Nouveaux dérivés de la vincamine et de
l'apovincamine et leur procédé de préparation.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
sont des substances déjà connues et utilisées dans la thérapie de l'arté-
<EMI ID=5.1>
des cellules nerveuses.
Toutefois, leur action thérapeutique dans les diverses voies d'administration est caractérisée par une courte durée, découlant de leur élimination rapide, ce qui rend nécessaires des administrations répétées au cours de 24 heures... _
La demanderesse a découvert selon l'invention que certains
<EMI ID=6.1>
générale
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
et X est choisi parai les restes glucose-1-phosphate (sels neutre et acide), glucose-1-phosphate bisodique et glucose-6 "phosphate (sals neutre
<EMI ID=9.1>
le dérivé désiré, sous forme de solution ou suspension, avec le composé qui fournit le groupe X, de préférence sous forme de solution, la réaction étant effectuée a chaud dans des conditions de température contrôlée et sous agitation, jusqu'à ce que la réaction soit complète, après quoi on sépare le produit de réaction.
Les exemples suivants illustrent l'invention saas toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples on fait référence en particulier au glucose-1-phosphate, mais les conditions opératoires sont pratiquement identiques pour les dérivés du glucose-6-phosphate.
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
On maintient à chaud, sous agitation pendant 30 mn, la fasse de réaction et ensuite on concentre jusqu'à un volume final d'environ
50 ml.
<EMI ID=13.1>
On prépare de manière identique les produite d'addition correspondants avec le glucose-6¯phosphate (l.c).
<EMI ID=14.1>
On répète le mode opératoire de l'exemple l.a. sauf
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
masse à l'ébullition pendant 1 heure et on ajoute pendant ce temps environ
50 ml de chloroforme, de manière à obtenir une solution homogène.
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
quantité d'éthanol.
On maintient le mélange à l'ébullition au reflux pendant une heure et ensuite on concentre jusqu'à un faible volume.
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
aqueuse de 2 g de glucose-1-phosphate.
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
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On répète le mode opératoire de l'exemple 3 sauf
<EMI ID=30.1>
On obtient 5,8 g d'un produit blanc cristallin soluble dans l'eau ayant un point de fusioa de 172*C.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
On obtient 5,7 g d'un produit solide blanc cristallin soluble dans l'eau ayant un point de fusion de 162*C (décomposition).
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
On chauffe au reflux, .ou. agitation, une suspension
<EMI ID=37.1>
du sel par dilution avec l'éther éthylique.
On filtre sur un Buchner et on sèche dans une étuve
<EMI ID=38.1>
On obtient 10 g de produit amorphe insoluble dans l'eau et dans l'alcool. La teneur en vincamine dans le sel est de 74,6%.
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
On obtient 4,8 g d'au sel ayant un point de fusion-de
220*C, insoluble dans l'eau et insoluble dans l'alcool. La teneur en apovinea-
<EMI ID=52.1>
EXEMPLE 8
8.a. p-Toluènesulfonate de vincaaine
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
et on concentre ensuite jusqu'à siccité sous pression normale.
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
9.b. Clofibrate d'apovincamine ''
<EMI ID=60.1>
On répète le mode opératoire des exemple* précédents
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
De manière analogue aux excelle* 1 et 4, on préfère ce
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
Selon le aode opératoire des les précédents, on pré-
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
pour obtenir une solution homogène.
On concentre ensuite à sec, on broie le produit et on
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
(2.10 -2 mole) d'acide furanne-2-carboxylique. Le produit a un point de fusion* d'environ 120'C, il est insoluble dans l'eau et soluble dans l'alcool-,
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
en agitant.
<EMI ID=81.1>
soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool et insoluble dans les solvants organiques habituels.
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
On met en suspension 2,46 g (2.10 mole) d'acide nicotinique dans 30 al d'éthanol et on ajoute le mélange & une solution
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
On obtient 7 g d'un produit soluble dans l'eau et dans l'alcool, d'un point de fusion de 191'C.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
il est soluble dans l'eau,nais peu soluble dans'l'alcool.
EXEMPLE 18
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
EXEMPLE 20
20.a. Théophylline-7 acétate de vincamine
<EMI ID=112.1>
De manière analogue aux exemples précédents, on
<EMI ID=113.1>
cristallin soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau et les solvants organiques courants et ayant un point de fusion de 188*C.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Par le mené code opératoire qu'à l'exemple précédent,
<EMI ID=118.1>
d'acide caprotque. On obtient 8,2 g d'une substance huileuse insoluble dans l'eau et dans les solvants courants. Le titre en vincamine est de 67%.
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1> .
