BRPI0108435B1 - formulação e uso de entecavir de baixa dose - Google Patents
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Abstract
"formulação e uso de entecavir de baixa dose" composições contendo uma baixa dose de entecavir são administradas em uma base diária para tratar infecção e/ou coinfecções pelo vírus da hepatite b. são fornecidas formulações para administração oral de uma baixa dose de entecavir. outras substâncias farmaceuticamente ativas podem ser incluidas na composição do entecavir, ou podem ser administradas separadamente para o tratamento de infecção pelo vírus da hepatite b ou para o tratamento de pacientes coinfectados.
Description
FORMULAÇÃO E USO DE ENTECAVIR DE BAIXA DOSE”
Entecavir, [ 1S- (1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-diidro-9[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileneciclopentil)-6H-purin6-ona
,C----CH,
H é um agente antiviral que freqüentemente passa por avaliação clínica para o tratamento de infecção por vírus da hepatite B.
Entecavir e seu uso no tratamento da hepatite B são descritos por Zahler et al. na patente U.S. 5.206.244. Esta patente descreve que uma dose antivirose efetiva para administração oral ou parenteral fica provavelmente na faixa de cerca de 1,0 a 50 mg/kg de peso corpóreo, e que a dose desejada pode ser administrada várias vezes ao dia em intervalos adequados.
Métodos melhorados para a síntese de entecavir estão descritos por Bisacchi et al. na WO 98/09964.
Esta invenção está direcionada para composições farmacêuticas contendo uma baixa dose de entecavir e para o uso de tal composição de baixa dose para tratar segura e efetivamente infecção por vírus da Hepatite B.
Esta invenção está também direcionada para composições farmacêuticas para administração oral contendo baixas doses de uma substância farmaceuticamente ativa. Este resul
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2/15 tado é conseguido aderindo-se a substância farmaceuticamente ativa à superfície de um substrato carreador. O processo de deposição da substância ativa no substrato carreador é controlado de forma a minimizar a aglomeração das partículas da 5 substância ativa/substrato carreador.
Esta invenção está direcionada para composições farmacêuticas contendo uma baixa dose, de cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg, do agente antiviral ativo entecavir para administração uma vez ao dia para tratar infecção por vírus 10 da hepatite B num paciente humano adulto. As composições farmacêuticas preferidas contêm de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg de entecavir, e composições farmacêuticas mais preferidas contêm de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg de entecavir. Tais composições farmacêuticas preferidas e mais prefe15 ridas são também administradas uma vez ao dia para tratar infecção pelo vírus da hepatite B num paciente adulto.
O termo paciente adulto é definido como um paciente com cerca de 16 anos de idade ou mais e um peso maior ou igual a 50 quilos. Composições farmacêuticas que contêm en20 tecavir no limite inferior das faixas citadas são adequadas para administração a pacientes pediátricos ou a pacientes adultos com peso abaixo de cerca de 50 quilos.
As composições farmacêuticas de entecavir de baixa dose supradescritas para administração diária podem também 25 ser administradas a certos pacientes numa menor freqüência.
Por exemplo, pacientes que foram tratados por administração diária de composições farmacêuticas de entecavir de baixa dose, de maneira tal que suas infecções pelo vírus da hepa
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3/15 tite B estejam agora sob controle, podem ser colocados num regime de manutenção para proteger de infecção posterior. Tal terapia de manutenção pode envolver a administração de composição de entecavir de baixa dose numa base inferior à 5 diária. Por exemplo, uma única dose administrada a cada três ou quatro dias, ou administrada numa base semanal, pode ser suficiente.
As composições farmacêuticas de entecavir de baixa dose desta invenção podem ser formuladas para administração 10 por qualquer meio adequado. Por exemplo, composições para administração oral, que são preferidas, podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões. As composições farmacêuticas de entecavir de baixa dose podem também ser formuladas 15 para administração parenteral, retal, transdérmica ou nasal, de acordo com métodos bem conhecidos na tecnologia. Tais formulações podem incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo agentes encorpantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de ligação, etc., na forma normal20 mente empregada em tais composições. Formulações de liberação prolongada estão também no escopo desta invenção.
Surpreendentemente, observou-se que a administração de composições farmacêuticas de entecavir desta invenção uma vez ao dia é efetiva no tratamento de infecção pelo ví25 rus da hepatite B, sem efeitos colaterais indesejáveis que podem resultar da administração no regime de alta dose descrito na patente U.S. 5.206.244.
