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BOaY88UX dérivée de la 2,3-didro-6,?aso-(1,5)-this- zép1D8 pIIar'cac8"1ti.qae¯1rt actifs et mttliaàhlea en méclmdm et procédé pour les préparer.
La présente invention * pour objet de nouveaux
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dérivés de la 2,3-ditpdrs-,7 beasrr-(1,5)-thiaspias de formole générale I, leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels d' .- DÍII8 quawrD&1.re ainsi que leur procédé de préparation. Les nouveaux composée agisaent sur le système nerveux central et peu*en% être utilisés dans la thérapeutique comme calmants.
Dans la formule générale 1
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R1 désigne un groupe phényle non substitué on substitué
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par un radical hydrojwle, nitro, a1.coJq inférieur ou al-
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S8t.. .. 1JIt .
1I8aQ18 ... 'f111 ... al a3 et'" ."-f ".W'8 - lialeoa ""18. r wu% Úa1per - gponpMMnt pb6r JQ'18 OR ma ""l1Jrl-" p-a11z'o-. d <é< ua .- 4..... oa ua goa.. alQ1.e 1.JItÛ'J..... 8" a1-.. a2 w-
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imat 1'..... enstnâls un gronyernt "'trl-'UV1q- oa ..u: LfiiI4J1'-d.qll8' ït3 .N1d..- ua .* 41l\T4rop.. ou 1111 nOo*1 owi ou a"lei s- désigne un eto dl0f en B3 et jR4@di" Mat au Ue U lisisan eiaple.
On eat préparer 8111Y8D la primat* invention les DDQY88QX cumqmaéa de formule s.iDÚ'a1e 1 en taissnt ré- C1r en 0 .-1h1o}tb&o1 lI1ir 1ID8 ". -ua1DD-O'WD8 de formule générale II:
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ou sur un sal de cette dernière, formule II dama laquelle
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8Z et F on* la signification oi-deaana indiquée, et 4l déaigne une aminé alipaatiqne primaire on secondaire on on groupement hétérocyclique saturé renfermant de l'azote, et si on le déaire on peut réduire le composé obtenu de
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façon sélective et obtenir un dérivé 2,3,4,5-tétralydro que l'on peut 4--jantue]Llemmt:raU-o réqo sur un composé de formule générale III :
Hal- R3 (III)
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dans laquelle Bal déaigno un atome d'halogène et R3 désigne on radical altyle on ecTle, et ai on le désires on Peut transformer le produit obtenu en un sel d'addition acide ou en un dérivé d'ammonium quaternaire.
On peut utiliser comme composé monoalkylamino de
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formule générale II, par exemple des dérivée monométbylemino on aonoétéqïaezino, dee composés dialtylamino, par exemple diméthylamino, dlé-V47lemi on d:ipropylanim on des composés hétérocycliques natures contenant de l'azote, par exemple dea dérivés de le- pipéridine ou de la morpholine. On peut
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pwopego 15* 0-...48 .. iaal81.. -da-D: .. ....:, j, - ----.... a--.'- .. 0011-'''''. Mt... - ..... ou des OOMOO" 0 "'OP'1".
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On met de itfaoe em oeavre la rdmrnm du o r t w-tIa1.iI'-1 et d'on oongoai .. :tCU'8Ù4t -'8ka1o II, F'88DC8 doua ao1Y8D" orsmmtqm ¯¯L. ser amomam un a1.coo1. benzène, tIG1..... Ga 1¯.. fia aot de pft'6... en oeaYZ'8 lu ft80UoD - poSaS .', 1Uoa da ai.ar riaoUoJlll81. OU pu* latulmw de cette n-.uoa ..'11111. les sala des campos" de formule dairels II. Ces zens Peuvent tire des mas 4' e441 tioa obtnawa 1 1'a1M e'0Cà* 81DÚ'8:Jt OR orpftq.. tala tlQ8 p# .--6"-. les eafaie ah1orb.J'4r1q-. 8a1.:tar.1qae. broaàs3qe aa eo4Uqa8. Os obtient aost Produit weeomdaixw aaaa cette rémetim de 1em et 1aeine corrwwpmtdamtw ou un sel de cetta Ein.
