BE722353A - - Google Patents

Description

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  Alkylidéneditlxiobisphénols. 



   La présente invention concerne une nouvelle série de bisphénols soufrés, utiles notamment pour abaisser le taux de cholestérol sanguin. 



   Les brevets des Etats-Unis   d'Amérique   n  2,278.224 et   2.472.318   décrivent de composés définis par la formule géné- rale   DRXR'XRD,   dans laquelle R représente un radical aryle ou alkylaryle ou aryle ou alkylaryle substitués, X représente un atome de soufre, d'oxygène ou de tellure, mais de préférence un atome de soufre, R' représente un groupe   alkyle   ou alkyle substi- tué et D est du groupe inhibiteur choisi parmi les groupes hydroxy, amino, sulfure,   disulfure   et polysulfure. L'utilité de ces composés mise en évidence dans les brevets des   Etats-Unis     d'Amérique   ci-dessusmentionnés concerne la stabilisation des huiles lubrifiantes. 

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   Les nouveaux composas chimiques selon l'invention pos- sèdent la propriété d'abaisser le taux do cholestérol sanguin, ce qui les distinguent   nettement   des autres composés du'genre auquel ils appartiennent. 



   Les composés selon l'invention peuvent être facilement préparés de la manière suivante. Le composé de départ est le mercaptophénol approprié que l'on peut préparer suivant une des nombreuses méthodes connues. Pour plus de détails voir   Rogr   Adams et collaborateurs, Organic Reactions, Vol. III, Chapitre 6 et également l'article de   Huiler   et collaborateurs intitulé "Untersuchungen an   schwefelhaltigen   Aroylen mittels der   Electronenresonanz"   dans Liebig's Annalen (1961, tome 645, P. 79); et le brevet des E.U.A. N    3.129.262.   



   On fait ensuite réagir le mercaptophénol avec le composé carbonylé approprié en présence d'un catalyseur acide, de   préfé-   rence un acide, fort. Les acides forts convenables comme   cataly-   seurs sont   l'acide   chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique et les résines échangeuses de cations fortement acides. Par exemple, on peut dissoudre le   mercaptophénol   dans un minimum   d'un   solvant inerte pour donner un mélange réactionnel homogène. On ajoute l'acide chlorhydrique concentré (0,05 mole par mole de   mercaptophénol)   et au   moins.unµ   quantité stoechiométrique du composé carbonylé approprié, le premier de ces composés servant de catalyseur fortement acide.

   La réaction est représentée par l'équation suivante : 
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 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un' groupe   alkyle   contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Le groupe   t-butyle   est un groupe butyle tertiaire. Au début, la réaction est légèrement exothermique mais un chauffage externe est ensuite nécessaire pour maintenir la température de réaction. Il faut ordinairement des temps de réaction d'environ 1 à 6 heures. 



  On récupère ensuite le produit du mélange réactionnel de manière classique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée.   Dans* chaque   exemple, on donne le nom et la formule chimique du composé. L'identité du composé produit dans chaque exemple est établie par des méthodes classiques d'analyse. 



  Exemple 1- 
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 Préparation du 2,2-bis-(3,5-di-t-butyl-.-hydroxyphénylmercapto)- propane. 
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 On dissout bzz g (0, 2 mole) de , ercapto-2,6di-t- butylphénol dans 50 ml de méthanol à 50 C et on ajoute 1,0 ml de XC1 concentré. On ajoute ensuite 5,8 g (C,1 mole) d'acétone 

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 et la température s'élève à 60 C. On maintient le mélange   réac-   tionnel à 60-65 C pendant une heure 1/2 en chauffant, on laisse ensuite refroidir. On ajoute 10 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 10%. On dilue le mélange par   l'eau   et on extrait par l'éther. On recristallise dans l'éthanol le résidu de l'évaporation de la solution éthérée qui est une huile visqueuse jaune, pour former un solide cristallisé blanc.

   On obtient un premier jet de produit cristallisé pesant 33.0 g et fondant à 124,5-126 C. 



  On concentre la liqueur de cristallisation par évaporation pour obtenir   12,0   g d'un second jet de produit finement cristallisé légèrement coloré. Le rendement total est de   87,4%.   Par   recris-     tallisation   dans l'alcool   isopropylique,   le produit fond à 125-126,5 C. 



    'Exemple 2. 