Esta invenção está também direcionada para o traPetição 870160031374, de 24/06/2016, pág. 10/26
4/15 tamento de infecção pelo vírus da hepatite B com composições de entecavir de baixa dose na forma supradescrita em combinação com um ou mais outro agente farmaceuticamente ativo. Agentes farmaceuticamente ativos adequados para este propó5 sito incluem um ou mais agentes antivirais, por exemplo, didanosina, lamivudina, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciclovir, (2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2hidroximetil-1,3-dioxolano (DAPD), proteínas de imunomodulação da hepatite B (EHT 899 da Enzo Biochem), emtricitabina, 10 1-(2-deoxi-2-fluoro-e-D-arabinofuranosil)timina(FMAU) , GLQ223 (Composto A, alfa-tricosantina), epavudina (L-dT) epcitabina (L-dC), ribavirina, tenofovir (PMPA), 2',3'-dideoxi2',3'-didehidro-beta-L(-)-5-fluorocitidina[L(-)Fd4C] , bem como outros fluoro L- e D- nucleosídeos. Agentes farmaceuti15 camente ativos adequados para este propósito também incluem um ou mais imunomoduladores, por exemplo, alfa interferon, beta interferon, interferon pegilatado, timosina alfa, e vacinas da hepatite B, tais como HBV/MF59, Hepagene e Theradigm-HBV.
Quando o outro agente, ou os outros agentes farmaceuticamente ativos forem adequados para administração oral, eles podem ser combinados com a baixa dose de entecavir num único comprimido ou cápsula. Se o outro agente, ou os outros agentes farmaceuticamente ativos não forem compatíveis com o 25 entecavir para coadministração na forma de uma única dosagem, por exemplo, se o modo de administração for diferente, ou se a freqüência de administração for diferente, então o outro agente, ou os agentes farmaceuticamente ativos serão
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5/15 administrados separadamente. A quantidade de o outro agente, ou os agentes administrados é a empregada convencionalmente em monoterapia, ou numa quantidade reduzida, na forma determinada pelo médico que está tratando. As formas de dose se5 paradas podem ser administradas ao mesmo tempo ou seqüencialmente, de acordo com a escala prescrita.
Esta invenção também inclui o tratamento de pacientes infectados com composições de entecavir de baixa dose supradescritos. Um paciente coinfectado é aquele infectado 10 com outras doenças virais ou não-virais, além da hepatite B.
Em particular, tal tratamento é possível para pacientes com hepatite B coinfectados com hepatite C ou HIV. Tais pacientes coinfectados são tratados, preferivelmente, com as composições de entecavir de baixa dose, na forma supradescrita, 15 com um ou mais outro agente farmaceuticamente ativo, na forma supradescrita. Por exemplo, um paciente coinfectado com hepatite B e hepatite C pode ser tratado com a composição de entecavir de baixa dose, além de ser tratado com um regime de ribavirin e um interferon.
Um outro aspecto desta invenção é a preparação de composições farmacêuticas, particularmente comprimidos, cápsulas, contendo entecavir numa quantidade menor ou igual a cerca de 10 mg. Tais composições não podem ser preparadas com boa uniformidade de conteúdo simplesmente misturando-se 25 a substância ativa e os excipientes. Os métodos tradicionais de granulação não são também adequados para produtos ativos em tais doses baixas.
Formulações em comprimido e cápsula contendo de
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6/15 cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg de entecavir são preparadas de acordo com os procedimentos seguintes que asseguram alto poder e boa uniformidade do produto. As composições são preparadas primeiro depositando-se cuidadosamente o enteca5 vir na superfície das partículas do substrato carreador. Esta etapa é executada pela formação de uma solução do entecavir em um solvente, juntamente com uma substância adesiva em faixas de temperatura que vão de cerca de 25 °C a cerca de 80 °C, e aplicando-se a solução na forma de uma aspersão ou 10 de uma corrente, com as partículas do substrato carreador ainda em movimento. As condições são controladas de forma a minimizar a aglomeração de partículas. Subseqüentemente, o solvente é removido da superfície do carreador, deixando-se as partículas de entecavir aderidas à superfície do substra15 to carreador. Isto previne a separação do entecavir do substrato e minimiza a perda de entecavir durante o processamento subseqüente.
Seguindo-se a secagem, as partículas do substrato carreador coberta por entecavir são misturadas com outros 20 ingredientes quaisquer a serem incluídos na composição, tais como desintegrante e/ou lubrificante. O pó resultante é então comprimido em comprimidos ou cheio em cápsulas.