On peut '1h",1..-.r cee ppodaitw secondaires de :Ceço18 -m-- Smivwnt un -de proféré de 1 iaation, on -" - oeuvre la récation d-a un suivent non ,"",1a1.8 8V8O 1.... en utilisant un aôparattar d'eam, at on peut de ce*% :reg" aul- la profflmnon do la wéaotion au -8IraBt la qrJ8DU- té 4'eau. séparée. on peu" séparer 10 mo re2m" dena la réaction des produite finis de fm-le I, pour des procédés comma, par eoqpe par filtration oa erao-
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tion.
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Les 2r3-dibidro-6,7snso-(1,5) tàiss6pinss de dpar- mulo générale I Peuvent être réduite en 4fta 2,3,4,P tétrmddro-6,7enso.-(1,5)-thissépdns corre8. On peut mettre en oeuvre la rédaction de préférence on présence doua ¯c1rur8 métaulqoe C08p].eu. 181 que la dO sodium ou. l'hydrure d'a1n8"1ft"1ua et de 11AhlUm- Si on atiliee comme agent réducteur le borobydrure de sodlum4 on aettra en oeuvre la réaction de préférence dans un milieu alcool3- que, tandis que si on utilise i kydmre 4'a1n:I- et de lithium4 on emploiera comme milieu réactionnel de
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rence lléther.
On peu-9 transformer 18S composés de o.u"'II.
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générale I, dama lesquels R1 et R2 ont la signification
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c:i-d<:8US indiquée 1; R3 et $ désignent un atome d'iydro- gène, en dérivés H-ali5tl ou a-acy3-,3,4, 5-tétrstydro-6,?- benso-(1,,5}-tiliazép1De en les faisant réagir sur un composz approprié de formule générale III, où Hal représente un atome d'halogène et R3 désigne un groupe alkyle ou acyle.
On peut mettre en oeuvre la réaction dans un solvant orga- nique neutre tel qu'un alcool, le benzène ou le toluène, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel.
On met en oeuvre la réaction de préférence en présence d'un agent liant les acides.
On peut transformer les composés de formule générale I, où R1, R, R3 et R4 ont la signification ci-dessus in- diquée, d'une façon connue, en leurs sels d'addition avec les acides on en dérivés d'ammonium quaternaire. On peut utiliser pour la salification des acides adméraux ou orga- nique. tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, bron-
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hydrique, oxalique, acétique ou p-wlultD8su1.1"oDiq1l8. On Peut préparer les dérivés d'ammonium quaternaire, de pré- férence en faisan réagir les bases tertiaires avec un
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halogénare ou un sulfate d'a1.iqle, d'aryle ou d'ara1.q1.e.
OD peut Ù'8D81'oraer les composéa de foraule générale 1 tels quels ou en combinaison avec d'autres agents biblo- equemer-t ou synergétiquement actifs un omp*oéa p8arac"- UqQ88, au utllleaut des exelpientau des liants, des a6mts de 8' des "IR. d'8JII'O, des aromatisacts, été., ati1.1s i!ioMs 1 inhÀ%W1e %1qQ*w Il est à -.4w que la prEate invention ne concerne psa la 2,..çTso-(1,5-'dpias et la 2, 3..acso...(.-. sro-phrl j-s,'T..aensa-;1, 5 i-tias- pias.
L'invmntiM) *et 111aaV par 2*9 ezoqges aen 21el. tatifs wttiifxmta
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Exel!P1e 1.
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On introduit dans un ballon équipé d'un séparateur
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d'eau et d'un réfrigérant à reflux 12,5 g (O,1 mole) ± or- 1;ho-am.nc-1hiophsno:!. et 24,8 g (0,3 mole) de 2-(pipéodino- métlyl )-cyclohezsnonate et 100 d de xylène et on chauffe le mélange au reflux. Après 8 heures d'ébu1.J.iti.on, 1,6 mi d'eau se sépare. On refroidit le 1lé1ange réactionnel, on élim%e par filtration 12,0 g de chlorinrdrate de pipéridim
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et on distille le filtrat sous ride. On obtient ainsi 16,4g
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(8C zig) de 2,3-didro-3,4-''-étraeétbClne-b,? benane 3"-- thiazépine bouillent à 220*C sous 0,4 = de nercure.
