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Benzéne-suironyi-urées comportant un noyau hét4rocyclique et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nouvelles benzène -sulfonyl-urées hétérocycliques répondant à la formule I
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un
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groupe alkyle, alcoxy, alyl-th10, alkyl-sulf1nyle, alkyl-sulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou groupe acyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ou le groupe nitro, amino ou acétylamino, et
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n représente un nombre entier égal à 2 ou 3, ainsi que les sels alcalins, les sels alcaline-terreux et les
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seis d'a0nl de ces conxoi<'s.
L'invention concernô un procède perlnettant de préparer les composés qui viennent d'être définis, procédé selon lequel on fait; réagir dos naines hétérocycliques répon- dant à la formule II
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avec des composés répondant à la formule III
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dans laquelle R' a la même signification que R sans toutefois pouvoir représenter le groupe amine, et X et Y représentent soit le premier l'hydrogène et le se- cond un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de .. carbone ou un groupe amino, soit, pris ensemble, une seconde liaison entre l'atome de carbone et l'atome d'azote,
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on convertit 4ventuellement un groupe nitro ou acétylamino, lorsqu'il y en a un, respectivecient par réduction ou par hydrolyse, en groupe a;
nino primaire et, le cas échéant, on transforme les composés obtenus en leurs sels de métaux alcalins, de métaux
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alcalino-terreux ou d-lammonium.
Suivant que n est égal à 2 ou à 3, les substances utilisées confie corps de départ répondant à la formule II sont :
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n = 2 : la N-1no-nortropidine, corps que l'on peut également noaser 8-amino-8-azabßcyclo 3.2.1,octne-(2, n = 3 : le 9-amino-9 azabicyclof3.3.1 Jnonène-(2). Les corps de départ répondant à la formule III peuvent
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être des esters a1Kyiiques inférieurs, plus particulièrement des esters éthyliques d'acides benzène-sultonyl-carbaiques
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éventuellement substitués, répondant à la formule 111a
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dans laquelle R' a la signification donnée plus haut, ainsi que les amides de ces acides carbamiques (c'st-à-dire des benzène-sulfonyl-urées) répondant à la formule 111c
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dans laquelle R' a la signification déjà donnée.
Lorsque les symboles X et Y présents dans la formula III forment une seconde liaison entre l'atome de carbone et @@@teme d'azote, les corps de départ sont des isocyanates de benzène=sulfe .le répondant à la formule 111b
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dans laquelle R' a la signification dèja denee.
On peut aussi préparer les composa de formule I, toujours dans le cadre de la présente invention¯, en faisant réagir des composés répondant à la formule IV
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dans laquelle R a la signification donnée plus haut, M représente le cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et m désigne la valence de M, avec des composas répondant à la formule V
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dans laquelle n a la signification donnée plus haut et les symboles Z représentent soit tous les deux des restes aromatiques, identiques ou différents, éventuellement substitués, qui peuvent être reliés l'un à l'autre par une liaison simple, par un groupe méthylène ou éthylène ou par un atome d'oxygène ou de soufre,
soit l'un l'hydrogène et l'autre un reste 8-aza-
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bicyclo,3.2.1,-%cténe-¯yle-ti ou 9 azabicyclo,3.3.1",7nonne-- yle-9. Si on le désire on peu,, libérer les composés I obtenus
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de leurs sels alcalins ou alcalino-terreux et éVct1'tUe.L"'''- t transformer les composés de formule I en leurs sels de métaux alcalins, de métaux alcaline-terreux ou d'ammonium.
Suivant les corps de départ choisis on pourra adopter par exemple l'un ou l'autre des modes opératoires exposés ciaprès.
Dans une première variante, on ajoute, à la solution d'un ester benzène-sulfonyl-carbamique répondant à la formule
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IIla, par exemple d'un ester éthylique de l'acide 4-chlorobenzène-sulfonyl-carbamique ou de l'acide 4-toluéne-sulfonyl- carbamique, dans un solvant organique anhydre, comme par exemple le benzène,le toluène., le xylène, le diméthyl-formamide,, le 1.2-diméthoxy-éthane ou l'acétonitrile absolus, un composé de formule II dissous dans le même solvant et on chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition à reflux pendant une durée de 1 à 6 heures. On isole le produit final du mélange réactionnel refroidi, de manière connue, et on le purifie par cristallisation.
La réaction du composé de formule II avec l'ester carbamique de formule 111a peut être effectuée aussi sans solvant, c'est-à-dire sur les corps à l'état fondu.
Lorsqu'on utilise comme corps de départ, selon une seconde variante, des isocyanates de benzène-sulfonyle répondant à la formule 111b, on dissout ceux-ci dans un solvant organique anhydre, par exemple dans du benzène ou dans du toluène absolus, et on ajoute cette solution lentement, à la température ambiante,
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à l'aminé hétérocyclique de formule 11, dissoute dans le même solvant. Pour compléter la réaction on maintient le mélange à une température de 20 à 80 pendant une durée pouvant aller de une demi-heure à 3 heures et on traite ensuite le produit final par des méthodes connues.
Selon une troisième variante du procède de l'invention, on chauffe le mélange d'une benzène-sulfonyl-urée répondant à la formule 111c, comme par exemple la 4-toluène-sulfonylurée, et d'une amine hétérocyclique de formule II, par exemple la N-amino-nortropidine, éventuellement sous forme d'un sel, tel que le chlorhydrate, dans un solvant approprié, par exemple dans l'acétate d'éthyle ou d'acétonitrile, ou encore, lorsqu'on utilise la base libre., également dans le benzène ou le 1.2- diméthoxy-éthane, éventuellement dans un courant d'azote, pendant une durée de 5 à 24 heures à la température d'ébullition, du solvant et, après refroidissement, on isole et purifie le produit final de manière connue.
