BE672578A - - Google Patents

Description

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 EMI1.1 
 



  Nitrosaaemicarr.aa3des et procédé pour les préparer. La présente,invention concerne de nouveaux nitrososemi- 
 EMI1.2 
 carbaz1de. . 



   Elle a, pour but de procurer un hypotenseur nouveau et sûr. 



   La Demanderesse a trouvé que les composés de formule générale I 
 EMI1.3 
 où   R'est   un radical   alicyclique   substitué (en particulier un radical terpénolde) aralkyle, aralkyle substitué, hétérocyclique ou .hétérocyclique substitué en R' et R" sont indépendamment un radical semblable à R, un atome   d'hydrogène,   un radical alkyle ou un radical alkyle substitué, sont des hypotenseurs efficaces et non toxiques à des doses de beaucoup supérieures aux doses thérapeutiques. 

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   Parmi les composés de formule générale I, on préfère ceux dans lesquels R est un radical terpénoïde. On préfère tout particulièrement, pour leur excellente activité et leur faible toxicité, les composés de formule I dans laquelle R est un radical bornyle ou fenchyle et RI et R" sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle. 



   On peut préparer les composés suivant l'invention par nitrosation d'un semicarbazide de formule générale II 
 EMI2.1 
 où R, R' et R" sont de même nature que dans la formule I. Par exemple, on peut faire réagir le semicarbazide en solution aqueuse acide avec une solution de nitrite de sodium qu'on ajoute goutte à goutte en refroidissant. On peut séparer ensuite le nitrososemi- carbazide du milieu de réaction. 



   On a soumis le bornyl-nitrososemicarbazide à des essais pharmaceutiques sur des souris, des rats, des chats, des chiens et des lapins en nombre suffisant pour que les résultats soient sta- tistiquemet significatifs, ainsi que'sur un opossum. Dans tous les cas, le composé abaisse efficacement la pression sanguine. 



   On a aussi essayé le   fenchyl-nitrososemicarbazide   sur des souris, des rats, des chats , des chiens et on a trouvé qu'il avait sensiblement l'effet hypotenseur et la faible toxicité du   bornyl-nitrososemicarbazide.   



   On trouvera ci-après des exemples de certaines essais des produits suivant la présente invention. 



   Administration orale. 



   Lorsqu'on introduit dans l'estomac d'un chien anesthésié
10 mg de bornyl-nitrososemicarbazide par kg, il se produit une chute de 32% de la pression sanguine moyenne, l'effet maximum étant atteint 1 heure après l'administration et persistant durant au moins
7 heures. Après les 7 heures, au terme de l'essai, l'effet sur la pression sanguine moyenne est encore proche du maximum. 

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    Injections Intraveineuses .    



   Une injection intraveineuse de 1 mg de bornyl-nitroso- semicarbazide par kg faite à un chien produit une chute de 63% de la pression sanguine moyenne, cette chute est maximum dans les
30 secondes   après- l'administration   et persiste durant 70 minutes, puis s'annule graduellement en 70 minutes. 



   Une infection intraveineuse de 10 mg de bornyl-nitroso- semicarbazide par kg faite à un chien produit une chute de   65%   de la   pression:   sanguine moyenne pratiquement dès l'administration, le retour à la pression sanguine normale se faisant graduellement en
6 heures. 



   Une injection intraveineuse de 20 mg de bornyl-nitroso- semicarbazide par kg faite à un chien produit une chute de 80% de la pression sanguine,le retour au niveau initial se produisant graduellement en 6 heures 30 minutes-
Toxicité   aiguë  per os
On administre per os à plusieurs souris 500 mg/kg de   .   bornyl-nitrososemicarbazide et à d'autres 500 mg/kg de fenchyl- nitrososemicarbazide. La mortalité est nulle. De même on adminis- tre per os à un chien anesthésié 100 mg/kg de   bornyl-nitrososemi-   .carbazide et on procède de même pour le   fenchyl-nitrososemicarba-   zide. La pression sanguine tombe d'environ 50% pendant lus de
6 heures.. La dose n'est mortelle pour aucun des chiens. 