Analyse pour G13S.3 5a$ (DI :0: 231,36) Calculé : C 71,8 H 6,96 % 1 6,44 f. S 14,75 % Trouve : 71,98% 7,26 % 6,03 aG 14, 32 %
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Exemple 2.
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On Introduit dans un bellon éqlli pé d'un 8êp8.l"'tfaiU' d'eau et d'un ré:Crigfrc:D1; à reflux 12,5 g (0,1 noie) de o-e8iDo-1h1ophéD01. 24,3 g (0,1 mole) de ch1.orfI,Jc1raw de Y -diJlé¯188i.1ih,y1-p-É1;bo1-céWu. et 25C ai de benzène et on ahauf20 la aaBpenaion au reflux. près ep- ration de 198 al (0,1 Mole) d'eam, on refroidit le mélange rér...c"t'10DD81, on élial par filtration la 811b8't8ace cris- talline séparée et on élimine le ch1.1ie de 41Jú1iQ1- .nD8 par 1aw8p des soltdes avec de 19am. On mèche et on fait :Ncri.s'ta11.J.aer dam le beDÙD8 le produit o1a1i8J8a. On a sfnsi 24,3 g (901G) de î. (p+étkozgpéyi)6,7- benso-(1, 5)- faaamt 128-129'c. a¯'J" pogr CJi J8 (m - 269tp37) 0a1,,01I1.' S e 71,34% K 5,M% W 5920% a 11,90% lwomi 71,3<% 9,5< 5,1o% 11..- ......1. 3.
0n 1A&&v6.4 4-. - ttllM iqgàpd dom ip M,t Mr d'lem et d'an tri! 1 rsn: 32,5 s (0,1 881e) 5'8:1.- --tlt.t"'u1, 21,' . ,0,1 -.18) .. ""I.,,-...,... 1\..
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r -aé1:.:b.yJ 88Íno-éUJ:r1-h²droJr;,piubQ"1-cé1;o et 200 81. de ben- zène. On chantre la suspension an reflux jasqu à séparation de la quantité théorique d'eau (1,8 ml). Après avoir refoi- di le mélange réactionnel, on sépare par .f1.1"u-aUOD les produite solides et on élimine le cl!1.orb;y( .ra de e;éth,gl- anine par lavage des produits solides avec de l'eau. On se- che le produit o"b1.aDD. et on le fait recriata31iser dans le banzène. On a ainsi 2l, 5 g (84%) de 2, 3-àügdro-4-(p-hyàro- peéayl)-6,7 nr.o-(1,5)-thisaéine fondant à 151-152*C.
Azmlyae pour C1'jRj'OS (lu = 255* 3oj Calculé : C tau H 5,13 % 5 5,49 % S 12,56 Trouve 7C=n 53 f 5, 3? % 5, 29 % 12,45 % On prépare suivant les exemples 1 st 3 les composés
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figurant sur le tableau 1.
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. n. J Li t.i.rrlf..w lWpllJCi,t r.1 m .¯ ¯
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1 a '0 #orm1. globale saoul6 X Point 4.- tu.ion {poi41 moltoum 4saiyoo 0U'f" ou po1n1l 4"bul. 1&1rt) U1I1on/- Ha ¯¯¯¯0 H¯¯¯¯W¯¯¯¯¯ 9ox5o.n6x4 x 97 - 99 1,01 71934 5662 .s.10 11990 (:6g,3'ri 71.30 5970 5.40 1i,6 40".OiIH4 0s 2aou6/oo4 017"le 76936 6.4 3.Il 1199 (267l48) 76.40 6ot6 3M 11,01 3,4/0fl0#-0,5-0j x 18a,.jf\1 6&,99 6.u 4,41 iota (31je43) 68,80 6e 40 10." ..o.C 1.