Les composés répondant à la formule 1 dans laquelle R désigne le groupe amino ne peuvent pas être préparés par ces trois variantes, mais on peut les obtenir à partir des composés acétylamino ou nitro correspondants, préparés par lesméthodes précédentes. Pour cela, le groupe acétyle est éliminé par hydrolyse, de préférence au moyen d'un alcali aqueux, et le groupe nitro est réduit, par exemple par le zinc et la lessive de soude caustique, le zinc et l'acide formique ou par des sulfures alcalins dans l'eau.
Selon une autre variante on peut réaliser le procédé de l'invention, par'exemple, de la manière suivante.
On dissout dans un solvant, comme le diméthyl-formamide, du sel alcalin ou alcalino-terreux, plus particulièrement le sel sodique, d'un benzène-sulfonamide convenablementsubstitué répondant à la formule IV et le semicarbazide répondant à la formule Va
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dans laquelle n a la signification déjà donnée, les reste:
phényles peuvent porter des substituants et X' et X" repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, une liaison simple ou un groupe méthylène ou éthylène, un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple la 1-(8-azabiyclo [3.2.1] octène-2-yle-8)-3.3-diphényl-urée, ces deux partenaires étant utilises en quantités équimolaires ou encore le semicarbazide étant pris en excès, et on chauffe la solution obtenue au bain d'huile à une température d'environ 100 . Dans la plupart des cas, le sel alcalin ou alcalino-terreux du composé 1 cris- tallise déjà par refroidissement et il peut être transformé, après avoir été séparé, en composé 1 par acidification.
Lorsque la cristallisation ne se produit pas, on concentre par exemple la solution sous pression réduite jusque la moitié de son volume initial et on ajoute au résidu de l'eau et un peu d'alcali. On peut alors éliminer l'amine secondaire formée comme sous-produit, par extraction avec de l'éther ou avec un hydrocarbure chlorée par exemple avec du chloroforme, et, après acidification (par exemple avec de l'acide acétique), obtenir à l'état pur le sulfonyl-semicarbazide cherché. En cas de nécessité, on peut purifier les produits fournis par le procédé de l'invention, par dissolution dans de l'ammoniaque diluée et reprécipitation au moyen d'acide chlorhydrique dilué.
Lorsqu'on utilise, comme çorps de départ, des carbodihydrazides symétriques, il est avantageux de réaliser le procédé de l'invention de la manière suivante : on chauffe dans
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un ballon ouvert des quantités équimolaires d'un sel alcalin
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de sulfonamide convenablement substitua plus particuilèrement un sel sodique, et d'une 1.3-bis-8-axabieycio...octne-2yl-8)-urée ou d'une 3.3-bis.9¯axabicycio3..3ncnne- yl-9$ urée. La température à laquelle se fait cette réaction est de préférence comprise entre 150 et 200 .
Dans la plupart des cas, le mélange fondu obtenu se solidifie déjà au bout de 5
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minutes en formant le sel alcalin du benzène-sultonyl-seIi1i- carbazide, que l'en transforme en composé libre correspondant par dissolution dans l'eau et acidification.
Les amines hétérocycliques de formule II, que l'on utilise comme corps de départ, sont des composés nouveaux. On peut les préparer en nitrosant au moyen du nitrite de sodium, en solution aqueuse acidifiée par de l'acide sulfurique, un composé répondant à la formule VI
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c'est-à-dire la nortropidine ou le -azabicyal..3,nnne- 2, en isolant du mélange réactionnel le composa N-nitroso de
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manière connue et en le réduisant ensuite en H-amino-nortropidine ou en 9-amino-9-azabicyclo'3..lnonëne-. La réduction du groupe nitroso en groupe amino se fait de préférence au moyen du zinc dans de l'acide formique ou acétique et en présence de quantités catalytiques d'un sel mercurique,, par exemple de chlorure mercurique.
Cependant la réduction peut également être effectuée avec l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant organique approprié, par exemple dans le tétrahydrofuranne.
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Les dérivés de l'acide benzène-sultbnyl-carbQlque de l'isocyanate de benzène-sulfonyle ou de la benzène-sul- fonyl-urée, utilisés. comme substances de départ répondant à
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la formule III, dans la mesure où ils n'ont pas encore été décrits, peuvent être obtenus par exemple à partir des benzènesulfonamides portant un substituant en position 4 du noyau phényle (répondant par conséquent à la formule IV dans laquelle M désigne l'hydrogène), composés qui sont déjà connus.
Pour obtenir les esters sulfonyl-carbamiques, par exemple les esters méthyliques ou éthyliques, on traite un.
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benzène-sulfonamide par un ester chloreformique correspondant, dans un solvant organique approprie, par exemple dans l'acétone, en présence d'un agent de condensation alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, pendant plusieurs heures à une température légèrementélevée. Le composé qui précipite dans le mélange réactionnel refroidi est ensuite dissous dans de l'eau et la solution aqueuse est acidifiée par un acide minéral, par exemple par de l'acide chlorhydrique con-
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centré : l'ester sulfonyl-carbamlque cherché précipite alors et il peut être isolé par filtration, puis purifié, par exemple par cristallisation.
Pour préparer les isocyanates de benzène-sulfonyle utilisés comme corps de départ on peut chauffer à environ 150-200 le sulfonamide correspondant avec le phosgène, dans un solvant organique approprié, par exemple le nitro-benzène, les dichloro-benzènes ou les trichloro-benzènes, plus particulièrement le 1.2.4-trichloro-benzéne, chasser le solvant du mélange réactionnel par distillation puis isoler et purifier l'isocyanate de sulfonyle cherché par des méthodes connues, par exempl,e par distillation ou cristallisation.
Les benzène-sulfonyl-urées peuvent être obtenues par exemple de la façon suivante.
