BG107672A - Антагонисти на метаботропни глутамат рецептори - Google Patents

Антагонисти на метаботропни глутамат рецептори Download PDF

Info

Publication number
BG107672A
BG107672A BG107672A BG10767203A BG107672A BG 107672 A BG107672 A BG 107672A BG 107672 A BG107672 A BG 107672A BG 10767203 A BG10767203 A BG 10767203A BG 107672 A BG107672 A BG 107672A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
compound
mono
Prior art date
Application number
BG107672A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique J. Mabire
Marc G. Venet
Sophie Coupa
Alain P. Poncelet
Anne Simone J. Lesage
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG107672A publication Critical patent/BG107672A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Настоящето изобретение се отнася за хинолинови и хинолинонови производни, които показват антагонистична активност спрямо метаботропни глутамат рецептори и тяхното получаване, както се отнасят и за състави, съдържащи тези производни и използването им като медикаменти.
Невротрансмитерът глутамат се смята за основен възбуждащ невротрансмитер в централната нервна система на бозайниците. Свързването на този невротрансмитер с метаботропни глутамат рецептори (mGluRs), които са подсемейство на G-протеин свързаните рецептори, състоящо се от 8 отделни подтипа mGluRs, mGluRl до mGluR8, активира различни интрацелуларни второсигнални системи. mGluRs се разделят на 3 групи въз основа на хомоложната последователност на аминокиселините, второсигнална система, използвана от рецепторите и фармакологичните характеристики. Групата I mGluRs, която се състои от mGluR подтип 1 и 5, се свързва с фосфолипаза С и активирането им води до вътреклетъчно мобилизиране на калциевия йон. Група II mGluRs (mGluR2 и 3) и група III mGluRs (mGluR4,6,7 и 8) се свързват с аденил циклаза и активирането им причинява намаляване на второсигналния сАМР, като по този начин се потиска активността на неврона. Показано е, че третирането с .*·.·· ·· ···· ·· · · · · ·· · · · · • · · · ·· · · · · антагонисти на групата I пизЪН .се тр^-нодира·’ в/преЬипнапсиса с намаляване на освобождаването на глутаматния невротрансмитер и съответно намаляване на възбуждането на невроните, осъществявано от глутаматния медиатор по постсинаптичен механизъм. Предполага се, че разнообразни патофизиологични процеси и болестни състояния, които поразяват централната нервна система, се дължат на крайно глутамат-индуцирано възбуждане на невроните на централната нервна система. Ето защо антагонисти на група I mGluR биха могли да са терапевтично полезни за лечение на заболявания на централната нервна сисетема.
Предшестващо състояние на техниката
WO 99/26927 разкрива антагонисти на група I mGlu рецептори за лечение на неврологични заболявания и смущения, основаващи се и на хинолинова структура.
WO 99/03822 разкрива бициклени лиганди на метаботропни глутамат рецептори, които нямат хинолинова или хинолинонова структура.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася за съединения с формула
(I-B) (I-A) или
N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол, четвъртичен амин и стереохимично изомерна форма, където
X представлява 0; C(R6),r’c: ‘еквадорец; адид или С].6алкил евентуално заместен с амино или моно- или ди(С1.6алкил)амино; S или N-R с R е амино или хидрокси;
R1 представлява С^алкил; арил; тиенил; хинолинил; циклоС3.12алкил или (циклоСз.^алкил) Сладкия, където циклоСз.^алкил множеството евентуално съдържа двойна връзка и където един въглероден атом в циклоСз.^алкил множеството може да е заместен кислороден атом или NR8-мнoжecτвo с R8 водород, бензил или С^алкилоксикарбонил; където един или повече водородни атоми в С^алкил множеството или циклоСз.^алкил множеството евентуално могат да бъдат заместени с С^алкил, хидроксиС^алкил, хало Cj.6 алкил, амино Сь6алкил, хидрокси, С(.6алкилокси, арилС1.6алкилокси, хало, Сь 6алкилоксикарбонил, арил, моно- или ди(С(.6алкил) амино, Сь 6алкилоксикарбониламино, хало, пиперазинил, пиридинил, морфолинил, тиенил или двувалентен радикал с формула -0-, -0-СН2-0 или О-СН2-СН2-О-; или радикал с формула (а-1)
а-1 където е единична ковалентна връзка, Ο, NH или СН2;
. Z2 е единична ковалентна връзка, Ο, NH или СН2;
η е цяло число 0,1,2 или 3;
и където всеки водороден атом във фениловия пръстен може евентуално да бъде заместен с хало, хидрокси, Cj. 6алкил, Сьбалкилокси или хидроксиС1.6алкил;
или X и R1 взети заедно с въглеродния атом, с който са свързани X и R1, образува радикал с формула (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-З);
R2 представлява водород; хало; циано; Сь6алкил; С^алкилокси; Сь6алкилтио; Сьбалкилкарбонил; Сфвалкилоксикарбонил; СьбалкилкарбонилоксиС1_6алкил; С2.балкенил; хидроксиС2.ба1кепу1; С2.6алкинил; хидроксиС2.балкинил; три(Сц6 алкил)силанС2.6алкинил; амино; моно- или ди(С].6алкил)амино; моно- или ди(С1.6алкилоксиС1.балкил)амино; моно- или ди(С1.6алкилтиоС].балкил)амино; арил; арилС^алкил; арилС2.балкинил; С1.балкилоксиС1.балкиламиноС1.6алкил; аминокарбонил евентуално заместен с Сладкия, С1.6алкилоксиС1.балкил, Cj. балкилоксикарбонилС]-балкил или пиридинилС].6алкил; хетероцикъл, избран от тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиперидинил и пиперазинил, евентуално N-заместен с С1.6алкилоксиС1. балкил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или дитианил; радикал -NHC(=O)R9, където R9 представлява
Сьбалкил евентуално заместен с циклоС3.]2алкил, С1.балкилокси, Сь 6алкилоксикарбонил, арил, арилокси, тиенил, пиридинил, моно- или диСьбалкил)амино, Сь6алкилтио, бензилтио, пиридинилтио или пиримидинилтио; циклоС3.12алкил; циклохексенил; амино ; арилциклоС3. 12алкиламино; моно- или ди(Сьбалкил)амино; моно- или ди(С1. балкилоксикарбонилС1_балкил)амино; моно- или ди(Сц 6алкилоксикарбонил)амино; моно- или ди(С2.6алкенил)амино; моно- или ди(арилСьбалкил)амино; моно- или диариламино; арилС2.6алкенил;
фуранилСг-бйлкенил; пиперидидинил; пиперазинил; индолил; фурил;
бензофурил; тетрахидрофурил; инденил; адамантил; пиридинил;
пиразинил; арил; арилС^валкилтио или радикал с формула (а-1);
• · · · • · · · · сулфонамид-NH-SOrR, квдето*··]^. • •предоМвлДва С^алкил, моно- или полихалоСь6алкил, арилС].6алкил, арилС2.балкенил, арил, хинолинил, изоксазолил или ди(С].6алкил)амино;
R3 и R4 всеки независимо представлява водород; хало; хидрокси; циано; Сь 6алкил ; Сь6алкилокси ; С].6алкилоксиС1.балкил; Сквалкилкарбонил; Сь 6алкилоксикарбонил; С2-балкенил; хидроксиС2_балкенил; С2.6алкинил; хидроксиС2.6алкинил; три(Сьбалкил)силанС2.6алкинил; амино; моно- или ди(Сь6алкил)амино; моно- или ди(СьбалкилоксиС1.6алкил)амино; моноили ди(С1_6алкилтиоС1.балкил)амино; арил; морфолинилС].6алкил или пиперидинилС].6алкил; или
R2 и R3 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -(СН2)3-, -(СН2)4-, (СН2)5-, -(СН2)6-, -СН=СН-СН=СН-, -Z4-CH=CH-, -CH=CH-Z4-, -Z4-CH2-CH2СН2-, -CH2-Z4-CH2-CH2-, -CH2-CH2-Z4-CH2, -CH2-CH2-CH2-Z4-,-Z4-CH2-CH2-, -CH2-Z4-CH2- или -CH2-CH2-Z4-, където Z4 e 0, S, S02 или NR11, където R11 e водород, С1_6алкил, бензил или Сьбалкилоксикарбонил; и където всеки двувалентен радикал евентуално е заместен с Сладкия.
или R3 и R4 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
R5 представлява водород; циклоС3.[2алкил; пиперидинил; оксо-тиенил; тетрахидротиенил, арилСьбалкил; СьбалкилоксиСьбалкил; Сь 6алкилоксикарбонилС1_балкил или С^алкил евентуално заместен с радикал C(=O)NRxRy, където Rx и Ry, всеки независимо е водород, циклоС3_12алкил, С2. 6алкинил или С^алкил, евентуално заместен с циано, С].6алкилокси, Сь 6алкилоксикарбонил, фуранил, пиролидинил, бензилтио, пиридинил, пиролил или тиенил;
Y представлява О или S;
или Y и R5 взети заедно образуват =Y-R5, който представлява радикал с формула -CH=N-N= (с-1);
6
-N=N-N= .···♦ : : ·’ : : (с-2)^илй..: ’
-N-CH=CH- (с-3);
арил представлява фенил или нафтил евентуално заместен с един или повече заместетели, избрани от хало, хидрокси, Сьбалкил, С^алкилокси, фенилокси,
нитро, амино, тио, Сьбалкилтио, халоСьвалкил, полихалоСь6алкил,
полихалоСьбалкилокси, хидроксиС1.6алкил, С1.балкилоксиС1.6алкил, аминоСь 6алкил, моно- или ди(Сь6алкил)амино; моно- или ди(С1.6алкил)аминоС1. 6алкил, циано, -CO-R12, -CO-OR13, -NR,3SO2R12, -SO2-NR13R14, -NR13C(O)R12, C(O)NR13R14, -SOR12, -SO2R12; където всеки R12, R13 и R14 независимо представлява С1.6алкил; циклоСз.6алкил; фенил; фенил, заместен с хало, хидрокси, Сьбалкил, Сладкия окси, халоС ьбалкил, полихалоС|.6алкил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, тиазолил или оксазолил;
и когато R*-C(=X) множеството не е свързано с 7 или 8 позиция, то тези позиция 7 и 8 може да бъдат заместена с R15 и R16, където един от двата R15 и R16 или и двата представляват Сь6алкил, Сь6алкилокси или R15 и R16 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН-.
Както в предишните дефиниции и оттук нататък Сь6алкил е група или част от група, включваща правоверижни или разклонени наситени въглеводородни радикали от 1 до 6 въглеродни атоми като, например, метил, етил, пропил, бутил, пентил или хексил; .С2.6алкенил като група или част от група, включваща правоверижни или разклонени въглеводородни радикали с 2 до 6 въглеродни атоми и двойна връзка като етенил, пропенил, бутенил, пентенил, хексенил, 3метилбутенил и подобни; С2.балкинил като група или част от група включваща правоверижни или разклонени въглеводородни радикали от 2 до 6 въглеродни атома и с тройна връзка като етинил, пропинил, бутинил, пентинил, хексинил, 3метилбутинил и подобни; циклоСз.6алкил включва моноциклени алкилови пръстенни структури като циклопропил, циклобутил, циклопентил или • ·· ·······* циклохексил; циклоСз^алкий’включва моно-,·· ди-’или трициклени алкилови пръстени структури, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, норборнанил, адамантил.
Терминът хало означава флуоро, хлоро, бромо и йодо. Както досега, така и оттук нататък полихалоСъбЯлкил е група или част от група, дефинирана като моно- или полихалозаместен Сь6алкил, по-конкретно метил с един или повече флуоро атоми, например, дифлуорометил или трифлуорометил. Когато повече от един халогенен атом са свързани с алкиловата група, дефинирането на полихалоС]. 6алкил, включва те да са същите или да са различни.
