BG106905A - Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир и използването му - Google Patents
Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир и използването му Download PDFInfo
- Publication number
- BG106905A BG106905A BG106905A BG10690502A BG106905A BG 106905 A BG106905 A BG 106905A BG 106905 A BG106905 A BG 106905A BG 10690502 A BG10690502 A BG 10690502A BG 106905 A BG106905 A BG 106905A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- entecavir
- approximately
- weight
- composition
- present
- Prior art date
Links
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 15
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 14
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- -1 croscatolenic Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(=O)OCC KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 4-amino-1-[(2s,4r,5s)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940051166 synthetic yellow iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Съставите, съдържащи ниска доза ентекавир, се прилагат ежедневно за лечение на вирусна инфекция с хепатит В и/или на съпровождащи инфекции. Изобретението се отнася и до лекарствени форми за орално приложение на ниска доза ентекавир. Други фармацевтично активни вещества също могат да се включат в състава с ентекавир или да се прилагат поотделно за лечение на вирусна инфекция с хепатит В или за лечение на пациенти със съпровождащи инфекции.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Ентекавир, [1S-(1a, За, 4р)]-2-амино-1,9-дихидро-9-[4хидрокси-3-(хидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Г-пурин-6он
но' \ е противовирусно средство, понастоящем преминаващо клинично изследване за оценяване, за лечение на вирусна инфекция с хепатит В.
г «
ям* f
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ ΉΑ ТЕХНИКАТА
Ентекавир и неговото използуване при лечение на хепатит В са описани от Zahler et al. U. S. Patent 5,206,244. Този патент описва, че ефективна противовирусна доза за орално, или парентерално приложение е подходящо да е в границите от приблизително 1,0 до 50 mg/kg телесно тегло, и че желаната доза може да се приложи няколко пъти дневно на подходящи интервали.
Подобрени методи за синтезиране на ентекавир са описани от Bisacchi et al. in WO 98/09964.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Това изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи ниска доза ентакавир, и използуването на такъв състав с ниска доза за безопасно и ефективно лечение на вирусна инфекция с хепатит В.
Това изобретение също така се отнася до фармацевтични състави за орално приложение, съдържащи ниски дози от фармацевтично активно вещество. Този резултат се постига чрез прилепване на частички от фармацевтично активно вещество към повърхността на субстрат носител. Методът за нанасяне на активното вещество върху субстрат носител се контролира, за да се сведе до минимум агломерирането на частичките на активното вещество/субстрата носител.
Това изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи ниска доза от приблизително 0,001 mg до приблизително 25 mg от активното противовирусно средство ентекавир за еднократно дневно приложение за лечение на вирусна инфекция с хепатит В при възрастен пациент човек. Предпочитаните фармацевтични състави съдържат от приблизително 0,01 mg до приблизително 10 mg от ентекавир, и най-предпочита^ите фармацевтични състави съдържат от Приблизително 0,01 до приблизително 5 mg ентекавир. Такива предпочитани и най-предпочитани фармацевтични състави също така се прилагат веднъж на ден за лечение на вирусна инфекция с хепатит В при възрастен пациент човек.
Терминът възрастен пациент човек се определя като пациент на възраст приблизително 16 години, или повече, и тегло равно на, или по-голямо от приблизително 50 килограма. Фармацевтични състави, съдържащи ентекавир в най-ниския край на горните граници са подходящи за приложение при пациенти в педиатрията, или при възрастни пациенти, тежащи по-малко от приблизително 50 килограма.
Описаните по-горе фармацевтични състави с ниска доза ентекавир за приложение на ден могат също така да се прилагат върху някои пациенти по-малко често. Например, пациенти, които са били лекувани чрез ежедневно приложение на фармацевтични състави с ниска доза ентекавир, така че тяхната вирусна инфекция с хепатит В сега е под контрол, могат да се поставят на режим с поддържаща терапия, за да се предпазят от ново инфектиране след това. Някои поддържащи терапии могат да включват приложението на състави с ниска доза ентекавир порядко отколкото на ежедневна база. Например, единична доза за еднократно приложение, прилагана на всеки три, или четири дни, или прилагана на база веднъж седмично, може да е достатъчна.
Фармацевтичните състави с ниска доза ентекавир съгласно това изобретение могат да се приготвят като лекарствени форми за приложение посредством каквито и да са подходящи начини. Например, състави за орално приложение, които се предпочитат, могат да са под формата на таблетки, капсули, гранули, или прахове, или .под формата на еликсири, разтвори, или суспензии.