As partículas do substrato carreador são mantidas em movimento durante a etapa de aspersão por meio de agita25 ção mecânica ou por corrente de ar. No processo de agitação mecânica, o substrato carreador é colocado em um misturador mecânico (de alto cisalhamento) e agitado. Uma solução contendo o entecavir e substância adesiva mantida a uma tempe
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7/15 ratura de cerca de 25 °C a cerca de 80 °C é aspergida nas partículas do substrato carreador numa taxa e pressão de atomização (0 a 1,97 atm (0 a 2 bar)) controladas. Para maximizar a quantidade de entecavir depositada no carreador, a posição do conjunto de aspersão é ajustada de forma a certificar que o padrão de aspersão englobe somente o carreador. A taxa de deposição e o padrão de aspersão são controlados de forma a minimizar a aglomeração de partículas. Uma vez que a solução contendo entecavir esteja depositada, as partículas do substrato entecavir/carreador são transferidas para um secador, e tanto um secador de bandeja como um secador de leito fluido são adequados. Quando o solvente for água, ou água com pH ajustado, uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca de 80 °C é adequada.
No processo de agitação por meio de corrente de ar, o substrato carreador é colocado numa cuba com uma peneira de malha fina na base. A corrente de ar de admissão é ajustada de maneira tal que o movimento de partículas do substrato fique constante e fluido. O material carreador é equilibrado a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 80 °C. Uma solução contendo o entecavir e a substância adesiva, mantida a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 80 °C, é aspergida nas partículas do substrato carreador numa taxa e pressão de atomização controladas, da maneira supradescrita. Novamente, a posição do conjunto de aspersão é ajustada de forma a certificar-se que o padrão de aspersão englobe somente o carreador, e a taxa de deposição é controlada de forma a minimizar a aglomeração de partículas. Uma
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8/15 vez que a solução de entecavir esteja depositada, a temperatura é elevada para remover o solvente. Quando o solvente for água, ou água com pH ajustado, uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca de 80 °C é adequada. No processo de agitação por corrente de ar, tanto a deposição do entecavir no substrato carreador como a remoção do solvente são realizadas em uma única unidade, ao passo que o processo de agitação mecânica requer uma operação em duas unidades.
Os procedimentos referidos apresentam a vantagem adicional de reduzir a exposição do pessoal da fabricação ao entecavir no ambiente da instalação.
Embora os procedimentos referidos estejam descritos para preparar composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,005 mg a cerca de 10 mg de entecavir, eles podem também ser empregados para preparar composições farmacêuticas contendo baixas doses de qualquer substância farmaceuticamente ativa solúvel.
Os solventes preferidos nos processos referidos são água e água com pH ajustado. A solubilidade do entecavir na água pode ser aumentada, abaixando-se o pH da água pela adição de um ácido, tal como ácido clorídrico, ou elevandose o pH da água pela adição de uma base, tal como hidróxido de amônia.
A substância adesiva é, preferivelmente, um material polimérico com um alto grau de pegajosidade. Materiais adequados incluem povidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, gelatina, goma-guar, goma de xantina e
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9/15 suas misturas, com povidona sendo preferida. A substância adesiva está preferivelmente presente na composição final de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso da composição total.
O substrato carreador é uma substância farmaceuticamente aceitável que pode ser prontamente coberta por aspersão e que ainda não se aglomera facilmente. Materiais adequados incluem lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, dextrina, dextrose, dextratos, manitol, sorbitol, e sacarose e suas misturas, com lactose e celulose microcristalina e suas misturas sendo as preferidas. O substrato carreador se encontra, preferivelmente, presente na composição final na faixa de cerca de 80% a cerca de 95% em peso da composição total.
Um desintegrante é, preferivelmente, incluído na composição final na faixa de cerca de 1% a cerca de 7% em peso da composição total. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, croscarmelose, glicolato de amido de sódio, amido pregelatinizado, e amido de milho e suas misturas, com crospovidona sendo preferida.
Um lubrificante é, preferivelmente, incluído na composição final a cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição total. Lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio e lauril sulfato de sódio, com o estearato de magnésio sendo preferido.
O comprimido ou cápsula resultante pode ser revestido por um filme para facilitar a administração. Materiais adequados para uso no filme de revestimento são agentes de revestimento poliméricos, pigmentos, plastificadores, agenPetição 870160031374, de 24/06/2016, pág. 16/26
10/15 tes solubilizantes, etc. Agentes de revestimento adequados incluem hidroxipropil metil celulose, celulose de hidroxietila, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, etc. Polietileno glicol pode ser incluído na com5 posição do filme de revestimento como um plastificador.
