BG100615A - Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор - Google Patents

Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор Download PDF

Info

Publication number
BG100615A
BG100615A BG100615A BG10061596A BG100615A BG 100615 A BG100615 A BG 100615A BG 100615 A BG100615 A BG 100615A BG 10061596 A BG10061596 A BG 10061596A BG 100615 A BG100615 A BG 100615A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
low
nitrogen
carbon
taken together
Prior art date
Application number
BG100615A
Other languages
English (en)
Other versions
BG63432B1 (bg
Inventor
Alexander BRIDGES
William Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Meyer
Gordon REWCASTLE
Andrew Thompson
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,352 external-priority patent/US5679683A/en
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG100615A publication Critical patent/BG100615A/bg
Publication of BG63432B1 publication Critical patent/BG63432B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Епидермалните растежнофакторни инхибитори имат формула (i), в която y и z са въглерод (с), двата n или един n и другият с, при което структурата на пръстена е линейна кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена; или един от y или z е с=с и/или с=n, при което другият y или z е проста връзка между двата ароматни пръстена, като тогава структурата енелинейно 6,6 (5 или 6) трициклена; или един от yи z е n, 0 или s, при което другият y или z е проста връзка между двата ароматни пръстена и структурата е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена; а, в, d и е могат всички да са въглерод, или до два оттях могат да бъдат азот, докато останалите атоми трябва да бъдат въглеродни, или всеки две съседни позиции в а-е могат да бъдат самостоятелен хетероатом n, 0 или s, като формират петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде или въглерод, или азот; х е 0, s, nн или nr9, така че r9 е нисш алкил,он, nн2, нисш алкокси или нисш моноалкиламино; м има стойности от 0 до 3, и аr е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинил.

Description

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до трициклени хетероатомни съединения, които инхибират рецептора за епидермалния растежен фактор и сродни с него рецептори, и в частност тяхната тирозин киназна ензимна активност.
НИВО НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Ракът обикновено е заболяване на вътреклетъчната сигнална система, или на сигналния трансдукционен механизъм. Клетките получават сигнали от много екстрацелуларни източници, инструктиращи ги да пролиферират или да не пролиферират. Целта на сигналната трансдукционна система е да получи тези или други сигнали на клетъчната повърхност, да ги предаде на клетката и след това да препрати тези сигнали до ядрото, клетъчният скелет и средствата за транспортиране и синтез на протеина. Най!
общоприетата причина за рака е серия от дефекти както в тези протеини, поради мутацията им, така и в регулирането на количеството на протеина в клетката, което може да бъде продуцирано в количество повече или помалко от необходимото. Най- често, налице са ключови лезии в клетката, които водят до конститутивно състояние, при което клетъчното ядро получава сигнал за пролиферация, когато такъв сигнал липсва. Това може да протече по много начини. Понякога клетката може да започне да продуцира автентичен растежен фактор за своите собствени рецептори, когато не трябва, така нареченият автокринен бримков механизъм. Мутациите в клетъчно- повърхностните рецептори, за които се получава сигнал в ф клетката посредством тирозин кинази, могат да доведат до активиране на киназата при липса на връзка, и препращане на такъв сигнал, който в действителност отсъства. Обратно, много повърхностни кинази могат да бъдат свръхекспресирани на клетъчната повърхност, което води до неподходящо силен отговор на слаб сигнал. Съществуват много нива вътре в клетката, при които мутация или суперекспресия могат да доведат до възникване на същия фалшив сигнал в клетката, а съществуват и много други видове сигнализации за дефект, включени в рака. Изобретението се занимава с видовете рак, които са резултат на трите механизма, описани току- що, и които включват семейство клетъчно- повърхностни рецептори ф на епидермалния растежен фактор (EGFR) за тирозин киназите. Това семейство се състои от EGF рецептор (известен още като Erb- Bl), Erb- В2 рецептора и неговият конститутивно активен онкопротеинов мутант Neu, Erb- ВЗ рецептора и Erb- В4 рецептора. В допълнение, със съединенията от изобретението, описани по- долу, могат да бъдат третирани и други членове на EGF рецепторното семейство.
EGFR притежава свои два особено важни лиганда - Епидермален растежен фактор (EGF) и Трансформиращ растежен фактор алфа (TGFalpha). Рецепторите се проябяват с маловажни функции у възрастни хора, но очевидно са съпричастни при заболяване в повечето случаи на рак, по- специално рак на дебелото черво и на гърдата. Близко родствените ErbВ2, Erb- ВЗ и Erb- В4 рецептори имат семейство Heregulin като техни основни лиганди, и рецепторна суперекспресия и мутация е била недвусмислено демонстрирана като главен рисков фактор за точна прогноза на рак на гърдата. В допълнение, показано е, че всичките четири члена на това рецепторно семейство може да формират хетеродимерни сигнални комлекси с други членове на семейството и че това може да доведе до синергитичен трансформиращ капацитет, ако повече от един член от семейството бъде суперекспресиран при злокачественост. Суперекспресията на повече от един член на семейството е относително обща за случаите на злокачествен рак при човека.
Пролиферативното кожно заболяване псориазис понастоящем не се лекува удачно. Често се въздейства с противоракови агенти като метотрексат, който причинява много сериозни странични ефекти и които не са особено ефективни при лимитиращо- токсичните дози, които следва да бъдат използвани. Счита се, че TGFalpha е основният растежен фактор, суперпродуциран при псориазиса, докато 50 % от трансгенните мишки, които суперекспресират TGF alpha развиват псориазис. Това предполага, че следва да се използва добър инхибитор на EGFR сигнала като антипсориазисен агент, за предпочитане, но не задължително, чрез локално дозиране.
EGF е потенциален митоген за бъбречните тубуларни клетки. Забелязано е четирикратно повишение на EGF уринарната секреция и EGF тРНК у мишки с ранен етап на стрептозотоцин- индуциран диабет. В допълнение, установена е поВишена експресия на EGFR у пациенти с пролиферативен гломерулонефрит (Roychaudhry et al. Pathology 1993, 25, 327).
Съединенията от настоящето изобретение следва да бъдат приложими при лечение както на пролиферативен гломерулонефрит, така и при лечение на предизвикано от диабет бъбречно заболяване.
Докладвано е, че хроничният панкреатит у пациенти корелира с голямо увеличение на експресията както на EGFR, така и на TGF alpha. ( Korc et al., Gut 1994, 35, 1468). У пациенти показващи по- различна форма на заболяването, типизиращо се с уголемяване главата на панкреаса, също е показано, че има суперекспресия на Erb- В2 рецептора (Friess et al. Ann Surg. 1994, 220, 183). Съединенията на настоящето изобретение са доказано приложими при лечение на панкреат.
Процесът на зреенето на бластоцитите, бастоцитното имплантиране в ендометриума на матката и други преимплантационни събития, продуцирането на EGF и TGF alpha от тъканите на матката (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) , повишават нивото на EGFR (Brown et al. Endocrinology, 1989, 124, 2882), и могат добре да бъдат индуцирани да продуцират хепарин- свързаните EGF чрез близостта на развиващите се, но не задържани, бластоцити. (Das et al. Development 1994, 120, 1071). Ha свой ред бластоцитите притежават твърде високо ниво на TGF alpha и EGFR експресия (Adamson Mol. Reprod. Dev. 1990, 27, 16). Хирургичното отстраняване на субмандибуларните жлези, голямата страна на EGF секрецията в тялото и третиране с анти- EGFR моноклонални антитела силно редуцират фертилитета у мишки (Tsutsumi et al., J. Endocrinology 1993, 138, 437) чрез редукция на успешното имплантиране на бластоцитите. Поради това съединенията от настоящето изобретение следва да докажат, че притежават приложими контрацептивни свойства.
РСТ заявки NN WO92/ 07844, публикувана на 14. май, 1991 и WO92/ 14716, публикувана на 3. септември, 1992 описват 2, 4- диаминоквиназолина като потенциални хемотерапевтични агенти при лечението на рак.
РСТ публикувана заявка N WO92/ 20642, публикувана на 26. ноември,
1992, разкрива бисмоно- и бициклени арилови и хетероарилови съединения, които инибират EGF и/ или PDGF рецепторна тирозин киназа.
Обект на настоящето изобретение е да инхибира митогенните ефекти на епидермалния растежен фактор използвайки ефективно количество трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни.
Друг обект на настоящето изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклични пиримидинови производни, като инхибитори на EGF, Erb- В2 и Erb- В4 рецепторни тирозин кинази.
Още един обект на настоящето изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими в ниски дози като инхибитори на EGF- индуциран мутагенезис. Това води до друг обект от съединения с изключително ниска цитотоксичност.
По- нататък обект на настоящето изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими при супресивни тумори, по- специално при рак на гърдата, където митогенезиса трудно протича с членовете от семейството на EGFR.
Друг обект на настоящето изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими за постоянна терапия в качеството им на инхибитори на EGF- индуцирани отговори.
Друг обект на настоящето изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими като терапевтични агенти срещу заболявания, свързани с пролиферашивен свръхрастеж, включващи, но не ограничаващи се до, синувиална pannus инвазия при артрити, васкуларна растеноза, псориазис и ангиогенезис. Описаните тук съединения са приложими и при лечение на панкреатит и заболяване на бъбреците а така също и като контрацептиви.
ОБЩО ЗА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Описан е метод за инхибиране епидермалния растежен фактор посредством третиране на нуждаещ се от това бозайник с ефективно количество от съединение със следната формула :
където:
1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирано 6, 6 (5 или 6) трициклено ядро, или 2) един от Y и Z е С = С, С = N , при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена представлява нелинейно 6, 6 (5 или 6) трициклено ядро, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структура представлява кондензирано 6, 5 (5 или 6) трициклено ядро;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от
тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленно кондензирано ядро, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно са всичките три азотни атома;
X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
R1 = Н или ниско алкил;
η = 0, 1 или 2;
ако п = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 Въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 Въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 Въглеродни атома), или два R2 Взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, кВинолинил, изокВинолинил и квиназолинидил;
R3, R4, R5 и R6 са независими, липсват, Н, ниско алкил (1-4
Въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 Въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 Въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3 - 8 въглеродни атома;
или ypeugo или muoypeugo или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома) ;
ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да с бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил;
всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - Rs, който съдържа такова количество, Q може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
ако един или два от А до Е са N, тогава ако всеки R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R” е Н или ниско алкил (1 - 4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси.
или фармацевтични соли или техни хидрати.
Изобретението се отнася до съединенията, per se:
при условие че ядрото съдържащо А - Е е ароматно;
и при условие, че ако А и В взети заедно и Е са азот, и ако нито Y нито Z са хетероатоми, и ако X = NH, и п = 1, и R1 = Н и Ar = Ph, тогава един от имидазолните азотни атоми трябВа да има заместител от R3 - R6 групата, различен от самотна двойка електрони или водород;
и при условие, че ако А - Е са въглерод и Y е свързан, и Z е сяра и
X = NH, и п = 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил, незаместен или заместен пиридил или незаместен или заместен пиримидил.
За предпочитане, съединенията са обект на допълнителни условия : при условие, че ако А - Е са въглерод, Y и Z не може да бъде едновременно въглерод или един етилиден и другия е връзка, докато поне един от R3 - R6 не е водород;
при условие, че ако А - Е са въглерод, един от Y и Z не може да бъде азот, заместен с водород, а другия - връзка.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ЧЕРТЕЖИТЕ фигура 1 представя резултата от Пример 1 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 2 представя резултата от Примери 6 и 17 за EGF ецепторо автофосфорилиране в А 431 човешка епидермална карцинома;
фигура 3 представя резултата от Пример 8 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А 431 човешка епидермална карцинома;
фигура 4 представя резултата от Пример 10 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 5 представя резултата от Пример 15 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 6 представя резултата от Пример 25 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 7 представя резултата от Пример 28 за EGF рецепторно аВтофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 8 представя резултата от Пример 29 за EGF рецепторно автофосорилиране в А431 човешка епидермална карцинома; и фигура 9 е резултата от Пример 6 и 17 за формирането на MDA - MB 468 човешка карцинома на гърдата.
ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНИТЕ ВАРИАНТИ НА ИЗПЪЛНЕНИЕ
Номенклатура и номериране
Квиназолини
Трихешероаромашни системи
Номенклатура. Всички трициклени съединения, съдържащи бензеноВ пръстен, кондензирани директно към пиримидиноВия пръстен са означени като квиназолинови производни. Всички останали съединения са означени като пиримидинови производни, както кондензираните към бицикленото ядро като индол или бензотиофен, така и тези към две отделни монохетероциклени съединения като пиридотиофен. В такива случаи първият пръстен е разположен дистално на пиримидиновия.
Номериране на кондензираното ядро. За квиназолинови производни квиназолиновото ядро е обозначено чрез номериране обратно на часовниковата стрелка, като N1 - С2 връзката е означена като а , и трите възможни позиции на кондензираните пръстени - означени като f, g и h. Пръстена С е номериран 1 - 5 / 6 по неговият хетероатом с най- високо атомно тегло, като номерирането на кондензираното ядро е решено чрез номериране на формиращият мост атом, който дава начало на номерирането обратно на часовниковата стрелка при обозначението на квиназолина.
За системи с три кондензирани хетероароматни пръстена, пиримидиновиат пръстен (А) е винаги избран като основен и е d кондензиран към В - пръстенното обозначение В посока обратна на часовниковата стрелка. Централният В - пръстен е номериран 1-5/6, започвайки от хетероатома, преминавайки първо през В/ С свързването и след това В/ А свързването.Той може да бъде номерирансъщо и по посока на часовниковата стрелка, когато хетероатома е на върха (както е показано по- горе) и номерирането на кондензираният пръстен е решено чрез номериране на формиращия мост атом, който дава начало на обозначението на пиримидиновото ядро. С- пръстена е номериран Г - 57 6* от хетероатома с най- висок приоритет към хетероатомите с по- нисък приоритет ако такива има, и ако няма други хетероатоми, в посока която дава най- ниското номериране на свързването на пръстена. Първият номер на кондензационният С - пръстен е при формиращият моста атом, който има най- ниското номериране в номерационната система на В - пръстена. В първата система от кръгли скобки на номерирането на С - пръстена от В/ С са дадени формиращите атоми, следвани след двоеточие от номерата на В пръстена за същите атоми. Втората система от кръгли скобки съдържа номерата на В - пръстена за А/ В - формиращите мостове атоми, последвани след тире от обща връзка в системата за номериране на А пръстена. Така, примера по- горе илюстрира [ 5ζ 4’: 2, 3 ] [ 5, 6 - d] трициклена система.
Номериране на заместителите.
Във всички примери номерирането води началото си от азота, разположен на дъното на пиримидиновия пръстен, означен като 1, като след това атомите, които не образуват мостове се преброяват съответно в посока обратна на часовниковата стрелка от точката, както е показано погоре за 6, 6, 6- системата с удебелените цифри.
1. Предпочитана форма на изобретението има п = 0, А - Е, Y & Z са въглерод, X = NR, Аг - бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 са водород. Подходяща структура на пръстена е :
(Rz),
2. Друга предпочитана форма на изобретението има , п = 0 или 1, е един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща структура на пръстена е :
(RJ
3. Друга предпочитана форма на изобретението има = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y или Ζ, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
4. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е Взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Z, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил ако е при азот. Подходяща структура на пръстена е:
5. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, Y и Z заедно са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотни двойки електрони където е подходящо.
6. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като азот и Е като азот и А като азот, Y и Z заедно са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща структура на пръстена е :
(RJ
7. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В Взети заедно, и Е като азот, Y и Z заедно са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs R* водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот, или самотна двойка електрони където е подходящо.
8. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
9. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е пододящо .
10. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща структура на пръстена е:
NH
(R2).
11. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В взети заедно, с D & Е взети поотделно като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот, или самотна двойка електрони където е подходящо.
12. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, заедно с Y и Z, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
13. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, с който и да е два от А, В, D или Е като азот, останалите два са въглерод, заедно с Y и Z, X = Н, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 -
R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
14. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А Е , и един от Y и Z са въглерод, другите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на ядрото:
(RJ
15. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е Взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, заедно е един от Y и Z, останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура:
16. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с един от Y и Z, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
17. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с един от Y и Z, останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, или незадължително ниско алкил, ако е при азот в пироловия пръстен, или самотна двойка електрони където е подходящо.
18. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y и Z е въглерод, а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура :
19. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y и Z е въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 -R’ водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
20. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y и Z е въглерод, а другия азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони където е подходящо.
21. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В вети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y и Z е въгерод, а другият е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
22. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y и Z е Въглерод, а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород, ниско алкил, или самотна дВойка електрони където е подходящо.
23. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В Взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y и Z е въглерод, а другият азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
24. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, заедно с един от Y и Z , останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
(R0.
25. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, с които и да са два от А, В, D, или Е като азот, останалите два са азот, заедно с един от Y и Z, другият е азот, X = NH, Аг е бензенов ръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
26. Предпочитана форма на изобретението има п = 0, А - Е въглерод, Y и Z са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
27. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А - Е са Въглерод, един от Υ & Z е етилидин, X = NH, Аг е бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород. Удобна е следната структура на пръстена:
(R2).
28. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е Взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
29. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалите двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
30. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z еетилиден, X = NH< Аг е бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил ако е при азот.
31. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Ze етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
32. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг бензеново ядро, незадължително заместено, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
33. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В зети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е етилиден, X=NH, Аг е бензенов пръстен, и R5 - R8 е азот или незадължително ниско алкил ако е при азот или самотна дойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена :
(Rl)
34. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е Водород, ниско алкил, или самотна дВойка електрони където е подходящо.
35. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В Взети заедно като сяра и D като азот, или D & Е Взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е Водород, ниско алкил или самотна дВойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
36. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
37. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
38. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, с които и да са два от А, В, D или Е като азот, останалите два са въглерод, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
39. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А- Е е въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
40. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А& В или D & Е взети заедно като кисород, останалата двойка се състои от въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен,
незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна електронна двойка където е подходящо.
41. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна електронна двойка където е подходящо.
42. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самодна двойка електрони където е подходящо или ниско алкил, ако е при азот.
43. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
44. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
ш
I
45. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или е самотна електронна двойка където е подходящо.
46. Друга предочитана форма на изобретението има п = 0 или 1„ с един от А & В взети заедно са кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или самотна двйка електрони където е подходящо.
47. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е яра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
48. Друга предпочитана форма на изобреението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
49. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
50. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А - Е е въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, или незадължително ниско алкил ако е при азот.
51. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е от въглерод, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R3 - R* е водород или самотна двойка електрони където е подходящо, или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
52. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е азот, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо, или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
53. Друга предпочитана форма на изобретението има, п= 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
54. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заеднокато кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо, или незадължително заместен ниско алкил, ако е при азот. Подходяща е следната структура на ядрото:
55. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони, където е подходящо, или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
56. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В Взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони където е
подходящо.
57. Друга предпочитана форма на изобретението има п= 0 или 1, А & В взети заедно като азот, и D като азот, или D & Е взети заедно като азот и В като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
58. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
59. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В Взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от У & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
60. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
61. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А - Е е въглерод, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена :
62. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е от въглерод, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
63. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е от въглерод, едино то Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
64. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, uR5 - R8 е водород или самотна двойка електрони, където е подходящо или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
65. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
66. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо. Подходяща е следната структура на ядрото:
67. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони където е подходящо.
68. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
69. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
70. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
71. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо.
Най- предпочитани форми на изобретението
1. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е, Y и Z всички са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т -1 и R3 - R8 всички са водород.
2. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е, Y и Z всички са въглерод, п = 1, X = ΝΉ, Аг е фенил, R1 е [R] - СН3 и R2 -
R8 всички са водород.
3. Най- предпочитана форма на изобртението е тази, където А и В са въглерод, D и Е взети заедно са азот, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета- бромо, т = 1 и R4 - R8 всички са водород.
4. Най- предпочитана форма на изобретеннието е тази, където А и В взети заедно са сяра, Е е азот, D, Y и Z са водород, п = 0, NH, Аг е фенил, R2 е мета- бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
5. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са кислород, Е е азот, D, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
6. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са азот, Е е азот, D, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
7. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети поотделно са азот, D и Е взети поотделно са азот, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
8. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са азот, Е е азот, Y и Z са въглерод, Аг е фенил, R2 е мета бромо, т = 1 и R4, R7 и R8 са водород и R6 е метил.
9. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където където А и В взети заедно са азот, Е е азот, Y и Z са въглерод, п = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4, R7 и R8 са водород и R5 е метил.
10. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и Е са азот, В, D ,Y и Z всички са въглерод, п = 0, X = ΝΉ, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, R3 - R8 всички са водород.
11. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са азот, Е е азот, Z е етилиден, и Y е С- С връзка, η = 0, X = NH, Аг е фенил, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
12. Най- предпочитана форма на изобретението е тази където А - Е всички са въглерод, Z е сяра, и Y е С- С връзка, п= 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 - R8 всички са водород.
13. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е всички са въглерод, Z е сяра, и Y е С - С връзка, п= 0, X = NH, Аг е фенил,, R2 е мета - бромо, R5 е нитро, R3, R4 и R6 всички са водород.
14. Най- предпочитана форма на изобретението е тази където А - Е, всички са въглерод, Z е сяра и Y е С - С връзка, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1, R5 е амино, R3, R4 и R6 всички са водород.
15. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е, всички са въглерод, Z е сяра, и Y е С - С връзка, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, R6 е метокси и R3 - R5 всички са водород.
16. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А е азот, D и Е взети заедно и Z са сяра и Y е С - С връзка, п = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 е водород.
17. Най- предочитана форма на изобретението е тази, където А- Е всички са въглерод, Z е азот и Y е С- С връзка, п = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 - R6 и R8 всички са водород.
18. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е всички са въглерод, Y е азот, и Z е С - С връзка, п = 0, X = ΝΉ, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, m=luR3-R6 и R8 всички са водород.
Съединенията от настоящето изобретение се получават чрез последователност от редуващи се взаимодействия.
Следва да се оцени, че в трициклената структура от формула I, пръстена А - Е е ароматен. Под “ароматенП се има предвид, че всички членове на пръстена споделят едни и същи електрони и че е налице резонанс между членовете на пръстена.
Препаративни пътища за получаване на съединенията от изобретението
Схема 1 за предпочитана група 1
Кондензация на търговско достъпна 3- амино - 2- нафтоена киселина с формамид дава бензоквиназолиново ядро. (DMF е диметил формамид). Превръщането на карбонила в халид е последвано от изместване с подходящата амино странична верига. Представителни примери на съединения, които могат да бъдат получени по този начин, са дадени на таблицата по- долу.
Схема 2 за предпочитана група 4 [3,2 - g] изомер
Нитриране на метил 5 - метил - 2 - нитробензоат, и разделянето на изомерите дава 2, 4 - динитробензоатен естер. Той се превръща в съответния бензамид с метанол амин, като азота от амида и метилната група от бензила се кондензират с DMF ди-1 - бутокси ацетал. При Raney Nickel редукция на двете нитро групи до амини, както пироловия, така и пиримидоновите пръстени спонтанно се циклизират, за да дадат желаият пироло [3, 2 - g] квиназолон. Конверсията на хлорид с РОС13 е последвано от изместване на хлорида с желаният амин.
Схема 3 - Начин за получаване на предпочитана група 5 [4, 5 - g] изомер
За [4, 5 - g] изомера, 7 - хлорквиназол - 4 - он се нитрира при 6 - позиция по методи, познати на специалистите в областта. Активираният 7 - халид след това се измества от метоксид, метиловият етер се разцепва, нитро групата се редуцира до амино, и оксазоловият пръстен се циклизира с мравчена киселина, фосфорен пентасулфид, последван от метилов йодид активира 4- позиция, и синтезата завършва със изместване на 4- метилтио групата с подходящ амин.
Схема 4 - Начин за получаване на предпочитана група 5 [5, 4 - gl изомер
За [5, 4 - g] изомера, хлорният атом на известен 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид се замества с КОН, и двете нитро групи след това се редуцират по каталитичен път до диаминохидроксибензамид. Третирането му с излишък от ортоформиат циклизира оксазоловия и пиримидоновия пръстени едновременно, за получаване на желаното трициклено ядро. Активирането на 4- оксо групата с РОС13 или друг подходящ циклизиращ агент, последвано от заместване с подходящ амин, дава желаното съединение.
Схема 5 - Начин за получаване на предпочитна група 6 [4, 5 - g] изомер
За [4,5 - g] изомера, 7 - хлороквиназол - 4 - он се нитрира при позиция 6 по познати на специалистите в областта методи. Активираният 7 - халид след това се замества с метиолатен йон, и полученият в резултат тиометилов етер се разцепва при условията на реакцията за получаване на съответниат тиол. Нитро групата се редуцира по некаталитичен метод, като напр. третиране с хидросулфиден йон или Zn/AcOH и тиазоловият пръстен се циклизира с ортоформиат. фосфорен пентасулфид, последван от метил uogug активира 4- та позиция и синтезата завършва със заместване на 4- метилтио групата с подходящ амин.
