RS51561B - Formulacija male doze entekavira i upotreba - Google Patents

Formulacija male doze entekavira i upotreba

Info

Publication number
RS51561B
RS51561B YU63002A YUP63002A RS51561B RS 51561 B RS51561 B RS 51561B YU 63002 A YU63002 A YU 63002A YU P63002 A YUP63002 A YU P63002A RS 51561 B RS51561 B RS 51561B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
entecavir
povidone
substrate
percentages
carrier
Prior art date
Application number
YU63002A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard J. Colonno
Omar L. Sprockel
Divyakant Desai
Michael G. Fakes
Abizer Harianawala
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51561(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of YU63002A publication Critical patent/YU63002A/sh
Publication of RS51561B publication Critical patent/RS51561B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Upotreba male doze entekavira za pripremu farmaceutskog preparata u obliku tablete ili kapsule za primenu jednom dnevno, u lečenju infekcije hepatitisom B kod odraslog pacijenta - čoveka, naznačena time što navedeni preparat sadrži od 0,001 do 10 mg entekavira vezanog za farmaceutski prihvatljiv nosilac - supstrat pomoću povidona kao vezivne supstance, te što navedeni farmaceutski preparat može da se dobije u procesu koji podrazumeva korake:(a) rastvaranja entekavira i supstance povidona u rastvaraču, kako bi se dobio rastvor koji sadrži entekavir i povidon na temperaturi u opsegu od oko 25°C do oko 80°C, gde je navedeni rastvarač voda ili voda sa podešenom pH vrednošću,(b) prskanja navedenog rastvora iz koraka (a) na supstrat - nosilac, dok se dati supstrat -nosilac kreće, pod uslovima koji se kontrolišu tako da se aglomeracija čestica smanji na najmanju moguću meru,(c) sušenja navedenog nosioca obloženog entekavirom iz koraka (b) kako bi se uklonio navedeni rastvarač, i(d) spajanja navedenog osušenog supstrata obloženog entekavirom iz koraka (c) sa drugim poželjnim sastojcima kako bi se dobio navedeni farmaceutski preparat.Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Entekavir, [lS-(la, 3a, 4<p>)]-2-amino-l,9-dihidro-9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)-2-me tilenciklopentil]-6H-purin-6-jedan
je antivirusni agens koji je trenutno u kliničkoj proceni za tretman infekcije virusom hepatitisa
B.
Stanje tehnike
Entekavir i njegova upotreba za tretman hepatitisa B otkriveni su od strane Zahler-a i sar. u U.S. patentu 5,206,244 i EP 0481754. Ovaj patent obelodanjuje da će efektivna antiviralna doza za oralno ili parenteralno davanje verovatno biti u rasponu od 1.0 do 50 mg/kg telesne težine i da željena doza može biti data nekoliko puta dnevno u odgovarajućim intervalima.
Poboljšani metodi za sintezu entekavira obelodanjeni su od strane Bisacchi-a i sar. u WO 98/09964.
U dokumentu Drugs of the Future1999,24(11), 1173-1177, opisano je kliničko istraživanje sprovedeno sa entekavirom, kao i studije koje su usmerene ka farmakološkom dejstvu entekavira, npr. studija u kojoj je korišćen mrmot kao životinjski model za infekciju virusom hepatitisa B.
Genovesiet al.,su u Antimicrobial Agents and Chemotherapv1998, 42(12), 3209-3217objavili svoje nalaze o efikasnosti entekavira u modelu infekcije hepatitisom B kod mrmota.
U International Journal of Antimicrobial Agents1999,12, 81-95, de Clercq opisuje perspektive za lečenje infekcija hepatitisom B.
Zahleret al,u Biorganic & Medicinal Chemistrv Letters1997,7(2), 127-132 opisuje asimetrični proces za sintezu entekavira.
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak je usmeren na upotrebu male doze entekavira prema patentnom zahtevu 1.
Ovaj rezultat je dostignut pripijanjem čestica entekavira za površinu nosećeg supstrata. Proces odlaganja aktivne supstance na noseći supstrat je kontrolisan da se minimizuje aglomerizacija aktivne supstance/čestice nosećeg supstrata.