Фармацевтичните състави с ниска‘доза ентекавир могат също така да се приготвят като лекарствени форми за парентерално, ректално, трансдермално приложение, или приложение в носа, съгласно методи, добре известни в областта на техниката. Такива лекарствени форми могат да включват фармацевтично приемливи инертни пълнители, включващи средства за увеличаване на обема, омазняващи средства, дезинтегриращи средства, свързващи средства, и т. н., каквито обикновенно се използуват в такива състави. Лекарствени форми със забавено освобождаване също така влизат в обхвата на това изобретение.
Изненадващо се установи, че еднократно дневно приложение на фармацевтичните състави с ниска доза ентекавир съгласно това изобретение са ефективни при лечение на вирусна инфекция с хепатит В, без нежелани странични ефекти, които могат да се получат от приложение при режима на терапия с висока доза, описан в U. S. Patent 5,206,244.
Това изобретение също така се отнася до лечението на вирусна инфекция с хепатит В със състави с ниска доза ентекавир, както е описано по-горе, в комбинация с едно, или повече фармацевтично активни средства. Подходящите фармацевтично активни средства за тази цел включват едно, или повече противовирусни средства, например, диданозин, ламивудин, абакавир, адефовир, адефовир дипивоксил, фамцикповир, (2R, 4R)-4-(2,6диамино-9Г-пурин-9-ил)-2-хидроксиметил-1,3-диоксолан (DAPD), хепатит В имуномодулиращи протеини (ЕНТ 899 от Enzo Biochem), емтрицитабин, 1-(2-деокси-2-флуоро-р-0-арабинофуранозил) тимин (FMAU), GLQ-223 (съединение А, алфатрихосантин), епавудин (L-dT), епитабин (L-dC), рибавирин, тенофовир (РМРА), 2’, 3’-дидеокси-2’, 3’-дидехидро-бета-Ц-)-5-флуороцитйдин [L(-)Fd4C], така както и други флуоро-L- и D- нуклеозиди.
t
Подходящите фармацевтично активни средства за тази цел включват, също така, един, или повече имуномодулатори, например, алфа интерферон, бета интерферон, пегилиран (pegylated) интерферон, тимозин алфа, и ваксини за хепатит В, такива като HBV/MF59, хепажинн и терадигм-HBV.
Когато другото фармацевтично активно средство, или средства, са подходящи за орално приложение, те могат да се комбинират с ниската доза ентекавир в единични таблетки, или капсули. Ако другото фармацевтично активно средство, или средства не са съвместими с ентекавир за съ-приложение като © единична форма за еднократно дозиране, например, ако начинът на приложение е различен, или ако честотата на приложение е различна, то тогава другото фармацевтично активно средство, или средства се прилагат поотделно. Количеството на приложеното друго средство, или средства, е такова, каквото е конвенционално използуваното в монотерапията, или намалено количество, ако така е определено от лекуващия лекар. Отделните единични форми за еднократно дозиране могат да се прилагат по едновременно, или последователно, съгласно предписаната _ схема.
Това изобретение също така включва лечението на пациенти със съ-инфекции, със съставите с ниска доза ентекавир, описани по-горе. Пациент със съ-инфекции е този, инфектиран с друго вирусно, или не-вирусно заболяване допълнително към хепатит В. По-специално, такова лечение е възможно за пациенти с хепатит В, съ-инфектирани с хепатит С, или HIV. Такива пациенти със съ-инфекция за предпочитане се лекуват със съставите с ниска доза ентекавир, както е описано по-горе, в комбинация с едно, или повече други фармацевтично активни средства,'както дописано по-горе. Например, пациенти с вирусна ин фекция с хепатит В, със съ-инфекцйя от хепатит С, могат да се лекуват със съставите с ниска доза ентекавир, като допълнение към режима на лечение с рибавирин и интерферон.
Друг аспект на това изобретение е получаването на фармацевтични състави, по-специално таблетки и капсули, съдържащи ентекавир в количестно по-малко отколкото, или равно на приблизително 10 mg. Такива състави не могат да се получат с добро еднородно съдържание чрез просто смесване на активната субстанция и на инертните пълнители. Традиционните методи на гранулиране също така не са подходящи за продукти, активни при такива ниски дози.
Лекарствени форми таблетки и капсули, съдържащи приблизително от 0,001 mg до приблизително 10 mg ентекавир се получават съгласно следващите технологични процедури, които гарантират висока мощ и добра еднородност на продукта. Съставите се получават като първоначално внимателно се нанесе ентекавира върху повърхността на частичките на субстрата носител. Този етап се осъществява, като се приготвя разтвор от ентекавир в разтворител заедно със свързващо вещество при температури в границите от приблизително 25°С до приблизително 80°С, и нанасяне на разтвора под формата на спрей, или на поток, като в това време частичките на субстрата носител са в движение. Условията се контролират, за свеждане до минимум агломерирането на частичките. След това разтворителят се отстранява от повърхността на носителя, оставящ частичките ентекавир прикрепени към повърхността на субстрата носител. Това предотвратява разделянето на ентекавира от субстрата, и свежда до минимум загубата на ентекавир по време на следващото обработване.