Ha-oI1-o"a l8o.le6/o,c5 0143le 7a. 741 6.aS !3.M (01,36) 7Po78 ?,si 6904 l.i8
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Ti tU -iIl-1.a
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. d ¯. te .- - - On d1e-% 4eoe ioo 111. 4"tïb8r absolu 26,1 S (0,6l mole) da 2,3-àilpdre-3-aitl-4-(a dpl)-67 beaso- ils5)- 1WI1. GD mjomta z la solution 5 a d'hydre re 4' a1.-' .tua et de U tId... sous ra de suspension 61;114- r4e. On chautte au reflux pendant 2 hem-es le wé1*noe rélio- %1onn-, plia on 460H11p0- avec 1eau le ooapleze obtent par rédnction. On séparr la 00110- é. on la sèche et on fait évaporer le Misant. On sounet à la distillation
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fractionnée la résidu et on obtient la 2,3,, tétradro- 3-sétl--(w7-létl-pLél )-sTnso-(l, 5)-thiasép3xrr Le rendement est presque quantitatif.
Point de fàaion : 60-62'C, point àébn111tion 230*0/0,5 ..ac.
An-1 ne pour .r"1.ga (BI - 269.42) Ca1.cr.dé 9 C 75,79 fil H 7,11 % E 5,20 3 11,90 % trotta s 75974 jg 6963 % 5,21 % 12.04 3< exemple 5.
On di8801R dans 200 111. 4' éUumol absolu 12,0 g (0,05 mole) de 2,3-didro-4-phésyl-6,T-benso-(1,5)-tbia- zépine, on refroidit et on ajoute à cette solution une
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suspension de 2,5 a (0,066 mole) de borottydrure de sodium dans l'éthanol absolu. La réaction débute avec un fort dégagement de chaleur et bouillonnement et la couleur jaune foncé de la solution disparaît. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, puis on décompose avec l'eau le complexe obtenu par réduction.
On élimine l'alcool par distillation, on extrait avec l'éther la solution aqueuse résiduelle, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. On soumet le résidu à la distillation nous vide. On obtient 10,8 g (90%) de
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2,3,,5-tétrsLdro-4-pbénurl-6,7 benso(1,5-) hiszépine ; point d'ébullition : 186-190OC/0,4 sa 1Ig.
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ba'7- J01I1" rJ1J.5. (:dl .88241.3²).88......
....... - - F s ..
Ce1maé g C 75,65 % H 6,25 f, H 5,8o f 8 13,29 5 b*ad g ?4, 85 : 6, 4T 5 5,61 5 13, 31 5 On peu.1; préparer su!y8D1; le procédé décrit dHM lea exesples 4 et 5, lee oottpoaéa figursnt an teblean II.
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TABLEAU II.
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.1 J $ou lemle globule Otieult S Point de (y.molloulairo ) ÂMiyM mrouvd Si
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<tb> fuaion <SEP> ou
<tb> point <SEP> d'àbullition/
<tb> mm <SEP> Hg
<tb>
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qNU-o6tt4 x 138-À4' ' &Nas8 W9Q 4.913 9#76 Uelt (286,36) 49.95 4989 10.14 11. aoxw.o6H4 à 77-ot8 a16>'leo 70toi 6e3i jj16 11,8t (271.30) 7oo67 6o55 5tac 11,72 94/oo/z-ot-o H 48-51 01a%iNs8 68tj4 6#71 4-44 10917 (3l3o44) 68,07 ?,Il 3o6O 9079 -on-ù-o-0- 170-774/0.1 ot?N8 71910 leôl 639 l4, (219µ.U) 7le7l 0,4a 3. 24987
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BtM#TL<&..
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" ' "'' " ' OÀ MMMt àùà 300 nf ne %h-1 en* ome- tante 2491 a (0,1 aole) de 2,3,4,5- 1- 'on Mftwidit la cm Introduit 10 a de alrbonatl. de *o%aO- et en ajcmt* goutte à goutte nne eolntion ce 13,6 g (9 3 ale 0,12 noie) de okloemu de ahloroaoélyle. On omuoo le nié- lange au tlvm pendant dens brurea, paie on 1e fxJLta'Wt et on fait-évaporer le bsnsine. On fait eriwtmIlixMr le rési- du dans l'alcool. On obtient 2498 a (78 %) de 2,3,4,5- t<tr<dre-4-t<t<n-5-<hloro-acé,7-bwnne-(l, 5)-tMn- pim som forr de crietemac bleu . IPJL s 106-07*C- /L - 248 mie (o - 0,,25 x 10 4 mules) Exemmie 7.