Когато една променлива, например, арил се среща повече от един път, в който и да е конституент, то всяка дефиниция е независима.
Когато една връзка в пръстенна структура е насочена към пръстенната структура, се има пред вид, че съответният заместител може да е свързан с който и да е атом в пръстена. Например, R-C(=X) множеството може да бъде свързано с хинолиново или хинолиноново множество не само с позиции 5,6,7 или 8, но и с позиция 3 или позиция 4.
За терапевтично използване солите на съединенията с формула (Ι-А) и (I-B) трябва да съдържат фармацевтично приемливи йони. Солите на киселини и основи, които не са фармацевтично приемливи, могат също да се използват, например за получаване или пречистване на фармацевтично приемливо съединение. Всички соли, които са или не са фармацевтично приемливи, са включени в рамките на настоящето изобретение.
Фармацевтично приещщнщЬ* црие&единитол^и соли, посочени по-горе съдържат форми на терапевтично активни нетоксични киселинно присъединителни соли, които съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В) могат да образуват. Последните се получават лесно при третиране на форма на основа с подходящи киселини като неорганични киселини, например, хидрохало киселини, като солна, хидробромна и подобни, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни; или органични киселини, например, оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, оксалова, малонова, янтарна, малеинова, фумарова, ябълчна, винена, 2-хидрокси-1,2,3 пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4метилбензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2хидроксибензоена и подобни киселини. Съответно формата на солта може обратимо да се превърне с основа във форма на свободната основа.
Съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), съдържащи кисели протони могат да се превръщат в техните форми на терапевтично активни нетоксични метални или амин присъединителни соли чрез третиране с подходящи органични или неорганични основи. Подходящи форми на основни соли съдържат, например, амониеви соли, соли на алкални или алкалоземни метали, като литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви соли и подобни, соли с органични основи, като първични, вторични и третични алифатни и ароматни амини като метиламин, етиламин, пропиламин, изопропиламин, четирите изомера на бутиламин, диметиламин, диетиламин, диетаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, дин-бутиламин, пиролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триетиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метилD-глюкамин, 2-амино-2-(хидроксиметил)-1, 3-пропандиол, хидрабаминови соли и соли с амино киселини като, например, аргинин, лизин и подобни. Формите на солите могат обратимо да.Се :превд£Ка.т.йри: третиране с киселина във форма на свободна киселина.
Терминът присъединителна сол включва и хидрати и присъединителни форми с разтворителя, които съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В) могат да образуват. Примери за такива форми са хидрати, алкохолати и подобни.
Терминът кватернерен амин, използван по-горе, дефинира кватернерни амониеви соли на съединения с формула (Ι-А) и (Ι-В), които могат да се образуват при реакция на основия азот в съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В) и подходящ кватернерен реагент, например, евентуално заместен алкилхалид, арилхалид или арилалкилхалид, като метилйодид или бензилйодид. Могат да се използват и други реактанти с добре напускащи групи, като алкил трифлуорометансулфонати, алкил метансулфонати и алкил р-толуенсулфонати. В кватернерния амин азотът е положително натоварен. Фармацевтично приемливите йони включват хлоро, бромо, йодо, трифлуороацетат и ацетат. Тези йони могат да се въведат като се използват йонообменни смоли.
Някои от съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В) и техни N-оксиди, соли, кватернерни амини и стереохимични изомерни форми могат да съдържат един или повече хирални центъра и съществуват като стереохимични изомерни форми.
Терминът стереохимични изомерни форми , използван по-горе, включва всички възможни стереоизомерни форми, които съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), и техни N-оксиди, соли, кватернерни амини или физиологични функционални производни. Освен ако не е споменато или при друго означение, химическите формули на съединенията включват смес на всички възможни стереоизомерни форми, тези смеси, съдържащи всички диастереомери и • · · · · · · ·· · енантиомери на основната *^©дек\ян^ *ст^к?гура5< както и всички индивидуални изомерни форми с формула (Ι-А) и (Ι-В) и техни N-оксиди, соли, солвати или кватернерни амини, които са свързани с по-малко от 10 %, за предпочитане помалко от 5 %, още по-предпочитано по-малко от 2% и най-предпочитано по-малко от 1 % други изомери. Стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В) очевидно са включени в обсега на настоящето изобретение. Същото се отнася и за описаните интермедиати, използвани за получаване на крайните продукти с формула (Ι-А) и (I-B)
Термините цис и транс се използват съгласно номенклатурата на Chemical Abstracts.
За някои съединения с формула (Ι-А) и (Ι-В) и интермедиати, използвани за получаването им, абсолютната стереохимична конфигурация не е определена. При тях стереоизомерната форма, която е изолирана първа е означена като А, а втората като В и стереохимичната конфигурация не е посочена. А иВ стереоизомерните форми обаче могат да се охарактеризират еднозначно по физико-химичните показатели като оптична ротация на А и В при наличие на енатиомери. Специалистите в областта могат да определят абсолютната конфигурация на съединенията по познати методи, например рентгеноструктурна дифракция. Когато А иВ са стереоизомерни смеси, които могат да се разделят, първите изолирани фракции са означени А1 и Bl, а вторите А2 и В2 без да е посочена стереохимичната конфигурация.
N-оксидните форми на настоящите съединения са съединения с формула (I-A) и (Ι-В), където един или няколко азотни атома са окислени до така наречения Nоксид.
• · • · · · • · · ·
Някои съединения с · формула’, (ί-А/ могат да съществуват и в тавтомерна форма. Тези форми въпреки, че не са показани в горната формула, също се включват в обсега на настоящето изобретение.
Където понататък се използва терминът съединения с формула (Ι-А) и (1-В) се има пред вид, че включва и техни N-оксидни форми, соли, кватернерни амини и стереохимични изомерни форми. Специален интерес представляват съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), които са стереохимично чисти.
Интересна група съединения са съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), където
X представлява 0; C(R6)2 с R6 водород или арил; или N-R7 с R7 амино или хидрокси;
R1 представлява С^алкил, арил; тиенил; хинолинил; циклоС3.12алкил или (циклоСз_]2алкил) С^алкил, където циклоС3_12алкил множеството евентуално може да съдържа двойна връзка и където един въглероден атом в циклоС3. 12алкил множеството може да е заместен с кислороден атом или NR8множество с R8 бензил или С1.6алкилоксикарбонил; където един или повече водородни атоми в С^алкил-множеството или в циклоС3.]2алкилмножеството евентуално може да са заместени с С].6алкил, халоС 1_6алкил, хидрокси, Сьбалкилокси, арилСь6алкилокси, хало, арил, моно- или ди(Сь 6алкил)амино, С^алкилоксикарбониламино, хало, пиперазинил, пиридинил, морфолинил, тиенил или двувалентен радикал с формула -О- или -О-СН2СН2-О-; или радикал с формула (а-1)
където Zi е единична ковалентна връзка, О или СН2;
• · ····
Z2 е единична коваленад!а*в£ъз£а, Сдай СН2;
η е цяло число 0, 1 или 2;
и където всеки водороден атом във фениловия пръстен независимо може евентуално да е заместен с хало или хидрокси;
или X и R1 взети заедно с въглеродния атом, с който са свързани X и R1, образуват радикал с формула (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-З);
Ο-Ν
Ь-1
Ь-З
Ь-2
R2 представлява водрод; хало; циано; С^алкил; С].6алкилокси; С1.6алкилтио; Сь 6лкилкарбонил; Сь6алкилоксикарбонил; С2-валкенил; хидроксиС2.балкенил; С2. 6алкинил; хидроксиС2_балкинил; три(Сь6алкил)силанС2.балкинил; амино; моно- или ди(С ь6алкил)амино; моно- или ди(С].балкилоксиС].балкил)амино; моно- или ди(С].6алкилтиоС].балкил)амино; арил; арилС^алкил; арилС2. 6алкинил; С ι.6алкилоксиС 1.6алкиламиноС ι .6алкил;
аминокарбонил евентуално заместен с С1.6алкилоксикарбонилС].6алкил; хетероцикъл, избран от тиенил, фуранил, тиазолил и пиперидинил, евентуално N-заместен с морфолинил или тиоморфолинил;
радикал -NH-C(=O)R9, където R9 представлява С1.6алкил евентуално заместен с циклоС3.12алкил, Сь6алкилокси, С].6алкилоксикарбонил, арил, арилокси, тиенил, пиридинил, моно- или ди(Сьбалкил)амино, Сь6алкилтио, бензилтио, пиридинилтио или пиримидинилтио; циклоС3.12алкил; циклохексенил; амино; арилциклоС3.12алкиламино; моно- или ди(С]_балкил)амино; моно- или ди(Сь 6алкилоксикарбонилС].балкил)амино; моно- или ди(Сь 6алкилоксикарбонил)амино ; моно- или ди(С2.балкенил)амино; моно- или ди(арилС1.балкил)амино; моно- или диариламино; арилС2.6алкенил; фуранилС2.6алкенил; пиперидидинил; пиперазинил; индолил; фурил;
w***· * · · бензофурил; тетрахидрофурйя*’ ииГдейИд· ад^кштйл; пиридинил; пиразинил;
арил или радикал с формула (а-1);
сулфонамид -NH-SO2-R10, където R10 представлява С].6алкил, моно- или поли халоС1.6алкил, арилСьбалкил или арил;
R3 и R4 всеки независимо представлява водород; С^алкил; С1.6алкилоксиС]. 6алкил; С1_6алкилоксикарбонил; или
R и R взети заедно могат да образуват -R -R който представлява двувалентен радикал с формула -(СН2)4-, -(СН2)5-, -Z4-CH=CH-, -Z4-CH2-CH2-CH2- или -Z4СН2-СН2-, където Z4 е 0, S, S02 или NR11, където R11 е водород, Сь6алкил, бензил или Сьбалкилоксикарбонил; и където всеки двувалентен радикал евентуално е заместен с Сьбалкил;
или R3 и R4 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула СН=СН-СН=СН- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
R~ представлява водород; пиперидинил; оксо-тиенил; тетрахидротиенил, арилСь балкил ; СцбалкилоксикарбонилС^балкил или С^алкил евентуално заместен с радикал C(=O)NRxRy, където Rx и Ry, всеки независимо е водород, циклоС3. 12алкил, С2.6алкинил или С^алкил евентуално заместен с циано, С]. 6алкилокси или Сьбалкилоксикарбонил;
Y представлява 0 или S;
или Y и R5 взети заедно могат да образуват =Y-R5-, представляващ радикал с формула
-CH=N-N= (с-1); или
-N=N-N= (с-2);
арил представлява фенил или нафтил евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, Сьбалкилокси, фенилокси, моно- или ди(Сь 6алкил)амино и циано;
и където R*-C(=X) множеството е свързано в позиция, различна от 7 или 8, а 7 и 8 позициите могат да бъдат заместени е R15 и R16, където всеки от двата или и двата ** · · · ·
Rb и R16 представляват СьбЗШЩ.или:Р1·5. lizR1· в??ти заедно могат да образуват ** ·· ·· ·.* двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН-.
Друга много интересна група съединения включва съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), където X представлява О ;
R1 представлява Сьбалкил; циклоСз.щалкил или (циклоСз.12алкил)С1.6алкил, където един или повече водородни атоми в С[.бал кил-множеството или в циклоС3. 12алкил-множеството евентуално е заместено с С^алкокси, арил, хало или тиенил;
R2 представлява водород; хало; Сь6алкил или амино ;
R3 и R4 всеки независимо представлява водород или Сь6алкил; или
R2 и R3 взети заедно могат да образуват -R2-R3-, представляващ двувалентен радикал с формула -Z4-CH2-CH2-CH2- или -Z4-CH2-CH2- с Z4 О или NR11, където R11 е Срвалкил; и където всеки двувалентен радикал евентуално е заместен с Сладкия; или R3 и R4 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула -СН2-СН2-СН2-СН2-;
R5 представлява водород;
Y представлява О ; и арил е фенил евентуално заместен с хало.
