoméths+late en partant de 32 g (0,1 mole) d'éther de bêta-diméthylaminoêthyle - (4'-ahloro-2,5-endométhylène-deltao-tétrahydro-alpha- 
 EMI5.16 
 méthylbenzhydryle) et 14,2 g (0,1 mole) d'iodure de méthyleo Point de fusion? 
 EMI5.17 
 177-182Co Rendement 80-90% de la théorie. 



  EXEMPLE 12 0 Ether de 'bêta-dînÉ-ißl,m.noéth.yie '6réthy.-295m-endométh,ylène-delta3-tétrahydroalpha-mêth-.y'-benzhy -d-1. 

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    On obtient ce produit en partant de 57 g (0,25 mole) de 6-méthyl-2,5endométhylène-delta -tétrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole) de   chlorure de diméthylaminoéthyle. Point d'ébullition sous 0,4 mm:   123-135 C.   



  Rendement   15-25%   de la théorie. Le chlorhydrate fond à   169-171 C,   
 EMI6.1 
 EX3YPIi& 13 0- Ether de bêta-dimêthylaminoéthyle 6-mèth 1-2 5-endométh lènehega-h dro-al haméth lbenz â le 
On obtient ce produit en partant de 57,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl-   2,5-endométhylène-hexahydro-alpha-méthylbenzhydrol   et 27 g (0,25 mole) de chlorure de diméthylaminoéthyle. Point d'ébullition sous 0,6   mm:     154-158 C.   Rendement 35-45% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 197-198 C. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Nouveaux produits ayant la formule générale EMI6.2 où R1 représente un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et les halogènes, R2 et R3 représentent chacun un élément du groupe consistant en l'hydrogène et les radicaux alkyle contenant 1-2 atomes de carbone dans leur molécule, l'un au moins des groupes R2 et R3 étant l'un de ces radicaux alkyle, R4 repré- EMI6.3 sehte un élément du groupe comprenant les radicaux bivalents -CHCH- et-CH 2 CH2- et R5 représente un élément du groupe qui consiste en groupes dialkylaminp dont les groupes alkyle contiennent chacun 1 à 2 atomes de carbone,et les systèmes cycliques à 5 et 6 éléments qui contiennent un atome d'azote dans le noyau et qui sont rattachés au groupe CH2 par l'intermédiaire de cet atome d'azote, ain- si que les sels de ces nouveaux produits,

avec des acides inoffensifs au point de vue physiologique et leurs composés ammoniques quaternaires avec des alkyles halogèneso 2.- Nouveaux produits ayant la formule générale EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> où R1 représente un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et le chlore, R2 et R3représentent chacun un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et les radicaux alkyle contenant 1 à 2 atomes de carbone, au moins l'un d'eux étant un tel radical alkyle, R4 représente un élément du groupe comprenant les radi- EMI7.1 caux bivalents -CE=CE- etCACH2 , et R5 représente un élément du groupe compre- nant le groupe diméthylamino, le groupe diéthylamino, le radical pipéridino, le radical morpholinô et le radical pyrrolidino,

ainsi que les sels de ces nouveaux produits avec des acides inoffensifs au point de vue physiologique et leurs composés ammoniques quaternaires avec des alkyles halogènes.

3.- Nouveaux produits ayant la formule générale EMI7.2 où R1représente un élément du groupe qui consiste en hydrogène et chlore, R2 et R3 sont de l'hydrogène ou du méthyle, au moins l'un d'eux étant du méthyle, et R5 est un élément du groupe qui comprend le groupe diméthylamino, le groupe diéthyl- '.amino, le radical pipéridino, le radical morpholino et le radical-pyrrolidino, ainsi que les sels de ces nouveaux produits avec l'acide chlorhydrique.

40- A titre de produits industriels^ nouveaux, l'éther de bêta-pipéridino éthyle (6-méthyl-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydryle) et ses sels avec 1 acide chlorhydrique 50- A titre de produits industriels nouveaux, l'éther de bêta-pipéridinoéthyle (2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro-alpha-méthylbenzhydryle) et ses sels avec 1 acide chlorhydrique.

60- A titre de produits indùstriels nouveaux, l'éther,de bêta-dimé- EMI7.3 thylaminoéthyle (6-méthyl-2,5-endométhylène-delta3-éétrahydrobenzhydryle> et ses sels avec l'acide chlorhydrique.

7. - A titre de produits indistriels nouveaux, l'éther de bêta-diméthylaminoéthyle' (2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro-alpha-méthylbenzhydryle) et ses sels avec l'acide chlorhydrique.

8.- Procédé caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de formule gé- EMI7.4 nérale : -R n C" nérale , JI1 c R3 - C H "*H2 cr{ \ CJ!2 / cl' ( Cie'1 O R4 <Desc/Clms Page number 8> où R1 représente un élément du groupe consistant en hydrogène et halogènes, R2 et R3 représentent chacun un élément du groupe consistant en hydrogène et radicaux alkyle contenant 1 à 2 atomes de carbone dans leur molécule,l'un au moins des radicaux R2 et R3 étant l'un de ces radicaux alkyle, et R4 représente un élément du groupe comprenant les radicaux bivalents -cE=cE- et-CH2CH2-, en présence d'un solvant organique et d'un agent de condensation,

avec un composé de formule générale Hal-CH2CH2-R5 où Hal représente un halogène et R5 représente un élément du groupe comprenant les groupes dialkyl-amino dont les groupes alkyle contiennent chacun 1 à 2 atomes de carbone, et les systèmes cycliques à 5 et 6 éléments contenant un atome d'azote dans le noyau, et qui sont rattachés au groupe CH2 par l'intermédiaire de cet atome d'azote, à une température d'environ 80 à 150 C, et on sépare l'éther basique ainsi formé.