On chauffe pendant plusieurs heures le sulfonamide correspondant avec un cyanate alcalin en solution aqueuse alcoolique, puis on filtre le mélange réactionnel refroidi
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pour en séparer le sel alcalin qui a précipité, on dissout ce dernier dans un peu d'eau, on acidifie la solution aqueuse avec un acide minéral diluée par exemple avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on en isole, de manière connue, la benzène-sulfonyl-urée.
Les corps de départ répondant à la formule Va sont également des composés nouveaux. Ils peuvent être obtenus à partir des halogénures de carbamoyle correspondants répondant
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à la formula VII X-9p X" N-CO-Hel (VII) dans laquelle XP et X" ont la signification donnée plus haut et Hal représente le chlore ou le brome, et du 9-amino-9-azabicyclo
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39.nonène-2 ou de la ii-am.no-nortrapid3ne.
On chauffe par exemple les deux composés en solution aqueuse alcoolique ou dans un solvant organique, par exemple le 1.2-diméthoxy-éthane
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ou le diméthylfcrmamîde-, en présence d'un accepteur d'acides, comme par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou un
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équivalent supplémentaire du $-amino-9-axabicye.io,3,3..r" nonène-2 ou de la N-amino-nortropidine, pendant 1 heure au bain d'eau, ou on agite la solution pendant quelques heures à la température ambiante. Les semicarbazides cherchés peuvent être isolés et purifiés par des méthodes connues.
Les composés répondant à la formule V dans laquelle l'un des symboles Z représente l'hydrogène et l'autre un reste
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8-azablcycloL-3.2.1Joctène-2-yl-8 ou --azrbicyelo"'3.3.1", nonène-2-yl-9 peuvent être préparés de la façon suivante: on fait réagir un composé répondant à la formule 11 avec un chloroformiate d'alkyle inférieur et on fait réagir le composé obtenu, qui répond à la formule VIII
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dans laquelle R1 représente un reste alkyle inférieur et n un nombre entier égal à 2 ou à 3, avec une autre mole du composa Il} au sein des produits fondus, plus précisément à une température d'environ 150 , ou par chauffage dans du xylène bouillant.
La première réaction, c'est-à-dire celle qui met en jeu l'ester chloroformique, est effectuée à la température ambiante, dans un solvant organique inerte, comme par cxemple
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le dimêthoxy-éthanee et en présence d'un accepteur d'acides, par exemple d'une deuxième mole du composé II ou d'une mole de carbonate de potassium.
L'invention comprend également la préparation des sels des produits finals obtenus répondant à la formule 1, par exemple les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium et d'ammonium.
Les nouvelles sulfonyl-urées hétérocycliques qui font l'objet de l'invention ont de précieuses propriétés pharmacodynamiques. Dans les essais pharmocadynamiques, en particulier sur le rat et sur le chien, elles font preuve surtout d'une puissante activité hypoglycémiante, qui dure longtemps et se manifeste déjà à des doses faibles. De plus, elles ont la propriété, à faibles doses, d'abaisser la teneur du sang en acides gras libres. Ces actions sont particulièrement prononcées
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dans le cas de la 1-(8-azabi.cycloL 3.2.1.octêne-2-yl-t3)- 3- (4-toluéne-sulfonyl)-urée. Par ailleurs, ces sulfonyl-urées sont bien tolérées et, en comparaison de leur efficacité) elles n'ont qu'une faible toxicité.
Les nouvelles sulfonyl-urées peuvent donc être utilisées pour le traitement du diabète sucré ainsi que des troubles du métabolisme des lipides. Pour cela elles peuvent être administrées, plus particulièrement, par la voie orale, à une dose
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quotidienne comprise entre 100 et 1000 mg.
Pour péréparer des formes médicamenteuses appropriées on travaille les substances actives avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme formes de présentation appropriées on mentionnera par exemple les comprimés, les dragées, les capsules, les sirop3, les solutions injectables. En plus d'excipients, tels que la polyvinylpyrrolidone, la méthyl-cellulose, le talc., le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, l'acide sorbique etc., les préparations peuvent contenir des agents de conservation, des édulcorants, des colorants,, des aromatisants etc., appropriés.
Un comprimé aura par exemple la composition indiquée ci-dessous :
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1-(8-azabicyclo3. 2. i,octène-2-yl-8j -3- (4-toluène-sulfonyl)-urée (composé des
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<tb>
<tb> exemples <SEP> 2, <SEP> 21, <SEP> 22 <SEP> et <SEP> 26) <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb> ,Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,0010 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,0040 <SEP> g
<tb> Talc <SEP> 0,0050 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mals <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 0,038 <SEP> g
<tb>
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Huile de diméthyl-silicone 0,0005 g
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<tb>
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,0015 <SEP> g
<tb> Pour <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> pesant <SEP> t,160 <SEP> g
<tb>
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius et les points de fuson sont donnés non corriges.
EXEMPLE 1. -
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1-8-azab3cyclo,'-. . xotn$--y3=8-3-(l.chi.. benzène-sulfonyl)-urée.
A une solution de 7,9 g de 4-chloro-benzène-su1fo:,'1- .
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carbamate d'éthyle dans 30 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 3,7 g de N-amino-nortropidine dans 20 ml de benzène absolu. On chauffe la solution réactionnelle obtenue à l'ébullition à reflux pendant 3 heures, puis on la refroidit à la température ambiante et on sépare par filtration le précipité cristallisé, c'est-
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à-dire la 1-(8-azabicycloL 3.2.1>octène-2-yl-8)-3-(4-c.oro- benzène-sulfonyl)-urée. Après avoir été recristallisé dans de l'éthanol, ce composé fond à 194-195 .
La N-amino-nortropidine utilisée comme corps de départ se prépare de la façon suivante. a) N-nitroso-nortropidine.
A 8,8 g de nortropidine dans 55 ml d'eau on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 0 et 5 C, 8,9 ml d'acide sulfurique à 50 %, puis on refroidit à 0 et on ajoute goutte à goutte une solution de 28,2 g de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau. Après cela on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On soumet ensuite la phase aqueuse à trois extractions successives effectuées chacune avec 100 ml de chloroforme, on lave l'extrait chloro-' formique à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre. Le résidu huileux jaune est distillé sous 0,01 torr la N-nitroso-nortropidine passe alors à 79-82 , b) N-amino-nortropidine.