   Le tableau I suivant présente les résultats de plusieurs essais bornyl-nitrososemicarbazide sur la pression sanguine d'ani- maux. Les lettres   "p.o."   indiquent qu'il s'agit d'une   administra-   tion orale et   "iv."   d'une administration intraveineuse. Le pour- centage de chute de la pression sanguine est rapporté à la valeur normale. 

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  2eL-EAg- 1 
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<tb> 
<tb> Animal <SEP> Quantité <SEP> Temps <SEP> après <SEP> Chute
<tb> ¯¯¯¯¯ <SEP> l'administration
<tb> 
 
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 Chien 25mg/kgp.o. 1/2 h. 46% Chien 25 mg/kg p.o.' 2 1/2 h. 60% Chien 25mg/kgp.o. bzz z Chien 5 ng/kg iv. 1 h. 27% 
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<tb> 
<tb> Rat <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 46%
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> 24%
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> 33%
<tb> 
 
 EMI4.5 
 Opossum 2 mg/kg p.o. 1h. 38% Opossum 25mg/kg p.o. 2 h z 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 3 <SEP> h. <SEP> 42%
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 4 <SEP> h. <SEP> 47%
<tb> 
 
 EMI4.7 
 Chat mg/kg iv. l h. z Chat 5 mg/kg iv. 5m'in. 60% Chat 5 gag IV. 1h. 36% Chat 5 mg/kg iv. ;

  3 h. 10% Chat 25 mg/lçg p.c. 5min. z Chat 25 mg/kg p.o. 30 Min. 66% 
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<tb> 
<tb> Chat <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 2 <SEP> h. <SEP> 66%
<tb> Chat <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 3 <SEP> h. <SEP> 60%
<tb> Chat <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 4 <SEP> h. <SEP> 55%
<tb> Chat <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> 5 <SEP> h. <SEP> 44%
<tb> 
 
 EMI4.9 
 Chat bzz lv.. 5 min. -2 1/ À- h. 45% - 14% Chat 5mg/kg iv. 5 min.-3 1/2 h. 70% - 16% ", Chat 25 mg/kg po.. 1/2 h.-3 1/2 h. 16% -36% Chat 25mgAÊP' - 1/4 h.- 5 h. bzz Lapin 25 mg/kg p.o. 15  la. - 5 h. 35% - 15% . 



  Lapin 25 mg/kg p.o.. 15 min. - 5 h. 9% -14% 
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<tb> 
<tb> Lapin <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> - <SEP> 5 <SEP> h. <SEP> 8%-50%
<tb> Rat <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> iv.
<tb> 
 

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 EMI5.1 
 On obtient des résultats analogues avec le tenchyl-nitrososem1- carbazlde,
Les exemples suivants décrivent la préparation des composés suivant l'Invention. 
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  Z.XEM±LF4-11 I -1-Bornyl-l-n1trososem1carba21de it d . 1-1-Bornylsemicarbazone 
On dissout   158,4   g (1,0 mole) de camphre dans 365 ml d'acide acétique glacial.   On   ajoute une solution de   124@g   (1,12 
 EMI5.3 
 mole) de chlorhydrate de semicarbazide et 104 g (1,26 mole) d'acé- tate de sodium dans 210 ml d'eau. On chauffe à 60 C le mélange dans lequel ne subsiste qu'un peu de sel insoluble. On laisse cris- talliser la solution jusqu'au lendemain. On filtre et lave les cris- taux deux fois avec 300 ml d'acide acétique à 65% et quatre fois avec 300 ml d'eau.