Plastificadores adicionais, tais como citrato de dietila e citrato de trietila podem também ser incluídos na composição do filme de revestimento. Agentes solubilizantes adequados incluem ésteres de ácidos graxos de sorbitam de polioxieti10 leno, particularmente o polissorbato 80. Pigmentos adequados incluem dióxido de titânio e vários óxidos de ferro.
Os ingredientes das composições de revestimento são dispersos em um solvente adequado, preferivelmente água.
A composição de revestimento pode ser aplicada aos comprimi15 dos ou cápsulas por meio de técnicas convencionais de revestimento pan ou de revestimento por aspersão.
Os exemplos seguintes descrevem composições de entecavir de baixa dose dentro do escopo desta invenção.
Exemplo 1
Com utilização dos procedimentos referidos, foi preparado um comprimido de 0,5 miligrama de entecavir padrão .
| Ingrediente | Quantidade peso/peso | % Quantidade por comprimido |
| Entecavir | 0,50 | 0,50 mg |
| Monoidrato de lactose, NF | 60, 00 | 60,00 mg |
| Celulose microcristalina, NF | 32,50 | 32,50 mg |
| Crospovidona, NF | 4, 00 | 4,00 mg |
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11/15
Povidona, USP
2,50
2,50 mg
Estearato de magnésio, NF 0,50 0,50 mg
Água purificada, USP* q.s.
Total 100,0 100,00 mg * removida por secagem
Exemplo 2
Com utilização dos procedimentos referidos, foi preparado um comprimido de 0,1 miligrama de entecavir pa5 drão.
| Ingrediente | Quantidade % peso/peso | Quantidade por comprimido |
| Entecavir | 0, 10 | 0,10 mg |
| Monoidrato de lactose, NF | 60, 00 | 60,00 mg |
| Celulose microcristalina, NF | 35, 39 | 35,39 mg |
| Crospovidona, NF | 4, 00 | 4,00 mg |
| Povidona, USP | 0, 01 | 0,01 mg |
| Estearato de magnésio, NF | 0,50 | 0,50 mg |
| Água purificada, USP* | q.s. | — |
| Total | 100, 0 | 100,00 mg |
* removida por secagem
Exemplo 3
Com utilização dos procedimentos referidos, foi preparado um comprimido de 0,1 miligrama de entecavir pa10 drão.
| Ingrediente | Quantidade peso/peso | O. o | Quantidade por comprimido |
| Entecavir | 0, 01 | 0,01 mg |
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12/15
| Celulose microcristalina, NF | 93,24 | 93,24 mg |
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Povidona, USP | 2,50 | 2,50 mg |
| Estearato de magnésio, NF | 0,25 | 0,25 mg |
| Água purificada, USP* | q.s. | - |
| Total | 100, 0 | 100,00 mg |
* removida por secagem
Exemplo 4
Com utilização dos procedimentos referidos, foi preparada uma cápsula de 10 miligramas de entecavir padrão.
| Ingrediente | Quantidade % peso/peso | Quantidade por comprimido |
| Entecavir | 10, 00 | 10,00 mg |
| Celulose microcristalina, NF | 82,03 | 82,03 mg |
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Povidona, USP | 2,50 | 2,50 mg |
| Estearato de magnésio, NF | 0,25 | 0,25 mg |
| Ácido clorídrico | 1,22 | 1,22 mg |
| Água purificada, USP* | q.s. | - |
| Total | 100, 0 | 100,00 mg |
Revestimento da cápsula --* removida por secagem
Exemplo 5
Com utilização dos procedimentos referidos, foi preparada uma cápsula de 0,05 miligrama de entecavir padrão.
| Quantidade | % | Quantidade por | |
| Ingrediente | peso/peso | comprimido |
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13/15
| Entecavir | 0, 05 | 0,05 mg |
| Fosfato de dicálcio, NF | 93,20 | 93,20 mg |
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Hidroxipropil celulose, NF | 2,50 | 2,50 mg |
| Estearato de magnésio, NF | 0,25 | 0,25 mg |
| Água purificada, USP* | q.s. | - |
| Total | 100, 0 | 100,00 mg |
Revestimento da cápsula * removida para secagem
Exemplo 6
Com utilização dos procedimentos referidos, foi preparado um comprimido de 1 miligrama de entecavir padrão.