Схема 6 - Начин за получаване на предпочитана група 6 [5, 4 - g] изомер
За [5, 4 - g] изомера, хлорният атом от познатият 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид се замества с NaSH и 4- нитро групата едновременно с това се редуцира за да даде аминонитробензамиден дисулфид. Третирането му с борохидрид, и след това с мавчена киселина циклизира тиазоловият пръстен, за получаване на бензатиазолово производно. Редукция на втората нитро група, последвано от ороформиатно циклизиране, дава желаният трициклен пиримидон. Активирането на 4- оксо групата с РОС13 или друг подходящ хлориращ агент, последвано от заместване с подходящ амин, дава желаното съединение.
Схема 7 - Начин за получаване на група 7
Нитриране на 7 - хлорквиназол - 4 - он при позиция 6 по методи, познати на специалстите в областта, е последвано от заместване на 7 - хлоро съединението с амоняк, редукция с катализатор на Pearlman дава 6р 7 - диаминоквиназолон, който при третиране с мравчена киселина се циклизира до имидазолоквиназолон. фосфорен пентасулфид, последван от метилов йодид, активира 4- та позиция, и синтезата завършва чрез заместване на 4- амино групата с подходящ амин.
Схема 8 - Начин за получаване на предпочитана група 10 (4, 3 - g] изомери
2, 4 - Диметиланилин се диазотира и циклизира до бензопиразол.
Нитрирането му, последвано от окисление с хромна киселина и редукция на нитро групата c RaNi дава желаните производни на антранилиновата киселина. Те се циклизират до пирамидон с формамид и се активират и заместват при 4 - та позиция по обичаен начин.
Схема 9 - Начин за получаване на предпочитана група 10 [3, 4 - g] изомери
2, 5 - Диметилацетанилид се нитрира, и ацетатната група се осапунва. Диазотирането води до желаният бензопиразол, който на свой ред се оксидира до съответните производни на бензоената киселина. Каталитичното редуциране на нитро групата с Pd/ С е последвано от циклизиране на пръстена с формамид ацетат. Пиримидона се активира за заместване по един от обичайните начини, и след това в позиция 4 се въвежда подходящ амин за да даде желаното съединение.
Схема 10 - Начин за получаване на предпочитана група 11 [4, 5 - g] изомери
6, 7 - Диаминоквиназолин се поучава както е описано по- горе на Схема
7. Това съединение може да бъде циклизирано до триазолоквиназолон чрез диазотиране и след това карбонила да се активира с фосфорен пентасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано и да се замести с подходящ амин за получаване на желаният продукт.
Схема 11 - Начин за получаване на предпочитана група 13 А & Е азот
6, 7 - Диаминоквиназолин се получава както е описано по- горе. Това съединение може да бъде циклизирано до пиразиновиназолон чрез въздействие с 2, 5 - диидрокси -1, 4 - диоксан, и след което карбонила се активира с
J.
фосфорен пеншасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано и се замества с подходящ амин за получаване на желаният продукт.
Схема 12 - Начин за получаване на предпочитана група 13 В & Е азот
Взаимодействие на 1, 3 - диаминобензен с хлорал и хидроксамин, последвано от циклизиране с конц. сярна киселина, дава трициклено ядро тип бис - изатин. Окисляване с водороден прекис дава симетрична диамино дикиселина. Тя се циклизира два пъти с формамидин и се превръща до съответния дихлорид с РОС13 или негов еквивалент. Единичното заместване с желаният амин, може да бъде последвано от заместване на останалия хлорид по хидрогенолитичен път или с подходящ нуклеофил за да се постави в
R5.
Схема 13 - Начин за получаване на предпочитана група 33 [4, 5 - f] изомер
Нитриране на 6 - ацетамидоквиназол - 4 - он дава 5 - нитро производно. Хидролизата на амида с разредена HCL, последвано от редукция с катализатор на Pearlman дава 5, 6 - диаминоквиназолон. Кондензацията на имидазоловия пръстен с мравчена киселина дава изходния скелет на пръстена, и след това карбонила се активира с фосфорен пеншасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано и се замества с подходящ амин за получаване на желаният продукт.
Схема 14 - Начин за получаване на предпочитана група 33 [ 4, 5 - h] изомер
Нитриране на 7 - хлорквиназол - 4 - он със cpegcmBa, познати на специалистите в областта, дава 8 - нитро производно като малък продукт. Той се пречиства и хлора се замества с амоняк при висока температура и налягане за получаване на 5 - амино съединение, което след това се редуцира с катализатор на Pearlman (Pd хидроксид върху въглерод) до 7, 8 диаминовиназолон. Кондензацията на имидазоловия пръстен с производно на мравчената киселина дава изходния скелет на пръстена, след което карбонила се активира с фосфорен пентасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано, и се замества с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 15 - Начин на получаване на предпочитана група 39 [3, 2 - d] изомер
2- флуоробензонитрил или заместено по подходящ начин негово производно се третира с етилтиоглюколат и основа в диполярен апротонен разтворител за получаване на етил 3- аминобензотиофен- 2 - карбоксилатно производно. То се циклизира до желания бензотиенопиримидон с формамид, и карбонила се замества с хлор с помощта на стандартни техники, след което хлорида се замества с подходящ амин за получаване на желаните съединения, или прекурсори, които могат веднага да бъдат превърнати в тях.
Схема 16 - Начин на получаване на предпочитана група 39 [3, З-d] изомер
В един вариант от начина, описан на Схема 15, въздействието с литиев окис на подходящо заместен в орто място фуоробензен върху флуорен атом е последвано от карбонилиране. Алдехида се превръща в подходящо 2 флуоробензонитрил производно чрез формиране на оксим и дехидратиране. Обратно, изходният анийон може да бъде карбоксилиран и получената в резултат киселина може да бъде превърната чрез амида в желания нитрил. Последния след това се използва посредством последователността, описана на Сема 15 за получаване на производни, които не биха могли да бъдат получени чрез заместване на 2 - флуоробензонитрил.
Схема 17 - Начин за получаване на предпочитана група 39 [2, 3- d] изомер
Достъпен по търговски път 4,6 - дихлоропиримидин може да бъде заместен с 2 - бромобензентиолат за получаване на диарилсулфид. Това съединение може да бъде металирано при позиция 5 на пиримидиновия пръстен с LDA и закален с Ме3 SnCl, за формиране на халостан. халостанът е купелуван интамолекулярно no Stille за получаване на желания 4 хлоробензотиено [2, З-d] пиримидин, от който хлорът може да бъде изместен за получаване на желания продукт.
Схема 18 - Начин за получаване на група 4113 \ Т : 2, 31 (4,5 - d] изомер
Халоген- метална обмяна на 3 - бромотиофен в етер при ниска температура, последвано от третиране със сяра и след това с метил бромоацетат дава метил (тиен - 3- илтио) ацетат. формилиране по Вилсмайер с помощта на N - метилформанилид въвежда 2- формилна група в тиенилния пръстен, без индуциране на алдолова циклизация. Взаимодействието на алдехида с оксим, последвано от мезил хлорид/ NEt3 дехидратиране дава съответния азот, който се циклизира до метил 3аминотиено [3, 2- Ь] тиофен - 2 - карбоксилат при нагряване go 100DC в DMSO с NEt3. Пиримидиновата кондензация протича с формамид или с негов еквивалент, и 4- кето заместителя се активира и замества по обичаен начин за получаване на желаните продукти.
Схема 19 Начин за получаване на предпочитана група 41 [2\ 3': 2, 3 ] [5, 4 - d] изомер
Провежда се металиране на 3- бромотиофен с LDA става при позиция
2. Закаляване на този анийон с 1 еквивалент на сяра, последвано то един екВивлент на 4, 6 - дихлоропиримидин дава тиенопиримидосулфид. Селективно металиране с LDA при позиция 5 на пиримидиновия пръстен, последвано от въздействие със станил (Н3 Sn) дава предшевственик за купелуване no Stille. След купелуването 4 - хлора се замества с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 20 Начин за получаване на предпочитана група 44 [4\ 5*: 2, 3] [4, 5 - d] изомер
Взаимодействие на тиазолидин - 2,4- дион с РОС13 и DMF дава 2,4 дихлоротиазол - 5 - карбалдехид. Защитата на алдехида като ацетал е последвано от селективно отстраняване на 2- хлора чрез халогено- метална обмяна и хидролиза. Алдехида се оксидира до съответния азот чрез образуване на оксим и дехидратиране, и 4 - хлоро- 5 - цианотиазол при въздействие с пресен 2 - меркаптоацетамид в алкална среда дава 6 аминотиено [2,3 - d] тиазол - 5 - карбоксамид. оследният може да бъде иклизиран до трициклен пръстен с етил ортоформиат, и карбонила да бъде изместен от РОС13 по обичаен начин, а хлорида след това да бъде заместен с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 21 Начин за получаване на предпочитана група 45 [4\ 5’: 2, 31 [4, 5 - d] изомер
Ha 1, Ν - Бензил - 4, 5 - дибромоимидазол се въздейства с литий с помощта на бутил литиум и се формилира с DMF. Взаимодействието на бромоалдехида е етил тиогликолат и основа в DMSO води до желания аминотиеноимидазол. Това съединение на свой ред се закръгля с формамид или негов еквивалент, и трицикления пиримидон се хлорира при 4- та позиция, след което се замества с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 22 Начин на получаване на предпочитана група 49 [2\ 3': 2, 31 4, 5 - d] изомер
Взаимодействие на 2- хлороникотинонитил е метил тиогликолат дава метил 3- аминопиридо [2, 3- d] тиофен- 2- карбоксилат. Кондензиране на пиримидоновия пръстен с формамид дава съответния пиридо тиенопиримидон, който след това може да бъде хлориран при карбонила и заместен е подходящи амини по обичайния начин за получаване на желаните съединения.
Схема 23Начин на получаване на предпочитана група 50 (3,2- di изомер
Подходящо заместено антранилонитрилно производно се N-алкилира с етил бромоацетат, и пироловият пръстен се затваря чрез въздействие на продукта от реакцията с КОВи', за получаване на етил 3- аминоиндоло - 2карбоксилат. Пиримидоновият пръстен се кондензира на него и карбонила се превръща в хлорид с РОС13. Заместането на хлора с подходящ амин дава желаното съединение.
Схема 24
Начин на получаване на предпочитана група 50 [2, З-d] изомер флуорида на 2 - флуоронитробензен се замества с анийона, получен от метил цианоацетат и КОВи'. Слаба редукция на нитро груата до амин се осъществява чрез спонтанно затваряне на пироловия пръстен за получаване на етил 2- аминоиндол - 3- карбоксилат. Пиримидоновия пръстен се кондензира при него с формамид, и карбонила се превръща в хлорид с РОС13. Заместването на хлора с подходящ амин дава желаното съединение.
Схема 25- Начин на получаване на група 61 [3, 2 - d] изомер
О - Алкилиране на 2 - цианофенол с метилбромоацетат, последвано от третиране със силна основа дава етил 3- аминобензофуран - 2 - карбоксилат. Пиримидоновият пръстен се кондензира на него с формамид, и карбонила се превръща в хлорид с Вилсмайеров реагент. Заместването на хлора с подходящ амин дава желаното съединение.
Биология
Тези съединения са потенциални и селективни инхибитори на човешкия EGF рецептор на тирозин киназата, както и на други членове на EGF рецепторното семейство, включително ERB- В2, ERB - ВЗ и ERB - В4 рецептори , и са приложими за лечение на пролиферативни заболявания у бозайици. Тези инхибитори предотвратяват митогенезата в клетките, където последната се стимулира от един или повече от тези рецептори. Клетките може да са обиковени клетки, където е желателно да бъде предотвратена митогенезата, както е при клетките, трансформирани чрез суперекспресия или мутация на даденото киназно семейство, например при прогноза за рак на гърдата, където суперекспресиране на EGFR, ERB- В2 и ERB- ВЗ или мутация на ERB- В2 в онкопротеина NEU е главният фактор в клетъчната трансформация. Доколкото предпочитаните съединения не са силно токсични и не показват потенциални свойства на инхибитори на растежа поради тяхната специфичност срещу инхибиране на EGRF киназното семейство, те следва да имат малко по- чист профил за токсичност отколкото повечето противоракови и анти- пролиферативни средства. Техният много различен начин на действие по отношение на известните към момента противоракови лекарства, следва да позволи приложението им в множествената лекарствена терапия, където синергизма с подходящи лекарствени средства е предвидим.
Показано е, че съединенията от изобретението са много силни, обратими инхибитори на EGF рецепторната тирозин киназа, чрез свързване е висок афинитет към аденозин трифосфата на мястото на свързване на киназата. Тези съединения показват сила IC50s, вариращ от 10 микромола до 5 пикомола, за тирозин киназната активност на ензима, основаваща се на измерване фосфорилирането на пептид, получен от фосфорилационният сайт на протеина PLCgammal, познат EGFR субстрат за фосфорилиране. Тези данни са показани на Таблица 1.
Биологнчниданни
Материали и методи
Пречистване на тирозин киназния рецептор за епидермален растежен фактор - Човешка EGF рецепторна тирозин киназа е изолирана om А431 човешки епидермални карциномни клетки, които суперекспресират EGF рецептор по следните методи. Клетките се култивират в ролерни бутилки в 50% -на модифицирана среда на Delbuco и 50%- на хранителна среда НАМ F12 (Gibco), съдържаща 10% фстален телешки серум. Приблизително 109 клетки се лизират в два обема буфер, съдържащ 20 тМ 2 - (4N- [2хидроксиетил] пиперазин-1 - ил) етансулфонова киселина (хепес), pH 7. 4, 5 тМ етилен гликол бис (2- аминоетилов етер) Ν, Ν, Ν’, Ν’- тетраоцетна киселина, 1% Тритон X- 100, 10% глицерол, 0. 1 тМ натриев ортованадат, 5 тМ натриев флуорид, 4 тМ пирофосфат, 4 тМ бензамид, 1 тМ дитиотреитол, 80 Dg/ml апротинин, 40 Eg/ ml апротинин, 40 Eg/ ml леупептин и 1 тМ фенилметилсулфонил флуорид. След центрофугиране при 25 000 х g за 10 мин, супернатантата се еквилибрира за 2 часа при 4ЕС е 10 ml аглутинин сефароза от пшеничен зародиш, предварително еквилибрирана е 50 тМ Hepes, 10 % глицерол, 0. 1% Тритон X- 100 и 150 тМ NaCI, pH 7. 5. (еквилибрационен буфер). Контаминиращите протеини се промиват от смолата с 1 М NaCI в еквилибрационен буфер и ензима се елуира е 0. 5 Μ Nацетил- 1- D- глюкозамин в еквилибрационен буфер, последвано от 1 тМ уреа. Ензима се елуира е 0. 1 mg/ ml EGE Очевидно рецептора е хомогенен което е видно от оцветяването на полиакриламиден електрофоретичен гел е Coomassie bln.
Определяне степените на 1С50 - ензимните изпитвания за определяне на
1С50 се осъществяват в общ обем от 0. 1 ml, съдържащ 25 тМ Hepes, pH 7. 4, тМ MgCl,, 2 тМ МпС1, , 50 ЕМ натриев ванадат, 5 - 10 ng от EGF рецептор за тирозин киназа, 200 ЕМ субстратен пептид, (Ac- Lys- His- LysLys- Leu- Ala- Glu- Ser- Ala- Tyr472- Glu- Glu- Val- NH, ), получен от амино киселината ( Туг47: е показано че е един от четирите тирозина в PLC (фосфолипаза С)- гама 1, които са фосфорилирани от EGF рецепторната тирозин киназа [ Wahl, Μ. I.; Nishibe, S.; Kim, J. W.; Kim, II.; Rhee, S. G.;
Carpenter, G., J. Biol. Chem. , (1990), 265, 3944- 3948. ], u nenmugumc, получени om ензимната последователност, заобикаляща този сайт са отлични субстрати за ензима.), 10 DM ATP съдържащ 1 DCi от [Ρ32] АТР и инкубиране за 10 минути при стайна температура. Реакцията сс прекъсва с добавяне на 2 ml 75 мМ фосфорна киселина и се прекарва през 2. 5 см фосфоцелулозен филтърен диск за свързване на пептида. филтъра се промива петкратно със 75 мМ фосфорна киселина и се поставя в епруветка заедно с 5 ml сцинтилационна течност ( Ready gel Beckman).
Таблица 1
EGF Рецепторна тирозин киназна инхибиция
Пример #
1С50 в EGFR
100 рМ пМ
760 рМ пМ рМ рМ
4. 1 пМ рМ
- 10 рМ
1. 7 пМ
11 272 пМ
12 29 пМ
13 191 пМ
14 538 пМ
15 1. 8 пМ
16 12. 3 пМ
17 270 рМ
18 36% @ 10 пМ
19 40 пМ
20 1.3 DM
21 732 пМ
22 2. 11 ПМ
23 460 пМ
24 419 пМ
25 72 пМ
26 132 пМ
27 264 пМ
28 31 пМ
29 732 пМ
30 4. 1 иМ
31 220 пМ
32 160 пМ
33 4. 3 DM
34 740 пМ
Клетки
Шведски ЗТЗ миши фибробласти, А431 човешки епидермални карциномни клетки и MCF- 7 (Michigan Cancer Foundation human mammary carcinoma cells ), SK- BR- 3 (човешки карциномни клетки от млечна жлеза), MDA- MB- 231 и MDA- MB- 468 ( човешки карциномни клетки от млечна жлеза) карциноми на гърда, са получени от Американската щамова колекция, Rockville, Maryland и съхранявани като монослой в dMEM (модифицирана среда на Dulbecco)/ F12, 50: 50 (Gibco/ BRL), съдържаща 10% фетален телешки серум. За получаване на кондиционирана среда, клетки MDA- МВ231 се култивират за сливане в ролерна бутилка от 850 см2 и средата се прехвърля с 50 ml свободна на серум среда. След 3 дни кондиционираната среда се отстранява, замразява се в еднакви части и се използва като източник за стимулиране на егЬВ- 2, 3, 4.
Антитела
Моноклонални антитела, продуцирани срещу фосфотирозин са получени от Upstate Biotechnology, Inc., Lake Placid, NY. Анти- EGF рецепторни антитела са получени от Oncogene Science, Uniondale, NY.
Клетките се култивират до 100% сливане в 100 тт Петриеви панички (Corning). След третирането им за 5 минути с EGF (епидермален растежен фактор), PDGF или bFGF (базичен фибробластен растежен фактор) (20 ng/ml) или 1 ml кондиционирана среда от MDA- MB- 231 клетки, средата се отстранява и монослоят се изгребва в 1 ml ледено студен лизисен буфер (50 ζ*
mM Hepes, pH 7. 5,150 mM NaCI, 10% глицерол, 1% тритон X-100, 1 тМ EDTA, 1 тМ EGTA, 10 тМ, 10 мМ натриев пирофосфат, 1 мМ фенилметилсулфонилфлуорид, 10 Dg/ ml апротинин и 10 Dg/ ml леупептин). Лизатът се прехвърля в микрофужна епруветка (малка центрофуга, която носи 1- 2 ml пластмасови центрофужни епруветки), оставя се върху лед за 15 мин и се центрофугира 5 минути на 10 000 х g. Супернатантата се прехвърля в чиста микрофужна епруветка и 5 Dg от антитялото се добавят към означените проби. Епруветките се въртят 2 часа на 4П С след които се добавят 25 □! протеин А сефароза и след това въртенето продължава за още поне 2 часа. Протеин А сефарозата се промива петкратно с 50 мМ Hepes, pH 7. 5,150 мМ NaCI, 10% глицерол и 0. 02% натриев азид. Преципитатите се ресуспендират с 30 П1 буфер на Laemli ( Laemli, Nature, Vol. 727, pp. 680- 685, 1970), нагрява се до 100LJ С в продължение на 5 минути и се центрофугира за получаване на супернатантата. Пълните клетъчни екстракти се получават чрез изстъргване на клетките, култивирани в кладенчетата на 6- кладенчова паничка в 0. 2 ml врящ буфер Hd Laemli. Екстрактът се прехвърля в микрофужна епруветка и се нагрява до 100 □ С за 5 минути. Цялата супернатанта от имунопреципитацията или 35 D1 от пълния клетъчен екстракт се натоварва на полиакриламиден гел (4- 20%) и се провежда електрофореза по метода на Laemli (Laemli, 1970). Протеините в гела се прехвърлят електрофоретично в нитроцелулоза и мембраната се промива еднократно в 10 тМ Tris буфер, pH 7. 2,150 тМ NaCI, 0. 01% Azide (TNA) и се блокира за една нощ в TNA, съдържащ 5% телешки серумен албумин и 1% овалбумин (блокиращ буфер). Мембраната се разслоява за 2 часа с първичното антитяло (1 Dg/ ml в блокиращ буфер) и след това се промива двукратно поотделно в TNA, TNA съдържащ 0. 05% Tween- 20 и 0. 05% Nonidet Р- 40 (търговски достъпен детергент) и TNA. След това мембраните се инкубират за 2 часа в блокиращ буфер съдържащ 0. 1 DCi/ ml [I125] протеин и след това се промива отново както е показано по- горе. След изсушаване на разслояванията, те се поставят във филмова касета и се експонират върху чувствителен на рентгенови лъчи филм X- AR в продължение на 1- 7 дни. Протеин А е бактериален протеин, който свързва специфично IgG субтипове и е приложим за свързване на и изолиране на антитяло- антигенни комплекси.
Инхибиционна растежна проба
Клетките (2 х 104) се посяват в 24- кладенчови панички (1. 7 х 1. 6 см, плоско дъно) в 2 ml от средата със или без различни концентрации лекарство. Паничките се инкубират в продължение на 3 дни при 37DC в овлажнена атмосфера, съдържаща 5% СО2 във въздуха. Клетъчният растеж се определя чрез преброяване на клетките с електронен клетъчен брояч Coulter модел AM. (Coulter Elektronics, Inc., Hialeah, FL).
Инхибиране на EGF- инпуцирано автофосфорилиране в А431 епидермални карциномни клетки и кондиционирано автофисфорилиране. медиирано_от средата, в SK- BR- 3 туморни клетки на гърдата чрез съединенията от настоящето изобретение
Пример # EGFR ICjo пМ А4311С50 пМ SKBR1С50
1 ->0.1 17 ND
6 0. 008 46 55
8 0. 03 26 10
10 1.7 31 —700
15 1.8 170 ND
0. 27 — 1500
ND
1000
630
732
109
1100
Описаните no- горе гелове, получени както е пояснено в експерименталния раздел, показват ефикасността на съединенията от настоящето изобретение при блокиране на дадени EGF- стимулиращи митогенни сигнални събития в целите клетки. Броя отляво на геловете показват местата на стандартите по молекулни тегла в килодалтони. Белязаните с линия контроли показват степента на експресия на свързаният с растежа сигнал в отсъствие на EGF стимулиране, докато белязаните с линия EGF ( или PDGF или b- FGF) показват величината на стимулирания с растежния фактор сигнал. Другите линии показват ефекта на потвърдените количества от обозначените лекарства върху измерената и стимулирана с растежния фактор активност, която показва че съединенията от настоящето изобретение притежава потенциални въздействия върху целите клетки, съгласуващи се с тяхната способност да инхибират тирозин киназната активност на EGF рецептора.
Гелът от Пример 40 (фиг. 7) показва тРНК за с- jun чрез хибридизация със специфична радиоактивно белязана РНК сонда за с- jun. Гелът демонстрира, че растежните фактори EFG, PDGF и b-FGF стимулират сjun продукцията в Swiss ЗТЗ клетки, и че това съединение 40 блокира продуцирането на EFG- стимулирани клетки, но не и за PDGF или b- FGF стимулирани клетки.
Виж също и резултатите, показани на фигури 1-8.
Антипролиферативни свойства на тирозин киназните инхибитори IC5c inM)
Ех_60 Ех 61
В104-1-1 2100 1000
SK- BR- 3 600 900
MDA- 468 3000 12000
В104-1-1- NIH- ЗТЗ фибробласти трансфектирани от новия онкоген,
Stem etal., Science, 234, рр. 321- 324 (1987).
SK- BR- 3- Човешка карцинома на гърда, суперекспресираща егЬВ- 2 и егЬВ- 3
MDA- 468- Човешка карцинома на гърда, суперекспресираща EGF рецептор.