  Préparation du 2.2-bis(3.5-di-t-butyl-4-hydroxyphénylmercapto)¯ butane   
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On dissout   47,6 g   de 4-mercapto-2,6-di-t-butylphénol dans 50 ml de méthanol. On ajoute   18,15   ml de méthyléthylcétone à la solution et ensui te on a joute 8   ml     d'HCl     12N   et la température   s'élôve   de   16 à   26 C. On chauffe le mélange réactionnel au reflux   (69 C)   et on l'y   maintient   pendant 2 heures. On refroidit ensuite en dessous de 50 C et on ajoute   100   ml de benzène. On verse dans une ampoule à décantation et on lave trois fois avec   100   m1 d'eau pour éliminer l'acide.

   On sépare la phase benzénique' et on la sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le benzène dans un évaporateur rotatif. Il reste 53,3 g d'une huile jaune . 

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 clair. On dissout l'huile dans   100   ml d'éthanol. On ensemence la solution alcoolique avec un germe de cristallisation et on refroi- dit. Il se forme des cristaux que l'on recueille par filtration et que l'on lave avec 100 ml   d'éthanol   froid. On sèche ensuite. à   l'air   pendant 5 heures et dans un exciccateur à vide pendant 1 heure; on obtient 29,2 g de cristaux fondant à   134,1-135,8 C.   On recristallise le produit dans 150 ml   d'éthanol.   chaud. On lave les cristaux avec 100 ml d'éthanol.

   On les sèche ensuite à l'air pendant 2 heures 1/2 dans un exciccateur à vide pendant 1 heure.      



  Le point final du produit est 22,5 g (Rendement   44,7%)   et le point de fusion final est de 135.0-136,8 C. Exemple 3- 
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 Préparation du 2,2-bs-(3-tbutyl-5 éthyl-iydroxyphényl-   mercapto)-propane   ' 
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 On dissout 39,3 g (02 mole) de !-merçapto-6-t-3aty3.- crésol dans 30   ml   de méthanol   à   la température ambiante et on ajoute 1 ml de HCl concentre. On ajoute ensuite 5,8 g (0,1 mole) d'acétone et la température augmente de 27 C à 46 C. On maintient 
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 le mélange réactionnel par chauffage â ,2-lC pendant ;5 minutes ; et ensuite on le laisse reposer pendant plusieurs heures. On observe la formation de grands cristaux colorés dans le ballon. 



  On décante le liquide du mélange. On dissout les cristaux dans   l'éther   et on extrait la solution par NaOH à 10%, on lave à   1'eau )   jusqu'à pH 7, on sèche et on filtre. On évapore la solution   éthérée     à   siccité. Le résidu est un solide cireux faiblement coloré que   l'on   extrait avec 250 ml d'hexane au.reflux. On laisse 

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 refroidir la solution dans l'hexane à la température ambiante il précipite 34,3 g   d'une   poudre blanche ayant un point de fusion 
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 de i,5..,5g,'C. On évapore le filtrat d'hexane jusque environ 30   ml,   on laisse refroidir à la température ambiante.

   Il préoipite 3,0 g de cristaux   légèrement   jaunes ayant un point de fusion de 153,5-155,5 C. Le rendement basé sur les deux jets de cris-   aux   est de 86%.   Un   petit échantillon du produit recristallisé dans   l'alcool   isopropylique et séché sous vide à 110 C a un 
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 point de fusion de i/, 5"'Jb,,rG7,, 1,rs : :--.L>Tits bzz Préparation du 2,2-bis-(3-isopropyl-5-t-batyl-4-hydroxyphényl- mercapto)propane 
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 On mélange 44,,S g de 2-isopropyl-4-morcapto-6-butyl.   phénol, 50     ml   de méthanol et 14,6   ml   d'acétone. On ajoute au mélange 8 ml de ECI   12N   et la température   s' élève   de 26  à 41 C. 



  On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures jusqu'à une température finale de 54 C. On refroidit la solution dans un   bain-marie.   On ajoute 100 ml de benzène à la solution dans une ampoule à décanter et on lave le mélange trois fois par 100 ml d'eau jusqu'à   neutralité.   on sépare los phases et on sèche la phase   benzénique   sur sulfate de magnésium. On sépare ensuite le sulfate de magnésium par   filtration   et on   élimine   le benzène d'abord dans un évaporateur rotatif et ensuite sous le vide de la pompe   à   huile. On obtient 51 g d'une huile visqueuse incolore claire.

   On dissout   l'huile   dans   75     ml   d'hexane chaud et on lave 

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 par 50 ml de Solution de soude à 10% puis 100 ml d'eau. On aci-   difie   légérement la solution   hexanique   avec quelques gouttes de HCl. On lave ensuite jusque neutralité par l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On sépare le sulfate de magnésium par filtration, on chasse l'hexane sous vide et on obtient une huile que   l'on   dissout dans 60 ml de méthanol chaud. On refroidit la solution   méthanolique.   On ajoute de l'eau désionisée par portion jusqu'à ce que des cristaux commencent à se former. Un total de 10 ml d'eau   désionisée   est nécessaire.