Ί
След като се изсушат, обвитите с ентекавир частички на субстрата носител се смесват с други съставни части, които се включват в състава, такива като дезинтегриращо и/или омазняващо средство. Полученият прахообразен продукт след това се пресова във вид на таблетки, или се пълни в капсули.
Частичките на субстрата носител се поддържат в движение през етапа на напръскването със спрей, посредством механично разбъркване, или разбъркване с въздушна струя. При процедурата на механично разбъркване, субстрата носител се поставя в механичен миксер (мощен) и се разбърква. Разтвор, съдържащ ентекавир и свързващото вещество, поддържан при температура от приблизително 25°С до приблизително 80°С се подава под формата на спрей върху частичките на субстрата носител при контролирана скорост, и пулверизиращо налягане (0 до 2 бара). За да се доведе до максимум съдържанието на ентекавир, наслоен върху носителя, позицията на ансамбъла за пулверизиране се регулира така, че да е сигурно, че пулверизиранат проба само обвива носителя. Скоростта на наслояване и на пулверизираната проба се контролират, за да се сведе до минимум агломерирането на частичките. След като съдържащия ентекавир разтвор се наслои, влажните частички ентекавир/субстрат носител се пренасят за сушене, подходящи са или рафтова сушилня, или сушилня с кипящ слой. Разтворителят се отстранява при повишена температура. Когато разтворителят е вода, или вода с регулирано pH, подходяща е температура от приблизително 50°С до приблизително 80°С.
При процедурата на разбъркване с въздушна струя, субстрата носител се поставя в чаша с финно сито на дъното. Влизащата въздушна струя се регулира по такъв начин, че движението на частичките на субстрата носител е непрекъснато и флуидно. Продукта носител се регулира при температура от приблизително 25°С до приблизително 80°С. Върху частичките на субстрата носител се пулверизира като спрей разтвор, съдържащ ентекавир и свързващо вещество, поддържан при температура от приблизително 25°С до приблизително 80°С, при контролирана скорост и пулверизиращо налягане, както е описано погоре. И по същия начин, позицията на ансамбъла за пулверизиране се регулира така, че да е сигурно, че пулверизираната проба само обвива носителя, и скоростта на наслояване се контролира, за да се сведе до минимум агломерирането на частичките. След като съдържащия ентекавир разтвор се наслои, температурата се повишава, за да се отстрани разтворителя, при. Когато разтворителят е вода, или вода с регулирано pH, подходяща е температура от приблизително 50°С до приблизително 80°С. При процедурата на разбъркване с въздушна струя, и наслояването от ентекавир върху субстрата носител, и отстраняването на разтворителя, се осъществяват в една единица, докато процедурата с механичното разбъркване изисква операции в две единици.
Горните процедури имат допълнителното предимство, че се намалява излагането на опериращия персонал на действието на ентекавир в атмосферата на съоръжението.
Докато горните процедури са описани за получаване на фармацевтични състави съдържащи от приблизително 0,005 mg до приблизително 10 mg ентекавир, те могат, също така, да се използуват за получаване на фармацевтични състави, съдържащи ниска доза от което и да е фармацевтично активно вещество.
Предпочитани разтворители за горните процедури са вода и вода с регулирано pH. Разтворимостта на ентекавир във вода може да се увеличава, като се понижава pH-то на водата, чрез прибавяне на киселина, такава ката солна киселина, или като се повишава pH-то на водата, чрез прибавяне на основа, такава като амониев хидроксид.
Свързващата субстанция за предпочитане е полимерен продукт, притежаващ висока степен на лепливост. Подходящите продукти включват повидон, метилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, желатин, инфузорна пръст, и ксантанова смола, а смес от тях с повидон се предпочита. Свързващата субстанция за предпочитане присъствува в крайния състав от приблизително 0,01 % до приблизително 10 % от общото тегло на състава.
Субстрата носител е фармацевтично приемливо вещество, което може лесно да се покрие с обвивка чрез пулверизиране със спрей, и още което не се агломерира лесно. Подходящите продукти включват лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, декстрин, декстроза, декстрати, манитол, сорбитол, и захароза, и смеси от тях с лактоза и микрокристална целулоза, и смесите от тях се предпочитат. Субстратът носител присъствува в крайния състав от приблизително 80 % до приблизително 95 % от общото тегло на състава.
Дезинтегриращото средство за предпочитане се включва в крайния състав от приблизително 1 % до приблизително 7 % от общото тегло на състава. Подходящите дезинтегриращи средства включват кросповидон, кроскарамелоза, натриево скорбелен гликолат, предварително желатинирано нишесте, и царевично нишесте, и техните смеси с кросповидон се предпочитат.