Preferirani farmaceutski preparati sadrže od oko 0.01 mg do oko 10 mg entekavira i najpoželjniji farmaceutski preparati sadrže od oko 0.01 mg do oko 5 mg entekavira, a naročito lmg entekavira. Takvi preferirani i najpoželjniji farmaceutski preparati se takođe daju jednom dnevno da se tretira infekcija virusom hepatitisa B kod odraslog pacijenta.
Termin odrasli pacijent je defmisan kao pacijent od oko 16 godina ili stariji i težine jednake ili više od oko 50 kilograma. Farmaceutski preparati koji sadrže entekavir na nižem kraju gornjih raspona su pogodni za davanje pedijatrijskim pacijentima ili odraslim pacijentima koji su teški manje od oko 50 kilograma.
Gore opisani farmaceutski preparati entekavira male doze za dnevno davanje mogu takođe biti davani određenim pacijentima rede. Na primer, pacijenti koji su tretirani sa dnevnim davanjem farmaceutskih preparata male doze, tako daje njihova infekcija virusom hepatitisa B sada pod kontrolom, mogu biti stavljeni na režim održavanja da se zaštite protiv dalje infekcije. Takva terapija održavanja može uključiti davanje male doze jedinjenja entekavira u dozama manjim od dnevne osnove. Na primer, pojedinačna doza koja se daje svaka tri ili četiri dana ili se daje na nedeljnoj osnovi može biti dovoljna.
Farmaceutski preparati entekavira male doze ovog pronalaska su formulisani za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula. Takve formulacije mogu uključiti farmaceutski prihvatljive ekscipijente uključujući agense povećanja mase, sredstva za podmazivanje, dezintegrante, agense vezivanja itd., koji se uobičajeno koriste u ovakvim preparatima. Formulacije odloženog oslobađanja su takođe u obimu ovog pronalaska.
Iznenađujuće, nađeno je da su davanja jednom dnevno farmaceutskih preparata entekavira male doze ovog pronalaska efektivna u tretiranju infekcije virusom hepatitisa B bez neželjenih sporednih efekata koji mogu nastati iz davanja režima visoke doze opisane u U.S. patentu 5,206,244.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na upotrebu preparata entekavira male doze kao što je opisano gore u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski aktivnih agensa za proizvodnju farmaceutskih preparata za tretman infekcije virusom hepatitisa B. Pogodni farmaceutski aktivni agensi za ovu svrhu uključuju jedan ili više antiviralnih agensa, na primer, didanozin, lamivudin, abakavir, adefovir, adefovir dipivoksil, famciklovir, (2R, 4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-hidroksimetil-l,3-dioksolan (DAPD), hepatitis B imunomodulišući proteini (EHT 899 iz Enzo Biochem), emtricitabin, l-(2-deoksi-2-fluoro-P-D-arabinofuranozil)timin(FMAU), GLQ-223 (jedinjenje A, alfa-trihosantinin), epavudin (L-dT), epcitabin (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2', 3'-dideoksi-2', 3'-didehidro-beta-L(-)-5-fluorocitidin[(-)Fd4C], kao i drugi fluoro L- i D- nukleozidi. Pogodni farmaceutski aktivni agensi za tu svrhu takođe uključuju jedan ili više imunomodulatora, na primer, alfa interferon, beta interferon, pegilirani interferon, alfa timozin i vakcine hepatitisa B kao što su HBV/MF59, Hepagene i Theradigm-HBV.
Kada su drugi farmaceutski aktivni agens ili agensi pogodni za oralno davanje, oni mogu biti kombinovani sa entekavirom male doze u pojedinačnu tabletu ili kapsulu. Ako drugi farmaceutski aktivni agens ili agensi nisu kompatibilni sa entekavirom za oblik zajedničkog davanja, na primer oblik pojedinačne doze, ako je oblik davanja različit ili ako je frekvenca davanja različita, tada će drugi farmaceutski aktivni agens ili agensi biti dati odvojeno. Količina drugog agensa ili agenasa datih je ona koja se konvencionalno koristi u monoterapiji ili redukovana količina koju određuje lekar koji vrši tretman. Odvojeni oblici doze mogu biti dati u isto vreme ili uzastopno u skladu sa propisanom procedurom.
