BE679368A

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Info

Publication number: BE679368A
Authority: BE
Priority date: 1966-04-12
Filing date: 1966-04-12
Publication date: 1966-10-12

Description


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  Noureair drivés gonatrién1quea et procédé de préparation      
La présente invention a pour objet un nouveau   dérivé*   stéroïde insaturé. ainsi qu'un procédé pour sa préparation. 



     Dana   le brevet belge   n*     644.138,   on a décrit des 
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 gona-4#9011-trîbiiee de formule générale -111. 
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 dans laquelle Ri représente un radical. hydrooarbolu5 <&tH4 ou   insaturé   avec 1 à 12 atomes de   carbone,   portant ou non un halogène,et R" représente un radical alcoyle aveo 1 à 4 atomes de carbone. produits se distinguant par des   propriétés     endocriniennes intéressantes.   

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  Le procédé de préparation. de oel compose consistait à faire réagir un 3-oxo 173-hydro%y i 3 j'3.aay', gotaa-4,9, i i   triène avec l'hyaroX111ne en un dérivé d'alooyle inférieur de celle-.ci ou un de leurs sels, à transformer 1  5-oxitnldo 17-hydroxy 1 (,,ooy, goxq. x , i 1 .rae obtenu par oxyda- tion selon la méthode d'Oppenauer en 3"oximido 17 oxo 13i. a190y1 gana.4,9,1itriène, à soumettre oel-o1 l'action d'un dérivé organométallique pour former le 3-.oximido 1?l.  hydroxy 17 -R1 130<-alooyl gana..4,g,11-tr.éna correspondant, et à effectuer ensuite le clivage de l'oxime en position 3 par hydrolyse aoide pour obtenir le 3-oxo 17-hydroxy 17a¯ Ri '!3p-'alooyl gona-4,9,11-trine oherohé. 



  Il a été trouvé à présent que le 3-oxo 17p-hydroxy l7oc-ethynyl 13p-ethyl gona-4i9 11-triènef un composé nouveau, 
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 qui appartient à la môme famille chimique que lea composée de formule générale ci-dessus, peut également être obtenu par application dudit prooéoé. 
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  Le 3-oxo 1?[i-hydroxy 1?ar-dthynyl 13éthyl gona- 4,9,11-triène, un objet de la présente invention, est doué 
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 de propriétés physiologiques utiles ; il exerce notamment 
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 une activité progeatomimétique considérable aux dosas 
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 faibles* Aux doses plue élevées, il manifeste une action 
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 ,atati. estrogns et une action antagoniste de celle de. pro- geetoz3ti,uae De plus, il est dépourvu d'activité entro- gène et il possède une puissante activité anti81sote.

   

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 ïi procédé de préparation du 3-oxo 17y4roX1 17a-é*thynyl 13-tbyl gona-499tll-tribnop un autre objet de 
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 la présente invention, est caractérisé en ce que l'on fait 
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 réagir le 3-oxo 17(3¯hydroxy 130-éthyl gona-4,9,ii-.trlèn  avec llhydroxylamine ou un dérivé d'alcoyle inférieur de celle-oi, ou un de leurs sels, oxyde selon la méthode d'Oppa' 4 mauser le 3-oximido l7p'.hydroxy l3p-ethyl gona-4,9?11"'triene formé en 3-oxîmido 17-oxo 13p-èthyl gona-4,9,11-trïbnet BOU-,:

   met oe dernier à l'action d'un halogénure d'éthynyl magnésium ce qui ocnduit au 3-oximido 17-hydroxy 17o6-ëthynyl 13fJ¯étayl gona-4.9,11-triène oorraepondant, dont on olive l'oxime en par hydrolyse acide et obtient le 3-oxo 17p-hydroxy 17c*- étbynyl 13 3-ôthyl (;000-4,9, 11-triltn8 cherché# Selon un mode d'exécution préférentiel, le proo'd' ci-deaoue encore être caractérisé par les pointa sui- vante 1 - on prépare le 3-oxîmïdo 17p-hydroxy 1'éthyl gona" 4.9,11-tr1ène en faisant réagir le chlorhydrate d'hydroxvl- amine avec le 3-oxo 17p-hydroxy 13p-êthyl gona-4,9,11- 
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 trié.ne en présence d'acétate de sodium 
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 ##l'oxydation selon la méthode d'Oppenauor du 3-oximi40 17p-hYdroxY 1311-dthyl gona-4,9,11-triène est effectuée par doubla 4ohange des fonctions avec la oyolohexanont en prdsonoc dtioopopylnto dtalin1um.