On chauffe au reflux pendant deux boum un mélenâp contenant z g (0,01 noie) de 2,3,,5- -4-phél- 6,?enao-(1,5)-thiasdpine, 1 g de carbonate de potanalum4 1985 g (0,01 noie) de chlorure de p-al mat7le et 100 mi de xylene. On filtre le mélange à chmas on retreidit le filtrat et on aépere par filtration les criatmm faimoiss.
On obtient 2, 5 g ( 65) de 2,3,4,fi%é 1-P (4-nitrobenaoPl)-6,? ben$o-(l,s) thiépdas fendant à 146 -
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147 C.
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ztoe - 248 ne (o m 0,25 z 10" 'aoles).
R ± v x N D 1 C ± 2 1 0 W S 1. Nouveaux dérivés de la 6,7-benNO-(l,5)-tBiaépine de formule générale
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dans laquelle R1 désigne un groupe phényle non substitué on substitua par un radical hydroxy, nitro, alcoxy infé- rieur ou alkyle inférieur ou représente un groupe di-al-
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cO"'q" :.nff!""..-r-benQ18 sous réserve que quand H3 et Ho dëa:ignen1; une liaison simple, r ne désigne pas un groupe- ment phényle ou p-Di "trO-phé!l718;
R2 représente un eze d'hydrogène as un groupe a1Jq18 inférieur, ou 11 et 1i formant eD8W4'Ji.l. un groupe tétraméttylénique ou pené1;hy- lénique, R3 désigne un stome d'hydrogène ou un groupe al-
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kola ou acyle; 4 représente un atome d'Idrogène, ou R3 et R4 forment ensemble une liaison simple, ainsi que leurs sels et dérivés, d'ammonium quaternaire.
2. Procédé pour la préparation de dérivés de la
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6,?-benzo-=1,5) tàfasEpine de formate générale 1 :
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4aDa laquelle é. it2g B3 et 4 ont la eignifleation CI¯ 4..898 .1rMqHe. de 1.o&:oa le dladdltlon avec les acides et de 1eara 4éri YI. 4' dIII8II1aa Il-'hrJIa1r8 caractérisé par la fait qaron fait réagir un Il 1.J-t!d.opb4DD1!nU' ulae p 1 ao-c4¯- c18 o.r8I1. a-Ú'al8 II :
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OR ... s . o0 ooos falo XI 4ene l8q1l8U. il et la ont la sitldft..1ïioa 01--.... iadlqoio et -N-
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désigne une amine aliphatique primaire ou secondaire ou un groupe hétérocyclique saturé contenant de l'azote et qu'éventuellement on réduit sélectivement le composé ob- tenu en dérivé 2,3,4,5-tétrahydro correspondant, et qu'é- ventuellement on fait réagir ce dérivé de 2,3,4,5-tétra- hydro dans lequel R1 et R2 ont la signification ci-dessus indiquée et R3 et R4 désignent un atome d'hydrogène sur un composé de formule générale III :
Hal - R3 dans laquelle Hal représente un aome d'halogène et R3 représente un groupe alkyla ou acyle et qu'éventuellement le composé de formule générale 1 est transformé en sel d'addition acide ou en dérivé d'ammonium quaternaire.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction dans un milieu éthé- ré à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium.
4. Procédé suivant la revendication 2, caractérise par le fait qu'on met en oeuvre la réduction dans un milieu alcoolique avec du borchydrure de sodium.
5. Compositions pharmaceutiques contenant ppu aoins un composa de formule générale I :
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dans laquelle 8', 00, $3 et à ont la aignifi cation 1ndi- qnfe dans la revandleatlon 1 - on un 901 d'addition d'acide ou un dérivé 4'.!80D1118 quuternaire de o.aoapos4 I, iventud- lazant enaeabla avec 4' autre. composée b101 siqu8IIU't me- tifs et/ou 8788rpUqu¯Dt motifs ainsi qll' ."'0 un exoi- pleut on diluant utilisable en pharmacie.
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6.
Procédé de préparation des co8poaJ. tions pIuL."-' maceutiques de la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on transforme un composé de formule générale I précitée ou un sel d'addition acide ou un dérivé d'ammonium quater- naire de ce conposé, seul ou avec d'autres produits biolo-
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giquement act-ile et/ou S)'Dergéti.queBeD1; actifs en produits paeatiquex à 1 'aide d'excipients et/on de diluants appropriés.