Изпитвания за клониране върху агар
Монослоевете клетки се подлагат на въздействие на подхоящо съединение за 1 - 3 дни и след това се промиват със затоплена свободна от серум среда. Клетките се трисинизират и се посяват в количество 10 000/ ml в DMEM/ F12 в среда, съдържаща 10% фетален телешки серум и 0. 4% агароза, но без лекарство. Един ml от този разтвор се поставя върху дънния слой от същата среда , съдържаща 0. 8% агароза в 35 тт Петриеви панички, и се инкубира на 37ПС във влажна атмосфера, съдържаща 5% въглероден двуокис във въздуха. След 3 седмици колониите се преброяват с помощта на анализатор за количествено определяне. Виж фигура 9.
Следва да се оцени, че описаните тук съединения могат да бъдат използвани в комбинация с други компоненти за повишаване на тяхната активност. Такива допълнителни компоненти са анти- неопластични материали, като доксорубицин, таксол, цис платин и др.
Установено е, че описаните тук съединения могат да инхибират както erb - В2, така и erb- В4 рецепторите и поради това притежават значително повишена клинична активност, преимуществено в комбинация с по- горе споменатите анти- неопластични агенти.
Виж J. Basalga et al., Antitumor Effects of Doxorubicin in Combination With Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies. JNCI, 1993, 85, 1327 and Z. Fan et al., Antitumor Effect of Anti- Epidermal rowth Factor Receptor Monoclonal Antibodies Plus Cis Diamminedichloroplatinum on Well Established A431 Cell Xenografts. Cancer Res. 1993, 53, 4637.
Химични експерименти
По- долу са изложени предпочитаните варианти на изпълнение, където всички температури са в градуси по Целзий и всички части са тегловни части, доколкото друго не е обозначено.
Пример 1
- (3- бромоанилино)бензо Ге] квиназолин хлорид
ЗН - Бензо lg] квиназол - 4 - он. 3 - Амино - 2- нафтоена киселина (3. 74 g, 20 mmol) в разбъркан формамид се нагрява в азотна среда до 135ПС за 30 мин, и до 175 □ С за 2 часа. Реакционната смес се отлива в енергично разбъркван разреден разтвор на NaOH (0. 2 М, 50 mL), съдържащ лед, и утайката се събира чрез вакуумна филтрация, изплаква се с вода (2 х 25 ml) и се изсушава във вакуумна сушилня при 60DC за получаване на бензо [g] - ЗН квиназол - 4 - он (3. 49 g, 89%) като сол в цвят бледо каки. 1 Н NMR (DMSO) □ 12. 08 (IH, brs), 8. 84 (IH, s), 8. 24 (IH, s), 8. 21 (IH, d, J = 7 Hz), 8. 10 (IH, d, J = 7 Hz), 8. 09 (IH, s), 7. 62 (2H, очевидно d , Jd = 1. 3 Hz, = 6. 7 Hz).
- Хлоробензо [g] квиназолин. Суспенсия am бензо [g] - ЗН - квиназол - 4 - он (3. 49 g, 18 mmol) в POC13 (40 ml) се нагрява на обратен хладник в азотна среда в продължение на 3 часа. Летливите компоненти се отстраняват при понижено налягане и остатъка се разпределя между хлороформ (200 ml) и разреден воден разтвор на Na2 HSO4 (1 Μ, 50 ml). Органичната фаза се филтрира през материя от силика гел (50 g) и след това се филтрира с 20% EtOAc в СНС13 (500 ml). Комбинираните елуенти се концентрират при понижено налягане за получаване на 4 - хлоробензо [g] квиназолин (1. 20 g,
31%) като оранжево- жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 04 (1Н, s), 8. 65 (IH, s), 8. 20 - 8. 09 (2Н, т), 7. 75 - 7. 60 (2Н, т).
- (3- Бромоанилино) бензо [g] квиназолин хидрохлорид. 4 - Хлоробензо [g] квиназолин (214 mg, 1. 0 mmol), 3- бромоанилин (213 mg, 1. 25 mmol) и NEt3 (202 mg, 2. 0 mmol) в разбъркван метоксиетанол (5 ml) се нагрява в азотна среда при 95ПС в продължение на 6 часа. Летливите компоненти се отстраняват при понижено налягане и получената в резултат сол се разпрашава е МеОН. Солта се рекристализира при 0DC от смес на EtOH / разредена солна киселина (1: 4,0. 05 М киселина, 50 ml) след селитна филтрация за получаване на4 - (3- бромоанилино) бензо [g] квиназолин хидрохлорид (71 mg, 18%) като жълто- зелена сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 14. 0 (IH, brs), 9. 65 (IH, s), 9.01 (IH, s), 8.47 (IH, s), 8.29 (IH, d, J = 8. 4
Hz),
8. 24 (IH, d, J = 8. 4 Hz), 8.18 (IH, slbrs), 7. 9 - 7. 82 (2H, m), 7. 78 (IH, t, J = 7. 5 Hz), 7. 58 (IH, d, J = 8 Hz), 7. 51 (IH, t, J = 8 Hz).
Br
N'
Пример 2
- ( [ RI -1 - Фенилетиламино) бензо [gl квиназолин хидрохлорид
- Хлоробензо[§] квиназолин (107mg, 0. 5 mmol), [R] -1 - фенилетиламин (72 mg, 0. 6 mmol) u NEt3 (202 mg, 2. 0 mmol) в разбъркван метоксиетанол ( 2 ml), се нагряват в азотна среда при 100DC в продължение на 90 мин. При охлаждане реакционната смес се разрежда с СНС13 (10 ml) и се клати с разредена солна киселина (0. 2 М, 15 ml). Тежкият жълт преципитат се събира чрез Бюхнерова филтрация, изплаква се с вода (5 ml) и се изсушава под вакуум при 60DC за получаване на 4 - ([R] -1 - енилетиламино) бензо [g] квиназолин хидрохлорид хидрат (122 mg, 64%) като жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 14. 75 (IH, brs), 10. 85 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 9. 61 (IH, s), 8. 90 (IH, s), 8. 36 (IH, s), 8. 18 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7. 82 (IH, t, J = 7. 6 Hz), 7. 74 (IH, t, J = 7. 4 Hz), 7. 56 (2H, d, J = 7. 5 Khz), 7. 39 (2H, t, J = 7. 6 Hz), 7. 30 (IH, t, J = 7. 4 Hz), 5. 92 (IH, pentet, J = 7. 2 Hz), 1. 76 (3H, d, J = 7. 2 Hz).
Пример 3
- (3- Бромоанилино) пироло [3,2 - g] квиназолин
Ν - (5 - (Е, 2 - диметиламиноетенил)- 2, 4 - динитробензоил) -Ν' N* диметилормамидин. Към разтвор на 5 - метил - 2, 4 - динитробензамид (Blatt, А. Н. J. Org. Chem I960, 25, 2030.) (2. 25 g, 10 mmol) в DMF (10 ml) се добавя t - бутокси- бис (диметиламино) метан (6. 2 ml, 30 ml). Реакционната смес се бърка при 55DC в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъка се суспендира във вода. Преципитата се филтрира и промива с вода и етилов етер за получаване на N - (5 - (е, 2 диметиламиноетенил) - 2, 4 - динитробензоил) - Ν' Ν’ -диметилформамидин,
2. 75 g (84%). 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 55 (IH, s), 8. 47 (IH, s), 8. 04 (IH, d, J = 13. 0 Hz), 7. 76 (IH, s), 5. 95 (IH, d, J = 13. 0 Hz), 3. 21 (3H, s), 3. 00 (9H, m).
- Оксо - ЗН - пиролоквиназолин. Смес om N - (5 - (Е, 2 диметиламиноетенил)Р - 2, 4 - динитробензоил) - N’ NJ диметилформамидин (600 mg) в THF - МеОН (25 : 25 ml) се хидрогенира в люлеещ се автоклав при 1500 psi на стайна температура за 22 часа. Катализатора се отфилтрува и филтрата се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разпрашава в изопропанол и се илтрира. Солта след това се промива с изопропанол и етилов етер и се изсушава във вакуумна сушилня при 40ПС за получаване на 4 - оксо- ЗН - пиролоквиназолин (190 mg, 58%) като ярко червена сол. Ή NMR (DMSO) □ 11.8 (IH, s), 11. 6
С (IH, brs), 8. 43 (IH, s), 7. 95 (IH, s, J = 3. 1 Hz), 7. 73 (IH, d, J = 3. 4
Hz), 7. 55 (IH, s), 6. 58 (IH, d, J = 3. 4 Hz).
- (3- Бромоанилино) пироло [3, 2 - d] квиназолин 4 - Оксо - ЗН пиролоквиназолин (100mg, 0. 54 mmol) в РОС13 ( 5 ml) се нагрява на обратен хладник в азотна среда в продължение на 20 часа. Полученият в резултат тъмен разтвор се охлажда до стайна температура и се екстрахира с етил ацетат (2 х 20 ml). Органичният носител се изсушава (Na2 SO4 ) и се концентрира до получаване на червена сол (30 mg). Без по- нататъшно пречистване, тя се суспендира в 2 - пропанол (2т1), съдържащ т © бромоанилин (0. 1 ml, 0. 8 mmol). Реакционната смес след това се нагрява на обратен хладник за 1 час. Полученият в резултат ярко жълт преципитат се филтрира и промива с вода и етер за получаване на 4 - (3 - бромоанилино) пироло-[3, 2 - g] квиназолин (15 mg, 8%). Ή NMR (DMSO) □ 11.7 (IH, brs), 10. 5 (IH, brs), 8. 89 (IH, s), 8. 73 (IH, brs), 8. 16 (IH, s), 7. 80 (3H, m), 7. 35 (2H, s), 6. 77 (IH, s).
Пример 4
- (3- Бромоанилино) тиазоло [5, 4 -gl кВиназолин
5,5' - дитиобис (4- амино- 2 - нитробензамид). Разтвор на NaSH във водна МеОН (получена no Vogel, in „Elementary Practical Organic Chemistry, Part 1“) се добавя на капки при разбъркване към разтвор на 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид (5. 00 g, 0. 020 mmol) в смес от THF/ МеОН (1:1, 200 ml) докато не се наблюдава поВече взаимодействие (TLC анализ). Разтворът след това се разтваря с вода и се промива с СН2 С12. Водната част се подкислява с концентрирана НС1, екстрахира се с EtOAc, и екстрактът се преработва за получаване на маслоподобна сол, която се разбърква енергично с МеОН в продължение на 3 часа. Полученият в резултат преципитат се отстранява чрез филтруване за получаване на 5, 5’- дитиобис (4 - амино- 2нитробензамид) (3.11 g, 64%) като ръждиво червена пудра. 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 88 (IH, brs), 8. 33 (IH, brs), 7. 99 (IH, s), 7. 94 (IH, s), 3. 6 - 3. 3 (2Н, brs).
- Нитробензотиазол - 6 - карбоксамид. NaBH4 (0. 50 g, 0. 013 mmol) се добавят към енергично разбърквана суспенсия на 5, 5’ - дитиобис (4амино- 2 - нитробензамид) (3. 00 g, 7. 13 mmol) в МеОН (60 ml). След 10 мин разтворът се подкислява с концентрирана НС1, екстрахира се с EtOAc, и се преработва за получаване на 4 - амино - 5- меркапто- 2 - нитробензамид като нестабилна сол, която се използва директно. Суровият материал се разтваря в мравчена киселина (50 ml), нагрява се внимателно на обратен хладник за 2 часа и след това се концентрира до изсушаване. Остатъка се разпрашава е МеОН/ EtOAc (1: 19), и нереагиралият дисулфид (1. 41 g) се възстановява чрез филтрация. Елуирането с EtOAc дава 5 нитробензотиазол - 6 - карбоксамид (1. 31 g, 41%) като жълта пудра. 1 Н
I у
NMR (DMSO) □ 9. 70 (IH, s), 8. 71 (IH, s), 8. 52 (IH, s), 8. 25 (IH, brs),
7. 78 (IH, brs).
Тиазоло [5,4- g] квиназол - 4 (ЗН) - он. разтвор на 5 - нитробензол - 6 карбоксамид (0. 30 g, 1. 34 mmol) В МеОН/ EtOAc (1: 1, 25 ml) се хидрогенира Върху Pd/ С 60 psi за 1 час за получаване на 5 - аминобензотиазол - 6 карбоксамид. Последният незабавно се разтваря в триетил ортоформиат (30 ml) и сместа се нагрява при внимателно нагряване на обратен хладник за 18 часа. Еднакъв обем петролеев етер се добавя към охладеният разтвор, преципитирайки тиазоло [5, 4 - g] квиназол - 4 (ЗН)- он (0.17 g, 57%) като С ръждиво жълта пудра. 1 Н NMR (DMSO) □ 12. 30 (IH, brs), 9. 67 (IH, s),
9. 00(1Н, s), 8.31 (lH,s), 8.14 (IH, s).
4- (3- Бромоанилино) тиазоло [5,4- gl квиназолин. Суспенсия от тиазоло [5, 4 - g] квиназол - 4 (ЗН) - он (0. 25 g, 1. 23 mmol) в РОС13 (20 ml) се нагрява на обратен хладник за 3 часа, след това се концентрира до изсушаване. Остатъка се разпределя между наситен воден NaHCO3 и EtOAc, и органичната част се обработва за получаване на 4 - хлоротиазоло [4, 5 - g] квиназолин (0. 21 g, 0. 95 mmol) като жълта сол, която се използва директно. Суровият продукт и 3 - бромоанилина (0. 21 ml, 1. 90 mmol) се нагрява на обратен хладник за 45 мин в THF/ пропан- 2 - ол (1: 1, 20 ml), съдържащ следи от концентрирана НС1 и след това се концентрира до изсушаване. След разпрашаване с EtOAc, остатъка се разпределя между наситен воден NaHCO3 и EtOAc, и органичната част се обработва за получаване на 4- (3бромоанилино) тиазоло [5, 4 - g] квиназолин (0.19 g, 49%). ’ Н NMR (DMSO) □ 10. 05 (IH, brs), 9. 74 (IH, s), 9. 38 (IH, s), 8. 71 (IH, s), 8. 48 (IH, s),
8. 31 (IH, brs), 7. 96 (IH, d, J = 7. 7 Hz), 7. 39 (IH, t, J = 7. 7 Hz), 7. 33 (IH, d, J = 7. 7 Hz).
Пример 5
- (3- Бромоанилино) оксазоло [5, 4 - g] квиназолин
2, 4 - Динитро- 5 - хидроксибензамид. Разтвор на 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид (5. 50 g, 0. 22 mmol) в р- диоксан / метанол (1:1, 120 ml) и 6N водна КОН (20 ml) се разбърква при стайна темература в продължение на 2 часа. След подкисляване с концентрирана НС1, сместа се разрежда с вода и се екстрахира в EtOAc. Преработването дава 2,4 - динитро- 5 хидроксибензамид (4. 91 g, 98%) като жълти кубчета. ’ Н NMR (DMSO) □ С 8. 64 (IH, s), 8. 16 (IH, brs), 7. 81 (IH, brs), 7. 13 (IH, s), 5. 80 (IH, brs).
4- Оксо- ЗН - оксазоло [5,4- g] квиназолин. Разтвор на 2, 4 - динитро- 5 - хидроксибензамид (4. 00g, 0. 018 mmol) в МеОН/ EtOAc (1:1, 50 ml) се хидрогенира върху 5% Pd/ С при 60 psi в продължение на 3 часа за получаване на 2,4 - диамино- 5 - хидроксибензамид, който се използва директно. Добавя се мравчена киселина и разтворът се нагрява на обратен хладник за 48 часа, след което летливите компоненти се отстраняват при редуцирано налягане. Остатъка се разпрашава е EtOAc за получаване на суров 4 - оксоЗН -оксазоло [5, 4 - g] квиназолин (3. 27 g, 97%) като ръждива пудра, която се използва директно.
4- Хлорооксазоло [5, 4 - g] квиназолин . Суспенсия от 4 - оксо- ЗН оксазоло [5, 4 - g] квиназолин (0. 98 g, 5. 24 mmol) РОС13 (30 ml) се нагрява на обратен хладник с енергично разбъркване в продължение на 18 часа, и след това се концентрира до изсушаване. Остатъка се разпределя между EtOAc и наситен воден NaHCO3 и органичната част се преработва за получаване на
4- хлорооксазоло [5, 4 - g] квиназолин (0. 24 g, 22%) като жълта пудра, която се използва директно.
4- (3- Бромоанилино) оксазоло [5, 4 - g] квиназолин. Смес от 4хлорооксазоло [5, 4- g] квиназолин (0. 24 g, 1. 16 mmol) и 3- бромоанилин (0. 25 ml, 2. 33 mmol) в THF/ пропан - 2 - олова смес (1: 1, 40 ml) съдържаща следи от концентрирана НС1 се нагрява на обратен хладник за 15 мин, след което се концентрира до изсушаване при понижено налягане. Остатъка се разпрашава с EtOAc и след това се разпределя между наситен воден NaHCO3 и EtOAc. Преработката на органичната част дава 4 - (3бромоанилино) оксазоло [5,4 - g] квиназолин (0. 18 g, 33%) като жълта пудра, тр (МеОН) 232ПС (dec.).
Пример 6
4- (3- Бромоанилино) имидазоло [4,5 - gl квиназолин
Смес от 4- метилтио- 6Н- имидазо [4,5 - g] квиназолин ( 0. 5 g, 1.6 mmol) [ Leonard, N. J.; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356- 363 ], 3 - бромоанилин (0. 35 g, 2. 0 mmol), u 3- бромоанилин хидрохлоорид (0. 4 g, 1. 9 mmol) в изопропанол (200 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 1 час за получаване на преципитат от 4 (3- бромоанилино) - 6Н - имидазо [4,5 - g] квиназолин хидрохлорид (0. 63 g, 72%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 93 (IH, brs), 9. 01 (IH, s), 8. 66 (2Н, s), 8. 39 (IH, s), 8. 04 (2Н, т), 7. 39 (IH, t, J = 7. 9 Hz), 7. 31 (IH, brd, J = 8. 0 Hz).
Пример 7
4- (3- Бромоанилино) шриазоло [4, 5 - g] квиназолин хидрохлорид
4- Оксо- ЗН- триазоло [4, 5- g] квиназолин. Разтвор на 6р 7 - диамино- 4 - оксо- ЗН - квиназолин (91 g, 5. 7 mmol) [ Leonard, N. J.; Morrice, A. G. ; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356- 363] в 0. 1 M HCI (250 ml) ce охлажда до температура под ЮпС , и се добавя разтвор на NaNO2 (0. 41 g, 6 mmol) във вода (10 ml) бавно в продължение на 2 минути. След 15 мин разтворът се неутрализира с 0.1 М разтвор на КОН за получаване на преципитат от 4 - оксо- ЗН - триазоло [4, 5 - g] квиназолин (1. 01 g, 94%).
1 Н NMR (DMSO) □ 12. 22 (2Н, т), 8. 76 (IH, s), 8. 12 (IH, s), 8. 07 (IH, s).
4- Тионо- ЗН - триазоло (4,5 - gl квиназолин. Смес от 4- оксо- ЗН триазоло [4, 5 - g] квиназолин (0. 56 g, 3 mmol) Р2 S5 (1. 3 g, 6 mmol) в пиридин (20 ml) се нагрява на обратен хладник при понижено налягане. Остатъка се третира с вряхца вода (30 ml) за получаване на жълта сол, която се събира чрез филтруване и се разтваря в разтвор на 0. 1 М КОН. След филтруване за отстраняване на неразтворимата част, чистият жълт разтвор се неутрализира с разредена НС1 за получаване на 4- тионо- ЗН- триазоло [4, 5 g] квиназолин (0. 26 g, 43%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 20 (IH, s), 8. 15 (1Н, s), 8. 14 (IH, s).
4- Метилтиотриазоло [4, 5 - gl квиназолин. Разтвор на 4- тионо- ЗНтриазоло [4, 5 - g] квиназолин (0. 203 g, 1 mmol) и КОН (0. 15 g, 2. 7 mmol) в 50% МеОН - Н2 О (15 ml) се третира с Mel (65 □!, 1. 0 mmol) и сместа се бърка на стайна температура по време на една нощ. МеОН се отстранява под вакуум и разтворът се неутрализира с разредена НС1 за получаване на суров 4 - метилтиотриазоло [4, 5 - g] квиназолин (0. 12 g, 55%). 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 96 (IH, s), 8. 79 (IH, s), 8. 40 (IH, s), 2. 74 (ЗН, s).
4- (3- Бромоанилино) - триазоло 14, 5 - g] квиназолин хидрохлорид. Смес от 4 - метилтиотриазоло [4, 5 - g] квиназолин (0. 30 g, 1. 38 mmol), 3бромоанилин (2. 1 mmol) и 3 - бромоанилин хидрохлорид (2. 1 mmol) в изопропанол (400 ml) се нагрява на обратен хладник за 6 часа, и разтворът се концентрира за получаване на 4 - (3- бромоанилино)- триазоло [4, 5 - g] квиназолин хидрохлорид (0. 33 g, 63%). 1 Н NMR (DMSO) □ 12. 01 (1Н, brs), 9. 86 (IH, s), 9. 02 (IH, s), 8. 63 (IH, s), 8. 39 (IH, s), 8. 13 (IH, dd, J = 1. 9, 1. 5 Hz), 7. 85 (IH, ddd, J = 7. 7, 1. 9, 1. 5 Hz), 7. 56 (IH, ddd, J =
8. 0, 1. 7, 1. 5 Hz), 7. 41 (IH, t, J = 7. 8 Hz).
Пример 8
4- (3- Бромоанилино) - 8, Ν - метилимидазоло [4, 5 - gl квиназолин
8, Ν - Метил- ЗН - имидазо [4, 5 - gl квиназолин - 4 - тион. Смес от 8, N - метил- ЗН - имидазо [4,5 - g] квиназоин - 4 - он (2л 32 g, 11.1 mmol) [Lee, С. -Η.; Gilchrist, J. H.; Skibo, Е. B.; J. Org. Chem., 1986, 51, 4784 - 4792] u P2 S5 (3.96 g, 17.8 mmol) в пиридин (25 ml) се нагряват на обратен хладник за 16 часа. Пиридинът се отстранява под вакуум и остатъка се третира с вряла вода (50 ml). Преципитатът се събира, промива се с вода и се разтваря
0. 1 М КОН. След филтриране за отстраняване на неразтворимите съставки, чистият жълт разтвор се подкислява с АсОН за получаване на 8, N - метил - ЗН - имидазо [4, 5 - g] квиназолин - 4 - тион (2. 12 g, 88%).
1 Н NMR (DMSO) □ 8. 91 (IH, s), 8. 53 (IH, s), 8. 12 (IH, s), 7. 91 (1Н, s), 3. 93 (ЗН, s).
8, N - Метил- 4 - метилтиоимидазо (4, 5 - gl квиназолин Mel (0. 61 ml,
9. 5 mmol) се добавят към разтвор на 8, N- метил - ЗН- имидизо [4, 5 - g] квиназолин - 4 - тион (. 87 g, 8. 65 mmol) и КОН (0. 58 g, 10 mmol) в 100 ml 50% МеОН - Н2 О, и получената в резултат смес се бърка на стайна температура в продължение на 30 мин. Преципитиралият продукт се отфилтрува и изсушава за получаване на 8, N -метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] квиназолин (1. 89 g, 82%). 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 96 (IH, s), 8. 64 (IH, s), 8. 39 (IH, s), 8. 16 (IH, s), 3. 98 (ЗН, s), 2. 74 (ЗН, s).
4- (3 - Бромоанилино) - 8, N - метилимидазоло [4, 5 - g] квиназолин. Смес от 8, N - метилтиоимидазо [4, 5 - g] квиназолин (1. 50 g, 6. 5 mmol), 3 бромоанилин (1. 7 g, 10 mmol) и 3-бромоанилин хидрохлорид (2. 1 g, 10 mmol) в изопропанол (400 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа за получаване на преципитат от продукта хидрохлорид, който се третира с воден NH3 за получаване на 4 - (3- бромоанилино) - 8, Nметилимидазо [4, 5 - g] квиназолин (1. 22 g, 52%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9.
(IH, s), 8. 63 (IH, s), 8. 54 (IH, s), 8. 37 (IH, s), 8. 01 (2Н, т), 7. 36 (IH, t, J = 8. 0 Hz), 7. 28 (IH, brd), 3. 96 (ЗН, s).
Br
Пример 9
4- (3- Бромоанилино)- 6, N - мешилимидазоло [4, 5 - g] квиназолин
2,4 - Динитро - 5 - метиламинобензамид. Разтвор на 5- хлоро- 2р 4 динитробензамид (6. 14 g, 25 mmol) [Goldstein, Η.; Stamm, R.; Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1330 -1333} u 40% воден метиламин (20 ml) в етанол (80 ml) се нагрява в уплътнени колби под налягане при 100ПС за 2 часа. След охлаждане, разреждането с вода дава 2,4 - динитро- 5 - метиламинобензамид (5. 89 g, 98%). 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 88 (IH, q, J = 4. 9 Hz), 8. 76 (IH, s),
8. 07 (IH, brs), 7. 77 (IH, brs), 6. 98 (IH, s), 3. 07 (3H, d, J = 5. 0 Hz).