Друга интересна група съединения включва съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), където R’-C(=X) множеството е свързано с хинолиново или хинолиноново множество в позиция 6.
За да се опрости структурното представяне на някои от настоящите съединения и интермедиати в следващите процедури за получаване, то хинолин и хинолиноново множество оттук нататък се представя със символа Q.
* · · · А . • · · . . ··.· ...... ,...... ·. · · · —•‘•^4 R4
Q 1 или 1 1 1 R5
Съединенията с формула (Ι-А) или (Ι-В), където X представлява О, представени с формула (1д/в-а), могат да се получат чрез окисление на интермедиат с формула (II) в присъствие на окислител като калиев перманганат и подходящ фазо-обменен катализатор като трис(диокса-3,6-хептил)амин в подходящ реакционно инертен разтворител, например, дихлорометан.
OH 0 II
1 окисление
R1--CH--Q -------► R1--CH--Q
(Π) (Ια/β-&)
Съединения с формула (1д/в-а) могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (III) с интермедиат с формула (IV), където W) представлява хало атом, т.е. бромо, в присъствие на бутил литий в подходящ реакционно инертен разтворител, например, тетрахидрофуран
R1—c = N + Wj — Q -----R1--CH — Q
(III) (IV) (Ia/b-£)
Алтернативно, съединения c формула (1д/В-а) могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (V) с интермедиат с формула (IV) в присъствие на бутил литий в подходящ реакционно инертен разтворител, например, тетрахидрофуран (1д/в_а)
R1 заместителя е свързан с (V) • · · · • · · • · · · • · • · • · · · · · ·· ···· •· • · •· • ·· • · · · (IV)
Съединения с формула (1д/в-а), където карбонилното множество посредством кислороден атом, R1 заместителят е представен с O-Rla и съединенията с формула (1л/в-а-1), могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (VI) с интермедиат с формула (VII) в присъствие на подходяща киселина като сярна киселина.
(VI) (VII)
Съединения с формула (Ι-А), където R2 представлява метилкарбонил, съединенията, представени с формула (I-A-1), могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (VIII) в присъствие на подходяща киселина като солна киселина в подходящ реакционно инертен разтворител, например, тетрахидрофуран.
(I-A-1)
Съединенията с формула (I) могат да се превръщат и едно в друго по познати методи.
·· ·· • · · . . ···; ·· ··.· ······ V· · · ·
Съединения с формула {Ϊ·-Α*>,· къдЬтО е хдло.а^ом като хлоро, могат да се превърнат в съединение с формула (Ι-А), където R е друг хало атом, като флуоро или йодо, чрез реакция с подходящо халогениращо средство, например, калиев флуорид или натриев йодид в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител, диметил сулфоксид или ацетонитрил и евентуално в присъствие на ацетил хлорид.
Съединения с формула (Ι-А), където R2 е подходяща напускаща група, като хало атом, съответно хлоро, йодо, и напускащата група е представена с W2 и съединенията с (Ι-Α-2), могат да се превърнат в съединение с формула (Ι-Α), където R2 е циано, съединението, представено с формула (Ι-Α-З), чрез реакция с подходящ реагент, въвеждащ циано група, например, триметилсиланкарбонитрил в присъствие на подходяща основа като Л/А-диетилетанамин и подходящ катализатор, например, тетракис(трифенилфосфин)паладий.
Съединения с формула (Ι-Α-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (Ι-Α-4) чрез реакция с С2-балкилнилтри(С1.6алкил)силан в присъствие на Cui, подходяща основа, като например Α,Α-диетилетанамин, и подходящ катализатор, например тетракис(трифенилфосфин)паладий. Съединения с формула (I-A-4) от своя страна може да се превърнат в съединение с формула (I-A5) чрез реакция с калиев флуорид в присъствие на подходяща киселина като оцетна киселина или чрез реакция с подходяща основа, като калиев хидроксид в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител, като алкохол, например, метанол и подобни.
Съединения с формула (I-A-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (I-A-6) чрез реакция с интермедиат с формула (IX) в присъствие на Cui, • · · · · · ·····< * ·· · ’ подходяща основа, например· •^^-диетцл^айакий. и .‘подходящ катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий.
Съединения е формула (I-A-2) могата да се превърнат и в съединение, където R2 е Сь6алкил, съединение, представено с формула (I-A-8) в присъствие на подходящ алкилиращ реагент, например 8п(С1_6алкил)4, или в съединение, където R2 е Сг-балкенил, съединение, представено с формула (I-A-9) в присъствие на подходящо алкенилиращо средство, например 8п(С2-балкенил) (С1.6алкл)3, и двете реакции в присъствие на подходящ катализатор, например тетракис (трифенилфосфин)паладий и реакционно инертен разтворитил, например толуен или диоксан.
Съединения с формула (I-A-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (I-A-7), където Z представлява 0 или S, чрез реакция с интермедиат с формула (X) евентуално в присъствие на подходяща основа като дикалиев карбонат и реакционно инертен разтворител като /VA-диметилформамид.
Съединения с формула (I-A-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (Ι-А), където R2 е Сь6алкилоксикарбонил, съединение, представено с формула (I-A-10) и съединение с формула (Ι-А), където R2 е водород, съединение, представено с формула (I-A-11), чрез реакция с подходящ алкохол с формула Сь 6алкилОН и CO в присъствие на подходящ катализатор, например паладий (II) ацетат, трифенилфосфин, подходяща основа като дикалиев карбонат и реакционно инертен разтворител като N,А-диметилформамид.
Съединения с формула (I-A-11) могат да се получат и чрез реакция на съединение с формула (I-A-2) с Zn в присъствие на подходяща киселина като оцетна киселина.
С^алкил
С—Ο—С^алкил ···· ·· · ·
Съединения с формула.Ά$-2): MJarat ’дд ςς превърнат и в съединение с формула (Ι-А), където R2 е аминокарбонил, заместено с С^балкилоксикарбонилСь 6алкил, съединение, представено с формула (Ι-Α-12), чрез реакция с интермедиат с формула Н2К-С].балкил-С(=О)-О-С[.6алкил в присъствие на CO, подходящ катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий, подходяща основа, например А/М-диетил етан амин и подходящ реакционно инертен разтворител, например толуен.
Съединения с формула (I-A-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (Ι-А), където R2 е арил или хетероцикъл, избран от групата, описана в дефиницията на R2 по-горе, R2, представен с Я2аи съединение с формула (I-A-13), чрез реакция с интермедиат с формула (XI), (XII) или (XIII) в присъствие на подходящ катализатор, например, тетракис(трифенилфосфин)паладий и подходящ реакционно инертен разтворител, например диоксан.
Sn(R2a)4 8пК2а(С|_балкил)з (XI) (ХИ) _—.--------------------->
R2aB(OH)2 (XIII) (I-A-2)
(I-A-13)
Съединения c фрмула (I-A-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (Ι-В), където Y и R5 взети заедно образуват радикал с формула (Ь-1) или (Ь-2), съединение представено с формула (I-B-1) или (I-B-2), чрез реакция с хидразинкарбоксалдехид или натриев азид в подходящ реакционно инертен разтворител като алкохол, например бутанол или УУ-диметилформамид.
Съединения с формула (I-A-11) може да се превърнат в съответния N-оксид, представен с формула (I-A-14), чрез реакция с подходящ пероксид, като 3-хлоробензенкарбопероксидна киселина в подходящ реакционно инертен разтворител като например метилен хлорид. Съединението с формула (I-A-14) могат понататък да се превърнат в съединение с формула (Ι-В), където R? е водород, съединение, представено с формула (I-B-3), чрез реакция с 4-метил-бензен сулфонил хлорид в присъствие на подходяща основа, например дикалиев карбонат и подходящ реакционно инертен разтворител, например, метилен хлорид.
(I-A-11)
.·*.···; .·.···:
•··· · · · . ϊ ,
Съединения е формула (1-&-J) мдат·;^ 0&* пйдучат и от съединение с формула (Ι-А), където R2 е С^алкилокси, съединение, представено с формула (Ι-Α-15), чрез реакция с подходяща киселина, например, солна киселина в присъствие на реакционно инертен разтворител, например, тетрахидрофуран.
(Ι-Α-15)
I Н (Ι-Β-3)
Съединения с формула (Ι-Β-3) могат да се превърнат в съединение с формула (Ι-В), където R5 представлява Сьбалкил, съединение представено с формула (Ι-Β4), чрез реакция с подходящ алкилиращ агент, например интермедиат с формула (XIV), където W3 представлява подходяща напускаща група като хало атом, например, йодо, в присъствие на калиев /и/?гш-бутоксид и в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител, например, тетрахидрофуран.
(I-A-15)
С] .балкил (I-B-4)
Съединения с формула (I-B-3) могат да се превърнат и в съединение с формула (Ι-В), където R5 е СьвалкилоксикарбонилСьбалкил или арилС^алкил, R5 представен с R5a и съединеше, Шредсхгав^ню^с ^фо^мула (I-B-5), чрез реакция с ·* ······ ·· интермедиат с формула (XV), където W4 представлява подходяща напускаща група като хало атом, например, бромо, хлоро и подобни, в присъствие на подходяща основа, например натриев хидрид и подходящ реакционно инертен разтворител, например ΛζΑ-диметилформамид.
(I-A-15)
Съединения с формула (I-A-2) могат да се превърнат и в съединение с формула (Ι-В), където R5 е водород и У е S, съединение, представено с формула (IВ-6), чрез реакция с H2N-C(=S)-NH2 в присъствие на подходяща основа, като калиев хидроксид и подходящ реакционно инертен разтворител, като алкохол, например етанол или вода. Съединения с формула (I-B-6) могат понататък да се превърнат в съединение с формула (Ι-А), където R2 е Сь6алкилтио, съединение, представено с формула (I-A-16), чрез реакция с подходящ С^алкилхалид, като например С1.6алкилйодид, в присъствие на подходяща основа, като дикалиев карбонат и подходящ разтворител, например ацетон.
I
Η (I-B-6)
С^алкилхалид v
Съединения c формула (1д/в-а) могат да се превърнат в съединения с формула (Ι-А) или (Ι-В), където X е N-R , такова съединение, представено с формула (1А/ВЬ), чрез реакция с интермедиат с формула (XVI), евентуално в присъствие на подходяща основа, например ΛζΑ-диетилетанамин и в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител, като алкохол, например етанол.
S N—R7
II , 11
R1—С—Q + R7—NH2 --► R1—C-Q
(lA/В-а) (XVI)
Както е посочено в описана по-горе процедура за получаване на съединения с формула (I-A-13), съединения с формула (I) могат да се превърнат и в съответните N-оксидни форми по познати процедури за превръщане на тривалентен азот в неговата N-оксидна форма. N-окислителната реакция обикновено протича като реакция на изходен продукт с формула (I) и подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди включват, например, водороден ·· ·· · · *··· · · ···· ··· ·· · · · · пероксид, пероксиди на адкадни шпи: алкалоземни метали, например натриев ···· ·· ·· ·· · · ·· пероксид, калиев пероксид; подходящи органични пероксиди включват перокси киселини като например, бензенкарбопероксидна киселина или хало заместена бензенкарбопероксидна киселина, например, 3-хлоробензенкарбопероксидна киселина, пероксоалканови киселини, например пероксооцетна киселина, алкилхидропероксиди, например, ят^е/и-бутил хидропероксид. Подходящи разтворители са например, вода, низши алканоли, например етанол и подобни, въглеводороди, например толуен, кетони, например 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, например дихлорометан и смеси на такива разтворители.
Някои интермедиати и изходни продукти, използвани в горните реакционни процедури са търговски продукти или могат да се синтезират по описани в литератеурата методи.