Омазняващото средство за предпочитане се включва в крайния състав от приблизително 0,1 % до приблизително 5 % от общото тегло на състава. Подходящите омазняващи средства включват магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев стеарил фумарат, като натриев лаурил сулфат с магнезиев стеарат се предпочита.
Получените таблетки, или капсули могат да са с покрити с филм за улеснение на приложението. Подходящите продукти за използуване при филмово покритие са полимерни покриващи средства, пигменти, пластификатори, средства улесняващи разтварянето, и т. н. Подходящите покриващи средства включват хидроксипропил метилцелулоза, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил метилцелулозен фталат, и т. н. Полиетилен гликол може да се включи в състава на филмовото покритие като пластификатор. Допълнитени пластификатори, такива като диетил цитрат и триетил цитрат могат също така да се включат в състава на филмовото покритие. Подходящите средства улесняващи разтварянето включват полиоксиетилен сорбитанови естери на мастна киселина, поспециално полисорбат 80. Подходящите пигменти включват титанов диоксид и различни железни оксиди.
Съставните части на съставите за покритието се диспергират в подходящ разтворител, за предпочитане вода. Покриващия състав може да се нанесе върху таблетките, или върху капсулите, използувайки конвенционални техники на тава за покриване, или на пулверизиране със спрей.
Следващите примери описват състави с ниска доза ентекавир в състава на изобретението.
* Пример 1 a
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с
0,5 милиграма съдържание на ентекавир
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на таблетка |
| Ентекавир | 0,5 | 0,50 mg |
| Лактоза монохидрат, NF | 60,00 | 60,00 mg |
| Микрокристална целулоза, NF | 32,50 | 32,50 mg |
| Кросповидон, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Повидон, USP | 2,50 | 2,50 mg |
| Магнезиев стеарат, NF | 0,50 | 0,50 mg |
| Пречистена вода, USP* | q. s. | — |
| Общо | 100,00 | 100,00 mg |
* отстраняване чрез сушене ©
Пример 2
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с
0,1 милиграма съдържание на ентекавир
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на таблетка |
| Ентекавир | 0,1 | 0,1 mg |
| Лактоза монохидрат, NF | 60,00 | 60,00 mg |
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на таблетка |
| Микрокристална целулоза, NF | 35,39 | 35,39mg |
| Кросповидон, NF | 4,0 | 4,00 mg |
| Повидон, USP | 0,01 | 0,01 mg |
| Магнезиев стеарат, NF | 0,5 | 0,5 mg |
| Пречистен^ вода, USP* | q.s. | — |
| Общо | 100,00 | 100,00 mg |
* отстраняване чрез сущене
Пример 3
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с
0,01 милиграма съдържание на ентекавир
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на таблетка |
| Ентекавир | 0,01 | 0,01 mg |
| Микрокристална целулоза, NF | 93,24 | 93,24 mg |
| Кросповидон, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Повидон, USP | 2,50 | 2,50 mg |
| Магнезиев стеарат, NF | 0,25 | 0,25 |
| Пречистена вода, USP* | q. s. | — |
| Общо | 100,00 | 100,00 mg |
* отстраняване чрез сушене
ПриМер 4
Използувайки горните процедури, се получават капсули с милиграма съдържание на ентекавир
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на капсула |
| Ентекавир | 10 | 10 mg |
| Микрокристална целулоза, NF | 82,03 | 82,03 mg |
| Кросповидон, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Повидон, USP | 2,50 | 2,50 mg |
| Магнезиев стеарат, NF | 0,25 | 0,25 mg |
| Солна киселина | 1,22 | 1,22 mg |
| Пречистена вода, USP* | q. s. | — |
| Общо | 100,00 | 100,00 mg |
Обвивка на капсула * отстраняване чрез сушене
Пример 5
Използувайки горните процедури, се получават капсули с
0,05 милиграма съдържание на ентекавир
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на капсула |
| Ентекавир | 0,05 | 0,05 mg |
| Дикалциев фосфат, NF | 93,20 | 93,20 mg |
| Кросповидон-, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на капсула |
| Хидроксипропил целулоза, NF | 2,50 | 2,50 mg |
| Магнезиев стеарат, NF | 0,25 | 0,25 mg |
| Пречистена вода, USP* | q. s. | — |
| Общо | 100,00 | 100,00 mg |
Обвивка на капсула * отстраняване чрез сушене
Пример 6
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с милиграм съдържание на ентекавир
| Съставни части | Количество % тегло/тегло | Количество на таблетка |
| Ентекавир | 1,00 | 1,00 mg |
| Манитол, NF | 90,00 | 90,00 mg |
| Натриева кроскарамелоза, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Метил целулоза, NF | 2,50 | 2,50 mg |
| Стеаринова киселина, NF | 2,50 | 0,25 mg |
| Пречистена вода, USP* | q.s. | — |
| Общо | 100,00 | 100,00 mg |
* отстраняване чрез сушене
t
Пример‘7
Таблетката от 100 mg от пример 1, съдържаща 0,5 mg ентекавир, таблетката от 100 mg от пример 2, съдържаща 0,1 mg ентекавир, таблетката от 100 mg от пример 3, съдържаща 0,01 mg ентекавир, и таблетката от 100 mg от пример 6, съдържаща 1,0 mg ентекавир, могат да се покрият с филмово покритие със състава, посочен по-долу, използувайки конвенционални техники с тава за покритие, или техника на пулверизиране със спрей.