   

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  - l'halogénure dtdthYnYl magnésium à l'action duquel on soumet le 3-oxïmîdo 17-oxo 1'éthyl gona 4 9 11-triêne est le 'bromure d'éthynyl   magnésium..   



  - on effectue le clivage de la fonction oximido du 3-oximide 
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 1?P-hydroxy 17 ...êthynyl 13p-étliyl gona.-4,9,11-triène au moyen d'un acide, tel que l'acide 'pyruvique en   présence   diacide acétique aqueux. 



   L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. 

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  Exemple 3-.oxoJ .7fydroxy,Y.y.. gona 4iT 9 . 1 1 "trlene, Stade¯A s '-o:x:imid.o...1'W...,hydro?C1 13,A-éthYl go 4.9.11-tyie On dissout 150 mg de 3-oxo 17P-hYdroxY 13p-dthyl gona-4t9*11-"briène dans 5 om3 d'éthanol, on porte au reflux sous agitation et   atmosphère   d'azote'et on ajoute la solu- tion suivante t 
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 acétate de sodium ..,. . 0,5 chlorhydrate d'hydroxylamine *>,.*## 0,22 g eau distillée ...*. ,,,,.,.,,,. 2,2 om3   On   maintient le reflux pendant deux   heures.   verse sur 
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 le mélange eau-alacoi extrait par le chlorure de méthylène, lave a l'eau, évapore à sec sous vide et obtient 160 mg de. #fi 3-oximïdo 17 hydl'CXY 13p-'ethyl gona-4p9pll-trïbne brute On dissout le produit brut dans 3 OM3 4tao't&tt d'éthyle au reflux et abandonne .

   la   température     ambiant.   pendant quinze heures, essore, lave et sèche. 
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  On obtient 70 mg de 3-oximido 17hydroxy 13p-éthyl gona-4,9,11-triène que l'on utilise directement au stade suivant de la synthèse*      

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 Stade 13 3..oxiBido¯ 1?¯oxo 13f1¯éthyl gona-UÏ# trîêne. 4 On dissout 210 mg de 3-oximido 17{)-hydroxy 1 ;3. thyl gona-4,9'!'!*-triene obtenu au slade A dans 35 o 3 de toluène.

     On ajoute 6   on?   de oyolohexanone et porte au reflux sous agi-   tation   et   atmosphère   d'azote. 
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 On introduit 0,35 g d'icopropylate d'aluminium dans z   28   cm3 de toluène et distille lentement environ 25 cm3 de   toluène.   
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 On refroidit a. la température ambiante, filtre, lave z      au méthanol et soumet à l'entraînement par la vapeur d'eau pendant deux   heures.   On essore, lave à l'eau et :

  recueille 170 mg de produit qu'on dissout dans 2 cm3 de chlorure de   méthylène.   On   chromatographie   sur une colonne   contenant 5   de   silicate   de   magnésium   et élue par le chlorure de méthylène 
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 à 1 lo .s de m6thanole Après xsor.eta,,l,axtion dans Il étlaer lac" propyllque t on obtient 113 mg de 3 oximido 17 oxo 13p'-'ethyl ona  9 x a trins que l'on emploi* directement au stade ont- vant de la synthèse.. 



  Stade 0 t 3-oximido 17-hydroxy Hoj-ëthyny, 4 -th   zonas, 11   ,tx., aratianâu ,ra eie, .' 
On met en suspension sous   atmosphère     d'azote,   0,6 g de magnésium en tournures dans 30 cm3 de   tétrahydrofuran   " 
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 anhydre, et fait barboter du bromure de méthyle jusqu'à d.s  ,.a;   parition   du magnésium, 

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On refroidit la solution de bromure de méthyl magnésium obtenue aux environs de 40 C, fait barboter un courant d'acétylène anhydre pendant trois heures et obtient une solu- 
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 tion de bromure d'6tliynyl magnésium.

   Gondonaatlon \ 
On chauffe à reflux la solution de bromure d'éthynyl magnésium obtenue ci-dessus sous atmosphère d'azote et ajoute 
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 lentement 82 ma de 3-oximido 17-oxo 13p-dthyl gona.4,9,11-   triène   obtenu au stade B. 