Интермедиати с формула (II) могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (XVII) и интермедиат с формула (XVIII), където W5 представлява подходяща напускаща група като хало атом, например хлоро, бромо и подобни, в присъствие на магнезий, диетилов етер и подходящ реакционно инертен разтворител като диетилов етер.
0
II Q-C-H + . ri-w5
(XVII) (XVIII)
ОН
R1-CH-Q (II)
Интермедиати с формула (XVII) могат да се получат чрез окисление на интермедиат с формула (XIX) в присъствие на подходящ окислител като МпО2, и подходящ реакционно инертен разтворител като метиленхлорид.
Q—сн2—он (XIX) окисление
------►
II -с-н
(XVII) ·· ·♦ · · ···· ·· ···· ··· · · ··· ·
Интермедиати с формула *(К1Я) :мопат :да .се: получат чрез редукция на интермедиат с формула (XX) в присъствие на подходящ редуциращ агент като литиево алуминиев хидрид и подходящ реакционно инертен разтворител като тетрахидрофуран.
|| редукция
Q—С—0—С^алкил ------► Q—СН2—ОН (XX) (XIX)
Интермедиати с формула (XX), където Q представлява хинолиново множество евентуално заместено в позиция 3 с Сьбалкил и където карбонилното множество е в позиция 6, такива интермедиати, представени с формула (ХХ-а), могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (XXI) с интермедиат с формула (XXII) в присъствие на натриев 3-нитро-бензен сулфонат, подходяща киселина като сярна киселина и подходящ алкохол като метанол, етанол, пропанол, бутанол и подобни.
(XXI) .(С^алкил) о ==/ о
(XXII)
(ХХ-а)
Алтернативно, интермедиати с формула (II) могат да се получат и чрез реакция на интермедиат с формула (XXIII) с интермедиат с формула (XXIV), ·· ·· ♦· ··«· »»9999
9 9 9 9 9 9 99 където W6 е подходяща напускаща Трупа като:ха0ю атом, например, бромо, хлоро •Ч 9 · 9 9 1 9 9 9 9 9 99 9 и подобни, в присъствие на подходящ реагент като бутил литий и подходящ реакционно инертен разтворител като тетрахидрофуран.
0 он I
|| R1—С-Н + Q-w6 ---► R'-CH-Q
(XXIII) (XXIV) (П)
Интермедиати с формула (XXIII) могат да се получат чрез окисление на интермедиат с формула (XXV) като се използва окисление по Moffatt Pfitzner или Swem (адукти на диметил сулфоксид с дехидратиращи средства, например, DCC, Ас2О, SO3, Р4О10, СОС12 или C1-CO-COCI) в инертен разтворител като метиленхлорид
О
II
R1—СН2—ОН --► R1—с—Н (XXV) (XXIII)
Интермедиати с формула (XXV) могат да се получат чрез редуциране на интермедиат с формула (XXVI) в присъствие на подходящо редуциращо средство като например, литиево алуминиев хидрид и подходящ реакционно инертен разтворител като бензен.
о
II
Ri—С—0—С^алкил ---► R1—СН2—ОН (XXVI) (XXV)
Интермедиати с формула (XXVI) могат да се получат от интермедиат с формула (XXVII) чрез естерифициране в присъствие на подходящ алкохол като метанол, етанол, пропанол, бутанол и подобни и подходяща киселина като сярна киселина.
·· ·· ·· ···· · г ·· · · ···· 9 9 9 9 9 9
0 II R1—С—ОН С^алкил-Ш ” ..... --------* R1 С—0—С^алкил
(XXVII) (XXVI)
Интермедиати с формула (XXVII), където R представлява радикал с формула (а-1) и Z[ е 0, Z2 е СН2 и η е 1, тези интермедиати, представени с формула (XXVIIа), могат да се получат чрез редуциране на интермедиат с формула (XXVIII) в присъствие на подходящо редуциращо средство като водород и подходящ катализатор като паладий върху въглен и подходяща киселина като оцетна киселина. Когато R1 в интермедиат (XXVII) представлява евентуално заместено фенилово множество, то може да се превърне евентуално в заместено циклохексил ово множество чрез редукция в присъствие на подходящо редуциращо средство като родий върху АЬОз и подходящ реакционно инертен разтворител като тетрахидрофуран.
(XXVIII) (XXVII-a)
Интермедиати с формула (IV), където Q представлява хинолиново множество, заместено в позиция 2 с хало, например хлоро, такива интермедиати, представени с формула (IV-a), могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (IV), където Q представлява хинолиноново множество с R5 водород, интермедиат, представен с формула (IV-b), в присъствие на POCI3.
(IV-a) • · · · · · ·· ···· ·· ····
Интермедиати с формула’(IV.-a); кзьдета R4:e врдород, тези интермедиати, * * · ···· ···· • ··· ·· ·· ·· · · ·· представени с формула (IV-a-Ι), могат да се получат и чрез реакция на интермедиат с формула (XXIX) и РОС13 в присъствие на У.У-диметилформамид (формилиране по Vilsmeier Haack, последвано от циклизиране).
Интермедиати с формула (XXIX) могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (XXX) и интермедиат с формула (XXXI), където W7 представлява подходяща напускаща група като хало атом, например хлоро, в присъствие на подходяща основа като 7V,7V-диетилетанамин и подходящ реакционно инертен разтворител като метилен хлорид.
(XXX) (XXXI) (XXIX)
Интермедиати с формула (IV-a) могат да се превърнат в интермедиат с формула (IV-c) чрез реакция с интермедиат с формула (XXXII) в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител като алкохол, например метанол и подобни.
(IV-a)
(IV-c)
Интермедиати с формула’^ГЙ-а): мргат; ср. превърнат и в интермедиат с ···· · · ·· ·· · · ·« формула (IV-d-1) чрез реакция с подходящ амин с формула (ХХХШ-а), където Z3 и Z4 всеки независимо представлява водород, Сьвалкил, С1.балкилоксиС1_балкил, СьбалкилтиоСьбалкил или в интермедиат с формула (IV-d-2) чрез реакция с подходящ амин с формула (ХХХШ-b), където Z3 и Z4 взети заедно образуват хетероцикъл както е дефинирано по-горе в дефиницията на R при условие, че хетероцикълът съдържа най-малко един азотен атом, в присъствие на подходяща основа, например, дикалиев карбонат и реакционно инертен разтворител като Ν,Νдиметилформамид.
(IV-a)
(IV-a)
Интермедиати с формула (IV-a), където R3 представлява СН2-СН2-СН2-СН2С1, такива интермедиати, представени с формула (IV-a-2), могат да се превърнат и в интермедиат с формула (IV), където R и R взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -О-СН2-СН2-СН2-, интермедиати, представени с формула (IV-e1), чрез реакция с подходяща киселина като солна киселина и подобни. Интермедиати с формула (IV-a-2) могат да се превърнат в интермедиат с формула (IV), където R2 и R3 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -SСН2-СН2-СН2-, интермедиат, представен с формула (IV-e-2), чрез реакция с H2N31 ·· ·· ·· ···· · г ···· *·*·· · · * * · ·
C(=S)-NH2 в присъствие на. *пфд?$од|щ: рернц^орнб; инертен разтворител като ······ ·. ·· ·· «· алкохол, например етанол.
(IV-e-2)
с формула (V) могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула CH3-NH-O-CH3 в
Интермедиати интермедиат с формула (XXVII) с присъствие на 1, Г-карбонилдиимидазол и подходящ реакционно инертен разтворител като метилен хлорид.
Чето
II II
R1—С—OH + H3C-NH-O—СН3 ---► Ri—C-N сн3 (XXVII) (V)
Интермедиати с формула (VII), където Q представлява хинолиново множество, по-конкретно хинолиново множество, където R2 е етил, R3 е метил и R4 е водород и карбоксилното множество е в позиция 6, интермедиати, представени с формула (VII-а), могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (XXXIV) в присъствие на подходящ алдехид като СН3-СН2-СН(=О), (СН2О)П, ZnCl2, FeCl3 и подходящ реакционно инертен разтворител като алкохол, например етанол.
(XXXIV)
Интермедиати с формула (VIII) могат да се получат чрез реакция на интермедиат с формула (XXXV) с интермедиат с формула (XXXVI) в присъствие на подходящ катализатор, например, тетракис(трифенилфосфин)паладий и подходящ реакционно инертен разтворител, например, диоксан.
(XXXV) (XXXVI) (VIII)
Могат да се използват и други процедури, някои от които са разкрити понататък в приложението с Примерите.
Чисти стереоизомерни форми на съединенията и интермедиатите на изобретението могат да се получат по познати процедури. Диастереомерите могат да бъдат разделени чрез физични методи за разделяне като селективно прекристализиране и хроматографски техники, например, течна хроматография с хирални неподвижни фази. Енантиомерите могат да бъдат разделени чрез селективно прекрикристализиране на техните диастереомерни соли с оптично активни киселини. Алтернативно, енатиомери могат да бъдат разделени чрез хроматографски техники, използващи хирални неподвижни фази. Чисти стереоизомерни форми могат да се получат и от съответните чисти стереоизомерни форми и подходящи изходни продукти при условие, че реакцията протича стереоселективно или стереоспецифично. За предпочитане, когато е •· ·· · · ··>· « ···· *···» · · * ·· · необходим конкретен стер.еЬийОМер;. гъедиценрето се синтезира по стереоселективни и стереоспецифични методи за получаване. Тези методи преимуществено използват хирални чисти изходни продукти. Стереоизомерните форми на съединенията с формула (I) очевидно също се включват в настоящето изобретение.
Стереоизомер на съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В) като цис форма може да се превърне в друг стереоизомер като съответната транс форма чрез реакция на съединението с подходяща киселина като солна киселина в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител, като например тетрахидрофуран.
Съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), техни N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли, кватернерни амини и стереохимични изомерни форми имат антагонистична активност към mGluR, по-конкретно антагонистична активност към Група I mGluR. Групата I mGluR, която специфично се антагонизира от настоящите съединения е mGluRl.
Антагонистична активност на настоящите съединения спрямо mGluR 1 може да се демонстрира с тест за транслиране на сигнала в mGluRl на клонирани плъхове в СНО клетки и алудиния тест на студено с плъхове с Bennett лигатури, както е описано понататък.
В резултат на антагонистична активност спрямо mGluR, по-конкретно антагонистична активност към Група I mGluR и още по-конкретно, антагонистична активност към mGluRl, съединенията с формула (Ι-А) или (I-B), техните N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли, кватернерни амини и стереохимични изомерни форми са полезни за лечение или профилактика на глутамат-индуцирани заболявания на централната нервна система. Заболявания, за които е показана ролята на глутамат включват пристрастяване към ·«·· ·· ·· ·· ·*·· · *·· ·· *·· ♦ ··♦ · · е · · дрога или въздържане (завишмррг* цдно.симост^към опиати, отказ от опиати), хипоксични, аноксични и исхемични увреждания (исхемичен удар, спиране на сърдечната дейност), болка (невропатична болка, болка при възпаление, хипералгезия), хипогликемия, заболявания, свързани с увреждане на невроните, мозъчна травма, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, миелопатия, деменция, безпокойство, шизофрения, депресия, нарушена познавателна способност, амнезия, биполярни смущения, нарушено поведение, Алцхаймерова болест, васкуларна деменция, смесена (Алцхаймерова и васкууларна) деменция, болест на Lewy Body, делириум или конфузия, Паркинсонова болест, болест на Huntington, синдром на Down, епилепсия, стареене, амиотропна латерална склероза, мултиплетна склероза, спин (синдром на придобита имунна недостатъчност) и свързан със спин комплекс (ARC).