| Съставни части | Количество | % тегло/тегло | Количество на таблетка |
| Opadry® | 1 до 10 | 1 до 10 mg |
| Пластификатор2 | 1 до 10 | 1 до 10 mg |
| Пречистена вода, | q. s. | — |
| USP* |
* отстраняване чрез сушене
Opadry® е достъпен чрез търговската мрежа и съдържа хидроксипропилметилцелулоза, титанов диоксид, полиетилен гликол, полисорбат 80, синтетичен жълт железен оксид и синтетичен червен железен оксид.
Изчисленията се правят, като се приема, че теглото на таблетката е 100 mg.
2 Подходящите пластификатори са диетил цитрат и триетил цитрат.
Пример 8
Безопасността и противовирусната активност на ентекавир, даван в продължение на 28 дена на субекти хора с хронична вирусна инфекция от хепатит В се изследва с рандомизиран, двойно-сляп, контрола плацебо, с ескапираща доза, опит. Ентекавир демонстрира силна противовирусна активност във всички изследвани дози. Средното log понижение на нивата на вирусната ДНК във вируса на хепатит В в кръвта на 28-я ден са 2,21, 2,25, 2,81, и 2,42 за еднократните дневни дози от 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 mg, съответно. Ентекавир се понася добре.
Пример 9
Безопасността и противовирусната активност на три дози ентекавир (0,01 mg, 0,1 mgp и 0,5 mg), даван веднъж на ден в продължение на 24 седмици се изследва при възрастни с хронична вирусна инфекция от хепатит В с рандомизиран, двойносляп, контрола ламивудин (100 mg QD), опит. Всичките три дози ентекавир показват силна противовирусна активност. Двете повисоки дози ентекавир продуцират по-голями понижения на вирусните нива на ДНК във вируса на хепатит В в кръвта, в сравнение с ламивудин. Ентекавир се понася добре при всички дози.
Claims (23)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Фармацевтичен състав за еднократно приложение на ден, за лечение на вирусна инфекция от хепатит В, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител, и от приблизително 0,001 mg до приблизително 25 mg ентекавир.
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че: посоченият ентекавир присъствува в приблизително от 0,01 mg до приблизително 10 mg.
- 3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че: посоченият ентекавир присъствува в приблизително от 0,01 mg до приблизително 5 mg.
- 4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,01 mg.
- 5. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,05 mg.
- 6. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,1 mg.
- 7. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, ч: посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,5 mg.
- 8. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 1,0 mg.
- 9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетки, или на капсули.
- 10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа едно, или повече фармацевтично активни вещества.
- 11. Фармацевтичен състав за орално приложение на ниска доза ентекавир, характеризиращ се с това, че съдържа: от приб- лизително 0,001 mg до приблизително 10 mg ентекавир, прилепен към субстрата носител.
- 12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че:посоченият субстрат носител се избира от групата, състояща се от лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, декстрин, декстроза, декстрати, манитол, сорбитол, и захароза, и смеси от тях, и посоченият ентекавир, е прилепен към посочения субстрат посредством свързващо вещество, което е полимерен продукт, протежаващ достатъчна лепливост.
- 13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че:посоченото свързващо вещество се избира от групата, състояща се от повидон, метилцелулоза, хидроксиметил-целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, желатин, инфузорна пръст, и ксантанова смола, и смеси от тях.
- 14. Състав съгласно претенция 11, включващ омазняващо и дезинтегриращо средство, характеризиращ се с това, че:посоченото омазняващо средство се избира от групата, състояща се от магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев стеарил фумарат, натриев лаурил сулфат, и техни смеси, а посоченото дезинтегриращо средство се избира от групата, състояща се от кросповидон, натриева кроскарамелоза, натриево скорбелен гликолат, предварително желатинирано нишесте и царевично нишесте, и техни смеси.