6, N - метил - ЗН- имидазо [4, 5 - g] квиназолин - 4 - он Суспенсия ооот 2, 4 - динитро- 5 - метиламинобензамид (4. 80 g, 20 mmol) в етанол и мравчена киселина (2. 5 ml, 66 mmol) се хидрогенира върху 5% Pd/ С, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получената сурова сол се разтваря в мравчена киселина (100 ml) и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Мравчената киселина се отстранява при понижено налягане и остатъка се разтваря в минимален обем от 0. 1 М Нс1. След пречистване с активен въглен и филтриране през селит, водният разтвор се неутрализира с разреден воден разтвор на NH3 за получаване на 6, N - метил- ЗН- имидазо [4, 5 - q] квиназолин - 4 - он (2. 99 g, 75%). 1 Н NMR (DMSO) □ 11.91 (12 H, brs), 8. 50 (IH, s), 8. 33 (IH s), 8. 00 (IH, s), 7.89 (IH, s), 3. 95 (3H, s).
6, N- Метил - ЗН- имидазо [4, 5 - gl квиназолин - 4 - тион . Смес от 6, N- метил- ЗН- имидазо [4, 5 - q] квиназолин - 4 - он (2. 50 g, 12. 5 mmol) и P2S5 (5. 55 g, 25 mmol) в пиридин (30 ml) се нагрява на обратен хладник за 16 часа, а пиридина се отстранява при понижено налягане за 16 часа. Остатъка се третира с вряла вода (50 ml) и полученият в резултат жълт преципитат се събира чрез илтрация и се разтваря в 0. 1 М разтвор на КОН. След филтрацията, за отстраняване на неразтворимите компоненти, разтворът се неутрализира е NH4 Cl за получаване на 6, N - метил-ЗН имидазо [4, 5 - q] квиназолин - 4 - тион (1. 58 g, 59%). ' Н NMR (DMSO) □
13. 65 (IH, brs), 8. 76 (IH, s), 8. 61 (IH, s), 8. 11 (IH, s), 7. 98 (IH, s), 7. 98 (IH, s), 3. 99 (ЗН, s).
6, N- Метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] квиназолин. Разтвор на 6, N- метил- ЗН- имидазо [4, 5 - g] квиназолин - 4 - тион (1. 08 g, 5 mmol) и КОН (0. 40 , 7 mmol) в 50% воден МеОН (100 ml) се третира е Mel ( 0. 33 ml, 5. 3 mmol) и получената в резултат смес се бърка на стайна температура в продължение на 1 час. След това метанола се отстранява при понижено налягане и остатъчният разтвор се съхранява на температура 5DC в продължение на една нощ за получаване на кристали от 6N- метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] квиназолин (0. 62 g, 54%). 1 Н
NMR (DMSO) □ 8. 93 (IH, s), 8. 67 (IH, s), 8. 22 (IH, s), 8. 21 (IH, s), 4. 01 (ЗН, s), 2. 74 (ЗН, s).
- (3- Бромоанилино) - 6, N - метилимидазо [4, 5 - gl квиназолин хидрохлорид. Смес от 6, N - метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - gl квиназолин (0. 3 g, 1. 3 mmol), 3 - бромоанилин (0. 34 g, 1. 95 mmol), u 3 бромоанилин (0. 34 g, 1. 95 mmol) в изопропанол (400 ml) се нагрява на обратен хладник за 6 часа. След охлаждане преципитиралата смес се събира чрез филтрация и рекристализира от EtOH за получаване на 4 - (3бромоанилино) - 6, N - метилимидазо [4, 5 - g] квиназолин хидрохлорид (0. 43 g, 85%). Ή NMR (DMSO) □ 11.66 (lH,brs), 9.43 (IH, s), 8.96 (IH, s), 8. 80 (IH, s), 8. 19 (IH, s), 8.16 (IH, brs), 7. 89 (IH, brd, J = 7. 1 Hz), 7. 54 - 7. 43 (2H, ), 4. 05 (3H, s).
Пример 10
- (3- Бромоанилино) пиразино [2, 3 - g] квиназолин
- Ацетамидо - 6 - нитро- ЗН - квиназолин - 4 - он. Разтвор на 7 амино - 6 - нитро - ЗН- квиназолин - 4 - он (5. 90 g, 28. 6 mmol) [Leonard, N. J. ; Morrice, A. G. ; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 - 363] в смес от ледена оцетна киселина (300 ml) и оцетен анхидрид (100 ml) се нагрява на обратен хладник за 6 часа, след което се добавя вода (100 ml). Разтворът след това се концентрира до малък обем за получаване на 7 - ацетамидо - 6 нитро- ЗН - квиназолин - 4 - он (5. 37 g, 76%). 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 51 (IH, brs), 8. 57 (IH, s), 8. 24 (IH, s), 7. 97 (IH, s), 2. 15 (ЗН, s).
- Ацетамидо - 4 - (3- бромоанилино) - 6 - нитроквиназолин . Разтвор на 7 - ацетамидо - 6 - нитро- ЗН - квиназолин - 4 - он (5. 00 g, 20 mmol) в РОС13 (250 ml) се нагрява на обратен хладник за 2 часа, излишъка от РОС13 се отстранява под вакуум, и остатъка се разтваря в СН2 CL2 и се промива с воден разтвор на Na2 СО3. Преработването дава сурово 4 - хлоро производно, което се купелува директно с 3 - бромоанилин в изопропанол както е описано по- горе, и полученият в резултат хидрохлорид се превръща директно 6 свободна база посредством третиране е воден NH3, за получаване на 7 - амино -4-(3- бромоанилино) - 6 - нитроквиназолин (3. 60 g, 45%). 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 56 (IH, s), 10. 29 (IH, s), 9. 34 (IH, s), 8. 70 (IH, s), 8. 19 (IH, brs), 7. 97 (IH, s), 7. 88 (IH, d, J = 6. 0 Hz), 7. 34 - 7. 35 (2Н, т), 2. 13 (ЗН, s).
- Амино -4-(3- бромоанилино) - 6 - нитроквиназолин. Разтвор на 7 ацетамидо -4-(3- бромоанилино) - 6 - нитроквиназолин (1. 50 g, 3. 73 mmol) и KO (2 g) в МеОН (190 ml) и Н2 О (10 ml) се нагрява на обратен хладник за 30 мин, като обема на разтворителя се редуцира до получаване на 7 амино -4-(3- бромоанилино) - 6 - нитроквиназолин (1. 17 g, 87%). 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 17 (IH, brs), 9.43 (IH, s), 8.43 (IH, s), 8. 15 (IH, mbrs), 7. л 86 (IH, d, J = &. 1 Hz), 7. 42 (2Н, brs), 7. 40 - 7. 31 (2Н, т), 7. 12 (IH, s). '
4-(3- Бромоанилино) - 6, 7 - диаминоквиназолин. Редукция със желяза на прах на 7 - амино- 4 - (3- бромоанилино) - 6 - нитроквиназолин (0. 5 g, 1. 4 mmol) в 65% воден EtOH съдържащ достатъчно количество НС1 за да осигури разтворимостта, дава 4 - (3 - бромоанилино) - 6, 7 диаминоквиназолин (0. 30 g, 65%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 14 (IH, s), 8. 27 (IH, s), 8. 23 (IH, brs), 7. 85 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 7. 31 - 7 -14 (2Н, т) 7. 29 (IH, s), 6. 79 (IH, s), 5. 73 (2Н, brs), 5. 13 (2Н, brs).
4-(3- Бромоанилино) пиразино [2, 3 - g] квиназолин . Смес от 4 - ( 3бомоанилино) - 6, 7 - диаминоквиназолин (90 mg, 0. 27 mmol) и 1, 4 - диоксан 2, 3 - диол (0. 2 g, 1. 6 mmol) [ Venuti, М. C.; Synthesis, 1982, 61 - 65] в МеОН (20 ml) се бърка на стайна температура в продължение на една нощ за получаване на преципитат от 4 - (3 - бромоанилино) пиразино [2, 3 - g] квиназолин (80 mg, 83%). %). 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 45 (IH, brs), 9. 52 (IH, s), 9. 09 (IH, d, J = 1. 6 Hz), 9. 06 (IH, d, J = 1. 6 Hz), 8. 71 (IH, s), 8.
(IH, s), 8. 32 (IH, brs), 7. 99 (IH, m), 7. 45 - 7. 34 (2H, m).
Br
N'
Пример 11
4-(3- Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - h] квиназолин хидрохлорид РазтВор на ЗН - имидазо [4, 5 - h] квиназолин - 4 - тион (0. 41 g, 2 mmol) [Leonard, N. J. ; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 - 363] в KOH (0.
g, 27 mmol) в 50% МеОН- H2 Ο (50 ml) се третира с Mel (0. 13 ml) и сместа се бърка на стайна температура в продължение на 3 часа за получаване на преципитат от 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - h] квиназолин (0. 35 g, 80%). 1 Н NMR (DMSO) □ 13. 80 (IH, brs), 9. 09 (IH, s), 8. 49 (1Н, s), 7. 98 (IH, d, J = 8. 8 Hz), 2. 72 (ЗН, s).
4-(3- Бромоанилино) имидазо [4,5 - h] квиназолин. Смес от 4 метилтиоимидазо [4,5 - h] квиназолин (0. 216 g, 1 mmol), 3 - бромоанилин (0. 25 g, 1. 5 mmol), и 3 - бромоанилин хидрохлорид (0. 31 g, 1. 5 mmol) в Ν метилпиролидон (50 ml) се нагрява до 120□ С за 2 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъка се разпрашава с EtOH за получаване на сол, която рекристализира от МеОН за получаване на 4 - (3- бромоанилино) имидазо [4, 5 - h] квиназолин хидрохлорид (0. 23 g, 61%). 1 Н NMR (DMSO) □
11. 11 (IH, brs), 8. 93 (2Н, s), 8. 66 (IH, d, J = 9. 0 Hz), 8. 11 (IH, brs), 7. 50 - 7. 40 (2H, m).
Пример 12
4- (3- Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - f] квиназолин. Разтвор на ЗН имидазо [4, 5 - f] квиназолин - 4 - тион (1. 01 g, 5 mmol) ) (Leonard, N. J. ; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 - 363] u KOH (0. 36 g, 6. 5 mmol) в 50% МеОН - H2 Ο (50 ml) се третира е Mel (0. 34 ml) и сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. МеОН се отстранява под вакуум за получаване на преципитат от 4 метилтиоимидазо [4,5 - f] квиназолин (0. 61 g, 57%). 1 Н NMR (DMSO) □ 13. 23 (1Н, т), 9. 05 (IH, s), 8. 60 (IH, s), 8. 24 (IH, d, J = 8. 7 Hz), Ί. 81 (IH, d, J = 8. 9 Hz), 2. 71 (3H, s).
4- (3- Бромоанилино) имидазо [4, 5 - f] квиназолин . Разтвор на 4 метилтиоимидазо [4, 5 - f] квиназолин (0. 43 g, 2 mmol), 3 - бромоанилин (0. 5 g, 3 mmol), 3 - бромоанилин ( 0. 63 g, 3 mmol) се нагрява на обратен хладник за 16 часа. Преипитата на хидрохлорната сол се превръща директно в свободна основа с воден NH3, и рециклизира от EtOH за получаване на 4 - (3 бромоанилино) имидазо [4, 5 - f] квиназолин (0. 52 g, 77%). 1 Н NMR (DMSO) □ 11. 53 (IH, brs), 8. 79 (IH, s), 8. 68 (IH, dd, J = 1. 8, 1. 9 Hz), 8. 15 (IH, d,
8. 8 Hz), 7. 81 (IH, brd, J = 8. 6 Hz), 7. 71 (IH, d, J = 8. 9 Hz, IH), 7. 41 (IH, t, J = 8. 0 Hz), 7. 32 (IH, brd, J = 7. 8 Hz).
Пример 13
- Бензиламинобензотиено [3, 2 - d] пиримидин
4- Хлоробензитиено [3, 2 - d] пиримидин (111 mg, 0. 5 mmol), (виж следващите експерименти) и бензиламин (114 mg, 1.0 mmol) (111 mg, 1.1 mmol) в добре разбъркан 2 - пропанол (2 ml) се нагряват на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 26 часа. Сместа се оставя да се охлади и преципитата се събира чрез Бюхнеова филтрация , изплаква се двукратно с
- пропанол и Вода и се изсушава в сушилня за получаване на 4 бензиламинобензотиено [3, 2 - d] пиримидин (100 mg, 68%) като бяла пудра.
1 Н NMR (DMSO) □ 8. 60 (IH, s), 8. 51 (IH, t, J = 5. 9 Hz), 8. 31 (IH, ddd, J = 0. 7, 1. 4,8. 0 Hz), 8. 17 (IH, ddd, J = 0. 7 , 1. 8,8. 1 Hz), 7. 68 (IH, ddd, J = 1. 2,7. 0, 8. 1 Hz), 7. 59 (IH, ddd, J = 1. 0 , 7. 0, 8. 1 Hz), 7. 36 (2H, t, J = 7. 2 Hz), 4. 79 (2H, d, J = 6. 0 Hz).
Пример 14
- ([RI -1 - Фенилетиленамйно) бензотиено [3,2 - d 1 пиримидин.
Етил - 3 - аминобензотиофен - 2 - карбоксилат. 2- флуоробензонитрил (0. 61 g, 5 mmol), етилтиогликолат (0. 60 g, 5 mmol) NEt3 (1. 52 g, 15 mmol) се бъркат в DMSO (5 ml) npu 100DC в атмосфера на азот за 3 часа. Реакционната смес се отлива върху ледено- студена вода (50 ml), и солта се събира чез сукционна филтрация, изплаква се е вода и се изсушава на въздуха за получаване на етил 3- аминобензотиофен - 2 - карбоксилат (0. 78 g, 70%) като сиво- кафява сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 8.14 (IH, d, J = 7. 7 Hz), 7. 88 (IH, d, J = 8. 1 Hz), 7. 50 (IH, dt, Jrf = 1. 2 Hz, J, = 7. 5 Hz), 7. 39 (IH, dt, Jd = 1. 2 Hz), 7. 39 (IH, dt, J = 7. 1 Hz), 1. 29 (3H, t, J = 7. 1 Hz).
Бензотиено [3, 2 - d] - ЗН - пиримид - 4 - он. Етил 3 аминобензотиофен - 2 - карбоксилат (764 mg, 3. 45 mmol) се нагрява ВъВ формамид (2 ml) в атмосфера на азот в продължение на 2 часа и при 180 □ С за 20 часа. Разтворът се оставя да се охлади до 25□ С, след което се разрежда с EtOH (5 ml). Солта се събира чрез сукционна филтрация, изплаква се с EtOH (2х 5 ml) и се изсушава на въздуха за получаване на бензотиено [3,2 - d] - ЗН- пиримид- 4 - он (0. 55 g, 79%) като кристалнатъмно кафява сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 12. 85 (IH, brs), 8. 35 (IH, s), 8. 16 (IH, d, J = 7. 3 Hz),
7. 67 (IH, dt, J,= 1.6 Hz, J, = 7.5 Hz), 7. 59 (IH, dt, 1,= 1.2 Hz, J, = 7.5
Hz).
- Хлоробензотиено [3, 2 - d] пиримидин. Добавя се DMF ( 0. 27 g, 3. 5 mmol) на капки към разтвор на оксалил хлорид (0. 44 g, 3. 5 mmol) в 1, 2 дихлороетан (10 ml), разбърква се в атмосфера на азот при 250 С. Когато излитането на летливия газ се преустанови, се добавя бензотиено [3, 2 - d]ЗН - пиримид - 4 - он (337 mg, 1. 53 mmol) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник. След 20 минути реакционната смес се оставя да се охлади и след това се разпределя с наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml), фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с СНС13 (3 х 10 ml). Комбинираните органични фази се промиват с вода (2 х 10 ml), наситен разтвор на сол (10 ml) и се изсушават (Na3 SO4 ). Разтворителя се отделя при понижено налягане за получаване на 4 - хлоробензотиено [3, 2 - d] пиримидин (249 mg, 74%) като светло кафява сол. 1 Н NMR (CDC13 ) □ 9. 09 (IH, s), 8. 53 (IH, dd, J = 1. 8, 7. 6 Hz), 7. 95 (IH, d, J = 7. 8 Hz), 7. 73 (IH, dt, J, = 1. 4 Hz, J, = 7. 7 Hz), 7. 62 (IH, dt, J, = 1. 2 Hz, J, = 7. 5 Hz).
4-( [R]-1 - Фенилетиламино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин 4 - Хлоробензотиено [3, 2 - d] пиримидин (110. 1 mg, 0. 5 mmol), [R] -1 фенилетиламин (74 mg, 0. 6 mmol) u NEt3 (111 mg, 1. 1 mmol) в разбъркван пропанол (2 ml) се нагрява на обратен хладник в атмосфера на азот за 9 часа. Сместа се оставя да се охлади и след това се пречиства чрез препаративна tic върху силика гел и се елуира еднократно с 2% МеОН СНС13. Жълтата сол рекристализира от EtOH при ОПС за получаане на 4 - ( [R] -1 фенилетиламино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин, (75 mg, 49%) като бледо жълти кубични кристали. 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 53 (IH, s), 8. 30 (IH, d, J = 7. 2 Hz), 8. 15 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7. 68 (IH, dt, Jd = 1. 2 Hz, J, = 7. 5 Hz),
7. 58 (IH, dt, Jd = 1 Hz, J, = 7. 5 Hz), 7. 44 (IH, dd, J= 1, 8 Hz), 7. 31 (2H t, J= 7. 7 Hz), 7. 21 (IH, 11, J= 1, 7. 7 Hz), 5. 58 (IH, q, J= 7 Hz), 1. 58 (3H, d, J = 7 Hz).
Пример 15
- (3- Бромоанилино) бензошиено [3, 2 - d] пиримидин
4- Хоробензотиено [3, 2 - d] пиримидин (110. 1 mg, 0. 5 mmol), (виж предходни експерименти) 3- бромоанилин (107. 2 mg, 0. 62 mmol) и NEt3 (102. 8 mg, 1. 0 mmol) в разбъркван етоксиетанол (2 ml) се нагрява при 110DC в азотна среда в продължение на 18 часа. Разтворителя се отстранява при понижено налягане и тъмният маслоподобен остатък се пречиства чрез препаративна носеща хроматография, елуирайки еднократно с 2 % МеОН СНС13. Голямата ивица Rz 0. 40 се екстрахира за да даде жълтеникава сол (147 mg), която рекристализира от EtOH (20 ml) за да даде 4 - (3- бромоанилино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин (70 mg, 39%) като бледо бежови блестящи пластинки. 1 Н NMR (CDC13) □ 8. 88 (IH, s), 8. 49
(IH, dd, J = 1. 7, 7. 1 Hz), 7. 96 (IH, t, J = 1. 9 Hz), 7. 89 (IH, dd, J = 1. 6 , 7. 0 Hz), (IH, d, J = 7. 8 Hz), 7. 65 (IH, dt, 1,= 1.5 Hz, J, = 7 Hz), 7. 60 (IH, dd, J = 1. 5, 7. 5 Hz), 7. 57 (IH, dt, J,= 1.5 Hz, J, = 7 Hz), 7. 40 (IH, dt, Jd =1.7 Hz, J( = 8 Hz), 7. 28 (IH, t, J = 7. 8 Hz), 6. 90 (IH, brs).
Br
N'
Пример 16
- (3- Бромоанилино) - 8 - нитробензо ГЬ] тиено [3, 2 - di пиримидин
2- Флуоро- 5 - нитробензонитрил Смес от 70% азотна киселина и концентрирана сярна киселина (1: 1, 30 ml) се добавя на капки в продължение на повече от 30 мин към разтвор от 2 - флуоробензонитрил (12. 11 g, 0. 10 mol) в концентрирана сярна киселина (50 ml) и се разбърква в азотна среда при ОС С. След още 3 часа при ОС С жълтият разтвор се отлива върху лед (400 g) и солта се събира чрез Бюхнерова филтрация, изплаква се с вода (4 х 50 ml) и се изсушава под вакуум за получаване на 2 - флуоро - 5 нитробензонитрил (15. 43 g, 93%) като бледо жълта кристална сол. 1 Н NMR (CDC13) □ 8. 56 (IH, dd, J = 2. 8, 5. 5 Hz), 8. 51 (IH, ddd, J = 2. 8, 4. 4, 9. 1 Hz), 7. 44 (IH, dd, J = 7. 8 , 9. 0 Hz).
Етил 3- амино - 5 - нитробензотиофен - 2 - карбоксилат. 2- флуоро -
- нитробензонитрил (1. 664 g, 10 mmol), етил тиогликолат (1. 21 g, 10 mmol) и NEt3 (3. 06 g, 30 mmol) се разбъркват в DMSO (5 ml) при 100 □ С в азотна среда в продължение на 4 часа. Цялата оранжево- червена реакционна смес се отлива върху ледено - студена вода (50 ml) и солта се събира чрез сукционна филтрация, изплаква се с вода и се изсушава във вакуумна сушилня при 60 □ С за получаване на етил 3- амино- 5 - нитробензотиофен - 2карбоксилат (2. 675 g, 100%) като ярко оранжева сол. 1 Н NMR (DMSO) □
9. 23 (IH, d, J = 2. 1 Hz), 8. 28 (IH, dd, J = 2. 3,8. 9 Hz), 8. 10 (IH, d, J =
9. 0 Hz), 7. 45 (2H, brs), 4. 29 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 1. 3 0 (3H, t, J = 7. 1 Hz).
8- Нитробензо [bl тиено [3, 2 - d] - ЗН- пиримид - 4 - он. Етил 3амино - 5 - бензотиофен - 2 - карбоксилат (2. 66 g, 10 mmol) се нагрява във формамид (10 ml) в азотна среда при 190D С за 4 часа и преципитира след 2 часа. Разтворът се оставя да се охлади до 25 □ С и солта се събира чрез сукционна филтрация, изплаква се с EtOH (2x5 ml) и се изсушава във вакуумна сушилня при 60D С за получаване на 8 - нитробензо [Ь] тиено [3, 2 d] - ЗН - пиримид - 4 - он (1. 91 g, 77%) като кристална оранжево - кафява сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 13. 00 (IH, brs), 8. 85 (IH, s), 8. 45 (ЗН, s).
4- Хлоро- 8 - нитробензо [Ь] тиено 13,2- dl пиримидин. Добавя се на капки DMF (0. 75 g, 10. 3 mmol) към разтвор на оксалил хлорид (1. 27 g, 10 mmol) в 1, 2- дихлороетан (25 ml) и се разбърква в азотна среда при 25 □
С. Когато отделянето на летливия газ се преустанови, се добавя 8 нитробензо [Ь] тиено [3, 2 - d] - ЗН- иримид - 4 - он (1. 236 g, 5 mmol) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник. След 40 мин. горещата реакционна смес се филтрира и след това рекристализира при ОПС за получаване на 4 - хлоро - 8 - нитробензотиено [3, 2 - d] пиримидин (759 mg, 57%) като светло кафява сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 24 (IH, s), 8. 99 (IH, d, J = 2. 0 Hz), 8. 57, 8. 53 (IH, IH, ABq om d, J AB = 9. 0 Hz, Jd = 2, 0 Hz).
4- (3- Бромоанилино) - 8 - нитробензо [b] тиено - [3, 2 - dl пиримидин. 4- Хлоро - 8 - нитробензо [b] тиено - [3, 2 - d] пиримидин (266 g, 1.0 mmol), 3 - бромоанилин (187. 4 mg, 1. 1 mmol) NEt3 (200 mg, 2. 0 mmol) в разбъркван 1-пропанол (4 ml) се загряват при 110DC в азотна среда в продължение на 48 часа, превръщайки се в плътна жълта паста. Сместа се охлажда чрез Бюхнерова филтрация, и се изсушава на въздуха за получаване на 4- (3- бромо- анилино) - 8 - нитробензо [Ь] тиено [3, 2 - d] пиримидин (275 mg, 69%) като ярко жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 12 (IH, rs), 9. 03 (IH, s), 8. 88 (IH, d, J = 1. 8 Hz), 8. 54, 8. 52 (IH, IH, Abq от d, J АВ = 7.
Hz, Jrf = 0, 1. 8 Hz), 8. 18 (IH, d, J = 1. 7 Hz), 7. 83 (IH, dd, J = 1. 5 , 7.