22.a. Caprate de vincamine
<EMI ID=123.1>
A partir de 7,08 g (2.10" mole) de vincamine et 3,45 g
(2.10 mole) d'acide caprique, on obtient par le,mode opératoire des exemples précédents 10 g d'une substance huileuse semi-solide insoluble dans l'eau et
<EMI ID=124.1>
22.b. Caprate d'apovincamine
<EMI ID=125.1>
De manière analogue aux exemples précédents, on obtient
<EMI ID=126.1>
EXEMPLE 23
23.a. Alginate de vincamine
On fait réagir selon le code opératoire des exemples
<EMI ID=127.1>
d'acide alginique. Pour la détermination du nombre équivalent d'acide de l'acide alginique (polymannuronique), on dissout 1,00 g d'acide alginique
<EMI ID=128.1>
alginique par gramme de substance neutralisent 1,49 g de vincamine base.
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
opératoire de l'exemple 11. On obtient 10 g d'une substance soluble dans l'alcool et insoluble dans l'eau et les solvants courants, d'un point de
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
26.a. Indolyl-3 acétate de vincamine
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
mode opératoire des exemples précédents.
On obtient 10,5 g d'un produit amorphe insoluble
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
à partir de 3,36 g d'apovincaaine et 1,1 g d'hydroquinone.
On obtient 3,4 g du produit soluble dans l'alcool et insoluble dans l'eau, ayant un point de fusion de 122[deg.]C et un titre en
<EMI ID=141.1>
EXEMPLE 28
28.a. Salicylate de vincamine
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
(2.10 sole) de vincamine. On obtient 9,5 g d'un produit soluble dans l'alcool et insoluble dans l'eau et les solvants organiques courants et
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
On obtient 10,8 g d'une substance pratiquement insoluble dans l'eau et dans les solvants organiques courants, ayant un point
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
Selon le mode opératoire de l'exemple précédent et à
<EMI ID=151.1>
obtient 9,7 g d'un produit amorphe insoluble ayant un titre en apovincamine de 5893%.
EXEMPLE 30
<EMI ID=152.1>
On obtient le produit en -langeant 7,08 g de vincamine et 7,08 g de pectine (polygalacturonate de méthyle) dans un Mélange alcool- <EMI ID=153.1>
On obtient environ 14 g d'un produit insoluble dans l'eau et dans les solvants organiques courants ayant un point de fusion d'environ 233*C.
<EMI ID=154.1>
faible. En ce qui concerne l'activité pharmacologique et pharmacodynamique, on a étudié celle-ci par les variations en pourcentage du courant sanguin . enregistrée* dans l'artère vertébrale sur le chien après administration des
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en déterminant les concentrations sanguines et la récupération intestinale à divers instants du traitement. Les résultats ont montre que,*= seulement
<EMI ID=156.1>
les composés selon 1 'invention ont un effet prolonge de" le temps.
<EMI ID=157.1>
cellulose à 5%.
. On détermine l'absorption par les teneurs sanguines <EMI ID=158.1>
afin de déterminer également combien de temps après l'administration
(temps max. cône.) on obtient l'absorption maximale..
<EMI ID=159.1>
été effectués par une méthode chromatographique.
Pour évaluer l'action retard des sels de vincamine
et d'apovincamine, on a suivi le critère suivant : on considère comme dérivés doués d'action retard ceux qui, après 120 mn, donnent des teneurs sanguines
<EMI ID=160.1>
L'activité vasodilatatrice cérébrale a été étudiée chez le chien sous anesthésie en mesurant au moyen de débitmètres électromagnétiques périartérielle Statham le courant sanguin au niveau de l'artère vertébrale qui, chez cette espèce animale, constitue l'apport de sang le plus important au cerveau.
Les composés injectés à travers la veine fémorale
à des doses correspondant à 5 mg/kg de vincamine ont donné des augmentations
<EMI ID=161.1>
Les résultats sont indiqués dans le tableau II ci-après
(dernière colonne) qui indique les variations en pourcentage du courant sanguin obserbées au niveau de l'artère vertébrale gauche après l'administration intraveineuse des divers composés étudiés à des groupes de quatre animaux pour chaque composé. Les résultats obtenus démontrent que les
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<EMI ID=163.1>
que les sels selon l'invention peuvent être utilisés tant par voie orale que par voie parentérale afin d'obtenir un effet pharmacologique du type retard.
Tropisme cérébral.
Tous les composés ont été administrés par voie orale à la dose de 100 mg/kg exprimée, en vincamine et apovincamine en suspension
<EMI ID=164.1>
composés étudiés dans le tissu cérébral par une méthode chromatographique.
Diaprés les résultats expérimentaux, on a constaté que les dérivés selon l'invention présentent des concentrations cérébrales
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
ce qui confirme qu'ils maintiennent et,dans certains cas, améliorent le tropisme cérébral de la vincamine et de l'apovincamine.
Respiration des plaquettes.
Il ressort des essais effectués in vivo chez le lapin que ces composés sont capables d'augmenter les paramètres respiratoires des plaquettes.
Il est important de souligner que, par l'administration de ces composés, il est possible de réduire la posologie de la vincamine
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A ce sujet, on peut préciser que,,pour les compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs les dérivés selon l'invention, on prévoit les dosages thérapeutiques suivants :
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aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de 1' invention.
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<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante :
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alanine ou pectine.