- 15. Фармацевтичен състав за орално приложение на ниска доза ентекавир, съдържащ ентекавир с покритие, посредством свързващо .вещество към субстрата носител, омазняващо средство, и дезинтегриращо средство, характеризиращ се с това, че:посоченият ентекавир присъствува в приблизително от 0,001 до приблизително 10 % от теглото на посочения състав, посоченото свързващо вещество присъствува в приблизително от 0,01 до приблизително 10 % от теглото на посочения състав, посоченият субстрат носител присъствува в приблизително от 80 до приблизително 95 % от теглото на посочения състав, посоченото дезинтегриращо средство присъствува в приблизително от 1 до приблизително 7 % от теглото на посочения състав, и посоченото омазняващо средство присъствува в приблизително от 0,1 до приблизително 5 % от теглото на посочения състав.
- 16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че:посоченото свързващо вещество се избира от групата, състояща се от повидон, метилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, желатин, инфузорна пръст, и ксантанова смола, и смеси от тях, посоченият субстрат носител се избира от групата, състояща се от лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, декстрин, декстроза, декстрати, манитол, сорбитол, и захароза, и смеси от тях, посоченото дезинтегриращо средство се избира от групата, състояща се от кросповидон, натриева кроскарамелоза, натриево скорбелен гликолат, предварително желатинирано нишесте и царевично нищесте, и техни смеси, и посоченото омазняващо средство се избира от групата, състояща се от магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев стеарил фумарат и натриев лаурил сулфат, и техни смеси.
- 17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че:посоченото свързващо вещество е повидон; посоченият субстрат е микрокристална целулоза, или лактоза, или смеси от тях; посоченото дезинтегриращо средство е кросповидон; и посоченото омазняващо средство е магнезиев стеарат.
- 18. Състав под формата на таблетки с ниска доза ентекавир, характеризиращ се с това, че съдържа:приблизително 0,01 % ентекавир, приблизително 93,24 % микрокристална целулоза, приблизително 4 % кросповидон, приблизително 2,50 % повидон, и приблизително 0,25 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са на база тегло/тегло; или приблизително 1,0 % ентекавир, приблизително 90,0 % манитол, приблизително 4,0 % натриева кроскарамелоза, приблизително 2,50 % метил целулоза, и приблизително 2,50 % стеаринова киселина, като посочените проценти са на база тегло/тегло; или приблизително 0,5 % ентекавир, приблизително 60,00 % лактоза монохидрат, приблизително 32,50 % микрокристална целулоза, приблизително 4,0 % кросповидон, приблизително 2,50 % повидон, и приблизително 0,50 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са jna база тегло/тегло; или приблизително 0,1 % ентекавир, приблизително 60,00 % лактоза монохидрат, приблизително 35,39 % микрокристална целулоза, приблизително 4,0 % кросповидон, приблизително 0,01% повидон, и приблизително 0,5 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са на база тегло/тегло.
- 19. Състава под формата на таблетки с ниска доза ентекавир съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че имат външно филмово покритие.
- 20. Състав под формата на капсули с ниска доза ентекавир, характеризиращ се с това, че съдържа:приблизително 10,0 % ентекавир, приблизително 82,03 % микрокристална целулоза, приблизително 4,00 % кросповидон, приблизително 2,50 % повидон, приблизително 0,25 % магнезиев стеарат, и приблизително 1,22 % солна киселина, като посочените проценти са на база тегло/тегло; или приблизително 0,05 % ентекавир, приблизително 93,20 % дикалциев фосфат, приблизително 4,0 % кросповидон, приблизително 2,50 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са на база тегло/тегло.
- 21. Методът за получаване на фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ ниска доза разтворимо фармацевтично активно средство, характеризиращ се с това, че се състои в:(а) разтваряне на посоченото фармацевтично активно средство и свързващо вещество в разтворител, (b) пулверизиране чрез спрей йа посочения разтвор от етап (а) върху субстрат носител, като в същото време посоченият субстрат носител е в движение, (c) сушене на посочения субстрат носител от етап (Ь), за да се отстрани посочения разтворител, и (d) комбиниране на посочения обвит с покритие субстрат носител от етап (Ь), с други желани съставни части, за да се получи посочения фармацевтичен състав.
- 22. Методът съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че:посоченото фармацевтично активно средство е ентекавир, който присъствува от приблизително 0,001 до приблизително 10 % на базата на тегло/тегло на посочения състав, и посоченият разтворител е вода, или вода, имаща кисело, или алкално pH.