Hz), 7. 37, 7. 34 (IH, IH, Abq om d, J AB= 7. 7 Hz, Jd = 7. 7, 1. 5 Hz). Пример 17
- Амино- 4 - (3- бромоанилино) бензо [b] тиено [3, 2 - d] пиримидин
- (3- Бромоанилино) - 8 - нитробензо [Ь] тиено - [3, 2 - d] иримидин (97 mg, 0. 24 mmol) ( Виж предходни експерименти) В THF (75 ml) се хидрогенира на 52 psi за 3 часа, В присъствието на никел (5 mg). Реакционната смес се филтрира и филтрата се концентрира до малък обем при понижено налягане, и остатъка се пречиства чрез препаративна хроматография, а елуирането се провежда с 5% МеОН в СНС13. Ивицата Rf 0. 28 се екстрахира за получаване на 8 - амино -4-(3- бромоанилино) бензо [Ь] тиено [3, 2 - d] пиримидин (47. 2 mg, 53%) като жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □
9. 66 (IH, brs), 8. 72 (IH, s), 8. 18 (IH, t, J = 1. 9 Hz), 7. 84 (IH, ddd, J = 1. 2, 2. 0 , 8. 1 Hz), 7. 78 (IH, d, J = 8. 5 Hz), 7. 50 (IH, d, J = 2. 2 Hz), 7.
(IH, t, J = 8. 1 Hz), 7. 27 (IH, ddd, J = 1. 2, 1. 8 , 8. 0 Hz), 7. 02 (IH, dd, J = 2. 3 , 8. 5 Hz), 5. 47 (2 H, brs).
Br
Пример 18
- (3- Бромоанилино) - 9 - мешоксибензо [bl тиено [3. 2 - d] пиримидин хидрохлорид
2- Флуоро- 6 - метоксибензалдоксим. NH2 ОННС1 (334 mg, 4. 76 mmol) се добавя на части към разтвор на NaHCO3 (395 mg, 4. 7 mmol) във вода (10 ml) при r. t. Към този разтвор на капки се добавя смес от 2флуоро- 6 - метоксибензалдехид (получен от 3- флуороанизол както е описано в Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499) (725 mg, 4. 7 mmol) u EtOH (10 ml), получената в резултат смес се разбърква при r. t. за 2 часа. Преципитатът се събира чрез илтрация и се изсушава на вакуумна сушилня при - 50D С за една нощ за получаане на 2 - флуоро- 6 - метоксибензалдоксим (720 mg, 89%). 1 Н NMR (DMSO) □ 11. 44, (IH, s), 8. 16 (IH, s), 7. 40 (1Н, т) 6. 85 ~ 6. 95 (2Н, т), 3. 84 (ЗН, s).
2- Флуоро- 6 - метоксибензонитрил. Разтвор на 2 - флуоро- 6 метоксибензалдоксим (714 mg, 4. 2 mmol) в Ас2 О (3. 6 ml) се нагрява на обатен хладник в продължение на 4 часа. Реакцията се охлажада до r. t. и летливите компоненти се изгребват за получаване на бежова сол, която се изсушава на 50□ С за получаване на 2 - флуоро- 6 - метоксибензонитрил (635 mg, 84%). 1 Н NMR (DMSO) □ 7. 8 - 7. 7 (1Н, т), 7. 14 - 7. 07 (2Н, т), 3. 95 (ЗН, s).
Метил 3- амино - 4 - метоксибензотиофен - 2 - карбоксилат Метил тиогликолат (0. 18 ml, 1. 9 mmol) се добавят на капки към суспенсия от NaH (60% суспенсия в масло, 176 mg, 4. 4 mmol) в DMSO (5 ml) и се разбърква се в азотна среда при 25 □ С. Когато отделянето на газа прикючи, на порции се добавя 2 - флуоро- 6 - метоксибензонитрил (266 mg, 1. 76 mmol) в DMSO . 5 ml се добавят в една порция. След 3 часа реакционната смес се отлива върху ледено студена вода и бежовият преципитат се събира чрез сукционна филтрация, изплаква се и се изсушава на въздуха за получаване на метил 3 - амино - 4 - метоксибензотиофен - 2 - карбоксилат (345 mg, 83%). Ή NMR (DMSO) □ 7.44-7.37 (2H, m), 7.00 (2H, brs), 6.90 (IH, d, J = 7. 7 Hz), 3. 95 (3H, s), 3. 76 (3H, s).
- Memokcu- 4 - оксо- ЗН- бензотиено [3, 2 - dl пиримидин. Смес от метил 3- амино - 4 - метоксибензотиофен - 2 - карбоксилат (202 mg, 0. 85 mmol) и формамид (2 ml) се нагряват до 135 □ С за 1 час и температурата се повишава до 190D С. След 8 часа реакцията се охлажда до г. t. При охлаждането се формира тъмна сол и се събира чрез филтруване. Преципитатът се изсушава на въздуха за получаване на 9 - метокси - 4 - оксо - ЗН - бензотиено [3, 2 - d] пиримидин (45 mg, 22. 5%). 1 Н NMR (DMSO) □
12. 0 (IH, rs), 8. 31 (IH, s) 7. 70 -7. 55 (2Н, т), 7. 10 (IH, d, J = 7. 7 Hz),
3. 97 (ЗН, s).
- Хлоро- 9 - метоксибензотиено [3, 2 - d] пиримидин. DMF (0. 125 ml, 1. 7 mmol) се добавят на капки към разтвор на (СОС1)2 (0. 15 ml, 1. 68 mmol) в 1, 2 - дихлороетан (4. 5 ml) при r. t. След като приключи отделянето на газа, се добавя 9 - метокси- 4 - оксо- ЗН - бензотиено [3, 2 - d] пиримидин (73. 2 mg, 0. 32 mmol). Получената в резултат смес се нагрява на обратен хладник за 4 часа. След като реакционната смес се охлади, се отфилтрува черният катран, филтрата се изгребва за изсушаване и след това се смесва с вода, формира се жълта сол, която се събира чрез филнруване. Солта се промива с вода и се изсушава на въздуха за получаване на 4 - хлоро- 9 - метоксибензотиено [3, 2 - d] пиримидин (53 mg, 66%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 17 (IH, s), 7. 82 - 7. 78 (2Н, т), 7. 3 - 7. 2 (1Н, т), 4. 06 (ЗН, s).
4- (3- Бромоанилино) - 9 - метоксибензо ί bl тиено - [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид. Смес от 4 - хлоро- 9 - метоксибензотиено [3, 2 - d ] пиримидин (53 mg, 0. 21 mmol), 2 - метоксиетанол (3 ml) и т- бромоанилин (0. 03 ml, 0. 28 mmol) се нагрява до 80 □ С за 1 час. Реакцията се охлажда до r. t. и преципитира жълта сол. Солта се събира чрез филтрация и се изсушава на вакуумна сушилня при — 50 □ С за една нощ за получаване на 4- (3бромоанилино) - 9 - метоксибензо [Ь] тиено [3, 2 - d] пиримидин идрохлорид (60 mg, 68%). 1 Н NMR (DMSO) □ 11.14 (IH, brs), 8. 95 (IH, s), 8. 07 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7. 76 (IH, d, J = 7. 5 Hz), 7. 49 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7. 44 (IH, t, J = 8. 0 Hz), 7. 25 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 4. 10 (3H, s).
Пример 19
4- (3- Бромоанилино) тиазоло [4\ 5': 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин
Смес от 5 - хлоротиазоло [4’, 5'; 4, 5] тиено [3, 2 - d] пиримидин (получен както е описано от Athmani and Iddon, Tetrachedron, 48, 7689, 1992) ( 66 mg, 0. 29 mmol), 3- бромоанилин (0. 033 ml, 0. 3 mmol) u 2метоксиетанол (3 ml) се нагрява на 95 □ C за 2. 5 часа и след това се охлажда на стайна температура. Реакцията се добавя към вода и тогава се събира преципитатът чрез Бюхнерова филтрация и се пречиства чрез препаративна tic върху силика гел. (2% МеОН / СНС13). Голямата ивица се екстрахира с 20 % МеОН / СНС13. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане, се получава 4 - (3- бромоанилино) тиазоло [4’, 5’; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин (25 mg, 23%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 98 (IH, s), 9. 67 (IH, s), 8. 75 (IH, s), 8. 17 (IH, s), 7. 82 (IH, d, J = 7. 8 Hz), 7.38-7.31 (2Н, т).
Пример 20
- (3- Хлороанилино) пиридо [3\ 2': 4, 5 1 тиено [3, 2- d] пиримидин
Етил - 3- аминопиридо [3, 2 - Ь] тиофен - 2 - карбоксилат. Разтвор на 2хлоро- 3- цианопиридин (0. 14 g, 1. 0 mmol) в DMSO (2 ml) се добавя на капки към етилтиогликолат (0. 12 ml, 1. 1 mmol), NaH ( 0. 06 g, 1. 5 mmol) u DMSO (1 ml) се бърка в азотна среда при температура 25ПС. След 3 часа реакцията се прекратява чрез отливане на реакционната смес върху ледена вода, която се бърка. Светло жълтият преципитат се събира чрез Бюхнерова филтрация и се изсушава във вакуумна сушилня за получаване на етил 3- аминопиридо [3, 2 - Ь] тиофен - 2 - карбоксилат (197 mg, 89%). 1 Н NMR (DMSO) □ 8.
(IH, dd, J = 4. 6,1. 6 Hz), 8. 54 (IH, dd, J = 8. 2, 1.6 Hz), 7. 46 (IH, dd, J = 8. 2, 4. 5 Hz), 7. 31 (2H, brs), 4. 3 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 1. 29 (3H, t, J = 7. 1 Hz).
3H - пиридо [3\ 2*; 4.5 ] тиено [3, 2 - d] пиримид - 4 - он. Смес от етил 3- аминопиридо [3, 2 - Ь] тиофен- 2- карбоксилат (0. 92 g, 4. 14 mmol) и формамид (10 ml) се нагряват при 135 ОС за 1 час и след това при 190 ПС за получаване на преципитат. Солта се охлажда на 25 ПС за получаване на плеципитат, промива се с вода и се изсушава на вакуумна сушилня при 60ПС за получаване на ЗН - nupugo [3’, 2’; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримид - 4 - он (0. 61 g, 72. 6%) като жълто- кафяви иглички. 1 Н NMR (DMSO) □ 13. 0 (1Н, brs), 8. 86 (IH, dd, J = 4. 6, 1. 6 Hz), 8. 63 (IH, dd, J = 8. 0, 1. 6 Hz), 8. 4 (IH, s), 7. 68 (IH, dd, J = 8. 1, 4. 6 Hz).
- Хлоропиридо [3\ 2'; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин Към разтвор на (СОС1)2 (1. 3 ml, 15 mmol) в 1,2- дихлоретан (75 ml) се добавя на капки DMF (1.1 ml, 15 mmol) и се бърка в азотна среда при температура 25П. След като приключи отделянето на газа, към сместа се добавя ЗН - пиридо [3’, 2’; 4,5 ] тиено [3,2 - d] пиримид - 4 - он (0. 61 g, 3. 0 mmol) и температурата се покачва до 85DC. След 2 часа, реакционната смес се охлажда до 25ПС и се екстрахира с СНС13 1 Н NMR. Комбинираните екстракти се промиват с вода, наситен разтвор на сол и се изсушават (MgSO4). Разтворителят се отстранява под вакуум за получаване на 4 хлоропиридо [3’, 2’; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин (0. 64 g, 96%) като жълта сол.
1 Н NMR (DMSO) □ 9. 3 (IH, brs), 9. 0 (IH, d, J = 1. 7 Hz), 8. 9 (IH, dd, J = 7. 3, 0. 8 Hz), 7. 8 (IH, dd, J = 4. 7, 0. 8 Hz).
4- (3- Хлороанилино) nupugo [3\ T ; 4, 5] тиено [3, 2 - d] пиримидин Смес от 4- хлоропиридо [3ζ 2’; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин (0. 12 g, 0. 54 mmol), 3- хлороанилин (0. 06 ml, 0. 5 mmol) u 2 - етоксиетанол (5 ml) ce нагряват в азотна среда при разбъркване при 135 ПС за 3 часа. При охлаждане солта преципитира. Солта се събира чрез филтруване, промива се с ацетон и се изсушава във вакуумна сушилня при — 80ПС за получаване на 4 (3- хлороанилино) пиридо [3’, 2’; 4, 5] тиено [3, 2 - d] пиримидин (46 mg, 27%). 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 97 (IH, s), 8. 88 (IH, dd, J = 4. 6, 1. 7 Hz), 8. 85 (IH, s), 8. 72 (IH, dd, J = 8. 0, 1. 7 Hz), 8. 08 (2H, t, J = 2. 0 Hz), 7. 79 (IH, ddd, J = 8. 3, 2. Ο , 0. 8 Hz), 7. 69 (IH, dd, J = 8. 0 , 4. 6 Hz), 7. 43 (IH, t, J = 8. 0 Hz), 7. 19 (IH, ddd, J = 8. 0, 2. 0,0. 8 Hz).
Пример 21
- (3- бромоанилино) nupugo [37 2'; 4, 5 1 тиено [3.2 - d] пиримидин.
Смес от 4 - хлоропиридо [3ζ 2’; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин (72 mg,
0. 32 mmol) (виж предходни експерименти), 3- бромоанилин (0. 04 ml, 0= 37 mmol) и 2 - етоксиетанол (5 ml) се нагряват в атмосфера на азот при разбъркване и при температура 135DC в продължение на 3 часа. Солта след това се събира чрез филтрация, промива се с ацетон и се изсушава във вакуумна сушилня при ~8ОПС за получаване на 4 - (3- бромоанилино) пиридо [3’, Т ; 4, 5 ] тиено [3, 2 - d] пиримидин (45 mg, 39. 4%). 1 Н NMR (DMSO) □
9. 96 (IH, s), 8. 88 (IH, dd, J = 4. 6, 1. 7 Hz), 8. 85 (IH, s), 8. 72 (IH, d, J = 8. 0, 1. 7 Hz), 8. 20 (IH, t, J = 2. 0 Hz), 7. 84 (IH, ddd, J = 8. 0, 2. 0, 1. 3 Hz), 7. 69 (IH, dd, J = 8. 0 , 4. 7 Hz), 7. 39 - 7. 31 (2H, m).
Пример 22
4- Анилиноиндоло [3, 2 - d] пиримидин
Смес от 4- хлороиндоло [3, 2 - d] иримидинхлорид (240 mg, 1. 0 mmol) [Monge, A.; Palop, J. A. ; Goni, T.; Martinez- Crespo, F.; Recalde, I., J. Het. Chem., 1986, 23, 647 - 9] и анилин (0. 273 ml, 3 mmol) в етанол (1 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, през което време реакционната смес се превръща в плътна суспенсия. След охлаждане до 25 ПС и разреждане с етанол (4 ml), сместа се филтрува и суровият продукт се промива с вода (15 ml), което води до получаване на 274 mg ръждива сол, която рекристализира от DMF / вода , давайки чист 4- анилиноиндоло [3, 2 d] пиримидин хидрохлорид (82 mg, 27%). 1 Н NMR (DMSO) □ 12. 79 (1Н, brs), 11.04 (IH, brs), 8.94 (IH, s), 8. 27 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7.96 (2Н, d, J = 7. 5 Hz), 7. 85 (IH, d, J = 8. 4 Hz), 7. 71 (IH, t, J = 7. 7 Hz), 7. 49 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 41 (IH, t, J = 7. 6 Hz)), 7. 24 (IH, t, J = 7. 4 Hz).
Пример 23
4- Бензиламиноиндоло [3, 2 - d] пиримидин
- Хлороиндоло [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид (240 mg, 1 mmol) и бензиламин (1 ml) се бъркат в присъствие на сух азот при 150ПС за 6 часа, след което се концентрира при понижено налягане за получаване на мазна мека сол, която се разтваря в EtOAc (20 ml) и се промива с разтвор на наситен натриев бикарбонат (20 ml), вода (3 х 15 ml) и разтвор на сол (20 ml), азтворът се изсушава ( MgSO4) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Разпрашаване на остатъка с дихлорометан, дава 4бензиламиноиндоло [3, 2 - d] пиримидин (190 mg, 69%). 1 Н NMR (CDCL3): □ 10. 58 (IH, brs), 8. 60 (IH, s), 8. 08 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 7. 47 - 7. 14 (8Н, т), 4. 82 (2Н, d, J = 5. 6 Hz), 2. 41 (IH, brs).
Пример 24
- ([R] -1 - фенилетиламино) индоло [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид
- Хлороиндоло [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид (240 mg, 1 mmol) и ( R) - (+) - - метилбензиламин (1 ml) се бъркат в среда на сух азот при 150DC за 5 часа, и след това се концентрира при понижено налягане до масло. Това масло се разтваря в EtOAc (20 ml) и се бърка в продължение на 16 часа. Преципитатът, който се формира се събира чрез филтруване, промива се с
EtOAc u се изсушава на 90ПС nog вакуум за получаване на 4 - ( [R] -1 фенилешиламино) индоло [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид (37 mg, 11%).
1 Н NMR (DMSO) : □ 10 (IH, s), 9. 14 (IH, brs), 8. 64 (IH, s), 8. 16 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 7. 74 (IH, d, J = 8. 5 Hz), 7. 63 - 7. 59 (IH, m), 7. 50 (2H, d, J = 7. 2 Hz), 7. 38 - 7. 24 (4H, m), 5. 59 (IH, p, J = 7. 0 Hz); 1. 64 (3H, d, J = 7. 0 Hz).
Пример 25
- (3- Бромоанилино) индоло [3, 2 - dl пиримидин хидрохлорид
- Хлороиндоло [3, 2 - d] иримидин хидрохлорид (240 g, 1 mmol) и 3бромоанилин (0. 33 ml, 3 mmol) в етанол (3 ml) се нагряват на обратен хладник в азотна среда в продължение на 2 часа, филтриране и промиване на събраната сол с етанол, последвано от рекристализация от DMF дава 4- (3бромоанилино) индоло [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид (288 mg, 77%).
Ή NMR (DMSO) □ 12.73 (IH, s), 11.42 (IH, s), 9.02 (IH, s), 8.41 (IH, s), 8. 28 (IH, d, J = 7. 9 Hz), 7. 95 - 7. 92 (IH, m), 7. 84 - 7. 82 (IH, d, J = 8. 6 Hz), 7. 74 - 7. 69 (IH, m), 7. 40 - 7. 47 (3H, m).
Br
N'
Пример 26
- (3- Бромоанилино) - 5, Ν - метилиндо [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид
Разтвор на 4 - хлоро- 5, N -метилиндоло [3, 2 - d] пиримидин (Kadushkin,
A. V. ; Nesterova, I. N.; Golovko, Т. V.; Nikolaeva, I. S. ; Pushkina, T. V.; Fomina,
A. N.; Sokolova, A. S.; Chmov, V. A. ; Granik, V. G. Khim. - Farm. Zh. 1990, 24, 1822) (218 mg, 1 mmol) u 3 - бромоанилин (0. 33 ml, 3 mmol) в 2 - пропанол (7 ml) съдържащ 0. 5% HCI газ се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се до 25 ЕС и солите се филтруват и промиват с 2 - пропанол и се изсушават, което води до получаване на 4 - (3- бромоанилино) - 5, N метилиндоло [3, 2 - d] пиримидин хидрохлорид (379 mg, 97%) като ярко жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 9. 80 (IH, s), 8. 83 (IH, s), 8. 34 (IH, d, С J = 8. 0 Hz), 7. 95 - 7. 90 (2Н, т), 7. 79 - 7. 68 (ЗН, т), 7. 45 - 7. 41 (ЗН, т),
4. 27 (ЗН, s).
Пример 27
- Анилиноиндоло (2, З-d] пиримидин
- Хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид (R. G. Glushkov et al., Khim. - Farm. Zh., 1967, 1(9), 25 - 32) (240 mg, 1 mmol) и анилин (0.27 ml, mmol) в етанол (1 ml) се нагряват на обратен хладник в продължение на 6 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, и остатъка се Сг разпрашава с EtOAc до получаване на ръждивочервена пудра, която се филтрира и промива със студен етанол. Рекристализация от ацетон / петролеев етер дава 4 - анилиноиндоло [2, З-d] пиримидин (49 mg, 19%).
1 Н NMR (DMSO) □ (IH, s), 8. 84 (IH, s), 8. 43 (IH, s), 8. 37 (1Н, d, J = 8. 0 Hz), 7. 74 (2Н, d, J = 7. 7 Hz), 7. 52 - 7. 08 (6Н, т).
Пример 28
- (3- Бромоанилино) индоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид
- Хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид (240 g, 1 mmol) и 3 бромоанилин (0. 33 ml, 3 mmol) В етанол (3 ml) се нагряват на обратен хладник в продължение на 24 часа. Солите се събират чрез сукционна филтрация, промиват се е етанол и се изсушават за получаване на 4 - (3бромоанилино) индоло [2, З-d] пиримидин хидрхолорид (248 mg, 73%).
1 Н NMR (DMSO) □ (IH, s), 9. 02 (IH, s), 8. 51 (IH, s), 8. 42 (IH, d, J = 7. 7 Hz), 8. 08 (IH, t, 1. 9 Hz), 7. 82 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 7. 53 (IH, d, J = 7. 9 Hz), 7. 46 (IH, dt, Jd = 1. 0 Hz, J, = 7. 6 Hz), 7. 36 - 7. 27 (3H, m).
Пример 29
4- (3- Бромоанилино) - 9, N - метилиндоло [2,3 - d] пиримидин
4- Хлоро- 9, N-метилиндоло [2, З-d] пиримидин (Portnov, Yu. N. ; Bulaga, S. N.; Zabrodnyaya, V. G.; Smirnov, L. D. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1991, 3, 400 - 2) (220 mg, 1 mmol) u 3 - бромоанилин (0. 33ml, 3 mmol) 8 2пропанол, съдържащ 0. 5% (w : w) HCI газ (7 ml) се нагряват на обратен хладник в продължение на 6 часа. След отстраняване на разворителя при понижено налягане, остатъка се суспендира в CHCL3 (50 ml), промива се с 1% воден разтвор на NaOH (25 ml), и Н2 Ο (2 χ 20 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Колонна хроматография (SiO2) с
СНС13 дава продукт като светло червеникава пяна, който бавно кристализира при поставяне на температура 25 DC. Рекристализация от диизопропилов етер (—30 ml) води до получаване на 4 - (3- бромоанилино) - 9, N - метилиндоло [2, З-d] пиримидин (220 mg, 65%) като пухкава бяла сол. 1 Н NMR (CDCL3) □ s, s, т, 3. 96 (ЗН, s).
Пример 30
- (3- Бромоанилино) - 9N- (2 - Ν, N - диетиламиноетил) пиримидо [2, 3 - dl индол бис хидрохлорид
4- Хлоро - 9N- (2- (Ν, N- диетиламино) етил) индоло [2, З-d] пиримидин. Суспенсия от 4 - хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид (407 mg, 2 mmol), 2- Ν, Ν- диетиламиноетил хлорид хидрохлорид (413 mg, 2. 4 mmol), безводен сезиев карбонат (1. 95 g, 6 mmol) и 4 молекулярни пресявания (1. 5 g) в ацетон (6 ml) се нагряват на обратен хладник в азотна среда в продължение на 1. 5 часа. Сместа се филтрира през селит, филтрата се промива с ацетон (4 х 10 ml), последвано от концентриране на филтрата при понижено налягане, което довежда до получаване на вискозно янтарно масло, което се разтваря в СН2 С12 (20 ml), промива се с вода (2 х 25 ml), изсушава се ( MgSO4), и разтворителя се отстранява под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силика гел, елуира се с 4% метанол / хлороформ за получаване на 4 - хлоро - 9N- (2 - (Ν, N- диетиламино) етил) индоло [2, 3 - d] пиримидин (495 mg, 82%) като бледо жълто масло. 1 Н NMR (DMSO) □ 8. 79 (IH, s), 8. 41 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 7. 66 - 7. 58 (2Н, т), 7. 46 - 7. 42 (1Н, т), 4. 57 (2Н, t, J = 6. 8 Hz), 2. 90 (2Н, t, J = 7. 1 Hz), 2. 63 (4Н, d, J = 7. 0 Hz), 0. 99 (6H, t, J = 7. 0 Hz).