Gore opisani preparati male doze entekavira su korisni u tretmanu ko-inficiranih pacijenata. Ko-inficirani pacijent je onaj koji je inficiran sa drugom virusnom ili ne-virusnom bolešću u dodatku na hepatitis B. Posebno je takav tretman moguć za pacijente sa hepatitisom B ko-inficirane sa hepatitisom C ili HlV-om. Takvi ko-inficirani pacijenti preferentno su tretirani sa preparatima male doze entekavira opisanim gore u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih agenasa kao što je opisano gore. Na primer, pacijent ko-inficiran sa hepatitisom B i hepatitisom C može biti tretiran sa preparatom male doze entekavira u dodatku što je bio tretiran sa režimom ribavirina i interferona.
Drugi aspekt pronalaska je pripremanje farmaceutskih preparata, posebno tableta i kapsula, koje sadrže endekavir u količini manjoj ili jednakoj 10 mg. Takav preparat ne može biti pripremljen sa dobrom uniformnosti sadržaja jednostavnim mešanjem aktivne supstance i ekscipijenta. Tradicionalni metodi granulacije takođe nisu pogodni za produkte aktivne na tako malim dozama.
Formulacije tableta i kapsula koje sadrže od oko 0.001 mg do 10 mg entekavira pripremljene su prema sledećim procedurama koje obezbeđuju visoku potentnost i dobru uniformnost produkta. Preparati su pripremljeni prvo sa pažljivim deponovonjem entekavira na površini čestica nosaćeg supstrata. Ovaj korak je praćen formiranjem rastvora entekavira u rastvaraču, odnosno vodi ili vodi sa doteranim pH, zajedno sa adhezivnom supstancom, povidonom, na temperaturi koja je u rasponu od oko 25°C do oko 80°C i nanoseći rastvor kao sprej ili mlaz dok su čestice nosača supstrata u pokretu. Uslovi su kontrolisani da se minimizuje aglomeracija čestica. Nakon toga je rastvarač, odnosno voda ili voda sa doteranim pH, uklonjen sa površine nosača ostavljajući čestice entekavira pričvršćene za površinu nosećeg supstrata. To sprečava razdvajanje entekavira od supstrata i minimizuje gubitak entekavira tokom uzastopnog procesovanja.
Nakon sušenja, čestice nosača supstrata obavijene entekavirom pomešane su sa bilo kojim drugim sastojcima koji treba da se uključe u preparat kao što su dezintegranti i/ili sredstva za podmazivanje. Nastali prašak je zatim kompresovan u tablete i napunjen u kapsule.
Čestice nosača supstrata držane su u pokretu tokom koraka raspršivanja putem mehaničke agitacije ili vazdušne struje. U proceduri mehaničke agitacije, noseći supstrat je stavljen u mehanički (visoko košenje) mikser i mućkan. Rastvor koji je sadržao entekavir i athezivnu supstancu, povidon, držan na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C, raspršen je na čestice nosećeg supstrata u kontrolisanoj srazmeri i pritisku raspršivanja (0 do 2 bara). Da se maksimizuje količina entekavira deponovana na nosaču, pozicija opreme za raspršivanje doterana je da se obezbedi da put raspršivanja obuhvati samo nosač. Srazmera odlaganja i put raspršivanja kontrolisani su da se minimizuje aglomeracija čestica. Kada je jednom rastvor koji sadrži entekavir deponovan, vlažni entekavir/čestice nosećeg supstrata preneseni su u sušač, i plitki i sušač sa tečnim koritom su pogodni. Rastvarač, odnosno voda ili voda sa doteranim pH, je uklonjen na povišenoj temperaturi. Temperatura od oko 50°C do oko 80°C je pogodna.