   On poursuit le chauffage à reflux pendant deux heures, puis refroidit et ajoute lentement 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, 
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 On extrait par l'éther, lave à l'eau jusqutà neutra- # ,.- lité des eaux de lavage, distille à sec sous vide et obtient 
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 99 mg de produit qu'on chromatographie sur silioate de magné. sium, élue au chlorure de méthylène à 1 de méthanol et rocueillo 78 mg de 3-oxïmido 17n-hydroxy 17éthynyl 1,n.étbtl, gonaJ9t11-triGne que l'on utilise directement au stade oui. vaut de la synthèse. 



  Stade D s s l::-oxo...110h:idroX)lT ,11 -6thyn:J" ,1 iI1-:.H:r.. ona....4, 9.J,1,1-triè1}t On introduit 77 mg de 3-oximido 17fî-hydro3ty 17K-'ethyayl\ 13P 4thyl obtenu au stade 0 dane un né- lange de 2,5 om3 d'acide acétique, 2,5 em3 d'eau et Ot2s oa3 #>. diacide pyruvique et chauffa au reflux nous   atmosphère   d'asota pendant une   heure.. '   

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On refroidit, verse dans l'eau glacée, ajoute un excès de 'bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité, distille à sec sous vide et obtient 65 mg de produit brut. 



   On dissout ce produit dans le chlorure de méthylène, chromatographie sur silicate de magnésium, élue au   chloruré   de méthylène et obtient 51 mg de produit que l'on purifie 
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 par recristallîsation dans l'acétate d'éthyle, puis dans le mélange benzène-cyolohexane (1;1) on obtient ainsi 36 mg de 3-oxo 17p-hydroxy 17<x-éthynyl 13{3-éthyl gona-4,9,11-triène, sous forme d'un produit solide, fondant à   154 0,   son /Ó/20 
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 est de + 8406 (.2 - 0,41 , éthanol). 



  Analyse t 0 21 E 24 0 2 m 308,4 Calculé : C% 81,78 H% 7,84 Trouvé 81,8 7,8 
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 otre u.yt dans l'éthanol 7\ Max* à 239-240 m e   5 920 inflexion vers 272 m}A *> 3 450 i1 max* à 344 mp. e m29 850 
A la connaissance de la Société Demanderesse,' ce produit   n'est   pas décrit dans la littérature. 

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 le produit de départ, le 3-oxo 17fi¯hydroxy 13P-'ethyl ana-.,9:

  "i1. tcins, peut être préparé comme suit Stade,A-. 2-dthylénedioa trine On introduit 1 7±5 mg de ,9't- dioxo 13.thr, gona- Q991trièrte P. - 95 G, /J7   2020 <&   0,54 ', oh,axofaxne ! et 262 mg d'acide oxalique anhydre dans 8,7os de glyool et 87 cm3 de 1,2d.ah.oréthane anhydre et chauffe . ' ! au reflux pendant six heures. le dlohloréthane condensé est 
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 desséché aux gel de silice avant d'être recyclé, * On refroidit ensuite puis verso dans l'eau saturée 
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 de bicarbonate de soude et extrait au chlorure de méthylên#4 On lave les extraits à l'eau, seohe, évapore du neo, et obtient un résidu qu'on ohromatographie sur 70 g d'alu- mine, avec .ut3,on au mélange benzëne-oyclohexane 1 s't .

   Cet 
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 éluat est évaporé à sec et le résidu empâte dans l'éther 
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 fournit 1 051 mg (soit un rendement de 52 ) de 3-éthylène- dioxy 17-oxo 13 f3-tly. gona--4,9 11-trine P. m 150-.151"C 
 EMI9.6 
 Ce produit se présente sous forme d'aiguilles inco- lores peu solubles dans l'alcool et l'éther, solubles dans le benzène et le chloroforme. 
 EMI9.7 
 



  SeotreI..R,. (chloroforme) : montre la présence de doubles liaisons conjuguées avec bande à 6,18 u. ;(Rr Spectre U.Y.¯ (méthanol) max, 302 m n 1 dm. " 93à e   30 300 

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 :j,ape ,B, Xl..oXX ,17!J:Pt',on",JhYl fiona-. 