- 23. Методът съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че:посочения субстрат носител се поддържа в движение по време на пулверизирането със спрей в етап (Ь) чрез механична бъркалка, и посочения обвит с покритие субстрат носител се суши в етап (с) в тарелкова сушилня, или в сушилня с кипящ слой; или посочения субстрат носител се поддържа в движение по време на пулверизирането със спрей в етап (Ь) чрез разбъркване с въздушен поток, и посочения обвит с покритие субстрат носител се суши в етап (с) също така посредством разбъркване с въздушен поток.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18567200P | 2000-02-29 | 2000-02-29 | |
| US22131300P | 2000-07-28 | 2000-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106905A true BG106905A (bg) | 2003-04-30 |
| BG65815B1 BG65815B1 (bg) | 2010-01-29 |
Family
ID=26881354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106905A BG65815B1 (bg) | 2000-02-29 | 2002-07-05 | Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627224B2 (bg) |
| EP (2) | EP1267880B2 (bg) |
| JP (3) | JP5140222B2 (bg) |
| KR (1) | KR100757155B1 (bg) |
| AR (1) | AR027965A1 (bg) |
| AT (1) | ATE312613T1 (bg) |
| AU (1) | AU2001229775A1 (bg) |
| BG (1) | BG65815B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI0108435B8 (bg) |
| CA (1) | CA2401569C (bg) |
| CO (1) | CO5261593A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ303395B6 (bg) |
| DE (1) | DE60115870T3 (bg) |
| DK (1) | DK1267880T4 (bg) |
| EA (1) | EA006181B1 (bg) |
| EE (1) | EE05442B1 (bg) |
| EG (1) | EG24408A (bg) |
| ES (1) | ES2253403T5 (bg) |
| GE (1) | GEP20053504B (bg) |
| HK (1) | HK1048771A1 (bg) |
| HR (1) | HRP20020649A2 (bg) |
| HU (1) | HU230698B1 (bg) |
| IL (1) | IL150447A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA02008359A (bg) |
| MY (1) | MY127422A (bg) |
| NO (1) | NO324014B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ520024A (bg) |
| PE (1) | PE20020770A1 (bg) |
| PL (1) | PL201411B1 (bg) |
| RS (1) | RS51561B (bg) |
| SI (1) | SI1267880T2 (bg) |
| SK (1) | SK288008B6 (bg) |
| TW (1) | TWI287988B (bg) |
| UA (1) | UA84534C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001064221A1 (bg) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH061291Y2 (ja) | 1988-03-04 | 1994-01-12 | 株式会社日立工機原町 | 拘束状態解除装置付き丸鋸式切断機 |
| HK1048771A1 (zh) * | 2000-02-29 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| JP4711600B2 (ja) | 2001-01-26 | 2011-06-29 | シェーリング コーポレイション | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 |
| SI1413331T1 (sl) | 2001-01-26 | 2008-02-29 | Schering Corp | Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije |
| US7132415B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| MY131488A (en) * | 2002-04-08 | 2007-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| CA2504878A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| WO2004052310A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process and intermediates for synthesis entecavir |
| SI1583542T1 (sl) | 2003-01-14 | 2008-12-31 | Gilead Sciences Inc | Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo |
| CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CN1756755A (zh) | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| PL1708690T3 (pl) | 2003-11-17 | 2017-01-31 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4 |
| EP1686965A2 (de) * | 2003-11-18 | 2006-08-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Feste pharmazeutische zubereitungsform |
| US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| JP4756153B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2011-08-24 | 富士製薬工業株式会社 | 低成分含量の錠剤の製造方法 |
| US20060127451A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-06-15 | Michael Augello | Coating composition |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| TW200904405A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
| AU2010315414B2 (en) * | 2009-10-28 | 2015-07-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fast dissolving/disintegrating coating compositions |
| EA201290556A1 (ru) * | 2009-12-23 | 2013-01-30 | Рациофарм Гмбх | Оральная лекарственная форма, включающая энтекавир |
| DE102009060194A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | ratiopharm GmbH, 89079 | Orale Darreichungsform umfassend Entecavir |
| EP2536411A4 (en) * | 2010-02-18 | 2013-08-07 | Univ Princeton | HEMMER OF THE METABOLISM OF LOW-CHAIN AND VERY LOW-FATTYED FATTY ACIDS AS AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCES WITH A WIDE SPECTRUM |
| AU2011235227B2 (en) | 2010-03-31 | 2016-09-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
| EP2606895A4 (en) * | 2010-10-12 | 2014-04-02 | Univ Wuhan | PLASTER FOR THE TRANSDERMAL ABSORPTION OF AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
| KR101594820B1 (ko) * | 2011-06-16 | 2016-02-17 | 건일제약 주식회사 | 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법 |
| KR101439635B1 (ko) | 2011-11-01 | 2014-09-11 | 대원제약주식회사 | 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법 |
| US20140315930A1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-10-23 | Hetero Research Foundation | Fast release solid oral compositions of entecavir |
| EP2644196B1 (en) * | 2012-03-26 | 2019-09-18 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of Entecavir |
| EP2644197A1 (en) * | 2012-03-26 | 2013-10-02 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir |
| KR101285008B1 (ko) * | 2012-04-18 | 2013-07-10 | 제일약품주식회사 | 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 |
| CA2779052A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing |
| CN103908436B (zh) * | 2012-12-29 | 2016-02-10 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种速释型恩替卡韦组合物 |
| KR101512895B1 (ko) | 2013-08-09 | 2015-04-16 | 대화제약 주식회사 | 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 |
| US10045993B2 (en) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | Ctc Bio, Inc. | Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor |
| JP6625878B2 (ja) * | 2015-01-26 | 2019-12-25 | 沢井製薬株式会社 | エンテカビル含有錠剤、その製造方法及びそれを用いた口腔内崩壊錠 |
| EP3357515B1 (en) * | 2015-09-30 | 2025-08-06 | Daicel Corporation | Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition |
| CA3155068A1 (en) * | 2019-09-29 | 2021-04-01 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Drug combination containing tlr7 agonist |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836618A (en) * | 1971-12-23 | 1974-09-17 | American Home Prod | Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base |
| US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US4631284A (en) * | 1984-11-19 | 1986-12-23 | Mallinckrodt, Inc. | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom |
| US5206244A (en) | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| JPH08208478A (ja) * | 1994-10-14 | 1996-08-13 | Japan Energy Corp | 抗エイズ薬製剤およびその製造方法 |
| WO1997037638A2 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-16 | L A B Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen |
| AU4090697A (en) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
| ATE313550T1 (de) * | 1998-08-10 | 2006-01-15 | Idenix Cayman Ltd | Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus |
| US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
| GB9820417D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| GB9820416D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| GB9820420D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) † | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| HK1048771A1 (zh) * | 2000-02-29 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
-
2001
- 2001-01-26 HK HK03101080.6A patent/HK1048771A1/zh unknown
- 2001-01-26 ES ES01955090T patent/ES2253403T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 MX MXPA02008359A patent/MXPA02008359A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 JP JP2001563118A patent/JP5140222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EP EP01955090A patent/EP1267880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 WO PCT/US2001/002630 patent/WO2001064221A1/en not_active Ceased
- 2001-01-26 UA UA2002097732A patent/UA84534C2/uk unknown
- 2001-01-26 KR KR1020027011143A patent/KR100757155B1/ko not_active Ceased
- 2001-01-26 HR HRP20020649 patent/HRP20020649A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 HU HU0500558A patent/HU230698B1/hu unknown
- 2001-01-26 EE EEP200200484A patent/EE05442B1/xx unknown
- 2001-01-26 RS YU63002A patent/RS51561B/sr unknown
- 2001-01-26 AU AU2001229775A patent/AU2001229775A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-26 AT AT01955090T patent/ATE312613T1/de active
- 2001-01-26 SK SK1165-2002A patent/SK288008B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 PL PL366102A patent/PL201411B1/pl unknown
- 2001-01-26 IL IL15044701A patent/IL150447A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-26 GE GE4868A patent/GEP20053504B/en unknown
- 2001-01-26 DK DK01955090.4T patent/DK1267880T4/da active
- 2001-01-26 NZ NZ520024A patent/NZ520024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 SI SI200130502T patent/SI1267880T2/sl unknown
- 2001-01-26 BR BR0108435-6 patent/BRPI0108435B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 DE DE60115870T patent/DE60115870T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EA EA200200812A patent/EA006181B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 CZ CZ20022902A patent/CZ303395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 CA CA002401569A patent/CA2401569C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EP EP05020938A patent/EP1642582A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-07 MY MYPI20010532A patent/MY127422A/en unknown
- 2001-02-22 TW TW090104020A patent/TWI287988B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 US US09/792,576 patent/US6627224B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 EG EG20010191A patent/EG24408A/xx active
- 2001-02-28 CO CO01015910A patent/CO5261593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 AR ARP010100961A patent/AR027965A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 PE PE2001000552A patent/PE20020770A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-05 BG BG106905A patent/BG65815B1/bg unknown
- 2002-08-28 NO NO20024099A patent/NO324014B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-22 JP JP2012183484A patent/JP2012255017A/ja not_active Revoked
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107778A patent/JP5921746B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1267880B1 (en) | Low dose entecavir formulation and use | |
| ZA200205900B (en) | Low dose entecavir formulation and use. | |
| EP1802315A2 (en) | Combination therapy for treating viral infections | |
| AU2006235960A1 (en) | Low dose entecavir formulation and use | |
| HK1178055A (en) | Low dose entecavir formulation and use |