U proceduri mućkanja sa vazdušnim mlazom, noseći supstrat je stavljen u posudu sa finim mrežastim sitom na dnu. Dolazeća struja vazduha je doterana tako da pokretanje čestica supstrata bude konstantno i protočno. Noseći materijal je uravnotežen do temperature od oko 25°C do oko 80°C. Rastvor koji je sadržao entekavir i athezivnu supstancu, povidon, držane na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C je raspršen na čestice nosećeg supstrata u kontrolisanoj srazmeri i pritisku raspršivanja kao što je opisano gore. Ponovo je pozicija opreme za raspršivanje doterana da se obezbedi da put raspršivanja obuhvati nosač i stopa odlaganja je kontrolisana da se minimizuje aglomeracija čestica. Kada je jednom rastvor entekavira deponovan, temperatura je podignuta da se ukloni rastvarač, vodu ili vodu sa doteranim pH. Temperatura od oko 50°C do oko 80°C je pogodna. U proceduri mućkanja vazdušnim mlazom i odlaganje entekavira na noseći supstrat i uklanjanje gore pomenutog rastvarača su obavljeni u pojedinačnoj jedinici gde procedura mehaničkog mućkanja zahteva operaciju iz dva dela.
Gornje procedure imaju dodatnu prednost redukovanja izlaganja entekavira osoblja koje ga spravlja u olakšanim uslovima.
Rastvarači u gornjim procedurama su voda i voda sa doteranim pH. Rastvaranje entekavira u vodi može se povećati snižavanjem pH vode dodavanjem kiseline kao što je hlorovodonična kiselina ili podizanjem pH vode dodavanjem baze kao što je amonijum hidroksid.
Adhezivna supstanca je povidon. Adhezivna supstanca je poželjna prisutna u konačnom preparatu od oko 0.01% do oko 10% težinski od ukupnog preparata.
Noseći supstrat je farmaceutski prihvatljiva supstanca koja se može lako obaviti raspršivanjem a da ipak ne aglomerizuje lako. Pogodni materijali uključuju laktozu, mikrokristalnu celulozu, kalcijum fosfat, dekstrin, dekstrozu, dekstrate, manitol, sorbitol i sukrozu i njihove mešavine sa laktozom i mikrokristalnom celulozom i njihove mešavine
su poželjne. Noseći supstrat je poželjno prisutan u finalnom preparatu od oko 80% do oko 95% težinski od ukupnog preparata.
U finalni preparat poželjno je uključen dezintegrant od oko 1% do oko 7% težinski od ukupnog preparata. Pogodni dezintegranti uključuju krospovidon, kroskarmelozu, natrijum škrob glikolat, preželatinizovani škrob i kukuruzni škrob i njegove mešavine sa krospovidonom su poželjne.
Lubrikant je poželjno uključen u konačni preparat u od oko 0.1% do oko 5% težinski od ukupnog preparata. Pogodni lubrikanti uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat i natrijum lauril sulfat sa magnezijum stearatom su poželjni.
Nastala tableta ili kapsula može biti obavijena filmom radi lakšeg davanja. Pogodni materijali za upotrebu obavljanja filmom su agensi polimernog obavijanja, pigmenti, plastifikatori, agensi za rastvaranje itd. Pogodni agensi za obavijanje uključuju hidroksipropil metilcelulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozo ftalat itd. Polietilen glikol može biti uključen u preparat obavijen filmom kao plastifikator. Dodatni plastifikatori kao što su dietil citrat i trietil citrat mogu takođe biti uključeni u preparat obavijen filmom. Pogodni agensi za rastvaranje uključuju masne estre polioksietilen sorbitana posebno polisorbat 80. Pogodni pigmenti uključuju titanijum dioksid i različite okside gvožđa.
Sastojci obavijenih preparata su raspršeni u pogodnom rastvaraču, preferentno vodi. Obavijeni preparat može biti primenjen na tablete ili kapsule koristeći konvencionalno potpuno-obavijanje ili tehnike obavijanja sprejom.
Sledeći primeri opisuju preparate male doze entekavira koji su u obimu ovog pronalaska.
Primer 1
Koristeći gornje procedure pripremljena je tableta od 0.5 miligrama jačine entekavira.
Primer 2
Koristeći gornje procedure pripremljena je tableta od 0.1 miligram jačine entekavira.