A une solution de 145 mg de chlorure mercurique dans 53,0 ml d'eau on ajoute 14,5 g de poudre de zinc, tout en agitant, à la température ambiante. Au bout de 5 minutes on ajoute en une seule portion 11,3 g de N-nitroso-nortropidine, puis on chauffe le mélange réactionnel à 50 , Après cela, on ajoute goutte à goutte 28,0 d'acide formique, en 30 minutes, de façon que la température réactionnelle ne dépasse pas 80 .
On agite ensuite
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le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à 80 , on le refroidit à la température ambiante, on l'agite pendant 45 minutes supplémentaires à cette température et on le filtre pour en éliminer le formiate de zinc qui a précipité, Ensuite on lave avec 15 ml d'eau le sel de zinc ainsi séparé par filtration et on ajoute au .filtrat, tout en agitant et en refroidissant bien, 16,4 g d'hydroxyde de sodium finement pulvérisé. On soumet la phase aqueuse à deux extractions effectuées chacune avec 100 ml de chlorure de méthylène, on sèche l'extrait de chlorure de méthy-. lène sur carbonate de potassium et on le concentre.
Le résidu huileux, c'est-à-dire la N-aminonortropidine brute, est utilisa - tel quel sans autre purification. Son chlorhydrate fond à 193
On prépare de manière analogue les composés suivants. : EXEMPLE 2.-
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1-(8-azabicycîo3.2.loetène-2-yl-8)--,-toiune : sulfonyl)-urée.
Ce composé se prépare à partir de 7,3 g de 4-toluène-
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sulfbny1-carbamate d'éthyle et de 3,7 g de N-amino-nortropidine.
Recristallisé dans l'éthanol il fond à 201-207 .
Après recristallisation dans l'acétonitrile on l'obtient à l'état analytiquement pur et il fond alors à 210-211 ..
EXEMPLE 3.-
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1-(8-azabicyclo3.2.1-!octène-2-Yl-8)-3-{4..êthylthio- : benzène-sulfonyl)-urée.
Ce composé s'obtient à partir de 8,2 g de
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4-mêthylthio-benzéne-sulfonyl-carbamate d'éthyle et de 3,1 g de N-amino-nortropidine. Recristallisé dans l'acétone il fond à 173-177 .
EXEMPLE 4. -
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1-(8-azabicyclo±'3.2.ljoctène-2-yl-8)-3-(4-m4-thyl- sulfinyl-benzène-sulfonyl)-urée.
On obtient ce composé en partant de 8,7 g de
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4-môthy '>\11f1nyl-benzne..!>tJ.ronYl...cal"t:.ra ttt d'thy; (d de 3,7 g de X-amino-nortropidàne. Pour le purifier on le fait bouillir pendant 15 minutes dans L'acétone, les impuretés passant ainsi en solution. Il fond à 176-182 .
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L'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-sulfinyl-benzéne- sulfonyl-carbamique utilisé comme corps de départ se prépare de la manière exposée ci-après.
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A une suspension de z2 g de 4-méthyl-sulfinyl-benzéne- sulfonamide et de 134,5 g de carbonate de potassium dans 460 ml d'acétone absolue on ajoute goutte à goutte, en 3 heures, 53,5 g de chloroformiate d'éthyle, ce qui fait monter la température à 40 .
On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition à reflux pendant encore 18 heures. On filtre le mélange réactionnel refroidi pour en séparer la substance qui a précipité, on dissout celle-ci dans 2000 ml d'eau, on acidifie fortement la solution alcaline avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait le composé qui a précipité à l'état huileux, à trois reprises, avec chaque fois 400 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on sèche la solution chloroformique ainsi lavée et on la concentre :l'ester éthylique de l'acide 4-méthylsulfinyl-benzène sulfonyl-carbamique précipite alors à l'état cristallisé. Il fond à 146-148 .
EXEMPLE 5.. -
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j.-(g-azabicycloZ'3.3.1¯7nonène-2-yl-9-3)-(4-ehloro- benzène-sulfonyl)-urée.
Ce composé s'obtient à partir de 7,9 g de l'ester
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éthylique de l'acide 4"chlorobenzène-sulfonyl-carbamique et de 4,2 g de 9-amino-9-azabicyclo±,3.3.1 fnonéne-2. Recristallisé dans le benzène il fond à 195-197 .
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Le 9-amino-9-azabicyclof3.3,1 Jnonène-2,utilisé ; comme corps de départ se prépare de la façon suivante. a) -nitrose--9-azabicyclo,3.3.1.,%nonène-.2. !
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A une température comprise entre 0 et 5 on ajoute goutte à goutte 20,2 ml d'acide sulfurique à 50 % à 22,7 g de
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9-azabicyclo3.3,I"nonèrie-2 dans 125 ml d'eau. Ensuite on refroidit à 0 et on ajoute goutte à goutte une solution de 64,7 g de nitrite de sodium dans 92 ml d'eau. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante.
Après cela on soumet la phase aqueuse à trois extractions successives effectuées chacune avec 100 ml de chloroforme, on lave l'extrait chloroformique à l'eau jusque neutralité, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre. Le résidu cristal-
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lisée c'est-à-dire le 9-nitroso--azabicyclo3.3.3., 7nanne-2 brut, est recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane. Il fond à 65-70 .
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b) 9-amina-9-aabicycloj 3.3.1",ronne-2.