| Ingrediente | Quantidade % peso/peso | Quantidade por comprimido |
| Entecavir | 1, 00 | 1,00 mg |
| Manitol, NF | 90,00 | 90,00 mg |
| Croscarmelose sódica, NF | 4,00 | 4,00 mg |
| Celulose de metila, NF | 2,50 | 2,50 mg |
| Ácido esteárico, NF | 2,50 | 2,50 mg |
| Água purificada, USP* | q.s. | - |
| Total | 100, 0 | 100,00 mg |
* removida por secagem
Exemplo 7
O comprimido de 100 mg do exemplo 1 contendo 0,5 mg de entecavir, o comprimido de 100 mg do exemplo 2 conten10 do 0,1 mg de entecavir, o comprimido de 100mg do exemplo 3 contendo 0,01 mg de entecavir e o comprimido de 100 mg do exemplo 6 contendo 1,0 mg de entecavir podem ser cobertos
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14/15 por filme com a composição apresentada a seguir por meio de técnicas convencionais de revestimento pan ou de revestimento por aspersão.
| Ingrediente | Quantidade % peso/peso | Quantidade por comprimido |
| Opadry® | 1 a 10 | 1 a 10 mg |
| Plastificador2 | 0 a 10 | 0 a 10 mg |
| Água purificada, USP* | q.s. | - |
* Removida por secagem
Opadry® se encontra comercialmente disponível e tem hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, polietileno glicol, polissorbato 80, óxido de ferro amarelo sintético e óxido de ferro vermelho sintético.
1 Os cálculos foram feitos considerando-se um peso de comprimido de 100 mg.
2 Plastificadores adequados são citrato de dietila e citrato de trietila.
Exemplo 8
A atividade de segurança e antiviral do entecavir dado por 28 dias num humano sujeito a infecção pelo vírus da hepatite B crônica foi estudado num experimento randomizado duplo-cego controlado por placebo em dose escalonada. O entecavir demonstrou forte atividade antiviral em todas as doses testadas. A redução log principal registrada nos níveis virais de DNA do vírus da hepatite B no sangue no vigésimooitavo dia foi 2,21, 2,25, 2,81 e 2,42 para as doses diárias de entecavir de 0,05, 0,1, 0,5 e 1,0 mg, respectivamente. O entecavir foi bem tolerado.
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15/15
Exemplo 9
A atividade segura e antiviral das três doses de entecavir (0,01 mg, 0,1 mg e 0,5 mg) dadas uma vez diariamente durante 24 semanas foram estudadas em adultos com hepatite B crônica num experimento controlado por lamivudina (100 mg QD) randomizado duplo-cego. Todas as três doses de entecavir demonstraram forte atividade antiviral. As duas doses mais altas de entecavir produziram reduções significativamente superiores nos níveis virais do DNA do vírus da hepatite B no sangue, comparados com a lamivudina. O entecavir em todas as doses foi bem tolerado.
Claims (3)
1,22% de ácido clorídrico, as ditas porcentagens sendo com base em peso/peso; ou
0,05% de entecavir,
93,20% de fosfato de dicálcio,
4,00% de crospovidona,
1,0% de entecavir,
90,0% de manitol,
4,0% de croscarmelose sódica,
1. Composição de comprimido de entecavir na faixa de dose entre 0,001 mg e 10 mg CARACTERIZADA por compreender:
0,01% de entecavir,
93,24% de celulose microcristalina,
4,0% de crospovidona,
2,50% de hidroxipropil celulose, e
0,25% de estearato de magnésio, as ditas porcentagens sendo com base em peso/peso.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para administração oral uma vez ao dia para tratar infecção pelo vírus da hepatite B CARACTERIZADA por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e 0,05 mg de entecavir.
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2,50% de povidona,
0,25% de estearato de magnésio, e
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por ter um filme de revestimento externo.
3. Composição de cápsula de entecavir na faixa de dose entre 0,001 mg e 10 mg CARACTERIZADA por compreender:
10,00% de entecavir,
82,03% de celulose microcristalina,
4,00% de crospovidona,
2,50% de povidona, e
0,50% de estearato de magnésio, as ditas porcentagens sendo com base em peso/peso; ou
0,1% de entecavir,
60,00% de monoidrato de lactose,
35,39% de celulose microcristalina,
4,0% de crospovidona,
0,01% de povidona, e
Petição 870160031374, de 24/06/2016, pág. 23/26
0,5% de estearato de magnésio, as ditas porcentagens sendo com base em peso/peso.
2,50% de ácido esteárico, as ditas porcentagens sendo com base em peso/peso; ou
0,5% de entecavir,
60,00% de monoidrato de lactose,
32,50% de celulose microcristalina,
4,0% de crospovidona,
2,50% de metilcelulose, e
2,50% de povidona, e
0,25% de estearato de magnésio, as ditas porcentagens sendo com base em peso/peso; ou
3/3
CARACTERIZADA por conter uma outra ou mais substâncias farmaceuticamente ativas.
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