От гледна точка на използването на съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), се предоставя метод за лечение на топлокръвни животни, включително хора, страдащи от глутамат-индуцирани заболявания на централната нервна система. Методът включва приложение, за предпочитане перорално приложение на ефективно количество съединение с формула (Ι-А) или (I-B), N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол, кватернерен амин или стереоизомерна форма, към топлокръвни животни, включително хора.
Съобразно описаните по-горе фармакоологични свойства, съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В) или от която и да е подгрупа, техни N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли, кватернерни амини и стереохимични изомерни форми, могат да се използват като лекарствено средство. По-конкретно, предоставя се използване на съединение с формула (Ι-А) и (Ι-В) за производството на медикамент за лечение или профилактика на глутаматиндуцирани заболявания на централната нервна система. Още по-конкретно, настоящите съединения могат да*с^.*йзподзеат*^ато«невропротектори, аналгетици *: · j : <
или антиконвулсанти. ·· ··
Настоящето изобретение предоставя и състави за лечение или профилактика на глутамат-индуцирани заболявания на централната нервна система, съдържащи терапевтично ефективно количество съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В) и фармацевтично приемлив носител или разредител.
Ето защо, съединенията на настоящето изобретение или всяка тяхна подгрупа могат да се формулират в различни за приложение фармацевтични форми. Подходящи състави са всички използвани обикновено състави за системно приложение на лекарства. Фармацевтичните състави на изобретението се получават като активният ингредиент, терапевтично ефективно количество конкретно съединение под форма на основа или присъединителна сол, се свързва в интимна смес с фармацевтично приемлив носител, включващ широко разнообразие от форми в зависимост от желаната за приложение форма на състава. Предпочита се фармацевтичните състави да са подходящи единични дози на формите, за предпочитане за перорално приложение, ректално, локално, подкожно или парентерално инжектиране. Например, за получаване на състави за перорални дози на формата, може да се използва всяка универсална фармацевтична среда, например, вода гликоли, масла, алкохоли и подобни при пероралните течни състави като суспензии, сиропи, емулсии, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишестета, захари, каолин, лубриканти, свързващи вещества, дезинтегратори и подобни при прахове, хапчета, капсули и таблетки. Лесното приложение на таблетките и капсулите ги прави най-предпочитани перорални единични дози на формите, като се използват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят обикновено съдържа стерилна вода, поне в поголямата част, въпреки че могат да бъдат включени и други ингредиенти,
....
·“· ,·· .... .·*·“··.* : ·* :
например, за увеличаване на разтворимост^*. «Ийжокгщойни разтвори могат да се '* ·· получат с носител, съдържащ физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или смес физиологичен и глюкозен разтвори. Инжекционни суспензии се получават като се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и подобни. Може да се включат и твърди форми на съставите, които се добавят непосредствено преди употреба към течните форми на съставите. Подходящи състави за локално приложение са всички състави, използвани обикновено за локално приложение като кремове, гелове, превързочни материали, шампоани, тинктури, пасти, мазила, мехлеми, прахове и подобни. В съставите подходящи за подкожно приложение, носителят евентуално съдържа средство увеличаващо проникването и/или подходящо умокрящо средство, евентуално в комбинация с различни подходящи добавки в малки пропорции, които не причиняват значим влошаващ ефект върху кожата. Тези добавки могат да улеснят кожното приложение и/или да са полезни за получаване на желан състав. Тези състави се прилагат по различен начин например, като кожни пластири, локално като мазило.
Особено препоръчително е формулирнето на по-горе споменатите фармацевтични състави в единични дози на формите да улесни приложението и равномерното дозиране. Единичните дози на формите съгласно използването в спецификициите и претенциите на изобретението се отнасят за физични дискретни единици, подходящи като единични дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислен за получаване на желан терапевтичен ефект, съдържащ съответен желан фармацевтичен носител. Примери за такива единични дози на формите са таблетки (включително таблетки с разделителна черта или с покритие), капсули, прахове, супозитории, пакетчета с прахове, нишестени капсули, инжекционни разтвори или суспензии, дози колкото чаена и супена лъжица и подобни и техни разделени многократни дози.
·· ,····..
···. : · · .······ ·’ : : · · · ·. · · .· ···· .. ···.*;· · ·· ·. . · · ·
Терапевтично ефективната доза или честотата на приложение зависят от конкретно използваното съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В), конкретното състояние, острота на състоянието, възраст, тегло, пол, хранене или диета и общо физическо състояние на конкретния пациент, както и от приема на други лекарства от пациента, което е добре известно на специалистите. Освен това е очевидно, че терапевтично ефективната доза или ефективната дневна доза може да се намалява или увеличава по преценката на лекаря, предписващ съединенията на настоящето изобретение. Може да е подходящо необходима дневната доза да се прилага като две, три, четири или повече суб-дози на подходящи интервали през деня. Суб-дозите могат да се формулират като единични дози на формите.
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Използвани са следните обозначения: DMF - МА-диметилформамид; DIPE диизопропилов етер; DMSO - диметил сулфоксид; ВНТ - 2,6-бис(1,1диметилетил)-4-метилфенол и THF - тетрахидрофуран.
Получаване на интермедиати
Пример А1
Получаване на (интермедиат 1)
Смес на 4-(1-метилетокси)бензоена киселина (0.083 mol) и Rh/Al2O3 5% (10 g) в тетрахидрофуран (220 ml) се хидрогенира при 50° С (при 3 bar налягане на Н2) в ·· *.
·· ·**···· ·.
.·.···. · : .· · .···;
продължение на една нощ. Сместа.· се «.филтрувк През целит, промива се с ·· * тетрахидрофуран и се изпарява. Добив: 16 g интермедиат 1 (100%).
Пример А2
Получаване на 2-етил-3-метил-6-хинолинкарбоксилна киселина (интермедиат 2)
Смес на 4-аминобензоена киселина (0.299 mol) в етанол (250 ml) се разбърква при стайна температура. Прибавя се ZnCl2 (0.0367 mol) и (СН2О)П (10 g). На порции се прибавя FeC^. 6Н2О (0.5 mol) и температурата се повишава до 60-65° С. Прибавя се на капки пропанал (30 ml) в продължение на 2 часа. Сместа се нагрява на обратен хладник 2 часа и се оставя при стайна температура 12 часа. Сместа се изсипва във вода и се филтрува през целит. Филтратът се подкиселява до рН=7 с 6N НС1 и сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се използва без следващо пречистване. Добив 56.1 g 2-етил-3-метил-6-хинолинкарбоксилна киселина (интермедиат 2).
Пример АЗ
Получаване на (интермедиат 3)
Пентаноил хлорид (0.2784 mol) се прибавя при 5° С към смес на 4бромобензенамин (0.232 mol) и ΛζΑ-диетилетанамин (0.2784 mol) в СН2С12 (400 ml). Сместа се бърка при стайна температура една нощ, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, промива с концентриран разтвор на NH4OH и вода, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (60 g) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Остатъкът (35 g, 63%) was разтваря в СН2С12. Органичният слой се отделя, промива с 10% К2СО3 разтвор,·’промква·.с* вддф .’суцпП (MgSO4), филтрува и • · · · разтворителят се изпарява. Добив: 30 g интермедиат (3) (54%).
Пример А4
Получаване на
(интермедиат 4)
Смес на 6-бромо-2 (1Я)-хинолинон (0.089 mol) в РОС13 (55 ml) се бърка при 60° С една нощ, след това 3 часа при 100° С и разтворителят се изпарява.
Остатъкът с СН2С12 се изсипва в ледена вода, алкализира с к NH4OH, филтрува през целит и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 14.5 g интермедиат (4) (67%).
Пример А5
а) Получаване на
(интермедиат 5)
Диметилформамид(37 ml) се прибавя на капки при 10° С под азот към РОС13 (108 ml). След това сместа се затопля до стайна температура. ?4-(4-бромофенил) w бутанамид (0.33 mol) се прибавя на порции. Сместа се бърка при 85° С една нощ, охлажда се до стайна температура и се изсипва върху лед (екзотермична реакция).
Утайката се филтрува, промива с малко количество вода и суши (вакуум).
Остатъкът се промива с EtOAc/диетилов етер и суши. Добив: 44.2 g интермедиат (5) (50%).
Ь) Получаване на
(интермедиат 6) • · « ♦ · · . . · · *
Смес на интермедиат (5) (0* 162*’mol)·«й ’ueTaHOJi /600 ml) и 35% (154 ml) разтвор на натриев метилат в метанол се бърка и нагрява на обратен хладник една нощ. Сместа се изсипва върху лед. Утайката се филтрува, промива с малко количество вода и се добавя CH2CI2. Прибавя се 10% К2СОз и сместа се екстрахира с СН2С12· Органичният слой се отделя, промива с вода, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 31.9 g интермедиат (6) (74%).
Пример А6
Получаване на (интермедиат 7)
1,Г-Карбонилбис-1Я-имидазол (0.074 mol) се прибавя на порции към смес на 4-метоксициклохексанкарбоксилна киселина (0.063 mol) в СН2С12 (200 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Прибавя се Nметоксиметанамин (0.074 mol). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, промива няколко пъти с вода, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 12.6 g интермедиат 7.
Пример А7
а) Смес на 6-флуоро-4-оксо-4/7-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина (0.30 mol) в оцетна киселина (400 ml) се хидрогенира с катализатор Pd/C (3 g). След консумиране на 3 еквивалента водород, каталидаторът се филтрува. Филтратът се изпарява. Остатъкът се бърка в петролев етер. Утайката се филтрува и суши (вакуум; 70° С). След прекристализиране из CHCI3/CH3OH, утайката се филтрува и суши (вакуум; 80° С и висок вакуум; 85° С). Добив: 8.8 g 6-флуоро41
3,4-дихидро-2Я-1-бензопиран-2-карфок£ийна\ йийелцна (интермедиат 8) ...... *·.· ·..· ’: :. ;
(15.0%). ’* *·
b) Смес на интермедиат (8) (0.255 mol) в етанол (400 ml) и H2SO4 (5 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа. Разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в СН2С12· Органичният слойсе отделя, промива с 10% К2СОз, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 45 g етил 6-флуоро-3,4-дихидро-2Я-1-бензопиран-2-карбоксилат (интермедиат 9) (79%).
c) Реакция в N2 атмосфера. Смес на 70 % (тегл.) разтвор на натриев бис(2метоксиетокси) алуминиев хидрид в 3.4 М метилбензен (0.44 mol) в бензен (150 ml) (обратен хладник) се прибавя на капки в продължение на 1 час към нагряван на обратен хладник към интермедиат 9 (0.22 mol) и бензен (600 ml). След 2.5 часа бъркане при температурата на нагряване на обратен хладник, сместа се охлажда до ± 15° С. Сместа се разлага чрез прибавяне на капки на етанол (30 ml) и вода (10 ml). Сместа се изсипва върху лед/вода и се добавя концентрирана солна киселина. Сместа се екстрахира с диетилов етер (500 ml). Отделеният органичен слой се промива с вода, суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент!: СНС13). Желаната фракция се събира и елуентът се изпарява. Добив: 34 g 6-флуоро-3,4-дихидро-2Я-1-бензопиран-2-метанол (интермедиат 10) (85%).
d) Реакция в N2 атмосфера. При разбъркване и охлаждане (-60° С; 2-пропанон/СО2 баня) към смес на етандиол дихлорид (0.1 mol) в СН2С12 (350 ml) се прибавя сулфанилбис[метан] (30 ml) в продължение на 10 минути. След 10 минутно разбъркване се прибавя смес на интермедиат 10 в СН2С12 (90 ml) за 5 минути.