A une solution de 212 mg de chlorure mercurique dans 77 ml d'eau on ajoute 21,1 g de poudre de zinc, tout en agitant, à la température ambiante. Au bout de 5 minutes on ajoute en
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une seule fais 18,2 g de 9-nitrosa-9-aabicxcloj"3.3.."nsnne-, puis on chauffe le mél&nge réactionnel à 50 . Cela fait, on ajoute goutte à goutte en 40 minutes 40 g d'acide formique, à une vitesse telle que la température réactionnelle ne dépasse
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pas 800. On. agite ensuite le mélange réactionnel à 8t7' pendant encore 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante, on l'agite pendant encore 45 minutes à cette température et on le filtre pour en séparer le formiate de zinc qui a précipité.
On lave avec 20 ml d'eau le produit ainsi séparé par filtration et on ajoute au filtrat, tout en agitant et en refroidissant, 20,2 g d'hydroxyde de sodium finement pulvérisé. On soumet ensuite la phase aqueuse à trois extractions successives effectuées chacune avec 100 ml de chlorure de méthylène, on sèche l'extrait de chlorure de méthylène sur carbonate de potassium et on le concentre. Le résidu huileux, c'est-à-dire le 9-amino-9-aza-
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bicycla,3.3.lnonéne-2 brut, est utilisé sans autre purifica- tion. Son chlorhydrate fond à 226 (en se décomposant). EXEMPLE 6. -
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1-(9-azabicycloL 3.3.1",7nonene-2-yl-9)-3-(4-méthylsUlfonyl-benzène-sulfonyl)-urpe.
Ce composé se prépare à partir de 9,2 g de l'ester éthylique de l'acide 4-méthylsulfonyl-benzàne-sulfonyl-carbamique et de z2 g de 9-amino-9-azabi,cycloL 3.3.1",lnonène-2.
Recristallisé dans l'éthanol, il fond à 195-197 .
L'ester éthylique de'l'acide 4-méthyl-sulfonyl- benzène-sulfonyl-carbamique utilisé comme corps de départ se prépare de la façon suivante.
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A une suspension de 101 g de 4-méthyl-sulfonyl-bénzéne- sulfonamide et de 153 g de carbonate de potassium dans 525 ml d'acétone absolue on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, 60,7 g de chloroformiate d'éthyle et on chauffe le mélange à l'ébullition à reflux pendant 16 heures, tout en l'agitant. On filtre le mélange réactionnel refroidi afin d'en séparer-la substance qui a précipité. On dissout cette substance, après l'avoir séchée, dans 2000 ml d'eau, on acidifie fortement la solution alcaline, avec précaution, au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on sépare par filtration le produit qui a précipité à l'état cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche.
EMI16.4
Le 4-mthylsulfony.-benzène-sulfonyi-carbamate d'éthyle, recristallisé dans l'éthanol, fond à 124-126 . EXEMPLE 7. -
EMI16.5
1- ( -azabicycla,'3. 2.1>oc téne-2-y1..8) -3-benzéne- sulfonyl-urée.
Ce composé s'obtient à partir de 22,9 g de benzène- sulfonyl-carbamate d'éthyle et de 12,4 g de N-amino-nortropidine, Après avoir été lavé avec du benzène et du pentane, il fond à 193-195'.
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EXEMPLE 8...
EMI17.1
1- 8-axabicye3.o3. 2. loc tne-2-y-8 } --. 4-bromr. benzene-sulfonyl)-urée.
Ce composé se prépare à partir de z. g de 4-bromo benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle et de 6,2 g de N-amino- nortropidine. Après avoir été lavé avec du benzène et du pentane, il fond à 198-200 . EXEMPLE 9. -
EMI17.2
,..g-azabicyclo 9.2.3.."'octne-2-yl-8)--i4-é'hyl¯ benxne-sulonyi} -ure.
Ce composé se prépare à partir de 12,9 g de 4-éthylbenxne-sulfonr3.-carbamate d'éthyle et de 6,2 g de N-amino'nartrap.d3.ns. Après avoir été lavé avec du benzène et du pentane, il fond à 182-185 .
EXEMPLE 10 ;
EMI17.3
7:--axabicycloj .231.""octbns--yl-s)--3--mthocy-. bertznesu3.#anyl)-ure,.
Ce composé se prépare à partir de 12,9 g de 4-méthpxy-benzéne-sulfonyl-carbamate d'éthyle et de 6,2 g de N-amino-nortropidine. Après avoir été lavé avec du benzène et du pentane, il fond à 179-180 .
EXEMPLE 11.-
EMI17.4
1-8-ar.gbicyela ,2.1."vctne--yl-8j---r3.uarabenxàns-sulton1.)-ure On chauffe à reflux pendant $ heures 12,4 g do 8-amâno-8-azabicrcla 3.2,.",octène-2 et 21,.x7 g de 4-i'luorabenxéne-suitony3-carbamate d'éthyle dans 100 ml de benzène.
Après refroidissement on sépare par filtration le produit réactionnel qui a cristallisé et on le recristallise dans l'éthanol. Le composé dont le nom figure dans le titre fond à 184-185 .
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
nmeL , l-(9-azaMcy<:io'3.3,lnonene-2 yl-9)--3'-bjenzène- sulfonyi-urée.
,A une solution de 16,1 g de benzéne-sulionyî-carbamate, d'éthyle dans 35 m1 de benzène absolu on ajoute goutte à goutte
EMI18.2
en minutes, une solution de 9,7 de 9-amino-9- azab3,cyclo 3,3.1¯,%nonène- dans 15 mil de benzène absolu. On chauffe la solution réactionnelle à reflux pendant 2 heures 1/2, puis on la refroidit à la température ambiante et on sépare par filtration le précipité cristallisée qui constitue le composé cité dans le titre. Pour le purifier,, on dissout ce produit dans une lessive de soude caustique diluée, on secoue la solution aqueuse avec de l'éther, puis on reprécipite par de l'acide chlorhydrique dilué. Après recristallisation dans l'acé- tone, le composé fond à 208-210 .
On obtient de manière analogue les composés suivants.