   On sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore le produit obtenu en quantité de 218 g et fondant à 233-236 C. ii,   d.l-1-Bornylsemicarbazide   
 EMI5.4 
 On ajoute la d 1-1-bornylsemicarbazone préparée comme en I,i ci-dessus à un mélange de 400 ml de méthanol et   40   ml d'aci- de chlorhydrique concentré. On ajoute alors à la suspension 3,0 g d'oxyde de platine et on hydrogène le mélange durant environ 60 heu- res dans un appareil de Parr sous une pression de 4,20   kg/cm2   au manomètre. La consommation d'hydrogène est de 4,69 kg/cm . Toute la matière organique est en solution. On élimine le catalyseur par filtration et le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 2500 ml d'eau et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre un très ' faible résidu.

   On rend le filtrat alcalin, on le filtre et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sous vide sur pen- toxyde de phosphore, on obtient   140   g de produit, soit   67%   de la quantité théorique. Le point de fusion est de 200 -   201 C.   iii,   d.l-1-Bornyl-l-nitrososemlcarbazide  
On dissout par chauffage 30 g (0,142 mole) de ci.1-1- bornylsemicarbazide dans 500 ml d'eau et 70 ml d'acide chlorhydrique 

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 concentré. La solution presque limpide est traitée avec de la Celite, filtrée et refroidie à une température inférieure ou égale à -5 C. 



  On soumet la suspension fluide résultante à la nitrosation au moyen de 10 g   (0,145   mole) de nitrite de sodium dissous dans 100   ml   d'eau, qu'on ajoute goutte à goutte en environ 1 heure. 



   On ajoute le nitrite à une vitesse telle qu'à chaque Instant, il n'y ait qu'un très léger excès de nitrite dans le milieu de réaction. On agite la suspension en présence d'un léger exces   d'acide   nitreux durant une demi-heure à une température inférieure ou égale à -5 C, puis on la filtre et on la lave avec de l'eau. On remet le tourteau de filtration en suspension'dans 750 ml d'eau, 'on filtre et lave le tourteau jusqu'à neutralité avec de l'eau. On sèche sur pentoxyde de phosphore, sous   vide,la   produit fondant à 126-127 C sous azote qui est obtenu en quantité de 30,5 g (89%). 



  EXEMPLE   2.-   
 EMI6.1 
 d-,-Fenchyl-1--nit ro so s em: a arb az i de i, A-1-Fenchylsemicarbazide 
On dissout 158 g (1,0 mole) dé fenchone dans 370 ml d'acide acétique glacial. On ajoute une solution de   124   g (1,12 mole) de chlorhydrate de semicarbazide et de 104 g (1,26 mole) d'acétate de sodium dans 210 ml d'eau. Le chauffage, même à 90 C, n'au aucun effet. Comme après un repos d'une nuit, la cristallisation est nulle, on ajoute à nouveau 300   ml   d'acide acétique pour provoquer la dissolution. On hydrogène la solution en présence de 3,0 g d'oxyde de platine, dans un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de   4,20   kg/cm2 au manomètre durant 24 heures.

   La consommation d'hydrogène est de 1,68   kg/cm .  On sépare le catalyseur par filtration et on ajoute 1000 ml d'acide chlorhydrique à 20%. On extrait le mélange à deux reprises avec 600 ml de benzène et une fois avec 600 ml de chloroforme afin d'éliminer les produits insolubles dans l'acide. On alcalinise la phase aqueuse, on en sépare le produit par filtration et on le lave avec de l'eau jusqu'à 

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 neutralité. Après séchage sur pentoxyde de phosphore sous vide, on obtient 20,5 g d'un produit qui fond à 186-189 C (9,7% du rendement   théorique).   
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  Il; A-1-Fonchyl-1-nitrososemicarbazide On dissout à l'ébullition 20 g (0,095 mole) de ,.-fen. chylaemicarbazide dans .0 ml d'eau et 50 mld'ac1de chlorhydrique concentré* On traite la solution presque   limpida   par un peu de Celite et on la filtre à chaud. On refroidit la solution à une température inférieure ou égale à -3 C et on effectue le nitrosation au moyen de 6,7 g de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau, qu'on ajoute goutte à goutte en 1 heure 30 minutes. On agite la suspension avec un léger excès d'acide nitreux à une température inférieure ou égale à -3 C durant une demi-heure, on filtre et lave le tourteau avec de l'eau. Le tourteau de filtration est remis en suspension dans 400 ml d'eau, filtré et lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité. 