Primer 3
Koristeći gornje procedure pripremljena je tableta od 0.01 miligram jačine entekavira.
Primer 4
Koristeći gornje procedure pripremljena je kapsula od 10 miligrama jačine entekavira.
Primer 5
Tableta od 100 mg iz primera 1 koja sadrži 0.5 mg entekavira, tableta od 100 mg iz primera 2 koja sadrži 0.1 mg entekavira, i tableta od 100 mg iz primera 3 koja sadrži 0.01 mg entekavira mogu biti obavijene filmom sa preparatom postavljenim niže koristeći tehnike konvencionalnog potpunog obavijanja ili obavijanja sprejom.
Opadrv® je komercijalno dostupan i sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, titanijum diksid, polietilen glikol, polisorbat 80, sintetički žuti gvožđev oksid i sitetički crveni gvožđev oksid.
<1>Izračunavanja su obavljena sa predpostavkom daje tableta teška 100 mg.
? Pogodni plastifikatori su dietil citrat i trietil citrat.
Primer 6
Sigurnost i antivirusna aktivnost entekavira davanog tokom 28 dana humanim subjektima sa virusnom infekcijom hroničnog hepatitisa B ispitani su u trijalu zasnovanom na principu slučajnosti, dvostruko-slepim, placebo kontrolisanom dozno rastućem. Entekavir je pokazao potentnu antivirusnu aktivnost pri svim testiranim dozama. Srednja logaritamska redukcija nivoa DNK virusa hepatitisa B u krvi u 28. danu bila je 2.21, 2.25, 2.81 i 2.42 za 0.05, 0.1, 0.5 i 1.0 mg jednodnevne doze entekavira. respektivno. Entekavir je dobro podnošen.
Primer 7
Sigurnost i antivirusna aktivnost tri doze entekavira (0.01 mg, 0.1 mg i 0.5 mg) datog jednom dnevno tokom 24 nedelje ipitani su kod odraslih sa hroničnim hepatitisom B u trijalu lamivudin kontrolisanom (100 mg QD) zasnovanom na principu slučajnosti, dvostruko-slepom. Sve tri doze entekavira su pokazale potentnu antivirusnu aktivnost. Dve više doze entekavira produkovale su značajno veću redukciju nivoa DNK virusa hepatitisa B u krvi u poređenju sa lamivudinom. Entekavir je dobro podnošen u svim dozama.

Claims (9)

1. Upotreba male doze entekavira za pripremu farmaceutskog preparata u obliku tablete ili kapsule za primenu jednom dnevno, u lečenju infekcije hepatitisom B kod odraslog pacijenta - čoveka,naznačena timešto navedeni preparat sadrži od 0,001 do 10 mg entekavira vezanog za farmaceutski prihvatljiv nosilac - supstrat pomoću povidona kao vezivne supstance, te što navedeni farmaceutski preparat može da se dobije u procesu koji podrazumeva korake: (a) rastvaranja entekavira i supstance povidona u rastvaraču, kako bi se dobio rastvor koji sadrži entekavir i povidon na temperaturi u opsegu od oko 25°C do oko 80°C, gde je navedeni rastvarač voda ili voda sa podešenom pH vrednošću, (b) prskanja navedenog rastvora iz koraka (a) na supstrat - nosilac, dok se dati supstrat - nosilac kreće, pod uslovima koji se kontrolišu tako da se aglomeracija čestica smanji na najmanju moguću meru, (c) sušenja navedenog nosioca obloženog entekavirom iz koraka (b) kako bi se uklonio navedeni rastvarač, i (d) spajanja navedenog osušenog supstrata obloženog entekavirom iz koraka (c) sa drugim poželjnim sastojcima kako bi se dobio navedeni farmaceutski preparat.
2. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto: je navedeni entekavir prisutan u količini od 0,01 do 10 mg.
3. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto: je navedeni entekavir prisutan u količini od 0,01 do 5 mg.
4. Upotreba prema zahtevu 3,naznačena timešto je navedeni entekavir prisutan u količini od 0,05 mg.
5. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto navedeni preparat sadrži jednu ili veći broj drugih farmaceutski aktivnih supstanci.
6. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto: je navedeni supstrat izabran iz grupe koja se sastoji od laktoze, mikrokristalne celuloze, kalcijum fosfata, dekstrina, dekstroze, dekstrata, manitola, sorbitola i saharoze, kao i njihovih smeša i gde je navedeni entekavir vezan za navedeni supstrat pomoću povidona, polimernog materijala koji je dovoljno lepljiv.
7. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto navedeni farmaceutski preparat sadrži lubrikant i sredstvo za dezintegraciju, gde: je navedeni lubrikant odabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata, stearinske kiseline, natrijum stearil fumarata i natrijum lauril sulfata, kao i njihovih smeša, a navedeno sredstvo za dezintegraciju je izabrano iz grupe koja se sastoji od krospovidona, natrijum kroskarmeloze, natrijum škrob glikolata, prethodno geliranog škroba i kukuruznog škroba, kao i njihovih smeša.
8. Upotreba entekavira za dobijanje farmaceutskog preparata u obliku tablete koja ima ukupnu masu od 100 mg,naznačena timešto navedena tableta sa niskom dozom entekavira sadrži: 0,01% entekavira, 93,24% mikrokristalne celuloze, 4,0% krospovidona, 2,50% povidona i 0,25% magnezijum stearata, gde su navedeni procenti maseni procenti; ili 1,0% entekavira, 90,0% manitola, 4,0% natrijum kroskarmeloze, 2,50% metil celuloze i 2,5% stearinske kiseline, gde su navedeni procenti maseni procenti; ili 0,5% entekavira, 60,00% laktoza monohidrata, 32,50% mikrokristalne celuloze, 4,0% krospovidona, 2,50% povidona i 0,50% magnezijum stearata, gde su navedeni procenti maseni procenti; ili 0,1% entekavira, 60,00% laktoza monohidrata, 35,39% mikrokristalne celuloze, 4,0% krospovidona, 0,01% povidona i 0,5% magnezijum stearata, gde su navedeni procenti maseni procenti.
9. Upotreba entekavira za dobijanje farmaceutskog preparata u obliku kapsule koja ima ukupnu masu od 100 mg,naznačena timešto navedena kapsula sa niskom dozom entekavira sadrži: 10,0% entekavira, 82,03% mikrokristalne celuloze, 4,0% krospovidona, 2,50% povidona, 0,25% magnezijum stearata, i 1,22% hlorovodonične kiseline, gde su navedeni procenti maseni procenti; ili 0,05% entekavira, 93,20% dikalcijum fosfata, 4,0% krospovidona, 2,50% hidroksipropil celuloze, i 0,25% magnezijum stearata, gde su navedeni procenti maseni procenti.
YU63002A 2000-02-29 2001-01-26 Formulacija male doze entekavira i upotreba RS51561B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU63002A YU63002A (sh) 2005-03-15
RS51561B true RS51561B (sr) 2011-08-31

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU63002A RS51561B (sr) 2000-02-29 2001-01-26 Formulacija male doze entekavira i upotreba

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (sr)
EP (2) EP1267880B2 (sr)
JP (3) JP5140222B2 (sr)
KR (1) KR100757155B1 (sr)
AR (1) AR027965A1 (sr)
AT (1) ATE312613T1 (sr)
AU (1) AU2001229775A1 (sr)
BG (1) BG65815B1 (sr)
BR (1) BRPI0108435B8 (sr)
CA (1) CA2401569C (sr)
CO (1) CO5261593A1 (sr)
CZ (1) CZ303395B6 (sr)
DE (1) DE60115870T3 (sr)
DK (1) DK1267880T4 (sr)
EA (1) EA006181B1 (sr)
EE (1) EE05442B1 (sr)
EG (1) EG24408A (sr)
ES (1) ES2253403T5 (sr)
GE (1) GEP20053504B (sr)
HK (1) HK1048771A1 (sr)
HR (1) HRP20020649A2 (sr)
HU (1) HU230698B1 (sr)
IL (1) IL150447A0 (sr)
MX (1) MXPA02008359A (sr)
MY (1) MY127422A (sr)
NO (1) NO324014B1 (sr)
NZ (1) NZ520024A (sr)
PE (1) PE20020770A1 (sr)
PL (1) PL201411B1 (sr)
RS (1) RS51561B (sr)
SI (1) SI1267880T2 (sr)
SK (1) SK288008B6 (sr)
TW (1) TWI287988B (sr)
UA (1) UA84534C2 (sr)
WO (1) WO2001064221A1 (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH061291Y2 (ja) 1988-03-04 1994-01-12 株式会社日立工機原町 拘束状態解除装置付き丸鋸式切断機
HK1048771A1 (zh) * 2000-02-29 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Co. 低剂量艾替开韦制剂及其应用
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
JP4711600B2 (ja) 2001-01-26 2011-06-29 シェーリング コーポレイション シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用
SI1413331T1 (sl) 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
US7132415B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