  .âJ' 1.1-trin\ On introduit 370 mg de 3-'ethylenedioxy 17-oxo ler4 éthyl g0na.-4,9t 11-triène dans 5,5 em3 de méthanol anhydre et ajoute à la suspension ainsi obtenue 115 mg de borohydrw,s de sodium, On agite pendant 15 minutes après dissolution, puis dilue par 100 cm3 de chlorure de   méthylène.   On lave la solu- tion à l'eau, ensuite on la sèche sur du sulfate de   magnésium     @   et   l'évapore   à sec. Le produit brut obtenu est purifié par reprise aveo du méthanol à 1 % de pyridine. Au repos  il se 
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 sépare 280 mg de 3. dthr"ned.oclr 17p"hydroxy 1 (thy, gona- 4911'-triene que l'on utilise tel quel au stade suivant de la synthèse. 



  Stade Cl -oxo 1' 1.-hydrox 1"-th1 na-4.,1J triène On dissout 200 mg de 3-éthylènedioxy 'I7-hYdroxy 13fl-* éthyl gona.-4,9,1 .-triàne dans 20 om3 d'une solution aqueuse renfermant 10 cm3 de méthanol et 0,2 cm3 d'acide   aoétique.   



  On agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite, on ajoute de l'eau et neutralise par addi- tion de bicarbonate de sodium. Il se sépare un produit brut que   l'on   extrait au chlorure de méthylène. On lave les ex- traita   à   l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. 

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  ;#*< Oïl ohronatospM.e le résidu obtenu mur aumîne et ' ; Hua au chlorure de ïnuthylRe pur,$ lildluat est dvapord à aec. Par puritiogtïpn 4=8 . . l'éther isopropyliqua du résidu formée on obtient zo es 4t:?,4 3aacQ 1?i hdra 1;.h. aza...,9,11 r,,e, :? " v #

Claims

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3-oxo 7hyaï'osy '!7aethynyl 1?f!<-éthylj9M,9t'- triène 2'-. procédé de préparation, du 3-oxo 17P-hYdroxy 17 -dthMI 13;-éthy, gona t ,11.tc.ne caractérisé t.1 ce que l'on fait réagir le 3-oxo 17P-hydroxy 1 ;3-dtay. ;ona., 9 a 11. trifeno avec l'hydroxylamine ou un dérivé d'ilooyle infé- rieur de celle-ci, ou un de leurs sels, oxyâe selon la méthode d'Oppenauer le 3-oximido 1?¯hydxo 13-thyl ona-4 r 9 t 11 M'x.ne formé en 3-oximido 17-oxo 1 â;3-éthyl gona 4t9'!"-triëRo, soumet ce dernier à l'action d'un halogénure d'éthynyl magnésium ce qui conduit au 3-oximido 17p-hydroxy 17a-éthynyl 13{-.éthyl gona.-4, 9,11-triène EMI12.2 correspondant, dont on olive l'oxime en 3 par hydrolyse EMI12.3 acide et obtient le 3-oxo 17p-hydroxy 17'x-éthynyl l3p- dthy2. gona-4 1 9 11 triène cherché.

5"*' Procédé suivant la revendication 2$ caractérisa en ce que l'on prépare le 3-oximido 17p-hydroxy l3thyl gona- ,9 t z 1-tr.na en faisant réagir le chlorhydrate d'hydroxyl- aaine aveo le 3-oxo 17-hydroxy 13p-éthyl gona-4,9,11- EMI12.4 triène en présence d'acétate de sodium. <Desc/Clms Page number 13>

4 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisa en ce que l'oxydation selon la méthode d'Oppenauer du 3-oxi- EMI13.1 mido 17p-hydroxy 13P-6thyl Sona-4#9#11-triène est effec- tuée par double échange des fonctions avec la oyolo- hexanone en prenonce dlieopropylate d'aluminium.

5 . Procédé suivant la revendication 2r caractérisé en ce que Ilhalogdnure d'èthynyl magnésium à Inaction duquel on soumet le 3-oximido 17-oxo '!3p'-éthyl gona-4,9.11-triène est le bromure d'éthynyl magnésium, 6 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisa en ce que l'on effectue le clivage de la fonction oximido du EMI13.2 3-oximido 17phydroxy 17 -éthynyl 13p-dthyl gona-4,9'!'- triene au moyen d'un acide, tel que l'acide pyruvique en présence d'acide acétique aqueux*