EXEMPLE 13 . -
EMI18.3
J,- (9-a zabi cyclo j'3 * 3.1",nonène-2-yl ? ) -3 - (-âromosu.fonyl) -urée.
Ce composé se prépare à partir de 17pO g de 4-mthyl-benzène-sulfonyl-carbauate dpéthyle et de 9,7 g de 9-amino-9-a'zabioyclo±-3.3.1,7nonène-2. Recristallisé dans l'acétone, il fond à 203-206 , EXEMPLE 14.-
EMI18.4
1-t9-azabicycla 3.3.1,.,%nonéne--yl-ß)-3-(l-bromobenzéne-sulfon%1)-Urée.
On prépare ce composé à partir de 21,6 g de l'ester éthylique de leacide 4-b'mo-benzène-sulfonyl-carbamique et de 9y7 g de 9-am3.no-9-aaabicyclo 3.3.1a"nonène-2. Après avoir été recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'éther, il fond à 185-188 .
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE 15. -
EMI19.1
1 {9azabicyc3.o3 . .1"nonëne-2-y3-- {4-mé t:ylthio-benzàne-su7.fonyl) -urée.
Ce composé se prépare à partir de 19'3 g de 4-méthylthio-benzéne-sulfonyl-carbalùate d'éthyle et de z7 g de 9-aminor-azabicyci,o3.3.lnonène-2. Recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther, il fond à 195-198 .. EXEMPLE 16. -
EMI19.2
1- 8-a zabi cyclo. 2. lfl c tèn e.2--yl-8 ) -- 4-ni trobenzène-sulfonyl)-urée.
A une solution de 27,4 g de 4.nltro-benzène-sulionyl- carbamate d'éthyle dans 100 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 12,4 g de N-aminonortropidine dans 70 ml de benzène absolu. On chauffe la solution réactionnelle obtenue à ébullition à reflux pendant 3 heures, puis on la refroidit à la température ambiante et on décante la phase benzenique. On agite le résidu à de:ni-cristallisé pendant 10 minutes dans 20 ml de chloroforme. Le composé cité dans le titre est séparé par filtration et il fond à 209-211 .
On obtient de manière analogue le composé de l'exemple suivant.
EXEMPLE 17. -
EMI19.3
1- b--a, zabicyclo,- . .1",o c tne-2-yi- j -.. (-mé thYZ> sulfonyl-benzéne-sulfonyl)-urée., Ce composé se prépare à partir de 1503 g de l'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-sulfonyl-benzéne-sulfonyl-carba- mique et de 6,2 g de N-amino-nortropidine. Il fond à 194-197 . EXEMPLE 18. -
EMI19.4
1.-($-axabicycla, 3.2..",octèn-2yl-L)--,-acétylbenz$ne-su.lny1)-urée.
A une solution de 13,6 g de acétyl-benzne-su.'ony3.- carbamate d'éthyle dans 50 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 6,2 g de N-aminc-
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nortropdidine dans 35 ml de benzène absolu. On chauffe la solu- tion réactionnelle à l'ébullition à reflux pendant 4 heures,, puis on la refroidit à la température ambiante et on la soumet à deux extractions successives effectuées chacune avec 50 ml d'une solution ammoniacale aqueuse à 12,5% . On acidifie forte- ment l'extrait aqueux avec de l'acide chlorhydrique 5 N et on le soumet à trois extractions successives effectuées chacune avec 50 ml de chloroforme.
Après lavage à neutralité et sécha- ge sur sulfate de magnésium on chasse le solvant par distilla- tion et on dissout à froid le résidu huileux dans 50 ml d'étha- nol. Au bout de deux jours, le composé cité dans le titre cris- tallise. Il fond à 159-162 .
Ce composé, après avoir été purifié par l'intermédiaire ! du sel sodique, fond à 170-172 (cf. exemple 23): EXEMPLE 19. -
EMI20.1
1-(8-azabicycloC3.2.1,.,7octène-2-y3.-8j-3-(l-acétyl- amino-benzène-sulfonyl)-urée. A une suspension de 14,3 g de l'ester éthylique de
EMI20.2
l'acide I+.-acé tyl-amino-benzène-sul fonyl-carbainlque dans 100 ml de 1.2-diméthoxy-éthane on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, 6,2 g de N-amino-nortropidine dans 70 ml de 1.2-diméthoxy- éthane.
On chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à une température du bain d'huile de 100 , tout en agitant, puis on ajoute encore une fois 6,2 g de N-amino-nortropidine dans 30 ml de 1. 2-diméthyoxy-éthane et on continue d'agiter pendant encore 16 heures à la même température. Après refroidissement à la température ambiante on sépare par filtration le composé cité dans le titre et on le lave à trois reprises avec chaque
EMI20.3
fois 100 ml d'éther. Le composé séché fond.à 231-234 . EXEMPLE 20. -
EMI20.4
1-8-a2abicycln 3.2,%srctâne-2-y,18)-3-(.-amino-benzèrsesulfonyl)-urLe.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 3 heures
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EMI21.1
une solution de 5,0 g de 1-(-azaiic3cla. .Z"",octns-2-yl.- 8)-3-(4-acétyl-amino-benzene-sulfonyl)-urée et z6 g d'hydroxy- de de sodium solide dans 82 ml d'eau. Apres refroidissement à la température ambiante on ajoute, goutte à goutte;, 10 ml d'aci- de chlorhydrique à 10 % jusque ce que le pH soit égal à 6, on sépare par filtration le précipité cristallisa et on le partage entre 40 ml de chloroforme et 20 ml d'eau. On sépare la phase chloroformique, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre.
Le résidu cristallisé, c'est-à-dire le composé cité dans le titre, à l'état brut, est recristallisé une fois dans un mélange de chloroforme et d'éther, puis dans un mélange de diméthyl- . formamide et d'eau. Il fond à 170-172 .