• · · · · ·
След 15 минути бъркане се Прибавя Л/А^-диетйяетанамин (125 ml). Сместа се • · · · затопля до стайна температура и се изсипва във вода. Продуктът се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се промива с вода, IM НС1, вода, 10% NaHCO3 и вода, суши и изпарява. Остатъкът се разтваря в диетилов етер, промива с вода, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СНСЦ). Желаната фракция се събира и елуентът се изпарява. Добив: 21.6 g 6-флуоро-3,4-дихидро-2Я-1-бензопиран2-карбоксалдехид (интермедиат 11)
е) Получаване на
1.6 М Бутиллитий (0.056 mol) се прибавя бавно при -70° С към разтвор на интермедиат (5) (0.046 mol) в тетрахидрофуран (100ml). Сместа се разбърква при -70° С 30 минути. Бавно се прибавя суспензия на интермедиат 11 (0.056 mol) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се бърка при -70° С 1 час, затопля се до стайна температура, изсипва се във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се > отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (21 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 80/10; 15-35 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 9.5g интермедиат12 (55%).
. *· ·· • · · • · · ·
Пример А8 : .: · ;
а) Получаване на
(интермедиат 13) и
(интермедиат 14)
Смес на интермедиат (5) (0.1127 mol), 2-метоксиетанамин (0.2254 mol) и К2СО3 (0.2254 mol) в диметилформамид (500 ml) се разбърква при 120° С в продължение на 15 часа, след което се охлажда. Разтворителят се изпарява. Към остатъкът се добавя СН2С12 и вода. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът (33.53 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН 99.5/0.5;
15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 5.7 g интермедиат 14 (38%) и интермедиат13 (34%).
Ь) Получаване на
(интермедиат 15)
Смес на интермедиат (5) (0.0751 mol), тиоморфолин (0.0891 mol) и К2СО3 (0.15 mol) в диметилформамид (200 ml) се разбърква при 120° С 12 часа.
Разтворителят се изпарява до сухо. Към остатъкът се добавя СН2С12 и вода. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (26 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 80/20; 20-45 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Двете фракции се обединяват. Добив: 9.4 g интермедиат 15 (37%); т.т. 82° С.
• · · · · φ φ
Пример Α.9 .:λθ ί j. <·: :
·· .. *. ·· ·
а) 4-Аминобензоена киселина (0.219 mol) се прибавя към разтвор на натриев 3нитробензенсулфонат (0.118 mol) в 70% H2SO4 (230 ml) и сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник. 2-пропен-1, 1-диол, 2-метил-, диацетат (0.216 mol) се прибавя на капки и сместа се нагрява на обратен хладник 4 часа. Прибавя се етанол (200 ml) и сместа се разбърква 48 часа при 80° С. Сместа се изпарява, остатъкът се изсипва в ледена вода/КИдОН и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се суши (MgS04) и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/2пропанол 99/1). Чистите фракции се събират и изпаряват. Добив: 21 g етил 3метил-6-хинолинкарбоксилат (интермедиат 16) (45%).
b) Интермедиат 16 (0.098 mol) в тетрахидрофуран (270 ml) се прибавя при 0° С към разтвор на LiAlH4 (0.098 mol) в тетрахидрофуран под N2, след което се прибавя вода (10 ml). Утайката се филтрува и промива с СН2С12. Органичният слой се суши (MgS04), филтрува и изпарява. Продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив: 16.71 g З-метил-6-хинолинметанол (интермедиат 17).
c) MnO2 (0.237 mol) се прибавя към разтвор на интермедиат 17 (0.096 mol) в СН2С12 (200 ml) и сместа се разбърква при стайна температура 12 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се разбърква отново с МпО2 (20 g) 12 часа. МпО2 (10 g) се прибавя отново. Сместа се разбърква 12 часа. Сместа се филтрува през целит и се изпарява. Продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив: 11.71 g З-метил-6-хинолинкарбоксалдехид (71%) (интермедиат 18).
стружки (50 ml) се прибавят при 10° С към смес на тетрахидрофуран (0.14 mol) в 1,Г-оксибисетан (10 ml). Разтвор на интермедиат 18 (0.07 mol) и Mg стружки (100 ml) се прибавят внимателно при 5° С, сместа се изсипва в ледена вода и се екстрахира с EtOAc. Добив: 11.34 g (±)-ос-циклохексил-3-метил-6хинолинметанол (63%) (интермедиат 19).
Пример А10
Получаване на
О (интермедиат 20)
Смес на съединение (5) (0.001507 mol), трибутил(1-етоксиетенил)станан (0.00226 mol) и Pd(PPh3)4 (0.000151 mol) в 1,4-диоксан (5 ml) се разбърква при 80° С 3 часа. Прибавя се вода. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), фиилтрува и разтворителят се изпарява. Продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив: 1.4 g интермедиат 20.
Пример А11
Получаване на
О (интермедиат 21) цис и транс
Смес на съединение (45) (пол^уецр бъДгласно В(3) (S0.0Q125 mol) в 3N NaOH (5 ’· ·· · • · · · ml) и iPrOH (1.7 ml) се разбърква при стайна температура една нощ, след което се изсипва във вода, подкислява се с 3N НС1 и се екстрахира с ЕЮАс. Органичният слой се отделя, суши с MgSO4, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се събира с диетилов етер. Утайката се филтрува исуши. Добив: 0.26 g интермедиат 23 (56%). (т.т. 232° С)
Пример А 12
а. Получаване на
(интермедиат 22) (интермедиат 23)
Смес на 5-бромо-1Я-индол-2,3-дион (0.221 mol) в 3N NaOH (500 ml) се разбърква при 80° С 30 минути, охлажда се до стайна температура и се прибавя 2пентанон (0.221 mol). Сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник 1 час и 30 минути и се подкиселява с АсОН до рН=5. Утайката се фиилтрува, промива с вода и суши. Добив 52.3 g интермедиат 24 и интермедиат 25. (Тотален добив: 80%).
(интермедиат 24) (интермедиат 25)
1.6 М n-BuLi (0.0816 mol) се прибавя на капки при -78° С към суспензия на интермедиат 25 (0.034 mol) и интермедиат 26 (0.034 mol) в тетрахидрофуран (300 • ·· **··»· ml) в N2 атмосфера. Сместа се р*ЗЗбърква^йрйЛ78? G.3& минути. 1.6 М n-BuLi (0.0816 mol) се прибавя на капки. Сместа се разбърква 1 час. Бавно се прибавя смес на интермедиат 9 (0.102 mol) в тетрахидрофуран (250 ml). Сместа се разбърква при -78° С до -20° С, изсипва се в H2O/3N HCI и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява до сухо. Добив: 20.89 g интермедиат 26 и интермедиат 27 (86%).
Пример А13
а. Получаване на
(интермедиат 26)
4-Амино-З-метоксибензоена киселина (0.054 mol) се прибавят на порции при стайна температура към разтвор на 3-хлоро-2-етил-2-бутенал (0.065 mol) в АсОН (100 ml).Сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа и се изпарява до сухо. Към остатъка в СН2С12, се прибавя вода и разтворът се алкализира с Et3N. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрува и суши. Добив: 2.5 g интермедиат 26 (18%).
Ь. Получаване на
(интермедиат 27)
CDI (0.012 mol) се прибавят при стайна температура към разтвор на интермедиат 26 (0.011 mol) в СН2С12 (30ml). Сместа се разбърква при стайна • · ,♦*···· , ·· ;·· . : · ., ···· •ί · · *. * ·»·ί · ·· температура 1 час. Прибавя се’*Метоксиамйкометал: j(OjO12 mol) и сместа се разбърква при стайна температура 8 часа. Прибавя се вода. Утайката се филтрува. Филтратът се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.95 g интермедиат 27 (31%) (т.т. 148° С).
Пример А14
Получаване на
(интермедиат 28)
4-Бромобензенамин (0.034 mol) се прибавят при стайна температура към разтвор на 3-хлорид-2-етил-2-бутанал (0.041 mol) в АсОН (60 ml). Сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа, охлажда се до стайна температура и се изпарява до сухо. Продуктът се прекристализира из EtOAc. Утайката се филтрува, промива с 10% К2СО3 и събира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 4.6 g интермедиат (54%).
Пример А15
а) Получаване на (интермедиат 29)
Разтвор на КОН (0.326 mol) във вода (150 ml) се прибавя бавно при 5° С към разтвор на 1,3-циклохександион (0.268 mol) във вода (150 ml). Температурата не трябва да превишава 12° С. На порции последователно се прибавят KI (2 g) и 249 · ··· - · * , · ···« бромо-1-(4-нитрофенил)етанон (Q;2?4 irfoj). · Сйестр «се .разбърква при стайна температура 48 часа. Утайката се филтрува, промива с вода и след това с диетилов етер и суши. Добив: 63 g (85%). Част от фракцията (1 g) се прекристализира из EtOH. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.5 g интермедиат 29 (42%) (т.т. 100 С).
Ь) Получаване на
(интермедиат 30)
Смес на интермедиат 29 (0.145 mol) в H2SO4 (40ml) се разбърква при стайна температура 1 час, изсипва се върху лед, алкализира се с NH4OH и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из EtOH. Утайката се филтрува и суши. Добив: 31 g (58%). Част от фракцията (1 g) се прекристализира из EtOH. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.7 g интермедиат 30 (58%) (т.т. 200° С).
с) Получаване на
Смес на интермедиат 30 (0.039 mol) и Raney Ni (10 g) в EtOH (100 ml) се хидрогенира при стайна температура и 3 bar налягане 1 час. Сместа се филтрува през целит и се промива с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (9.5 g) се прекристализира из · ···; * · · диетилов етер. Утайката се филтрува·^ суЩЙ.«Дббгсв; *4ф. 5 g (52%). Филтратът се • · · · изпарява. Остатъкът (2.7 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН; 99/1; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 1.6 g Fl и 1. 2 g F2. F2 се прекристализира из EtOH. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.24 g интермедиат 31 (2%) (т.т. 202° С).
3-хлоро-2-етил-2-бутенал (0.04 mol) в АсОН (50 ml). Сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник 4 часа. Разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира из ЕЮАс. Утайката се филтрува и суши. Остатъкът се разтваря в СН2С12. Сместа се алкализира с 10% К2СО3 и екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из ЕЮН. Утайката се филтрува и суши. Добив: 2.5 g интермедиат 32 (40%).
Пример А16
Получаване на
(интермедиат 33)
Смес на 2-(4-нитрофенил)-1-фенилетанон (0.083 mol) и Raney Ni (20 g) в EtOH (200 ml) се хидрогенира при стайна температура 1 час при 3 bar налягане, след
което се филтрува през целит, примйоа* с суши. Добив: 17.5 g • · · · интермедиат 33 (97%).
В. Получаване на крайните съединения
Пример В1
Получаване на (съединение 306)
РОС13 (0.024 mol) се прибавят бавно при 5° С към диметилформамид(0.024 mol). Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура, след което се охлажда до 5° C. Етилов естер на 3-оксо-бутанова киселина (0.024 mol) се прибавят бавно. Сместа се разбърква 30 минути при 5° C. На порции се прибавя 1(4-аминофенил)-2-фенилетанон (0.024 mol). Сместа се бърка 3 часа при 90° С и се разтваря в СН2С12. Прибавя се ледена вода. Сместа се алкализира с NH4OH и екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из 2-пропанон/диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.9 g съединение 306 (11%) (т.т. 136°
С).
Пример В2
Получаване на
N С1 (съединение 2)
.. 52 • · · ” ,·· ····
KMnO4 (10 g) се прибавят нАГГОрции Прй^увййа температура към разтвор на • · · »
(получен съгласно Пример А7.е) (0.022 mol) в трис(диокса-3,6-хептил)амин (1 ml) и СН2С12 (100 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 8 часа, филтрува през целит, промива с СН2С12 и суши.
Остатъкът (6 g, 100%) се прекристализира из диетилов етер/петролев етер.
Утайката се филтрува и суши. Добив: 2 g съединение (2) (33%); т.т. 82° С.