- (3- Бромоанилино) - 9N- (2- Ν, N - диетиламиноетил) пиримидо [2, 3 d] индол бис хидрохлорид Суспенсия от 4 - хлоро- 9N- (2- (Ν, N диетиламино) етил)- индоло [2, 3 - d] пиримидин (240 mg, 1 mmol) и 3 бромоанилин (0. 33 ml, 3 mmol) 6 2- пропанол (7 ml), която съдържа 0. 5% НС1 газ, се нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа и след това се концентрира до вискозно кафяво масло, което се разтваря в хлороформ (75 ml) и се промиВа с 1% воден разтвор на NaOH (50 ml), вода ( 50 ml) и се изсушава ( MgSO4). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъка се хроматографира върху SiO 2, елуира се с 2% МеОН в СНС13 за получаване на свободната основа на продукта като бледо жълто масло (411 mg, 93%). Свободната база се разтваря в топъл етанол (5 ml) и се третира с етанол (2 ml), който е разтворен с НС1 газ, водейки до получаване на 4 - (3бромоанилино) - 9N - (2- Ν, N- диетиламиноетил) индоло [2, З-d] пиримидин бис хидрохлорид. 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 64 (IH, brs), 9. 17 (IH, s), 8. 60 (IH, s), 8. 52 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 8. 07 (IH, s), 7. 93 (IH, d), 7. 80 (IH, d, J = 7. 7 Hz), 7. 58 (IH, t, J = 7. 7 Hz), 7. 41 (IH, t, J = 7. 2 Hz), 7. 37 - 7. 39 (2H, m), 4. 90 (2H, m) , 4. 90 (2H, t, J = 7. 0 Hz), 3. 51 (2H, dd, J = 12. 8, 6. 5 Hz), 3. 31 - 3. 28 (4H, m), 1. 25 (6H, t, J = 7. 2 Hz).
Пример 31
4- (3- Бромоанилино) 6 - метоксииндоло [2, 3-d] пиримидин пиримидин (495 mg, 82%) като бледо жълто масло. 1 Н NMR (DMSO) □
8. 79 (IH, s), 8. 41 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 7. 66 - 7. 58 (2Н, т), 7. 46 - 7. 42 (1Н, т), 4. 57 (2Н, t, J = 6. 8 Hz), 2. 90 (2Н, t, J = 7. 1 Hz), 2. 63 (4H, d, J = 7. 0 Hz), 0. 99 (6H, t, J = 7. 0 Hz).
- (3- Бромоанилино) - 9N- (2- N, N - диетиламиноетил) пиримидо [2,3 d] индол бис хидрохлорид Суспенсия от 4 - хлоро- 9N- (2- (N, N диетиламино)етил)-индоло [2,З-d]пиримидин (240 mg, 1 mmol) и3 бромоанилин (0.33 ml, 3 mmol) в 2 - пропанол (7 ml), която съдържа 0. 5% НС1 газ, се нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа и след това се С концентрира до вискозно кафяво масло, което се разтваря в хлороформ (75 ml) и се промива с 1% воден разтвор на NaOH (50 ml), вода (50 ml) и се изсушава ( MgSO4). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъка се хроматографира върху SiO2, елуира се с 2% МеОН в СНС13 за получаване на свободната основа на продукта като бледо жълто масло (411 mg, 93%). Свободната база се разтваря в топъл етанол (5 ml) и се третира с етанол (2 ml), който е разтворен с НС1 газ, водейки до получаване на 4 - (3бромоанилино) - 9N - (2- N, N- диетиламиноетил) индоло [2, З-d] пиримидин бис хидрохлорид. 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 64 (IH, brs), 9.17 (IH, s), 8. 60 (IH, s), 8. 52 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 8. 07 (IH, s), 7. 93 (IH, d), 7. 80 (IH, d,
V J = 7. 7 Hz), 7. 58 (IH, t, J = 7. 7 Hz), 7. 41 (IH, t, J = 7. 2 Hz), 7. 37 - 7. 39 (2H, m), 4. 90 (2H, m), 4. 90 (2H, t, J = 7. 0 Hz), 3. 51 (2H, dd, J = 12. 8,
6. 5 Hz), 3. 31 - 3. 28 (4H, m), 1. 25 (6H, t, J = 7. 2 Hz).
Пример 31
4- (3- Бромоанилино) 6 - метоксииндоло 12,3 - dl пиримидин
Циано- (5- метокси- 2- нитрофенил) оцетно кисел етилов естер. Към ледено студен разтвор на етил цианоацетат (10. 9 ml, 102. 4 mmol) в безводен THF (170 ml) в азотна среда се добавя калиев терциерен бутоксид (12. 07 g, 107 mmol), формиралата се бяла суспенсия се разбърква в продължение на 15 мин, след което се третира с 3 - флуоро- 4 - нитроанизол [Halfpenny, Р. R.; Horwell, D. С.; Hughes, J.; Hunter, J. С. ; Rees, D. C. J. Med. Chem. (1990), 33, 286 - 91] (8. 86 g, 51. 2 mmol). Суспенсията се нагрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворът се отлива към вода и водната смес се подкислява до pH 2 с концентрирана НС1. Сместа се екстрахира трикратно с етер и след това комбинираните органични фази се изсушават (MgSO4) и концентрират до масло, което се сгъстява при 0. 3 тт за 2 дни. Маслото се разтваря в дихлорометан и се пречиства чрез флаш хроматография върху силика гел, елуирайки с дихлорометан. фракциите на продукта се комбинират и концентрират за освобождаване на циано - (5метокси- 2 - нитрофенил) оцетно кисел естер (14. 5 g) като светло жълто масло, което има около 93-95% чистота. 1 Н NMR (CDCL3): □ 8. 29 (1Н, d, J = 9. 2 Hz), 7. 22(1Н, d, J = 2.7Hz), 7. 04 (IH, dd,J = 9.2, 2.7 Hz), 5. 69 (IH, s), 4. 31 (2H, q, J = 7. 0 Hz), 1. 34 (3H, t, J = 7. 2 Hz).
- Амино- 5 - метокси- IH - индол- 3 - карбокси киселинен етилов естер Разтвор на циано- (5- метокси- 2 - нитрофенил) оцетно кисел етилов естер (13. 2 g, 46. 3 mmol, 93- 95% чист) в ледена оцетна киселина (185 ml) се третира с единична доза цинков прах (12.1 g, 185 mmol). Сместа се нагрява при 55DC в продължение на 45 ми, след което се третира с още цинк (4 g0. След нагряване за още 105 мин, кафявата смес се филтрува през възглавничка от силика гел. Възглавничката се промива добре с оцетна киселина и филтрата се концентрира до остатък, който се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се промива с 5% воден натриев бикарбонат и се концентрира до остатък, който показва около 1: 1 смес от продуктите чрез тънкослойна хроматография върху силика гел (дихлорометан : EtOAc, 3: 1). Остатъка се пречиства чрез лаш хроматография, елуирайки последователно с 100: 0, 95: 5, и 90 : 10 дихлорометан : EtOAc. Фракциите, съдържащи чистия R, продукт се комбинират и се концентрират до сол, хомогенизирана чрез обработка е ултразвук в терциерен бутил метилов етер. Солите се събират чрез филтрация за получаване на чист 2 - амино- 5 - метокси- 1Н- индол - 3 карбокси киселинен етилов естер (2. 07 g) като бяла сол. По- нататъшно хроматографиране на комбинираният изходен ликвор и неочистените фракции води до получаване на 120 mg допълнителен продукт. Общият добив възлиза на 2. 19 g (20%). 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 44 (IH, brs, изменения с D2 О), 7. 11 (IH, d, J = 2. 2 Hz), 6. 98 (IH, d, J = 8. 4 Hz), 6. 61 (2H, brs, изменения c D2 O), 6. 48 (IH, d, J = 8. 4, 2. 7 Hz), 4. 20 (2H, q, J = 7. 0 Hz),
3. 71 (3H, s), 1. 32 (3H, t, J = 7. 2 Hz).
6- Метокси- ЗН- индоло[2, 3 -d] пиримидин - 4 - он. Разтвор на 2 амино - 5 - метокси - 1Н- индол - 3 - карбоксилно киселинен естер (2. 15 g (9. 2 mmol), натриев метоксид (0. 5 g, 9. 3 mmol) и формамид (200 ml), се нагрява в атмосфера на азот при 220ПС в продължение на 1. 5 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура, съхранява се в продължение на 2. 5 часа и се филтрува. Разтворителят се изпарява чрез дестилация по Kugelrohr при 95DC / 0. 8 тт. Остатъчните соли се промиват с вода, след това се нагряват в 35 ml врящ Ν, N- диметилформамид. Горещата суспенсия се филтрира на горещо през възглавничка от силика гел. Охладеният филтрат се концентрира под вакуум до сол, която се хомогенизира с ултразвук в около 30 ml МеОН. Солите се филтрират, промиват се с МеОН и се изсушават за получаване на 6 - метокси- ЗН - индоло [2, З-d] пиримидин - 4 - он (1. 71 g, 72%), с около 83% чистота.
1 Н NMR (DMSO) □ 12. 16 (IH, brs, изменения с D2 О), 8. 08 (IH, d, J =
3. 4 Hz, изменения до s е D2 О), 7. 46 (IH, d, J = 1. 9 Hz), 7. 37 (IH, d, J =
8. 7 Hz), 6. 95 (IH, dd, J = 8. 8, 2. 5 Hz), 3. 81 (3H, s).
- Хлоро - 6 - метоксииндоло [2, 3-d] пиримидин Суспенсия от 6 метокси- ЗН - индоло [2, З-d] пиримидин - 4 - он (800 mg, 3. 08 mmol, — 83% чист) и РОС13 (7 ml) се нагрява при 90ПС в продължение на 6 часа. Суспенсията се концентрира до сол, която се изпразва до 1 тт за 1 час. Солите се охлаждат във вана с температура - 78ПС и след това се третират на капки със студена вода. Ваната се отстранява и замразените соли се оставят да се стопят постепенно. Солите се филтрират, промиват се със студена вода и се изсушават за получаване на 4 - хлоро - 6 метоксииндоло [2, З-d] пиримидин (733 mg, 81%), е около 80% чистота. 1 Н NMR (DMSO) □ 12.64 (lh, brs, изменения е D2 Ο), 8. 74 (IH, s), 7.74 (IH, d, J = 2. 4 Hz), 7. 57 (IH, d, J = 8. 9 Hz), 7. 28 (IH, dd, J = 8. 9 , 2. 4 Hz),
3. 88 (3H, s).
- (3- Бромоанилино) - 6 - метоксииндоло (2, 3 - d] - пиримидин. Смес от 4 - хлоро- 6 - метоксииндоло- [2, З-d] пиримидин (107 mg, 0. 37 mmol, 80% чистота), 3 - бромоанилин (0. 15 ml, 1. 4 mmol), Ν, Νдиметилацетамид (1 ml) и една капка от 8. 5 моларен разтвор на 2 пропанол в НС1 се нагряват в азотна среда при 120DC в продължение на 5 часа. Разтворът се концентрира под вакуум до мазна сол, която се разпрашава 6 5% воден натриев бикарбонат. Солите се събират чрез филтрация и успешно се промиват с вода и EtOAc. Солите се затоплят в малък обем Ν, N - диметилформамид и се филтруват. филтрата се пречиства чрез плътнослойна силика гелна хроматография, елуирайки с 3: 2 дихлорметан : EtOAc. Продукта се събира и обработва с ултразвук в EtOAc. Сместа се филтрува и събира, промива се с МеОН и се изсушава за да се получи чист 4 - (3- бромоанилино) - 6 - метоксииндоло [2, З-d] пиримидин (39 mg, 28%), хидриране 0. 7 еквивалента на вода. 1 Н NMR (DMSO) □ 11. 99 (IH, brs, изменение с D2 О), 8. 44 (IH, s, 8. 02 (IH, s), 7. 91 (IH, d, J = 2. 4 Hz), 7. 42 (IH, d, J = 8. 7 Hz), 7. 36 - 7. 24 (2H, m), 7. 08 (IH, d, J = 8. 7, 2. 2 Hz).
Пример 32
- Амино - 4 - (3- бромоанилино) пиримидо [2,3 - d] индол с
- Гуанидиноиндол - 3 - карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид. Суспенсия от 2 - аминоиндол - 3 - карбоксилно кисел етилов естер (2. 04 g,
10. 0 mmol), цианамид (534 mg, 12. 7 mmol), и концентрирана хидрохлорна киселина (1 ml) В диоксан (91 ml), се нагряват на обратен хладник в продължение на 48 часа. След охлаждане на реакционната смес до 25 □ С, последвата се филтрира и селите се промиват добре със сух диетилов етер, и след това се изсушават на въздуха за получаване на 2 - гуанидиноиндол - 3 карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид (1. 08 g, 38%) 2гуанидиноиндол - 3 - карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид като бяла w сол, тр » 250 С.
4- Амино- 4 - оксо- ЗН- индоло [2, 3 - d] пиримидин. Смес от 2 гуанидиноиндол - 3 - карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид (1. 00 g, 3. 5 mmol) и натриев хидроксид (1. 5 g) във вода (50 ml) се нагрява внимателно на обратен хладник в продължение на 6 часа, последвано от добавяне на достатъчно количество 5% НС1 за довеждане на разтвора до pH 1, и филтруване наполучената в резултат смес през селит, с последващо дихлорметан : EtOAc. Продукта се събира и обработва с ултразвук в EtOAc. Сместа се филтрува и събира, промива се с МеОН и се изсушава за да се получи чист 4 - (3- бромоанилино) - 6 - метоксииндоло [2, З-d] пиримидин (39 mg, 28%) , хидриран с 0. 7 еквивалента на вода. 1 Н NMR (DMSO) □ 11. 99 (IH, brs, изменение с D2 О), 8.44 (IH, s, 8.02 (IH, s), 7.91 (IH, d, J = 2. 4 Hz), Ί. 42 (IH, d, J = 8. 7 Hz), 7. 36 - 7. 24 (2H, m), 7. 08 (IH, d, J = 8. 7, 2. 2 Hz).
Пример 32
- Амино - 4 - (3- бромоанилино) пиримидо [2, З-d] индол
- Гуанидиноиндол - 3 - карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид. Суспенсия от 2 - аминоиндол - 3 - карбоксилно кисел етилов естер (2. 04 g,
10. 0 mmol), цианамид (534 mg, 12. 7 mmol), и концентрирана хидрохлорна киселина (1 ml) в диоксан (91 ml), се нагряват на Обратен хладник в продължение на 48 часа. След охлаждане на реакционната смес до 25 □ С, последвата се филтрира и селите се промиват добре със сух диетилов етер, и след това се изсушават на въздуха за получаване на 2 - гуанидиноиндол -3карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид (1.08 g, 38%) 2гуанидиноиндол - 3 - карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид като бяла сол, тр т 250 С.
4- Амино- 4 - оксо- ЗН- индоло [2, З-d] пиримидин. Смес от 2 гуанидиноиндол - 3 - карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид (1. 00 g, 3. 5 mmol) и натриев хидроксид (1. 5 g) във вода (50 ml) се нагрява внимателно на обратен хладник в продължение на 6 часа, последвано от добавяне на достатъчно количество 5% НС1 за довеждане на разтвора до pH 1, и филтруване наполучената в резултат смес през селит, с последващо промиване с вода, филтратът се екстрахира е етил ацетат (Зх 25 ml) и след това се алкализира с натриев карбонат. Ръждивокафявият преципитат, който се формира бавно се събира чрез илтрация, промива се с вода и се изсушава под вакуум, довеждайки до получаване на 2- амино - 4 - оксо- ЗНиндоло [2, З-d] пиримидин (561 mg, 78%) като светло ръждиви кристали, тр • 250 С.
- Амино - 4 - Хлороиндоло [2,3 - di пиримидин хидрохлорид .
Суспенсия от 2 - амино- 4 - оксо - ЗН- индоло [2, 3 - d] пиримидин (490 mg, 2. 5 mmol) и фосфорил хлорид (7 ml, 75 mmol) в диоксан (13 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа, след това се концентрира във вакуум. Остатъка се разпрашава с етанол, филтрува се и солите се промиват с 10 : 1 Етанол : Етиров ацетат за получаване на 170 mg (27%) 2- амино - 4 - хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид като сива сол, тр • 250 С.
2- Амино- 4 - (3- бромоанилино) индоло [2, 3 - di пиримидин. Смес от 2- амино- 4 - хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид (123 mg, 0. 6 mmol) и 3- бромоанилино (0. 3 ml, 2. 8 mmol) в 2 - пропанол (6 ml) се нагрява на обратен хладник за 4 часа, филтрува се през селит и се концетрира под вакуум. Остатъка се разпределя между етил ацетат (25 ml) и вода (25 ml). Водната фаза се екстрахира с още етил ацетат (2 х 20 ml), последвано от промиване на комбинираните екстракти с 1% Воден натриев хидроксид (25 ml), вода (2 х 40 ml), наситен разтвор на сол (40 ml), и изсушаване (Na 2 SO4). Разтворът се изпарява до изсушаване при понижено налягане за получаване на 105 mg суров продукт като ръждива пудра. Солта се разтваря в минимално количество метанол, филтрува се и по- нататък се пречиства чрез препаративна хроматография (SiO2; 1: 1, EtOAc ; СН2 CI2; Rz = .40).
След екстракция на продукта от силика гел с етил ацетат, обема на топлият разтвор се редуцира до минимум и се филтрува през селит, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Така получената сол се разтваря в минимално количество 2 - пропанол и се оставя да кристализира при 3DC за период от 18 часа. Кристалите се събират чрез сукционна хроматография, промива се с малко количество студен 2 пропанол и се изсушава под вакуум за получаване на 2 - амино- 4 - (3бромоанилино) индоло [2, 3 - d] пиримидин (34 mg, 17%). 1 Н NMR (DMSO) □ brs , 8. 57 (IH, s), 8. 11 (IH, d, J = 8. 0 Hz), 8. 01 (IH, s), 7. 94 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7. 34 - 7.12 (5H, m), 6. 41 (2H, brs). :
Пример 33
- (3- Брамоанилино) - 9N - (2- N, N - диетиламиноетил )-6- метоксииндоло [2, 3-d] пиримидин бисхидрохлорид
4- Хлоро- 6 - метокси - 9Н - ( 2 - N, N - диетиламиноетил) индоло (2, 3 d] пиримидин. Суспенсия от 4 - хлоро - 6 - метоксииндоло [2, 3-d] пиримидин (773 mg, 2. 5 mmol, — 80% чистота), 2 - диетиламиноетил хлорид хидрохлорид (582 mg, 3. 4 mmol), безводен цезиев карбонат _2л 3 g, 7. 1 mmol), 4 молекулярни сита (2. 1 g) и ацетон : N, N диметилформамид (12 ml, 2: 1) се нагрява на обратен хладник в азотна среда в продължение на 16. 5 часа. Сместа се филтрира върху CeliteD и полученият филтрат се промива сдобре с ацетон, филтрата се колекционира под вакуум до получаване на вискозно масло, което се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се изсушава (Mg SO4) и се концентрира до масло, което се пречиства чрез флаш силика гелна роматография, елуирайки най- напред с дихлорометан, след това с дихлорометан : МеОН (98 : 2). получените фракции се комбинират и концентрират nog вакуум за освобождаване на 4 - хлоро- 6 - метокси- 9Н - (2N, N - диетиламиноетил) индоло [2, 3 - d] пиримидин (667 mg, 80 %) като жълто масло. 1 Н NMR (CDC13) □ 8. 75 (IH, s), 7. 87 (IH, d, J = 2. 4 Hz), 7. 47 (IH, d, J = 8. 9 Hz), 7. 25 (IH, dd, J = 8. 9, 2. 4 Hz), 4. 50 (2H, t, J = 7. 2 Hz), 3. 96 (3H, s), 2. 86 (2H, t, J = 7. 1 Hz), 2. 59 (4H, q, J = 7. 1 Hz), 0. 96 (6H, t, J = 7. 1 Hz).
4- (3- Бромоанилино) - 6 - метокси - 9H - (2 - Ν, Ν - диетиламиноетил) индоло [2, З-d] пиримидин бисхидрохлорид Разтвор на 4 - хлоро - 6 метокси - 9Н - (2- Ν, N - диетиламиноетил) индоло [2, 3 - d] пиримидин (660 mg, 1. 98 mmol), 3 - бромоанилин (0. 52 ml, 4. 8 mmol, 0. 25 ml 8. 5 моларен разтвор на 2 - пропанол в HCI и Ν, N - диметилацетат (4 ml) се нагрява на 120DC в азотна среда за 2 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъка се разпределя между дихлорометан и 1% воден натриев хидроксид. Дихлорометановата фаза се промива с вода, изсушава се (Mg SO4 ), и се концентрира до масло, което се пречиства чрез флаш силика гелна хроматография, елуирайки най- напред с EtOAc, след това EtOAc : МеОН : триетиламин (95 : 5 : 1). Получените фракции се комбинират и концентрират за освобождаване на масло, което се съхранява на стайна температура за една нощ. Солите се третират с излишък от 8. 5 моларен разтвор на 2 - пропанол в НС1. След съхраняване в продължение на няколко часа на стайна температура, солите се събират чрез филтрация, промиват се с 2 - пропанол и се изсушават за освобождаване на 4 - (3- бромоанилино) - 6 - метокси- 9 Н - (2- Ν, N - диетиламиноетил) индоло [2, З-d] пиримидин (727 mg, 65%) като сол с 2л 1 еквивалента на Нс1 и разтворена с 0. 9 еквивалента вода. 1 Н NMR (DMSO) □ 10. 55 (IH, brs, изменения с D2 О), 8. 55 (IH, s), 8. 02 (IH, d, J = 2. 2 Hz), 7. 99 (IH, s), 7. 84 (IH, d, J = 8. 7 Hz), 7. 74 (IH, d, J = 7. 2 Hz), 7. 39 - 7. 32 (2H, m), 7. 21 (IH, dd, J = 8. 9,2. 2 Hz), 5. 30 (ЗН, brs, изменение с D2 Ο), 4. 85 (2Н, t, J = 7. 2 Hz), 3. 90 (ЗН, s), 3. 48 (2H, dd, J = 12. 2, 6. 4 Hz); 3. 35 - 3. 21 (4H, m); 1. 23 (6H, t, J = 7. 2 Hz).
Пример 34
4- (3- Бромоанилино) бензофурано [3,2 - d] пиримдин
Метил 2- (2- цианофенокси) етаноат. Метил бромоацетат (1. 95 ml, 20 mmol) се добавя на капки към разтвор на 2 - цианофенол (2. 38 g, 20 mmol), иК2СО3 (2.78 g, 20.1 mmol) в ацетон (100 ml) се бъркат в атмосфера на азот при 25 ПС. След 24 часа солта се отфилтрира и филтрата се концентрира под вакуум, а остатъка се изсушава във вакуумна сушилня за получаване на метил 2 - (2- цианофенокси) етаноат (3. 82 g, 100%) като бежова сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 7. 76 (IH, dd, J = 7. 6, 1.7 Hz), 7. 64 (IH, dt, Jd = 1. 6 Hz, J, = 8. 0 Hz), 7. 20 - 7. 10 (2H ~ 7. 10 (2H, m), 5. 04 (2H, brs), 3. 70 (3H, s).
Метил 3- аминобензо [b] фуран - 2 - карбоксилат. Разтвор на метил 2
- (2- цианофенокси) етаноат (3. 82 g, 20 mmol) в DMSO (40 ml) се добавя на капки към суспенсия на NaH (0. 84 g, 21 mmol) и DMSO (10 ml), разбърква се в азотна среда при 25ОС. След 10 мин сместа се отлива върху ледено студена вода и се екстрахира е етер. Комбинираните екстракти се промиват с вода, наситен разтвор на сол и се изсушава (Mg SO4 ). След отстраняване на разтворителя при понижено налягане, се получава метил 3 аминобензо [Ь] фуран - 2 - карбоксилат (2. 15 g, 56%) като жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 7. 95 (IH, d, J = 7. 7 Hz), 7. 48 (2Н, d, J = 3. 4 Hz), 7. 29
- 7. 22 (IH, m), 6. 40 (2H, brs), 3. 80 (3H, s).
ЗН - Бензофурано [3, 2 - d] пиримидин - 4 - он. Разтвор на метил 3 аминобензо [Ь] фуран - 2 - карбоксилат (0. 28 g, 1. 36 mmol) във формамид (5 ml) се нагрява на 135 С за 4 часа, след което температурата се повишава до 170ПС. След 4 часа реакцията се охлажда до 25ПС и тъмно червената сол преципитира. Солта се събира чрез вакуумна филтрация и изсушава на въздуха за получаване на ЗН - бензофурано [3, 2 - d] пиримид - 4 - он (118 mg, 46. 6%). 1 Н NMR (DMSO) □ 13. 0 (IH, brs), 8. 25 (IH, s), 8. 05 (IH, d, J = 8. 1 Hz), 7. 84 (IH, d, J = 8. 3 Hz), 7. 68 (IH, t, J = 7. 7 Hz), 7. 51 (IH, t, J = 7. 7 Hz).