EXEMPLE 21. -
EMI21.2
i-{8-azabicyclo 3.2.,1"octène-2-yi-8)-. ,;-tolune- sulfonyl)-urée.
A une solution de 1,24 g de N-amino-nortropidine dans 20 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes,
EMI21.3
une solution de 1,97 g d'isocyanate de.4-toluéne-sulfonyle dans 10 ml de benzène absolu. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la température ambiante et on sépare par filtration la substance qui a cristallisé, c'est-à-dire le composé dont le nom figure dans le titre. Après lavage avec du benzène froid et de l'éther, le composé séché fond à 201-2070.
Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient, à l'état de pureté analytique, le composé cité dans le titre, qui fond à 210-211 .
EXMEPLE 22.-
EMI21.4
i-{t3--azabicycio,3.2.i,.,octne.-2--y3.-8j-3-{k-:t.oluna- sulfonyl)-urée.
On chauffe à reflux pendant 15 heures, tout en
EMI21.5
agitant, une,suspension de 10,7 g de 4-toluéne-xulfonyi-uréo
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
(pcim i .. ,* -'u"irn '9' 19r\ f ',a..- 1 1. . -,,',..,., .1"4. dans lac 'a. ;'ac4t>; <e ,î'..,t'1'lI.JÀ Apir;s rl!tr)id1st, ont un sépare
EMI22.2
la substance so111t. 1).ir fil tr Ut.).1. Le produit brut obtenu fond à 209-211 . Après une seule recristallisation dans l'acé- tonitrile on obtient, à l'état de pureté analytique.. le composé cité dans le titre,qui fond à 210-211 .
Sel sodique :
EMI22.3
On met en suspension 13,0 g de I-(8-azaiicyc.o, ..1 octène-2-yl-s)-'3-(4'-toluene-sulfonyl)-urée dans 390 ml de méthanol. On ajoute à cette suspension une solution de 1,793 g d'hydroxyde de sodium dans 130 ml de méthanol. Il se forme aussitôt une solution limpide que l'on filtre, On ajoute 1,0 litre d'éther âpres cela, la cristallisation du sel sodique commence à se produire lentement. Au bout de 1 à 2 heures on sépare ce sel sodique par filtration, on le lave à quatre reprises avec chauqe fois 130 ml d'un mélange de parties égales d'éthanol absolu et d'éther et on le sèche sous vide poussé, en présence d'anhydriqe phosphorique. On obtient ainsi le composé cité dans le titre, à l'état analytiquement pur.
EXEMPLE 23. -
EMI22.4
1-(8-azab3.cyclcrL 3.2.loctéxe-2-yl-)-3-(4-acétylbenzè2e-sulfsnyl)-urée.
On chauffe à 1000 pendant 45 minutes 11,9 g du sel sodique du 4-aàétyl-benzène-sulfonamide et 15,8 g de 1-(8azab.cye.oL 3.2.3,)octène-2-yl-)-3.3rdiphënyl-urée (corps qui fond à 115-117 ) dans 135 ml de diméthylformamide. On concentre ensuite la solution et on ajoute au résidu huileux 150 ml d'éthanol, ce qui provoque la précipitation du sel sodique du composé cherché. On dissout ce sel dans 150 ml d'eau et on porte le p H de la solution à 2 avec 30 ml d'acide chlorhydrique binormal. Le composé cité dans le.titre précipite alors à l'état cristallisé.
Après avoir été lavé à l'eau et avoir été séché, .
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il fond à 170-172 .
EMI23.1
La 1-(8-azabicycloL-,.2..1-7octène-2-yl-8)-3.,-diphényl- urée utilisée comme corps de départ peut être préparée de la façon suivante. a) A une solution de 23,1 g de chlorure de diphényl-carbamoyle dans 40 ml de 1.2-diméthoxy-éthane on ajoute goutte à goutte,
EMI23.2
en 15 minutes, 24,8 g de N-am1no-nortropid1ne et on agite le mélange pendant encore 1 heure et demie à la température ambiante.
Après refroidissement au bain de glace et addition d'éther diéthylique on sépare par filtration le précipité formé, on le met en suspension dans 300 ml d'eau et, après avoir agité pendant 30 minutes, on le sépare par filtration.
Lorsqu'il a été lavé à l'eau et séché, le composé cité dans le titre fond à 115-117 .
EMI23.3
b) A une solution de 128 g de chlorure de diphnyl=earbamoy3.e et de 62 g de triéthylamine dans 400 ml de 1.2-diméthoxy- éthane on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, à la température ambiante, une solution de 69 g de N-amino-nortropidina
EMI23.4
dans 200 ml de 1. 2-diméthoxy-éthane : la température inférieu- s'élève alors lentement et c'est pourquoi on refroidit de temps en temps pour maintenir la température à 40 . Au bout de quelque temps, le dégagement de chaleur diminue. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, on le chauffe à une température intérieure de 40 et on sépare par filtration le précipité formé.
Un chasse ensuite du filtrat, par
EMI23.5
distillation, 300 ml de 1,2-ùim6tlioxy-éthane on lave la phase solide retenue par le filtre à deux reprises avec chaque fois 250 ml d'éther, on réunit les filtrats éthérés au filtrat concentré, obtenuci-dessus, et, pour finir, on
EMI23.6
-ajoute 300 ml de pentane : la 1-8-azabicyoic..i,ootne- 2-yl-8)-3,3-diphényl-urôe cristallise. Son point de fusion est de 115-117
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EXEMPLE 24. -
EMI24.1
1,-(8-.azabicyc3o ..1."%oCtne-2-yl-8)-(4-ropiony.benxèhe-sulfanyl)-ure.