   On refroidit pour   complé-   ter la cristallisation'l'huile contenant une faible quantité de cristaux. On filtre les cristaux et on les lave avec 8   ml   de solution de méthanol à   85,7%   et on sèche à l'air. On obtient 11,9 g de cristaux fondant à 74-77 C. On triture les cristaux avec 60 ml d'hexane et on refroidit. On filtre ensuite et on sèche   à     l'air.   On obtient 9,1 g de cristaux secs fondant à 77,0- 79,8 C. On obtient un deuxième jet de cristaux à partir de la solution méthanolique en ajoutant de l'hexane froid à la solution et en refroidissant encore. On filtre les cristaux légèrement jaunes ainsi obtenus et on les sèche à l'air. Rendement 17,5 g; point de fusion 74,2-75,4 C. On dissout les deux jets dans 25 ml d'hexane chaud.

   On recueille par filtration les cristaux qui précipitent et on les sèche à l'air. On obtient finalement 25,2 g de produit (rendement   51,6%)   de point de fusion 74,3-78,6 C. 
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 xpmple 5 - Préparation du 1,1-bis-(µ,5-di-t-batyl-4-hydroxyphénylmercapto)- éthane ' 
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 On dissout 17,5 (o,2 mole) de 4-mercapto-2,6-di-t- butyl dans 50   ml   de méthanol à 50 C et on ajoute 1,0   ml   de HCl concentré. On ajoute ensuite   4,4 g   d'acétaldéhyde (0,1 mole) et on n'observe pas d'élévation de température à partir de 53 C. On chauffe la solution agitée pour maintenir la température à   50-550C   pendant 2 heures et ensuite on laisse refroidir à la température ambiante.

   On ajoute ensuite 9,5 ml de NaHCO3   à 10%   pour , neutraliser HCl. On dilue le mélange par 200   ml   d'eau, on ' extrait par l'éther et on extrait la couche   éthéree   par la soude à 10% pour séparer le mercaptophénol n'ayant pas réagi. On lave la couche éthérée par   l'eau   jusqu'à pH 7 on sèche et on évapore 
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 pour obtenir ,., 5 g d'une huile jaune visqueuse, On redissout dans l'hexane chaud, on agite avec du charbon de bois activé, on filtre à chaud par gravité et on concentre à nouveau pour obtenir 41 g d'un solide jaune (rendement 82%). 



  Exemple 6- 
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 Préparation du 2, 2-bis-(3, 5-d.-tbutyl ,=hydroxyphényl,mercapto- pentane 
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 A un mélange agité de 47,'6 g de 4-mercapto-2,6-di-tbutylph4nol, 50 ml de méthanol et 2l.'z ml de 2-pentanonp, on ajoute a ml de HCI 12 N, Il eo forme une bouillie Cï'istaUino dense ot la température aPdl6vo de 20 C à 2600, Après chauffage pendant 1/2 heure, il se forme une   émulsion     (à   53 C) qui, une heure après devient une huile très visqueuse. Au bout de 5 nouvelles minutes, il apparaît une bouillie cristalline dense. La durée totale est d'environ 1 h 1/2 et la   température   finale de 54 C. On laisse 

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 refroidir la bouillie (en agitant) à la température ambiante.. 



   On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec 50 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 80% et on sèche à l'air. 



   On obtient 48,8 g de cristaux brut fondant à 129,2-131.9 C. On dissout le produit dans 200 ml d'éthanol chaud et on filtre à chaud. On refroidit la solution à la température ambiante et on la place ensuite dans un réfrigérateur. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec suffisamment   d'éthanol   pour recouvrir le gâteau, de filtration. On obtient finalement 35,7 g de cristaux secs (rendement 65.7%) fondant à 133,0-134,4 C. 



   Le tableau annexé indique la réduction en % du taux de cholestérol sanguin chez des rongeurs obtenu par   l'utilisation   des composés selon l'invention et également la réduction du taux réalisée avec d'autres composés appartenant au même type que les composés selon l'invention. On ajoute les composés à un aliment commercial pour rongeurs à une teneur de 0,125% en poids et on laisse les souris se nourrir à volonté pendant deux semaines. 



  A la fin de cette période, on effectue des déterminations du cholestérol dans le sérum sur toutes les souris. 