4- Хлоробензофурано (3,2 - dl пиримидин. DMF (0. 23 mi, 3. 1 mmol) се добавя на капки към разтвор на (СОС1) 2 (0. 28 ml, 3. 1 mmol) в lp 2 дихлороетан (15 ml) при 25ОС. След като приключи отделянето на газа, се добавя ЗН - бензофурано [3, 2 - d] пиримид - 4 - он (113 mg, 0. 61 mmol). Получената в резултат смес се нагрява на обратен хладник за 1 час. След като реакцията се охлади до 25QC, се добавя вода и получената в резултат смес се екстрахира с СНС13. Комбинираните екстракти се промиват с воден, наситен разтвор на сол и се изсушават (Mg SO4). Разтворителя се отстранява при понижено налягане за получаване на 4 - хлоробензофурано [3,
- d] пиримидин (116 mg, 93%) като жълта сол. 1 Н NMR (DMSO) □ 9.08 (IH, s), 8. 30 (IH, d, J = 8. 1 Hz), 8. 02 (IH, d, J = 8. 5 Hz), 7. 90 (IH, dt, J„ = 1. 3 Hz, J, = 7.1 Hz), 7. 64 (IH, dt, J4= 1.0 Hz, J, =7.8 Hz).
4- (3- Бромоанилино) бензофурано [3, 2 - d] пиримидин . Смес от 4хлоробензофурано [3, 2 - d] пиримидин(116 mg, 0.57 mmol) и 3 - бромоанилин (0. 07 ml, 0. 6 mmol) се нагряват при температура 135 ОС в атмосфера на азот за 3 часа. Сместа преципитира при охлаждане, и солта се събира и рекристализира от EtOH за да даде 4- (3- бромоанилино) бензофурано [3, 2 99
d] пиримидин (15. 7 mg, 8%). 1 H NMR (DMSO) □ 10. 35 (IH, s), 8. 73 (IH, s), 8. 34 (IH, t, J = 1. 9 Hz), 8. 17 (IH, ddd, J = 7. 2, 1. 2, 0. 7 Hz), 7.
(IH, ddd, J = 8. 2, 2. 2 ,1. 0 Hz), 7. 88 (IH, d, J = 8. 4 Hz), 7. 77 (IH, dt, Jd = 1. 4 Hz, J, = 7. 2 Hz), 7. 56 (IH, dt, Jd = 0. 8 Hz, J, = 8. 0 Hz), 7. 34 (IH, t, J = 8. 0 Hz), 7. 27 (IH, ddd, J = 8. 0, 2. 0, 1. 0 Hz).
фармацевтичните състави no изобретението могат ga приемат всеки от широкия спектър орални или парентерални форми на приложение, формата за приложение включва като активни компоненти един инхибитор както е дефиниран по- рано.
За получаване на фармацевтични състави, могат да бъдат използвани инертни, подходящи във фармацевтично отношение носители, които могат да бъдат както твърди, така и течни. Препаратите представляващи твърда форма включват прахове, таблетки, дисперсионни гранули, капсули, кашети и супозитории. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които може да действат същевременно като разредители, оцветяващи агенти, разтворители, лубриканти, суспендиращи средства, свързващи средства или дезинтегриращи таблетката агенти; то може да бъде също и капсулиращ материал. При праховете, носителят е фино разпределена сол, която е в смес с фино разпределения активен компонент. В таблетката, активните съединения са смесени с носител притежаващ необходимите свързващи свойства в подходящи пропорции и са оформени в желан вид и размер. Праховете и таблетките за предпочитане съдържат от 5% до около 70% от активните инградиенти. Подходящи твърди носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, нишесте, желатин, трагакант, метил целулоза, натриева карбоксиметил целулоза, восък , какаово масло и др. подобни. Терминът “препаратП има
100 претенции ga включва формирането на активните вещества с капсулиращи материали като носител, предоставящ капсула, в която активните компоненти (със или без други носители) са заобиколени от носител, които са такива при свързването си с него. По аналогичен начин са включени и катетите. Таблетки, прахове и капсули могат да бъдат използвани като твърди форми, подходящи за орална употреба.
Течните форми включват разтвори, суспенсии и емулсии. Като пример може да бъдат посочени вода или водно- пропилей гликолови разтвори за парентерално инжектиране; Течни препарати могат също да бъдат формулирани в разтвор на воден пропилей гликолов разтвор. Водни разтвори, подходящи за орална употреба могат да бъдат получени чрез разтваряне на активното вещество във вода и добавяне на подходящи оцветители, ароматизанти, стабилизатори и набъбващи агенти по желание. Водните суспенсии , подходящи за орална употреба могат да бъдат приготвени чрез диспергиране на фино разпределени активни компоненти във вода с вискозен материал, напр. природни или синтетични смоли, гуми, метил целулоза, натриева карбоксиметил целулоза и други добре познати суспендиращи агенти.
За предпочитане, фармацевтичните препарати са във форми съответстващи на единици за дозировка. В такива форми, препаратът може да бъде подразделен на единици дози, съдържащи подходящи количества инхибитор и други противоракови материали самостоятелно или в комбинация, напр. в смес. Единицата доза може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа дискретно количество от препарата, напр. пакетирани таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули, формата единица дозировка може да бъде също капсула, каше или таблетка сама по себе си или може да бъде подходящ брой от която и да е от тези пакетирани форми. В допълнение, формите за единица дозировка могат да бъдат
101
разделни форми, притежаващи инхибитор в едната част и други противоракови материали в отделна част, като напр. разделена капсула, разделена опаковка или ампула състояща се от две части, флакон или зруги подобни.
Количеството инхибитор в препарата за единица дозировка може да варира или да е доведено до от 0. 01 mg/ kg до 100. 0 mg/ kg, за предпочитане 0. 03 mg/ kg до не по- малко от 1. 0 mg/ kg инхибитор.
фармацевтичните състави за предпочитане се композират така, че да могат да бъдат въвеждани парентерално или орално. Разтвори от активните вещества като свободни основи и свободни киселини или фармацевтично приемливи соли могат да бъдат изготвени във вода, подходящо смесени с повърхностно активни вещества като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии мога да бъдат изготвени също в глицерол, течни полиетилен гликоли и техни смеси и в масла. При обиковени условия на съхранение и приложение, тези препарати съдържат консерванти за предотвратяване развитието на микроорганизми.
фармацевтичните форми, подходящи за инжекционна употреба включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за екстемпорални препарати на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. При всички случаи, формата следва да бъде стерилна и да бъде течна, така че да може да се осъществи инжекционното впръскване. Тя трябва да бъде стабилна при условията на производство и съхранение и да бъде осигурена срещу контаминиращото действие на микроорганизми като бактерии и фунги. Носителят трябва да бъде разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (напр. глицерол, полипропилен гликол и течен полиетилен гликол и др. подобни), подходящи техни смеси и растителни масла.Следва да могат да съхранят своята течливост, напр. чрез използването на подходящо покритие като лецитин, чрез спазване на
102 необходимия размер на частичките в случаите на дисперсия и чрез употребата на повърхностно активни вещества. Предотвратяването на действието на микроорганизмите може да бъде постигнато чрез различни антибактериални или противогъбни агенти, напр. парагени, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимерозал и др. подобни. В много случаи се предпочита включване на изотонични агенти, напр. захари или натриев хлорид. С оглед пролонгиране абсорбцията на инжекционните състави се използват агенти, отсрочващи абсорбцията, напр. желатин.
Стерилни инжекционни разтвори се получават чрез включване на активните съединения в желаното количество и в подходящия разтворител заедно с другите необходими инградиенти, изброени по- горе, последвано от филтрационна стерилизация. Най- общо, дисперсиите се получават чрез включване на различни стерилизирани активни инградиенти в стерилен вехикулум, която съдържа основна дисперсионна среда и другите необходими инградиенти, изброени по- горе. В случая на стерилни прахове за получаването на стерилни инжекционни разтвори, предпочитани методи за получаване са вакуумно сушене и техниките на лиофилно сушене, които водят до получаване на прахове от активните инградиенти плюс допълнително желан инградиент от стерилно- филтруваният по- рано техен разтвор.
Както е употребен тук, терминът “подходящ във фармацевтично отношение носителП включва който и да е от всички разтворители, дисперсионни среди, покрития, антибактериални и фунгицидни агенти изотонични и абсорбционни пролонгиращи агенти и др. Използването на такава среда и агенти за фармацевтично активни вещества е добре известно в областта. С изключение на това, че някои обичайни среди или агенти са несъвместими с активния инградиент, неговото приложение в
103 терапевтичните състави се има в предвид. В състава могат да бъдат включени и допълнителни активни инградиенти.
Специално преимущество е формулирането на парентералните състави в единици за дозиовка с оглед улесняване прилагането и уеднаквяване на дозите. Както тук се употребява, формата единица за дозиране се отася до физично дискретни единици, подходящи като сециални дози за третиране на бозайници; всяка единица съдържа предварително определено количество активни материали, изчислени така че да предизвикват желания терапевтичен ефект в асоциация с необходимия фармацевтичен носител. Спецификацията за новите форми единици за дозировка съгласно изобретението е продиктувана от и директно зависи от (а) уникалните характеристики на активните материали и специално необходимия терапевтичен ефект, и (в) ограниченията при комбинирането на такива активни материали за лечение на заболявания у живите организми, при които телесното здраве е нарушено както тук е описано подробно.
Принципно активните инградиенти се съчетават за удобство и ефективно въвеждане в ефективни количества с подходящи във фармацевтично отношение носители в единици за дозировка, така както е описано по- горе. Единицата за арентерално приложение може, например, да съдържа принципно активното съединение, като напр. инхибитор, в количества граничещи от около 0. 5 до коло 100 mg, като се предпочита от около 0. 1 до 50 mg. Дневната парентерална доза за третиране на бозайници граничи от 0. 01 mg/ kg до 10 mg/ kg от инхибитора. Предпочитаната дневна доза граничи от 0. 01 mg/ kg до 1.0 mg/ kg.
За орални приложения, дневното количество може да граничи от 0. 01 mg от активното съединение/ kg за бозайници до 100 mg/ kg, за предпочитане от 0. 1 до 10 mg/ kg.
104
Инхибиторът описан по- горе може да формира общоизвестни, подходящи във фармацевтично отношение соли като тези на алкални метали и други общи основни соли или соли на киселини. Литературната справка за основните субстанции включва онези общоизвестни соли, за които се знае че са еквивалентни на изходните съединения и на техните хидрати.
Описаните активни съединения са способни на по- нататъшно формиране както на соли на киселини, така и на основи. Всички тези форми са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Подходящите във фармацевтично отношение соли на киселини от активните компоненти включват соли получени от нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, флуороводородна, фосфорна и др., както и солите получени от нетоксични органични киселини като алифатни моно- и дикарбонови киселини, фенилзаместени алканови киселини, кидрокси алканови киселини, алканодионови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и др. Такива соли включват по този начин сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йосдид, ацетат, трифлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенесулфонаттолуенесулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, мареат, тартарат, метансулфонат и др. Имат се предвид също и соли на амино киселини като аргинат и такива като глюконат, галактуронат (виж напр. Berge, S. М. et al, „Parmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Science, 66, pp. 1 -19 (1977) ).
105
Киселите соли на посочените базични съединения се получават чрез взаимодействие на свободна базична форма с достатъчно количество от желаната киселина за получаване на солта по обичайния начин. За предпочитане активно съединение може да бъде превърнато в кисела сол чрез въздействие с воден разтвор на желаната киселина, така че полученото в резултат pH да е по- малко от 4. Разтворът може да бъде пропуснат през касета С18 за абсорбиране на съединението, многократно промиване с вода, елуиране на съединението с полярен органичен разтворител като, напр. метанол, ацетонитрил и др. и изолиране чрез концентриране при понижено налягане последвано от лиофилизация. Свободната базична форма може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на солта с база и изолиране на свободната база по обичаен начин. Свободната база се отличава от техните съответни соли по някои физични свойства като разтворимост в полярни разтворители, но иначе солите са еквивалентни на техните съответстващи свободни бази за целите на настоящето изобретение.
Подходящите във фармацевтично отношение основни соли се получават от метали или амини, като алкални или алкалоземни метали или органични амини. Примери за използвани метали като катийони са натрий, калий, магнезий, калций и др. Примери за подходящи амини са Ν, Ν’ дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, Ν- метилглюкамин и прокаин (виж напр. Berge, S. М. et al, „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Science, 66, pp. 1 -19 (1977) ).
Основните соли на посочените кисели съединения са получени чрез взаимодействие на свободни киселини с достатъчно количество от желаната основа за получаване на солта по обичаен начин. За предпочитане активно съединение може да бъде превърнато в основна сол рез третиране с воден разтвор на желаната основа, като полученото в резултат pH е по106
високо om 9. Разтворът може да бъде пропуснат през касето С18 за абсорбция на съединението, промит неколкократно с вода, съединението се елуира е полярен органичен разтворител като напр. метанол, ацетонитрил и др. и изолирано чрез концентриране при понижено налягане, последвано от лиофилизация. Свободната кисисела форма може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на солта е киселина и изолиране на свободната киселина по обичаен начин. Свободната кисела форма се отличава от нейната съответна сол по някои физични свойства като разтворимост в полярни разтворители, но в други случаи солите са еквивалентни на техните съответни свободни киселини за целите на настоящето изобретение.
Някои от съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват в несолватирани форми, а така също и в солватирани форми, включително хидратирани форми. Най- общо, солватираните форми, включително хидротираните форми са еквивалентни на несолватираните и са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Някои от съединенията от настоящето изобретение притежават един или повече хирални центъра и такива центрове може да съществуват в R (D) или S (L) конфигурация. Настоящето изобретение включва всички енантиомерни и епимерни форми както и подходящи техни смеси.
Доколкото фармацевтичните форми по настоящето изобретение определят някои предпочитани варианти на изпълнение, то възможни са и много други. Тук не възнамеряваме да маркираме всички възможни еквивалентни форми или отклоненияот изобретението. Разбираемо е, че всички използвани тук термини са повече описателни отколкото ограничаващи и поради това могат да бъдат направени множество изменения без да се излиза от духа и обхвата на изобретението.
107
Ill
Схема 1, Синтез на предпочитана група 1 .
1. НСНМе2(ОВи()2 heat
2. RaNiH2
Схема 2. Синтез на предпочитана група 4; конденаиранеjadXNgliaacmeH
1. HCONH;
2. H2SO4/HNO3
3. MeONa
1. P2S5
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
1. Py.HCl heat
2. RaNi H2
3. HCOOH
-112-
Скема 4- Синтез на предпочитана група 5; коноензиране на [5.4- g] пръстен
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. MeSNa (3 equ)
1. NaSH
2. HC(OEt)3
1. POCI3
2. Ar(CH2)nNH2
- g] пръстен
-113-
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3
1. RaNi H2
2. HCOOH
I· P2s5
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
СхамажХинтез на предпочитана група 7,
Схема З. Синтез на
Схема 9. Синтез на предпочитана група 10; кондензиране на [Х А gl притаен
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3
-114-
1. RaNi H2
2. HNO2
1· p2s5
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
1. HCONH2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3
H o
l.RaNi H2
1. P2S5
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
1£з на предпочитана група 13: В & Е са азот
-115-
СХема 13 на
5- f] пръстен
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. separate
4. NH3
1. H2Pd/C
2. HCOOH
3· P2s5
4. Mel base
СХемзА4Хинй1ез иа ji₽egao4i№_aua-S^na.3i.KQH0ea3ii₽aH£ яа_[ж_5- hj простен
N 1. HSCHoCOOEt
NEt3 DMSO 100°C
2. HCONH2
Ο ΗΝΛ лАг >YS > (COCQVDMF. рлА‘
LJ—!ψ 2. Ar(CH2)„NH2 ^Jl--1 J
-116R al- LDA p 2. DMF
1. HSCHgCQOEt NEt3 DMSO 100°C
2. HCONH2
1. NH2OH
2. MsCl/NEt3
1. (COC1)?/DMF
2. Ar(CH2)nNH2
39: кондензцрашкна-|Х2^Щ-йрьшаа
o o rt-B' 1- BuLiEtjO ^S^AOM. 1. (С0С1)2 —(-s'ZOMe < > 2. S8_________> PhN(Me)CHO < X ‘ s 3. BrCH2COOMe s 2. ΝΗ,ΟΗ s CN
1. NEt3 DMSO 0
100°C 7STl
2. HCONH2 If -w
-s
3. MsCl/NEt3
ΗνΑαγ 1 n
1. (COCl)->/DMF /δΊ| N rSA') H z N s
2. Ar(CH2)nNH2
2 3I f 4 5 dj nrrnr|| s
i'
-117-
1. LDAEt2O
2· SR
3.4,6-dichloro ci
-pyrimidine
Cl
1- lda Г-Г-/*“
2- . MeaSnCl---. < X X J
3. Stille coupling s N
Ar(CH2)nNH2
HN
.е1ла_пр£дпоашпааа apyna-4.1; ,кондензиране на f2’. 3’: 2. 3] [5, 4- d] пръстен
1. POCI3/DMF N /С1 1. BuLi
2. (СН2ОН)21ГС1ЛХ^0^ 2. H3O+ ο-7 3. NH2OH
HSCH2CONH2
NaOEt
4. MsCVNEt3
1. CH(OEt)3
2. POC13
3. Ar(CH2)nNH2
Ожма 20. Синтез на предпочитана група 44; кондензиране на [4'. 5Д: 2. ЗЦ4. 5- d] пръстен
ι
Вп
1. BuLi
2. DMF
3. IF
1. NHoOH
2. MsCl/NEt3
3. HSCH2CO2Et NaH DMSO
1. H;/Rh
2. P2S5
3. Mel base
4. Ar(CH;)nNH:
Схема;2кСинтеа.вз предпочитана група 4.5,_крнд«нз.11ране_наД45х.2^3.Ц4^1-<1Ьпръстсн
-118-
CN 1. HSCH2COOEt
NEt3 DMSO 100°C
2. HCONH2 s JLnh 1. (COCDVDMFL ЦД__2. Ar(CH2)nNH2
Схема 22. Синтез налредпочитана
MU'll
49: кондензиране на (2\ 3’:
1. ВгСН2СО2Ме
2. КОВи‘
и Г У- СО2Ме
R nh2
1. HCONH2
2. РОС13
3. Ar(CH2)nNH2
; Сххма_23, Синтез на предпочитана група 50; кондензиране,на1Х2^й1пкь£тен
1. NCCH2CO2Me KOBut
2. RaNiH2
R c°2Me 1. hconh2
Γ Vnh2 2. POC13
3. Ar(CH2)nNH2
П
; кондензгфме на [2f 3- d] дрьсшен
R
1. BrCH2CO2Me
2. NaH DMSO
Схема25. Синтез на предпочитана гда)а^ПХо^йна!1р_ансш[3,2< d] пръстен

Claims (103)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за инхибиране епидермалния растежно факторен рецептор за тирозин киназа посредством третиране на нуждаещ се бозайник, с ефективно инхибиращо количество от съединение с формулата :
    където:
    1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и ZeC = C, C = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейно 6, 6 (5 или 6) трициклена, или
    3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензираноа 6, 5 (5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А
    119 u В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = О, S, ΝΉ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    η = 0, 1 или 2;
    ако п = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка;
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4
    120 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклено ядро от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    R3, R4, R5 и R6 са независимо липсващи , Н, ниско алкил (1- 4 * въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома) ;
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν'- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да
    U1 бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолинов пръстен;
    R7 - R8 могат да бъдат независимо, както подходящи, липсващи, самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил (1-4 въглеродни атома);
    всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R10 е Н или ниско алкил (1 - 4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси.
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1 , където п = 0, А - Е, Υ & Z са въглерод, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, със структура на пръстена както следва :
  4. 4. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Z, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, със структура на пръстена както следва:
    (RJ
  6. 6. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Z, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород.
    125
  7. 7. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Z, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или ниско алкил, ако е при азот.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, със структура на пръстена както следва:
  9. 9. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, или самотноа двойка електрони.
  10. 10. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, със структура на пръстена както следва:
  12. 12. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна д войка електрони.
  13. 13. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, с D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил < или самотна двойка електрони.
  14. 14. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, Y и Z са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  15. 15. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, Y и Z едновременно са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15, със структура на пръстена както следва :
    1Z5 m
  17. 17. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, А & В взети заедно , с D & Е, взети поотделно, всички като азот, Y и Z са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или ниско алкил ако е при азот, или самотна двойка електрони.
  18. 18. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А, В , D или Е като азот, останалите три са въглерод, заедно с Y и Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  19. 19. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, с който и да е от А, В, D или Е като азот, останалите два са въглерод, заедно Y и Z, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  20. 20. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, А - Е и един от Y и Z като въглерод, останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, или самотна двойка електрони.
  21. 21. Метод съгласно претенция 20, със структура на пръстена както следва :
  22. 22. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е въглерод, заедно с един от Y и Z , а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  23. 23 Метод съгласно претенция 1, със структура на пръстена както следва :
  24. 24. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е въглерод, заедно с един от Y и Z, другият е азот, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  25. 25. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като азот, заедно с един от Y и Z, а другия азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкилако е при азот в пироловия пръстен, или самотна двойка електрони.
  26. 26. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В вети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y и Z е въглерод, а другият е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  27. 27. Метод съгласно претенция 26, където структурата на пръстена е следната:
    т
  28. 28. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y и Z е въглерод, а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  29. 29. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y и Z е въглерод, а другият азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или ниско алкил, или самотна двойка електрони.
  30. 30. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y и Z е въглерод, другият е азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  31. 31. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y и Ze въглерод, а другият е азот, X = NH, Аг е
    12S бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  32. 32. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y и Z е въглерод, другият азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони .
  33. 33. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А, В, D или Е са азот, останалите три са въглерод, заедно с един от Υ & Z, останалите са азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 -
    R8 са водород или самотна двойка електрони.
  34. 34. Метод съгласно претенция 3, със структура на пръстена както следва:
    (Rz),
  35. 35. Метод съгласно претенция 1, където има п = 0 или 1, с всеки два от А, В, D или Е като азот, останалата двойка е въглерод, заедно с един от Y и Z, другият е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  36. 36. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 , А - Е въглерод, Y и Z са азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  37. 37. Метод съгласно претенция 36, със структура на пръстена както следва:
    129
    NH (Ю,
  38. 38. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А - Е въглерод, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород.
  39. 39. Метод съгласно претенция 38, със структура на пръстена както следва:
    ί*
  40. 40. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е въглерод, един от Υ & Ζ е етилиден, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R* водород или самотна двойка електрони.
  41. 41. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалите два въглерод, един от Υ & Ζ
    130 jj е етилиден, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или самотна двойка електрони.
  42. 42. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, с един от А & В или D ! & Е взети заедно като азот, останалите два са въглерод, един от Y & Z е етилиден, X=NH, Аг е бензенов пръстен, и R5 - R8 е водород или ниско алкил ако е при азот.
    !.·
  43. 43. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети i заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, или самотна двойка
    С електрони.
  44. 44. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети
    11 заедно като сяра и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като ! азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони
  45. 45. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, или Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони.
  46. 46. Метод съгласно претенция 44, със структура на пръстена както следва:
    131
  47. 47. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, D като азот, или D & Е като кислород и В като азот, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони.
  48. 48. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  49. 49. Метод съгласно претенция 48, със структура на пръстена както следва:
    (RJ
  50. 50. Метод сагласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  51. 51. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А, В , D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X
    131 = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна електронна двойка.
  52. 52. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, с които и да са два от от А , В , D или Е като азот, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна електронна двойка.
  53. 53. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А - Е са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  54. 54. Метод съгласно претенция 53, със структура на пръстена както следва:
    (RJ
  55. 55. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  56. 56. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или самотна двойка електрони.
  57. 57. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Ar е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или ниско алкил ако е при азот или е самотна електронна двойка
  58. 58. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно са кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двйка електрони.
  59. 59. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  60. 60. Метод съгласно претенция 59, със структура на пръстена както следва:
  61. 61. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони.
  62. 62. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А& В взети заедно като азот, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов
    134 пръстен, незадължително заместен, и R5 - R водород или самотна двойка електрони.
  63. 63. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е сяра, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  64. 64. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно и В като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  65. 65. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А , В , D или Е взети заедно като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 -
    R8 водород или самотна двойка електрони.
  66. 66. Метод съгласно претенция 1, където п= 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
  67. 67. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или самотна двойка електрони, или ниско алкил, ако е при азот.
  68. 68. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или самотна двойка електрони, или ниско алкил, ако е при азот.
  69. 69. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В, или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка е въглерод, един от
    Υ & Z е азот, X = NH, Ar е бензенов пръстен, незадължително заместен, и
    R5 - R8 водород или ниско алкил, ако е при азот.
  70. 70. Метод съгласно претенция 1, където п= 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони.
  71. 71. Метод съгласно претенция 70, със структура на пръстена както следва:
  72. 72. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо или ниско алкил, ако е при азот.
  73. 73. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони където е подходящо.
  74. 74. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов
    136 пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони където е подходящо.
  75. 75. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети задено като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или самотна двойка електрони където е подходящо.