Пример ВЗ
1.6 М n-BuLi (0.07 mol) се прибавят бавно при -70° С към разтвор на интермедиат (5) (0.058 mol) в тетрахидрофуран (150ml). Сместа се разбърква 30 минути при -70° С. Бавно се прибавя разтвор на 2,3-дихидро-1Я-инден-2карбонитрил (0.07 mol) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се разбърква при -70° С 1 час, затопля се бавно до стайна температура, хидролизира се с вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (22 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/циклохексан 80/20 до 100; 15-35 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Втората фракция се прекристализира из 2-пропанон/диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.11 g съединение (3). Филтратът се концентрира. Добив: 0.55 g съединение (3); т.т. 145° С.
b Получаване на
5Ί
цис (съединение 4) транс (съединение 5)
1.6М n-BuLi (0.022 mol) се прибавя бавно при -70° С към разтвор на интермедиат (5) (0.018 mol) в тетрахидрофуран (50 ml). Сместа се разбърква при -70° С 1 час, довежда се до -40° С, след което се охлажда до -70° С. Бавно се прибавя разтвор на интермедиат 7 (0.018 mol) в тетрахидрофуран (40 ml). Сместа се разбърква при -70° С 1 час, довежда се до -20° С, хидролизира се с вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (6.5 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: толуен/EtOAc 90/10; 15-40, pm). Събират се две фракции (F1 и F2) и разтворителят се изпарява. Fl (2.4 g) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 1.8 g съединение (4) (29 %); т.т. 123° С. F2 (0.9 g) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.2 g съединение (5) (3%); т.т. 120° С.
Ь) Получаване на
(съединение 7) (съединение 8)
1.6 М n-BuLi в хексан (0.107 mol) се прибавя на капки при -78° С в N2 атмосфера към смес на интермедиат (6) (0.089 mol) в тетрахидрофуран. Сместа се бърка при -78° С 1 час. Смес на интермедиат 7 (150 ml) се прибавя при -78° С в N2 ·· ·· * · · ···· ..
· : .· · .···;
атмосфера. Сместа се бърка.’при ^78-/32. часа· дбвежда се до 0° С, изсипва се във ” ·· ·.* вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (31 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 85/15; 20-45 pm). Събират се две чисти фракции и разтворителите се изпаряват. Добив: 11 g съединение (7) (38%) и 8.2 g съединение (8) (28%).
с) Получаване на
Разтвор на хлорометилбензен (0.0069 mol) в диетилов етер (8 ml) се прибавя бавно към суспензия на Mg (0.0069 mol) в малко количество диетилов етер. Сместа се разбърква при стайна температура 30 минути, след което се охлажда до 5° С. Бавно се прибавя разтвор на интермедиат 27 (0.0027 mol) в тетрахидрофуран (8ml). Сместа се разбърква при 5° С 15 минути, след това при стайна температура 2 часа, изсипва се във вода и се филтрува през целит. Утайката се промива с EtOAc. Филтратът се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху кромасил (елуент: СН2С12 100 до СН2С12/СН3ОН 99/1; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.5 g, 56%) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.14 g съединение 503 (15%).
• · · · • ♦ · .·♦ ···· ···· · · · ,*····
Пример В4: примери за модификации rfa крайни Групи
Пример ВЗ.с) (0.018 mol) в 3N НС1 (60 ml) и тетрахидрофуран (60 ml) се разбърква при 60° С една нощ. Сместа се алкализира с 10% разтвор на К2СО3 и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 4.6 g съединение (156) (82%).
О
I н
Ь) Получаване на (съединение 9)
Смес на (съединение 7) (получено съгласно
Пример ВЗ.с) (0.0122 mol) в 3N НС1 (40 ml) и тетрахидрофуран (40 ml) се разбърква при нагряване на обратен хладник една нощ, изсипва се във вода, алкализира се с 10% К2СО3 и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства ·*··*·* · · · · чрез колонна хроматография ’върху садйка^ел :(e^yeta: циклохексан/EtOAc 40/60;
• · · ·
15-40 pm). Събират се чистите фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 2 g съединение (9) (52%); т.т. 226° С.
с) Получаване на
цис (съединение 10) транс (съединение 11)
Смес на съединение (4) (0.0015 mol), 2-метоксиетанамин (0.003 mol) и К2СО3 (0.003 mol) в диметилформамид (5 ml) се разбърква при 140° С 48 часа. Прибавя се вода. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 60/40; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Двете фракции се прекристализират по отделно из пентан. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.05 g съединение (10) (9%; т.т. 115° С) и 0.057 g съединение (11) (10%; т.т. 107° С).
d) Получаване на
цис (съединение 12) транс (съединение 13)
Смес на съединение (4) (0.0015 mol) в 2-(метилтио)етанамин (2 ml) се разбърква при 120° С 8 часа. Прибавя се 10% К2СО3. Сместа се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се * · · · • ·· ····♦♦ .·;*· * · · ·*·,·*♦· изпарява. Остатъкът (2.2 §^<*&.Цречцетв£ чрез; кблонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 70/30; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Първата фракция се прекристализира из диетилов етер/петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.08 g съединение (12) (14%); т.т. 120° С. Втората фракция се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.18 g съединение (13) (31%); т.т. 125° С.
цис (съединение 14)
Смес на съединение (4) (0.001507 mol), етинилтриметилсилан (0.003013 mol),
Cui (0.000151 mol) и Pd(PPh3)4 (0. 000151 mol) в ΛζΑ-диетилетанамин (5 ml) се разбърква при 100° С 24 часа. Прибавя се вода. Сместа се филтрува през целит, промива с EtOAc и филтратът се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.3 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент:
циклохексан/ЕЮАс 85/15; 15-40 цт). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.3 g) се прекристализира из пентан. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.11 g съединение (14) (18%); т.т. 114° С.
цис (съединение 15) • · ·· • · * • ··· . · . в*·· * · ·
Смес на съединение (14*)*(0г013 годЯ} иЖН ((J.QJ8 mol) в оцетна киселина (50 ml) се разбърква при стайна температура 2 часа. Прибавя се вода и сместа се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (4.4 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 70/30; 15-40 pm).
Събира се една фракция и разтворителят се изпарява. Тази фракция (3 g, 73%) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 2.45 g съединение (15) (60%); т.т. 132° С.
цис (съединение 15)
транс (съединение 17)
цис (съединение 14) транс (съединение 16), получени съгласно Пример В7.а (0.0056 mol) в КОН [1М, Н2О] (10 ml) и метанол (30 ml) се разбърква при стайна температура 1 час, изсипва се във вода и се екстрахира с EtOAc. -Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (2.2 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 85/15 до 70/30; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Първата фракция се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.2 g съединение (15) (11%); т.т. 133° С. Втората фракция се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.3 g съединение (17) (16%); т.т. 128° С.
h) Получаване на • ··
(съединение 18) цис
Смес на съединение (4) (0.001205
Pd(PPh3)4 (0.000121 mol) и Cui (0.000121 mol), 2-пропин-1-о1 (0.002411 mol), mol) в Α,Α-диетилетанамин (5 ml) се разбърква при 100° С 2 часа. Прибавя се вода. Сместа се филтрува през целит, промива се с ЕЮАс и се екстрахира с ЕЮАс. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.7 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН 98/2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из петролев етер и диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0. lg съединение (18) (23 %); т.т. 113° С.
i) Получаване на цис (съединение19)
транс (съединение 20)
Смес на съединение (4) (0.006027 mol) и KF (0.024108 mol) в DMSO (20 ml) се разбърква при 140° С. Разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът се втвърдява във вода и диетилов етер. Сместа се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се отделя, промива с диетилов етер, промива с NaCl, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.7 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 85/15; 15-40 pm). Събират се три фракции и разтворителите се изпаряват. Първата фракция се • · · · • ·· ··* ··♦· ..
.· :··. . : ; · ···;
прекристализира из петролев· етер*. У^айкатяа^сЬ филтрува и суши. Добив: 0. 21 g съединение (19) (11 %); т.т. 92° С. Втората фракция се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.33 g съединение (20) (17
%);т.т. 114° С.
j) Получаване на
(съединение 21) цис
Смес на съединение (4) (0.003013 mol), ацетил хлорид (0.003315 mol) и натриев йодид (0.006027 mol) в CH3CN (10 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 1 час. Прибавя се 10 % К2СО3. Сместа се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 80/20; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителите се изпаряват. Първата фракция се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.12 g съединение (21); т.т. 110° С.
к) Получаване на
цис (съединение 22)
Смес на съединение (21) (0.000898 mol), триметилсиланкарбонитрил (0.
001347 mol) и Pd(PPh3)4 (0.00009 mol) в А/ААдиетилетанамин (5 ml) се разбърква при 100° С 2 часа. Прибавя се вода. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.4 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент:
**··** · * * · циклохексан/ЕЮАс 80/20; 1ί>40·μτη). ПиЬтитеч^ржцйи се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.18 g, 62%) се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.13 g съединение (22) (45%); т.т. 13 8° С.
цис (съединение 23)
транс (съединение 24)
цис (съединение 25)
транс (съединение 26)
Смес на съединение (4) (0.00603 mol), Pd(OAc)2 (0.000603 mol), PPh3 (0.00904 mol) и K2CO3 (0.012054 mol) в CO (газ) и метанол (40 ml) се разбърква при 90° С 8 часа при 5 bar налягане на CO. Прибавя се вода. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (6 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН 100/0 до 98/2; 15-35 pm). Събират се четири фракции (F1-F4) и разтворителят се изпарява. Добив: 0.13 g (цис) F1; 0.02 g F2 (цис, съединение 25); 0. 055 g F3 (транс, 3 %) и 0.11 g F4 (транс; съединение 26).
F1 се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив:
0.03 g съединение (23) (1%); т.т. 91° С. F3 се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.035 g съединение (24) (1 %); т.т. 99° С.
т) Получаване на
цис (съединение 25) • · · . * · . ’ · 1
Смес на съединение (4) (0»Q09.moF)e й Ζη;(Θ.Θ27 тц1) в оцетна киселина (30 ml) се разбърква 4 часа при 60° С, филтрува се през целит, промива се с СН2С12, изпарява се до сухо, разтваря се в СН2С12 и се промива с 10% К2СО3 Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (4 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 75/25; 15-40 μιη). Събира се една фракция и разтворителят се изпарява. Фракцията (1 g 37%) се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: съединение (25); т.т. 88° С.
п) Получаване на
цис (съединение 27)
Смес на съединение (4) (0.001502 mol), Sn(CH3)4 (0.003004 mol) и Pd(PPh3)4 (0.00015 mol) в метилбензен (5 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 3 часа. Прибавя се 10% К2СО3. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.7 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 85/15; 15-40 μιη). Събират се две фракции (Fl hF2) и разтворителите се изпаряват. Добив: 0.27 g (F 1, изходен продукт) и 0.14 g (F2). F2 се прекристализира из пентан и петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0. 08 g съединение (27) (17 %); т.т. 110° С.
о) Получаване на
цис ·· . · · . · · .
Смес на съединение (4)«(р£й15б7^т&),;гр1|б}Яил₽тенилстанан (0.002260 mol) • · · · и Pd(PPh3)4 (0.000151 mol) (5 ml) в диоксан (5 ml) се разбърква 8 часа при 80° С. Прибавя се вода. Сместа се филтрува през целит, промива се с EtOAc и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.65 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 90/10; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.07 g съединение (28) (14%); т.т. 108° С.
0
О
р) Получаване на транс (съединение 29)
Смес на съединение (5) (0.001507 mol), трифенил(фенилметил)станан (0.002260 mol) и Pd(PPh3)4 (0.000151 mol) в диоксан (5 ml) се разбърква 8 часа при 80° С. Прибавя се вода. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.4 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СНзСЬ/ЕЮАс 96/4; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.38 g) се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.16 g съединение (29) (28 %); т.т. 112° С.
q) Получаване на
(съединение 30)
Смес на съединение (4) (0. 001507 mol), трибутил-2-тиенилстанан (0.00226 mol) и Pd(PPh3)4 (0.0001507 mol) в диоксан (5 ml) се разбърква 8 часа при 80° С. Прибавя се 10% К2СО3. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.7 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 85/15; 15-40 pm). Чистите фракциисе събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.65 g) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.35 g съединение (30) (61 %); т.т. 142° С.