WO2004052310A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
SI1583542T1 (sl) 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CN1756755A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
PL1708690T3 (pl) 2003-11-17 2017-01-31 Biomarin Pharmaceutical Inc. Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4
EP1686965A2 (de) * 2003-11-18 2006-08-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Feste pharmazeutische zubereitungsform
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
AU2010315414B2 (en) * 2009-10-28 2015-07-09 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
EA201290556A1 (ru) * 2009-12-23 2013-01-30 Рациофарм Гмбх Оральная лекарственная форма, включающая энтекавир
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
EP2536411A4 (en) * 2010-02-18 2013-08-07 Univ Princeton HEMMER OF THE METABOLISM OF LOW-CHAIN AND VERY LOW-FATTYED FATTY ACIDS AS AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCES WITH A WIDE SPECTRUM
AU2011235227B2 (en) 2010-03-31 2016-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
EP2606895A4 (en) * 2010-10-12 2014-04-02 Univ Wuhan PLASTER FOR THE TRANSDERMAL ABSORPTION OF AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
KR101439635B1 (ko) 2011-11-01 2014-09-11 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
US20140315930A1 (en) * 2011-11-14 2014-10-23 Hetero Research Foundation Fast release solid oral compositions of entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
US10045993B2 (en) * 2014-06-20 2018-08-14 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor
JP6625878B2 (ja) * 2015-01-26 2019-12-25 沢井製薬株式会社 エンテカビル含有錠剤、その製造方法及びそれを用いた口腔内崩壊錠
EP3357515B1 (en) * 2015-09-30 2025-08-06 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
CA3155068A1 (en) * 2019-09-29 2021-04-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Drug combination containing tlr7 agonist

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
WO1997037638A2 (de) * 1996-04-04 1997-10-16 L A B Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ATE313550T1 (de) * 1998-08-10 2006-01-15 Idenix Cayman Ltd Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) † 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
HK1048771A1 (zh) * 2000-02-29 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Co. 低剂量艾替开韦制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
US6627224B2 (en) 2003-09-30
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
IL150447A0 (en) 2002-12-01
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
NZ520024A (en) 2005-03-24
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
NO324014B1 (no) 2007-07-30
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
MY127422A (en) 2006-11-30
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
GEP20053504B (en) 2005-05-10
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
EE05442B1 (et) 2011-08-15
AR027965A1 (es) 2003-04-16
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
DK1267880T4 (da) 2010-05-17
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
BG106905A (bg) 2003-04-30
EG24408A (en) 2009-05-20
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
BR0108435A (pt) 2004-06-15
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NO20024099L (no) 2002-08-28
CA2401569C (en) 2009-08-18
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
YU63002A (sh) 2005-03-15
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
EE200200484A (et) 2004-04-15
PL366102A1 (en) 2005-01-24
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
TWI287988B (en) 2007-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51561B (sr) Formulacija male doze entekavira i upotreba
AU2007252994A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
CA2874779C (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
JP2007516188A (ja) アミスルプリドを含む新規な固形医薬組成物
EP1802315A2 (en) Combination therapy for treating viral infections
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960B2 (en) Low dose entecavir formulation and use
HK1178055A (en) Low dose entecavir formulation and use
JP2005041818A (ja) コーティング製剤