  76. 76. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, е един от А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил или самотна двойка електрони където е подходящо.
  77. 77. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един то Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  78. 78. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А - Е взети заедно въглерод, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  79. 79. Метод съгласно претенция 78, със структура на пръстена както следва:
    N'
  80. 80. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е Взети заедно като кислород, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или самотна двойка електрони.
  81. 81. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата дойка е въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони
  82. 82. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони където е подходящо или ниско алкил ако е при азот.
  83. 83. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  84. 84. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или самотна двойка електрони.
  85. 85. Метод съгласно претенция 84, със структура на пръстена както следва:
    138
  86. 86. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 , А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или самотна двойка електрони.
  87. 87. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs - R8 е водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  88. 88. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  89. 89. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно , и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или самотна двойка електрони.
  90. 90. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, е един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, или самотна двойка електрони.
    139
  91. 91. Метод съгласно претенция 1, където всеки от заместителите R1 , R2, R3 или R4 съдържа хирални центрове, или в случая R1 създава хирални центрове при свързващите атоми, тогавасе включват всички негови стереоизомери както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси.
  92. 92. Метод съгласно претенция 1, където съединението е подбрано от групата, състояща се от 4 - (3- Бромоанилино) бензо [g] квиназолин; 4([R] -1 -фенилетиламино) бензо [g] квиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) пироло [3,2 - g] квиназолин;'4 - (3 - бромоанилино) тиазоло [4,5 - g] квиназолидин; 4 - (3 - бромоанилино) оксазоло [4,5 - g]k6uHa3OAUH; 4-(3Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) триазоло [4, 5 - g ] квиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) - 6 N - метилимидазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4 - (3- Бромоанилино) - 8N - метилимидазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4 - (3- Бромоанилино) пиразоло [2, 3 - g] квиназолин; 4 - (3Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - h] квиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) бензотиено [3,2 - d] пиримидин; 4- (3- Бромоанилино) - 8 - нитробензотиено [3, 2 - ] пиримидин; 8 - Амино -4-(3- бромоанилино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4 - (3- Бромоанилино) - 8 - метоксибензотиено [3,2 - d] пиримидин; 4- (3 - Бромоанилино) тиазоло [4ζ 5’: 4, 5] тиено [3, 2 - d] пиримидин; 4- (3- Бромоанилино) индоло [3, 2 - d] пиримидин; 4 - (3Бромоанилино) индоло [2, З-d] пиримидин.
  93. 93. Съединение е формулата :
    140 където :
    1) Y u Z едновременно са C (въглерод), u двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С = С, С = N, при което другият Υ или Ζ е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейно 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Υ и Ζ е Ν, О или S, при което другият Υ или Ζ е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6, 5 ( 5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно са всичките три азотни атома;
    X = О, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, ΝΗ2,ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R' = Н или ниско алкил;
    141 η = Ο, 1 или 2;
    ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1-4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1-4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1-4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    141
    R3, R4, R5 u R6 са независими, липсват, H, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1-4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1-4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
    ниско тиоалкил (1-4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или N - моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, N- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Нр или ниско алкил;
    143
    Всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на'един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R10 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    с условието, че пръстена съдържащ А - Е е ароматен;
    и с условието, че ако А и В взети заедно са азот, и ако нито Y нито Z са хетероатоми, и ако X = NH, ип = 1, и R' = Н и Ar = Ph, тогава един от имидазолните азотни атоми трябва да има заместител от групата R3 - R6, различен от самотна двойка електрони или водород;
    № u c условието, че ако A - Е са въглерод, и Y е връзка, и Z е сяра, и
    X = NH, и η = 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил, незаместен или заместен пиридил или незаместен или заместен пиримидил;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  94. 94. Съединение съгласно претенция 93, отговарящо още на условията:
    че ако А - Е са въглерод, Υ и Ζ не могат да бъдат и двата въглерод или един етилиден, а другия връзка, доколкото поне един от R3 - R6 не е водород; и че ако А - Е са въглерод, един от Υ и Ζ не може да бъде азот, заместен с водород, а другия - връзка.
  95. 95. Съединение съгласно претенция 2, където съединението е подбрано от групата, състояща се от 4 - (3- Бромоанилино) пироло [3, 2 - g] квиназолин; 4 - (3- Брооанилино) тиазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4- (3Бромоанилино) оксазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4 - (3- Бромоанилино) имидазоло [4,5 - g] квиназолин; 4- (3- Бромоанилино) триазоло [ 4, 5 - g] квиназолин; 4- (3- Бромоанилино) - 6N- метилимидазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4- (3- Бромоанилино) - 8N - метилимидазоло [4, 5 - g] квиназолин; 4 - (3Бромоанилино) пиразоло [2,3 - g] квиназолин; 4- (3- Бромоанилино) имидазоло [4,5 - h] квиназолин; 4- (3- Бромоанилино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4- (3- Бромоанилино) - 8 - нитробензотиено [3,2 - d] пиримидин; 8 - Амино -4-(3- бромоанилино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4 - (3Бромоанилино) - 8 - метоксибензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4- (3Бромоанилино) тиазоло [ 4’, 5’ : 4,5 ] тиено [3,2 - d] пиримидин.
  96. 96. Метод за инхибиране на Erb - 2 или Erb - 3 или Erb - 4 рецептор за тирозин киназа посредством третиране на нуждаещ се от това
    145 бозайник,с ефективно инхибиращо количество със съединение притежаващо следната формула :
    където :
    1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и Ze С = С, C = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан е проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6, 5 ( 5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = O, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    η = 0, 1 или 2;
    ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    147 m = Ο - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    R3, R4, R5 и R6 са независими, липсват, Н, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1-4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен е моно или ди- ниско алкил (1-4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома) ;
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско
    140 алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил;
    всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил,
    N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R ° е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1 - 4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R* създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  97. 97. фармацевтичен състав, пригоден за въвеждане като инхибитор на рецепторно семейство на епидермалния растежен фактор за тирозин кинази, включващ терапевтично ефективно количество от
    149 съединение със следната структура 6 смес е подходящи фармацевтични разтворители, разредители или носители :
    където:
    1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и ZeC = C, C = N, при което другият Y или Z е свързан е проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан е проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6, 5 (5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    150
    X = O, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R’ = Н или ниско алкил;
    η = 0, 1 или 2;
    ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8
    Въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 Въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4
    Въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4
    Въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 Въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 Въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 Въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 Въглеродни атома), или дВа R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    154 m = Ο - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    R3, R4, R5 и R6 са независими, липсват, Н, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3 - 8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1-4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома) ;
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или ди алкилхидразино (1-4 въглеродни атома), ниско ациламино (1-4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, етрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолинов пръстен;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Нр или ниско алкил;
    всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R'0 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  98. 98. Метод за лекуване на рак посредством третиране на бозайник, нуждаещ се от това, със съединение с формула :
    153 където :
    1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и ZeC = C, C = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на ядрото е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Yu Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6, 5 (5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    154 η = Ο, 1 или 2;
    ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2 - 4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил,
    15Ь пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    R3, R4, R5 u R6 са независими, липсват, H, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолинов пръстен;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Нр или ниско алкил;
    156 всеки заместител, представляваш, ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R° е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1, R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  99. 99. Метод за третиране на псориазис чрез третиране на бозайник, нуждаещ се от това, с ефективно псориазис инхибиращо количество от съединение е формулата :
    157 където :
    1) Y u Z едновременно са C (въглерод), u двата N или един N и другия С, при което ядрената структура е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклено, или 2) един от Υ и ZeC = C, С = N, при което другият Y или Z е свързан е проста връзка между двете ароматни ядра, тогава структурата на ядрото е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двете ароматни ядра, тогава структура представлява кондензирано 6, 5 (5 или 6) трициклено ядро;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленно кондензирано ядро, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно са всичките три азотни атома;
    X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, ΝΉ2,ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    158 η = Ο, 1 или 2;
    ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2 - 4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    151
    R3, R4, R5 u R6 са независими, липсват, H, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1-4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1-4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, етрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Нр или ниско алкил;
    160 всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен е един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R 0 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R' , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  100. 100. Метод за предотвратяване на бластоцитна имплантация чрез третиране на бозайник, нуждаещ се от това със съединение е формула :
    161 където:
    1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и ZeC = C, C = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6, 5 (5 или6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    η = Ο, 1 или 2;
    ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    165
    R3,R4,R5uR6ca независими, липсват, Н, ниско алкил (1-4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил;
    1б<1 всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R10 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1 - 4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  101. 101. Контрацептивен състав, съдържащ контрацептивно ефективно количество от съединение със следната формула, в смес с контрацептивно подходящ разтворител, разредител или носител:
    където :
    1) Y u Z едновременно са C (въглерод), u двата N или един N и другия С, при което структурата е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С = С, С = N, при което другият Υ или Ζ е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на ядрото е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Υ и Ζ е Ν, О или S, при което другият Υ или Ζ е свързан с проста връзка между двете ароматни ядра, тогава структурата е кондензирана 6, 5 ( 5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = О, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, ΝΗ2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    166 η = Ο, 1 или 2;
    ако η = 2, R' може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 * въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско адил (1-4 въглеродни атома; - С(О) R), циано,,] .ζ ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    167
    R3,R4,R5uR6ca независими, липсват, Н, ниско алкил (1-4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    с или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско
    С алкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, етрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил;
    16Θ всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R 0 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа: хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  102. 102. Метод за лечение на панкреатит посредством третиране на нуждаещ се от това бозайник с ефективно количество от съединение с формула:
    169 където :
    1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С = С, С = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6, 5 ( 5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленно кондензирано ядро, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, е изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    R1 = Н или ниско алкил;
    η = 0, 1 или 2;
    ако п = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    R3, R4, R5 и R6 са независими, липсват, Н, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско
    ГИ алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома) ;
    ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, етрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолинов пръстен;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил;
    всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, Ν- пиролидинил, Ν- пиперидинил, Ν- пиридиниум, Ν- морфолино, Ν- тиоморфолино или Ν- пиперазинови групи;
    т ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    R10 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1 - 4 въглеродни атома);
    ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомерц, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
  103. 103. Метод за лечение на заболяване на бъбреците посредством третиране на нуждаеш, се от това бозайник с ефективно инхибиращо количество от съединението с формула : г където:
    1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейна кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и ZeC = C, С = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейна 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с
    1Г5 проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структура е кондензирана 6, 5 ( 5 или 6) трициклена;
    А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленно кондензирано ядро, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно всичките три са азотни атоми;
    X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), OH, ΝΉ2, ниско алкокси (1 - 4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома); .
    R1 = Н или ниско алкил;
    η = 0, 1 или 2;
    ако п = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
    R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4
    1Г4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2 - 4 въглеродни атома), циклоалкенил (4 - 8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
    т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинидил;
    R3, R4, R5 и R6 са независими, липсват, Н, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1-4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
    или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен е моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 Въглеродни атома) ;
    115 ниско тиоалкил (1- 4 Въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν’- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
    R7 - R8 могат да бъдат независими като подходящи самотни двойки електрони, Н, или ниско алкил;
    всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количестВо, може езадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, Ν- пиролидинил, Ν- пиперидинил, Ν- пиридиниум, Ν- морфолино, Ν- тиоморфолино или Ν- пиперазинови групи;
    ако една или две от А до Е са Ν, тогава ако всяка R3 - R6 при съседен С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
    Rе Н или ниско алкил (1 - 4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
    1Г6 ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R’ създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
    или фармацевтични соли или техни хидрати.
BG100615A 1994-01-25 1996-05-20 Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор BG63432B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US18674594A 1994-01-25 1994-01-25
US08/358,352 US5679683A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000911 WO1995019970A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100615A true BG100615A (bg) 1997-02-28
BG63432B1 BG63432B1 (bg) 2002-01-31

Family

ID=27392144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100615A BG63432B1 (bg) 1994-01-25 1996-05-20 Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6596726B1 (bg)
EP (1) EP0741711A1 (bg)
JP (1) JP3965439B2 (bg)
CN (1) CN1137100C (bg)
AU (1) AU686339B2 (bg)
BG (1) BG63432B1 (bg)
CZ (1) CZ197196A3 (bg)
FI (1) FI114098B (bg)
GE (1) GEP20002330B (bg)
HR (1) HRP950033A2 (bg)
HU (1) HU222572B1 (bg)
IL (1) IL112248A0 (bg)
MD (1) MD1616G2 (bg)
MX (1) MX9602109A (bg)
NO (1) NO307182B1 (bg)
NZ (1) NZ281404A (bg)
PL (1) PL315632A1 (bg)
SK (1) SK89596A3 (bg)
WO (1) WO1995019970A1 (bg)

Families Citing this family (418)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US5476851A (en) * 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
TW321649B (bg) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
CA2214086C (en) * 1995-04-03 2008-07-29 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
JPH11507329A (ja) * 1995-04-27 1999-06-29 ゼネカ リミテッド キナゾリン誘導体
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
SI9620103A (sl) * 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EA001595B1 (ru) 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) * 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
EP0863144A4 (en) * 1996-08-30 2001-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk IMIDAZOCHINAZOLINE
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0946523A1 (en) * 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
JP4611524B2 (ja) * 1998-06-02 2011-01-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン組成物およびその使用
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
IL142092A0 (en) 1998-09-29 2002-03-10 American Cyanamid Co Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
AP2001002175A0 (en) * 1998-12-22 2001-06-21 Warner Lambert Co Combination chemotherapy.
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
JP2003513075A (ja) * 1999-11-05 2003-04-08 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 複合５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体活性を有するイソキノリンおよびキナゾリン誘導体
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
BR0116600A (pt) 2000-12-29 2004-02-10 Wyeth Corp Método para a preparação regiosseletiva de benzo(g)quinolina-3-carbonitrilas e benzo(g)quinazolinas substituìdas
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005515173A (ja) * 2001-10-31 2005-05-26 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト ピリミド［４，５−ｂ］インドール誘導体
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
DK1450811T3 (da) 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
WO2003051849A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
WO2003064399A1 (fr) * 2002-01-28 2003-08-07 Ube Industries, Ltd. Procede de production de derive de quinazolin-4-one
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003262008A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Akimitsu Okamoto Polynucleotide derivative and use thereof
WO2004056806A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
WO2004113307A1 (ja) * 2003-06-18 2004-12-29 Ube Industries, Ltd. ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
AU2004309166B2 (en) 2003-12-23 2008-02-21 Pfizer Inc. Novel quinoline derivatives
EP2650286A1 (en) * 2004-02-19 2013-10-16 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
CA2569016C (en) 2004-06-02 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
KR20080019733A (ko) 2004-07-16 2008-03-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
US8207172B2 (en) * 2004-08-20 2012-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrimidinothienoindazoles useful for the treatment of hyperproliferative disorders
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
ES2343196T3 (es) 2004-10-27 2010-07-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pirimidotienoindazoles capaces de inhibir tirosina quinasas del factor de crecimiento epidermico.
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
RU2413735C2 (ru) 2005-03-31 2011-03-10 Эдженсис, Инк. Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b
CA2763671A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
NZ566774A (en) 2005-09-07 2011-11-25 Pfizer Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2651898A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP2258700A1 (en) 2006-05-09 2010-12-08 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
WO2008147687A1 (en) * 2007-05-21 2008-12-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pancreatitis
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
PL2188313T3 (pl) 2007-08-21 2018-04-30 Amgen, Inc. Białka wiążące ludzki antygen c-fms
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
AR069869A1 (es) * 2007-12-21 2010-02-24 Exelixis Inc Derivados de benzofuro[3,2-d]pirimidinas inhibidores de proteinquinasas,composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos en el tratamiento del cancer.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CN104592231A (zh) 2008-06-10 2015-05-06 Abbvie公司 新的三环化合物
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
EA021113B1 (ru) 2009-09-03 2015-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов
US20110110942A1 (en) 2009-11-12 2011-05-12 Genentech, Inc. Method of promoting dendritic spine density
CA2780875A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
RU2711869C3 (ru) 2009-12-01 2022-02-02 Эббви Инк. Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
EP4166558A1 (en) 2010-02-12 2023-04-19 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109572A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011130654A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Genentech, Inc. Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
MX2013002084A (es) 2010-08-31 2013-05-09 Genentech Inc Biomarcadores y metodos de tratamiento.
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
AU2012225232B2 (en) 2011-03-09 2016-05-12 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
KR20140047160A (ko) 2011-08-12 2014-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
US9446044B2 (en) * 2011-08-19 2016-09-20 Diaxonhit DYRK1 inhibitors and uses thereof
EP2751285B2 (en) 2011-08-31 2020-04-01 Genentech, Inc. Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor
CN103827115A (zh) 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
EP2761025A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
WO2013068902A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
JP6073910B2 (ja) 2011-11-09 2017-02-01 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ５−（ピリジン−２−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル化合物及びその治療使用
BR112014012979A2 (pt) 2011-11-30 2020-10-20 Genentech, Inc. mutações erbb3 em câncer
EP2807165B1 (en) 2012-01-27 2019-05-15 Université de Montréal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6518585B2 (ja) 2012-05-14 2019-05-22 リチャード ジー． ペステル がんの治療のためのｃｃｒ５の修飾薬の使用
ES2624307T3 (es) 2012-05-15 2017-07-13 Cancer Research Technology Ltd 5-[[4-[[Morfolin-2-il]metilamino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazin-2-carbonitrilo y usos terapéuticos del mismo
EP2852593A1 (en) 2012-05-21 2015-04-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
MX2015011428A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
MX394360B (es) 2013-03-14 2025-03-24 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
MX2015010854A (es) 2013-03-14 2016-07-20 Genentech Inc Combinaciones de un compuesto inhibidor de mek con un compuesto inhibidor de her3/egfr y metodos de uso.
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
SG11201602572YA (en) * 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
JP2017507900A (ja) 2013-12-17 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
CA2952069C (en) 2014-06-16 2022-06-14 University Of Rochester Small molecule anti-scarring agents
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
WO2016105503A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
JP2018503373A (ja) 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2835866T5 (es) 2015-05-12 2024-12-02 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
KR102278306B1 (ko) 2015-06-05 2021-07-15 헤마-퀘벡 조혈 줄기세포를 전구 세포로 배양 및/또는 분화시키는 방법 및 그의 용도
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
JP2018521019A (ja) 2015-06-08 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
KR102689256B1 (ko) 2015-06-17 2024-07-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
ES2862727T3 (es) 2015-08-26 2021-10-07 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compuestos tricíclicos condensados como inhibidores de proteínas quinasas
PE20181046A1 (es) 2015-09-25 2018-07-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso
SG10201913990RA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
MY196817A (en) 2015-12-16 2023-05-03 Genentech Inc Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
BR112018068103A2 (pt) 2016-03-08 2019-01-15 Janssen Biotech Inc anticorpos gitr, métodos e usos
RU2625316C1 (ru) * 2016-04-13 2017-07-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) 2-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-МЕТОКСИ-4-ТРИФТОРМЕТИЛ-9Н-ПИРИМИДО[4,5b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПРЕДШЕСТВЕННИКИ
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
EP3464270B1 (en) 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
BR112018003417B1 (pt) 2016-06-22 2023-10-24 Vanderbilt University Composto modulador alostérico positivo do receptor muscarínico de acetilcolina m4 e composição farmacêutica que o compreende
CN110049773A (zh) 2016-07-14 2019-07-23 供石公司 TGFβ抗体、方法和用途
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
US10961253B2 (en) 2016-11-07 2021-03-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3544961B1 (en) 2016-11-07 2021-08-18 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018085803A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN106699755B (zh) * 2017-01-10 2018-09-21 清华大学深圳研究生院 一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
CN110505883A (zh) 2017-04-13 2019-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 供治疗癌症的方法中使用的白介素-2免疫缀合物,cd40激动剂,和任选地pd-1轴结合拮抗剂
AU2018273356B2 (en) 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7760242B2 (ja) 2017-07-21 2025-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
US11376254B2 (en) 2017-12-05 2022-07-05 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
TW201930311A (zh) 2017-12-05 2019-08-01 泛德比爾特大學 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑
AU2019207535B2 (en) 2018-01-15 2021-12-23 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
CN108676009B (zh) * 2018-05-14 2020-04-21 武汉九州钰民医药科技有限公司 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
JP2021524744A (ja) 2018-05-21 2021-09-16 ナノストリング テクノロジーズ，インコーポレイティド 分子遺伝子シグネチャーとその使用方法
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
MY205645A (en) 2018-06-23 2024-11-02 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
KR102739487B1 (ko) 2018-09-21 2024-12-10 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
KR20260008165A (ko) 2019-02-12 2026-01-15 스미토모 파마 아메리카, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CN113677994B (zh) 2019-02-27 2025-09-09 外延轴治疗股份有限公司 用于评估t细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
CN110156792A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN110437149B (zh) * 2019-08-20 2021-01-29 大连民族大学 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用
TWI873176B (zh) 2019-09-04 2025-02-21 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
JP7837865B2 (ja) 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
LT4065575T (lt) * 2019-11-29 2024-05-27 Lupin Limited Pakeisti tricikliniai junginiai
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
TW202204348A (zh) 2020-04-07 2022-02-01 美商西爾拉癌症醫學公司 Ｃｈｋ１抑制劑之合成方法
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
AU2021293038A1 (en) 2020-06-16 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2022121813A1 (zh) * 2020-12-07 2022-06-16 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP7849366B2 (ja) 2020-12-22 2026-04-21 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN115215884A (zh) * 2021-04-19 2022-10-21 昆药集团股份有限公司 苯并嘧啶三环类衍生物及其制备方法和应用
TWI807787B (zh) * 2021-04-19 2023-07-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 苯並嘧啶三環衍生物及製備方法和應用
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
AU2023322638A1 (en) 2022-08-11 2024-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
AU2023322637A1 (en) 2022-08-11 2024-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
JP2025526726A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
JP2025538859A (ja) 2022-10-21 2025-12-02 公益財団法人川崎市産業振興財団 非吸着性またはスーパーステルス小胞
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
EP4665735A1 (en) 2023-02-17 2025-12-24 Erasca, Inc. Kras inhibitors
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20260021689A (ko) 2023-06-08 2026-02-13 제넨테크, 인크. 림프종 진단 및 치료 방법을 위한 대식세포 시그니처
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
US3812127A (en) 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
GB1199768A (en) 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3702849A (en) 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
CH530412A (de) 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (bg) 1971-05-11 1973-05-11 Progil
US3971783A (en) 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
GB1417029A (en) 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
SE435380B (sv) 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
EP0126087A1 (en) 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
IN157280B (bg) 1983-07-15 1986-02-22 Hoechst India
EP0196524B1 (en) 1985-03-14 1990-03-07 Sankyo Company Limited Phenoxyalkylaminopyrimidine derivatives, their preparation and insecticidal and acaricidal compositions containing them
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DK0556310T3 (da) 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
JP2762430B2 (ja) 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
HUT64755A (en) 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4131029A1 (de) 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
JP3965439B2 (ja) 2007-08-29
JPH09508126A (ja) 1997-08-19
WO1995019970A1 (en) 1995-07-27
AU686339B2 (en) 1998-02-05
SK89596A3 (en) 1997-08-06
NO307182B1 (no) 2000-02-21
US6596726B1 (en) 2003-07-22
CN1137100C (zh) 2004-02-04
HUT74590A (en) 1997-01-28
FI962855A7 (fi) 1996-09-13
NZ281404A (en) 1999-05-28
FI962855A0 (fi) 1996-07-15
FI114098B (fi) 2004-08-13
BG63432B1 (bg) 2002-01-31
PL315632A1 (en) 1996-11-25
EP0741711A1 (en) 1996-11-13
MD1616F2 (en) 2001-02-28
MD1616G2 (ro) 2001-11-30
NO963093L (no) 1996-07-24
MX9602109A (es) 1997-05-31
IL112248A0 (en) 1995-03-30
HU9602016D0 (en) 1996-09-30
NO963093D0 (no) 1996-07-24
MD960211A (en) 1998-04-30
HU222572B1 (hu) 2003-08-28
HRP950033A2 (en) 1997-10-31
CN1139430A (zh) 1997-01-01
CZ197196A3 (en) 1997-07-16
AU1833495A (en) 1995-08-08
GEP20002330B (en) 2000-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100615A (bg) Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
BG100614A (bg) Бициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство на епидермалниярастежен фактор
KR100737259B1 (ko) 이미다조[1,2-ａ]피리딘 및 피라졸로[2,3-ａ]피리딘 유도체
US7608622B2 (en) Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
JP2011504927A (ja) Ｂｃｒ−ａｂｌの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法
BG106850A (bg) ПИРИДО [2,3-d] ПИРИМИДИН - 2,7 - ДИАМИН КИНАЗА ИНХИБИТОРИ
RU2158127C2 (ru) Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
CA2177392C (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
JP7768592B2 (ja) 医薬化合物