On met 15,0 g de 4-sulfamoyl-proplophônone en suspen- sion dans 100 ml de méthanol et on ajoute une solution de 3,1 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de méthanol. Dans la solution formée on fait précipiter le sel sodique du sulfonamide par addition de 100 ml d'éther, on le sépare par filtration et on le dissout dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute à la
EMI24.2
solution 22,0 g de 7..3.-diphnyl-3-(8-azabicyclo3.2.1",octène- 2-yl-8)-urée et on chauffe à 1000 pendant 45 minutes. Après concentration sous pression réduite et refroidissement, le . sel sodique du produit réactionnel cristallise. On sépare le sel par filtration, on le dissout dans environ 500 ml d'eau et on le décompose en ajoutant de l'acide chlorhydrique binormal
EMI24.3
jusqupà pH 6.
Le composé cité dans le titre précipite> on le sépare par filtration, on le lave à le eau, on le sèche et on le recristallise dans du benzène. Il fond à 182-183 .
EXEMPLE 25.-
EMI24.4
1-(8-azabicyclof3.2.1 ¯7octéne-2-yl-8)-3-(4-aninobanzne-sulfony7:)-urée.
On agite pendant 45 minutes, à une température du bain d'huile de 100 , lOe5 g du sel sodique du sulfanilaoide et bzz,8 g de l-(8.-azabicyclo,"9.,l,Joctne-2-yl-8)-3.3-d3,phényl- . urée dans 135 ml de diméthylformamide. Après refroidissement on concentre totalement la solution, on triture le résidu cristallisé dans 250 ml d'éther, on sépare par filtration la fraction insoluble et on la reprend par 200 ml d'eau. On élimine par filtration la fraction qui ne se dissout pas dans l'eau; on porte le pH du filtrat à 6 par addition d'acide chlorhydrique binormal et ainsi le composé cité dans le titre précipite à l'état cristallisé. On lave ce composé à deux reprises avec
<Desc/Clms Page number 25>
chaque fois 200 ml d'eau et on le sèche.
Il fond à 170-172"* EXEMPLE 26.-
EMI25.1
1- (8 =a za bi cyc2o3. 2. i-,%c tàne--y3..$ -3- .-toi,un e- su3.ftnyl. -urée.
Dans un bain d'huile porté à 1000 on agite pendant 45 minutes 4,25 g du sel sodique du 4-toluene-sulfonamide et 7,0 g de I-(8-aabi.cyclo .2.1"7octàne-.2-yl--phnathiazine 10-carboxamide (point de fusion : 128-129 ) dans 60 ml de diméthylformamide. Apres refroidissement à la température ambiante on chasse totalement le solvant par distillation, i on met la masse cristalline huileuse en suspension dans 50 ml d'alcool, puis on la sépare par filtration et on la lave à l'éther, Le produit ainsi obtenu est le sel sodique du com- posé mentionne dans le titre. On le dissout dans 200 ml d'eau et on porte le p H de la solution ainsi obtenue à 2 avec de l'acide chlorhydrique 5-N : le composé cherché précipita alors à l'état cristallisé.
Après avoir été recristallisé dans du
EMI25.2
méthariol, il fond à 201-2070.
Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le composé analytiquement pur, qui fond à 210-211 .
EMI25.3
Le N-(8-azabicyclo±73.2.1 flocténe-2-yl-8)-phénothia- zine-10-carboxamide utilisé comme corps de départ se prépare de la façon suivante.
A une suspension de 26,1 g de chlorure de l'acide
EMI25.4
phénothiazine-10-darboxylique dans 40 ml de L 2-diméthoxy-éthane on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 24,8 g . de N-amino-nortropidine dans 30 ml de 3,-d.mthoxy-thans, puis . on agite le mélange à la température ambiante pendant encore 1 heures et demie. Après refroidissement au bain de glace on sépare par filtration le précipité cristallisé, on le lave à deux reprises avec 50 ml de pentane et on le chauffe à l'ébullition dans 150 ml de benzène. On élimine par filtration
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EMI26.1
le s.....t5:>;'3'8 de la Nand.',':-L ;"3>Í,;:,.;i.", 4'.', oe 'L' t;É3,k.", < et on 1Jt.ute un peu de en .,x.:e ça qui fait. cristaijiser le composé mentionné dans le titre.
Son point. de fusion est. de ! 128-129 .
EXEMPLE 27. -
EMI26.2
1- (8-a zabicyc.o'" . 2.1"% c tène-2-yi-8 } -3- i.4-chla ro.. benzns.-sul.fonyl} -ure. - On mélange bien, dans un mortier, 6,15 g du sel sodique du 4-chloro-benzéne-sulfonawide avec 8,7 g de 1.3-bis- {8-azabicycl.o,2.ioctne.-,2-y.-8).-ure (point de fusion : 194-196 ) et on place le tout dans un bain d'huile préalablement chauffé à 180 . Au bout d'un court moment, le mélange réactionnel fond. Dix minutes plus tard on refroidit, on dissout le mélange réactionnel dans de l'eau, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique. On sépare par filtration le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol. Le composé cité dans le titre, à l'état analytiquement pur, fond à 194-195 .
EMI26.3
La 1.,-bis-{8-azabicyci.o'-3,2.1,.,octène-2-yl-8}-urée utilisée comme corps de départ se prépare de la façon suivante. a) Ester éthylique de l'acide N-{$-azabicycloL 3.2.1",%ctëne-2- yl-8)-carbamique.
A une mélange de 43,2 g (38 ml) de chloroformiato d'éthyle et de 120 ml de 1.2-diméthoxy-éthane on ajoute goutte à goutte, en 1 heure , tout en agitant, une solution de 99,2 g de N-amino-nortropidine dans du 1.2-diméthoxy-éthane. Après avoir continué d'agiter pendant encore 2 heures à la température . ambiante on sépare par filtration le chlorhydrate de la N-amino- nortropdine qui a précipité et on concentre le filtrat jusqu'à obtention d'un résidu jaune clair. On dissout celui-ci dans, 500 ml,, de benzène et on lave à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On concentre à siccité la solution benzénique séchée sur sulfate de sodium.
Le résidu fond à 82-85 (avec dcompo-
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