   Les composés selon l'invention sont utiles pour réduire le taux de cholestérol sanguin. On peut les utiliser directement à une dose convenable ou bien comme ingrédients actifs dans une composition alimentaire ou avec des supports non toxiques appropriés. On obtient de bons résultats avec des doses de 15 à 600 mg de composés actifs par kg du poids du corps pour une absorption totale atteignant 300 mg/kg par   24   heures. 



   L'invention concerne également les applications caractéristiques générales des composés du type   bisphénol   et thiobisphénol ainsi obtenus. Ainsi, on peut les utiliser comme intermédiaires dans la préparation d'une grande variété de substances telle que des accélérateurs pour caoutchouc, des agents de flottation, des intermédiaires pour colorants, des additifs pour 

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 lubrifiants, ou bien on peut les utiliser dans une ou plusieurs des catégories d'anti-oxydants, par exemple pour le caoutchouc, les matières plastiques, les graisses, les produits pétroliers et d'autres substances organiques normalement sujettes à la détérioration'par oxydation. 

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  TABLEAU Réduction du taux de cholestérol sanguin, % 
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 22EE2S Réduction 2 t 2-b,s-3 5-d.-'-buty7.-,-hydroxyphénylmercap to) -propane 59 . 



  ,xemo7.e 2,2-bis- ,-di-t-butyl-,-hydraayphénylmercapto)-btitane .42 2,2-b.s- 3pt-butyl-5-sét.hy.-, hydroxyphénylmercapto}-prapne 25 2,2-bi.s- 3-isopropyl--t-buty.-.-hydroxyphény.mercapto}-proaane 22 Exp?n'ole I'bjTs-(3-di-t-butyl--hydroxyphënyleroapto)-thanQ 19 xampl¯6. 



  2, 2-bis-fi, 5 di-t-but'r.-J-hydroxyplaénv.mereapto) -pen tane 12 2.2-bis-(.4 ydroxyphénylmercapto)-propane Z,2-bi.s ;, 35-d.(sea-butyl)-.-hydroxyphény'.Cmex capt-propane 0 2e2.bis.(3 5-dimétliyl-,4-hydroxy.Dhénylmerca ,pto),..tropane 2, #-bis-(3, Ô-ài.t-butyl-4-h yàro;yphény1neÔcapto) -heptane u, a-bis (3, -âi t-b',aty.-, hydroxyphény3cercapo}-éthylbenxe 0 ac, a-bis- (3, 5-di-t-butyl-!-hydroxyphény7.mercap toj -toluërre 2, 2-bis-(3-dl-t-amyl--hydroxyphényl:

  aercapto) -propane 2,2-b.s-(3,5-d3.isoprapyl , hydroxyphényl.mercapto}.propane 2,2-bis-2-méthyl--t-butyZ-,--hydroxyphénylmercagto)-propane 0 2,2-bis-t3-bromo-.t-butyl-,-.hydroxyphénylmercapto}-propane 0 2'2-bis-3-t-butyl---octyl-, hydxoxyphényl.mercapto)-propane 0 2, 2-bis-(3, .d.brorao-, 3ydroxyphény3mercaptoj -propane 1,1-bis-(3,5-ài-t-bntyl-ô-hydroxyphénylmercapto) -propane 0 bis-(3..5-di-t-butyl-4-hydroxype,nylmercapto)-mâthane

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. 1.- Composé de formule: EMI12.1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogéné ou un groupe alkylo de 1 à 3 atomes de carbone.

   2.. Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel chaque symbole R1 représente un groupe butyle tertiaire.

   3.- Composé suivant la revendication 1,ou 2, dans la formule duquel R2 représente un groupe méthyle. EMI12.2

   4.- Le 2.,2-bls-(3.,5-dî-t-butyl-,4-hydroxyphènyimercapto)propane..

   5.- Le ,.bis-3y5-di-t-butyl-l-hydroaryphny.mercapto).. butane.

   6.- Le 2'2. bis--t-bui;yl--mthyl-,-hydroxyphény.- ' mercapto)-propane.

   7.- Le 2,2-bis-(à-isopropyl-5-t-butyl-4-hydroxyphénylmercapto)-propane* 8.- Le Z-bis-(3,5-di-t-butyl-,-hydroxyphényîmercapto)pentane.. bzz 9.- Le 1.1-bis-(3.5-dî-t-butyl-4-hydroxyph,ény.,.mercapto)- éthan.

   10.- Procède pour préparer le composé suivant 1)une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir un mercaptophénol de formule : <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 avec un composé carbonylé de formule : R2CH3CO en présence d'un catalyseur acide, formules où. R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.

   11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le catalyseur acide est un catalyseur fortement acide et de préférence l'acide chlorhydrique.