  On sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore et on obtient 17 g (75% du rendement théorique) d'un produit fondant à 128-129 C sous azote égayant un [Ó]= +68,13 dans   l'dthnnol   à 95%. 
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  Outre les bornyl-nitrososemica.-bazides et fenchylnitroso- semicarbazides décrits ci-dessus, on peut produire de même d'autres nitrososemicarbazides, comme il est évident pour le spécialiste en partant d'un réactif convenable. 



   Les composés de formule 1 sont tous   deshypotenseurs   efficaces. En général, le radical   R est   déterminant pour l'effet hypotenseur. Les radicaux R' et R" semblent susceptibles d'importantes modifications sans nuire à l'effet hypotenseur et peuvent en particulier être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieures comme méthyle ou éthyle, bien que les autres radicaux indiqués ne doivent pas être écartés. 



   On a aussi produit et étudié d'autres nitrososemicarbazides comme: 
 EMI7.3 
 le 1-(3,5-diméthylbutyl)-l-nitrososemicarbazide, P.F. 106,5  à 107 C ; 

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 EMI8.1 
 le 1-(p-méthylbenzyl)-l-nitrososemicarbazïdex P.F. 1310 à 13,,5 C; le 1-phénéthyl-1-nîtrososemicarbazidee P.F. 101  à 102 C; le 1-(a-métlphény1éthyl)-1-n1trososem1carbaz1de, P.F. 122  à 123 C; le 1-1-bornyl-1-nitrososemicarbazidee P.F. 126e5Q à 12715?Ce ,"a",7D 55,52 0 dans l'éthanol à 95%.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. 1,- Nitrososemicarbazide de formule générale EMI9.1 où R est un radical alicyclique substituée aralkyle, aralkyle substitué, hétérocyclique ou hétérocyclique substitué, et où R' et R" sont indépendamment, un radical semblable à R, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué. EMI9.2

   2.- Nttrososemicarbazide suivant la revendication 1, dans la formule de laquelle R est un radical bornyle ou fenchyle et où 'R' et R" sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. EMI9.3

   3.- Le bornyl-nitrosose.-nicarbazide. j4.'- Le fenchyl-nitrosom1carbazide.

   5.- Le de 1,1-bornyl-1-n.trosose:icarbazide.

   6.- Le ,-1-fenchyl-l-n1trosose1carbazide.

   7.- Procédé de préparation- d'un nitrososemicarbazide de formule générale EMI9.4 où R est un radical alicyclique substitué, aralkyle, aralkyle substitué, hétérocyclique ou hétérocyclique substitué, et où R' et R" sont indépendamment, un radical semblable à R,.un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkyle substitué, caractérisé en ce qu'on effectue une nitrosation du semicarbazide correspondant de formule générale EMI9.5 où R, R' et R" sont de même nature que ci-dessus.

   8. - Procédésuivant la revendication 1,.*Caractérisé en ce que R est un radical terpénolde* <Desc/Clms Page number 10> 9. - Procédé suivant la revendication 7 ou 8, caractérise en ce que R est un radical bornyle ou fenchyle et R' et R" sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

   10. - Procédé suivant la revendication 7, 8 ou 9, caracté risé en ce que-R est un radical bornyle ou fenchyle et R' et R" sont chacun un atome d'hydrogène.

   11.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 10, caractérisé en ce qu'on dissout le semicarbazide de départ dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique, on refroidit la solution à une température inférieure à 0 C, mais supérieure au point de congélation de la solution, on ajoute goutte à goutte une solution diluée de nitrite de sodium et on agite la suspension résultante durant environ une demi-heure en entretenant le refroidissement.

   12. - Procédé de préparation d'un nitrososemicarbazide, en substance comme décrit ci-dessus et en particulier avec référence aux exemples.