г) Получаване на
цис (съединение 31)
Смес на съединение (4) (0.0015 mol), 3-тиенил борна киселина (0.00226 mol), Pd(PPh3)4 (0.00015 mol) и диоксан се бъркат при нагряване на обратен хладник 24 часа. Прибавя се 10% К2СО3. Сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.8 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс 80/20; 15-40 pm).’ Чистите фракциисе събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.4 g, 70%) се прекристализира из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.39 g съединение (31) (68%); т.т. 113° С. —
(съединение 32)
s) Получаване на
цис
Смес на съединение (4) (0.003 mol), метилов естер на глицин монохидрохлорид (0.0066 mol) и Pd(PPh3)4 (0. 0003 mol) в Et3N (2 ml) и толуен (10ml) се разбърква 8 часа при 100° С и 5 bar налягане на CO, филтрува се през целит, промива се е CH2CI2 и се изпарява. Остатъкът (2 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 80/20; 75
35, μηι). Събира се една фракция и разтворителят се изпарява. Фракцията (1 g,
80%) се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив:
0. 46 g съединение (32) (37%).
t) Получаване на
цис (съединение 33) транс (съединение 34)
Смес на съединение (4) (0.003 mol) и хидразинкарбоксалдехид (0.0045 mol) в 1-бутанол (15 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник една нощ, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 ν · - · · · * ···· pm). Събират се две фракции*^! ц разтворителите се изпаряват. Добив: 0.3 g ** ·· *..·
Fl и 0.3g Р2.
Fl се прекристализира из CH3CN и диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.102 g съединение (33); т.т. 224° С.
F2 се прекристализира из CH3CN и диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.2 g съединение (34); т.т. 185° С.
и) Получаване на
Смес на съединение 4 (0.015 mol) и NaN3 (0.045 mol) в диметилформамид (50 ml) се разбърква 2 часа при 140° С. Прибавя се 10% К2СО3 и сместа се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (6 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент:циклохексан/ЕЮАс 60/40; 15-40 pm). Първата фракция се събира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 1.26 g съединение (35) (24%); т.т. 160°
ν) Получаване на
цис
(съединение 36) транс (съединение 37) • ··· · J · ♦ * ····
Смес на съединение (4) (и.О&З^оЗ^й.тиокарбрми^ (0.0099 mol) в етанол (30 ··**·.· ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 12 часа. Прибавя се бавно разтвор на КОН (0.0149 mol) във вода (5 ml). Сместа се разбърква и нагрява 1 час на обратен хладник, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (циклохексан/EtOAc 70/30; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив:
1.1 g Fl (37%) и 0.4 g F2 (13%). Fl се прекристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрува и суши. Получава се съединение (36). F2 се прекристализира из 2пропанон. Утайката се филтрува и суши. Получава се съединение (37).
цис транс (съединение 38) (съединение 39)
CH3I (0.0034 mol) се прибавя бавно при стайна температура към разтвор на съединение (36) (0.0015 mol), съединение (37) (0.0015 mol) и К2СО3 (0.0034 mol) в ацетон (15 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 8 часа. Прибавя се вода и сместа се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.2 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 85/15; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.6 g Fl (57%) и 0.18 g F2 (17%). Fl се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.28 g съединение (38) (27%). F2 се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.065 g съединение (39) (6%).
• · ··
цис
(41), получено съгласно
Пример ВЗЬ (0.0014 mol) в 3N HCI (5 ml) и тетрахидрофуран (5ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник два дни, след което се изсипва във вода, алкализира с К2СО3 и екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Добив: 0. 5 g F. Фракция F се прекристализира из 2-пропанон. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.35 g
Смес на съединение (5) (0.045 mol), ацетамид (0.90013 mol) и К2СО3 (0.225 mol) се разбърква и нагрява на обратен хладник 2 часа при 200° С, охлажда се до стайта температура, изсипва се в Н2О/СН2С12; и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът (14.4 g) се прекристализира из СН3ОН. Утайката се филтрува и суши. Филтратът се изпарява. Остатъкът (11. 27g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СНзОН/МН4ОН 96/4/0.1; 15-35 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 4.2 g съединение (188) (65%).
z) Получаване на
(съединение 248)
Смес на съединение (188) (0.00032 mol), бензоена киселина (1.5 екв., 0.00048 mol), 1-етил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид.НС1 (1:1) (1.5 екв., 0. 00048 mol), N-хидроксибензотриазол (1.5 екв., 0.00048 mol) и Et3N (1 екв., 0.00032 mol) в СН2С12 (2 ml) се бърка при стайна температура 15 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ, фракциите с продукта се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.066 g съединение (205) (49.50%).
аа) Получаване на
(съединение 6)
Смес на интермедиат 20 (0.001507 mol) в 3N HCI (10ml) и тетрахидрофуран (10 ml) се разбърква при стайна температура 8 часа, алкализира се с 10% К2СО3 и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.2 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 85/15; 15-40 цт). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът (0.4 g) се прекристализира из петролев етер. Утайкатасе филтрува и суши. Добив: 0.3 g съединение (6) (58%); т.т. 108°С.
ab) Получаване на
ΊΟ
(съединение 419)
Смес на съединение 213 (получен съгласно В4) (0.00305 mol) и CH3ONa (30% в СН3ОН) (0.00916 mol) в СН3ОН (25 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 15 часа, след което се охлажда до стайна температура, изсипва се във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът (1.1 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс; 40/60; 1540 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 0. 3 g F1 и 0.5 g F2 (50%). F2 се прекристализира из диетилов етер/петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.26 g. Fl се прекристализира из пентан. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.19 g. Фракцията се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН; 98/2; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.11 g. Фракцията се пречиства чрез колонна хроматография върху кромасил (елуент: СН3ОН/Н2О; 70/30). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.09 g. (9%). Фракцията се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0. 08 g съединение 419 (8%).
Пример В 5
Получаване на
цис (съединение 42) транс (съединение 43)
Прибавя се йод омотан *(i).0‘0^6»mbl*) хпрси. 5· С към смес на съединение (9) (0.0019 mol), съединение (8) (0.0019 mol) и tBuOK (0.00456 mol) в тетрахидрофуран (30 ml) в N2 атмосфера. Сместа се разбърква при стайна температура една нощ, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 65/35; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 0.35 g съединение (42) (30%; т.т. 125° С) и 0.35 g съединение (43) (30%; т.т. 116°С).
Пример В6
а) Получаване на
цис (съединение 44) транс (съединение 45)
Прибавя се 60% NaH (0.01068 mol) при 0° С в N2 атмосфера към смес на съединение (8) и съединение (9) (0.0089 mol). Сместа се разбърква 30 минути. Прибавя се етил бромоацетат (0.01068 mol) при 0° С. Сместа се разбърква при стайна температура 1 час, хидролизира се с вода и се екстрахира е EtOAc. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 60/40; 15-40 рш). Желаните фракции (F1-F4) се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.11 g Fl; 0.13 g F2; 0.75 g F3 и 0.8 g F4.
F3 се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: съединение (44); т.т. 152° С.
• a.** *· ···· .·;··, · · ·’ , ·
F4 се прекристализира.«йз’ ддетилЬб :етЬр./Утайката се филтрува и суши.
• · · ·
Добив: съединение (45); т.т. 147° С.
цис (съединение 46) транс (съединение 47)
Бромометилбензен (0. 007 mol) се прибавя на капки при 0° С в N2 атмосфера към разтвор на съединение (8) и съединение (9) (0.0064 mol) и 60% NaH (0.007 mol) в диметилформамид (40 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 1 час, хидролизира се с вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/EtOAc 70/30; 15-40 pm). Желаните фракции (F1-F4) се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.15 g Fl, 0. 1 g F2, 0.6 g F3 (23%) и 0.8 g F4.
F3 се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и Суши. Добив: 0.13 g съединение (46); т.т. 137° С.
F4 се прекристализира из DIPE и петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: съединение (47); т.т. 130° С.
Пример В 7
а) З-Хлоробензенкарбопероксидна киселина (0.088 mol) се прибавя при 0° С към разтвор на съединение (48) (получено съгласно Пример В2) (0.044 mol) в СН2С12 (200 ml) и сместа се разбърква при стайна температура 12 часа. Сместа се промива с 10% К2СО3. Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува и изпарява. Остатъкът се прекристализира из (С2Н5)2О. Добив: 8.2 g циклохексил(3-метил-бхинолинил)метанон, 1-оксид (съединение 49) (69%).
b) 4-Метил бензенсулфонил хлорид (0.043 mol) се прибавя към разтвор на съединение (49) (0.028 mol) в К2СО3 (400 ml) и СН2С12 (400 ml) и сместа се разбърква при стайна температура 1 час. Сместа се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува и изпарява. Остатъкът се прекристализира из (С2Н5)2О. Добив: 6.64 g 6-(циклохексилкарбонил)-3-метил2(Ш)-хинолинон (съединение 50) (85%); т.т. 256.10 С.
Пример В 8
а) Получаване на
[1а (А),4а] (съединение 51) [1а (В),4а] (съединение 52)
Смес на съединение (7) (0.0229 mol), хидроксиламин (0.0252 mol) и N.Nдиетилетанамин (0.0252 mol) в етанол (100 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 6 часа, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из CH3CN. Утайката се филтрува и суши. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2Cl2/EtOАс 80/20; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 2.8 g съединение (44) (36%; т.т. 133° С) и 3 g съединение (45) (38%; т.т. 142° С).
Ь) Получаване на
[1α(Ζ),4α] (съединение 53) ··♦ ·· ···
Хидразин (0.41 mol)*. е^/прйбашГззрц отайна температура към разтвор на ·· ·· ..* съединение (7) (0.015 mol) в етанол (75ml). Сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник една нощ, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува й разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СНзОН/НН4ОН 98/2/0.1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.8 g съединение (53) (15%); т.т. 110° С.
Пример В 9
Процедури за съединения 400, 401, 402, 403, 404 и 405. Смес на интермедиат 21 (получен съгласно All) (0.000269 mol), амантадин хидрохлорид (0.000404 mol; 1.5 екв.), У-(етилкарбонимидоил)-Л/У-диметил-1,3-пропандиамин хидрохлорид (0.000404 mol; 1.5 екв.), 1-хидрокси-1Я-бензотриазол (0.000404 mol; 1.5 екв.) и Et3N (0.000269 mol) в СН2С12 (2 ml) се разбърква при стайна температура 12 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ. Фракциите с продукта се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.063 g съединение 520 (46.37%).
(съединение 233) • · · ·
Пример В10
цис
Смес на интермедиат 27 (0.0026 mol) и интермедиат 26 (0.0026 mol) в EtOH (380 ml) и к H2SO4 (19 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 15 часа, охлажда се до стайна температура, изсипва се във вода, алкализира се с К2СО3 и се екстрахира с ЕЮАс. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (17.9 g) сс пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/ЕЮАс; 80/20; 15-35 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.85 g Fl, 1.1 g F2 и 11.5 g F3. Fl и F2 се прекристализират по отделно из петролев етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.34 g съединение 233.
Пример В 11
(съединение 511)
Смес на съединение 22 (получено съгласно В4) (0.004 mol) в 3N НС1 (20 ml) и тетрахидрофуран (20 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа, изсипва се върху лед, алкализира се с NH4OH и се екстрахира с СН2С12.
Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (1.2 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2C12/CH3OH/NH4OH; 93/7/0.5; 15-40 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 0.5 g Fl (41%) и 0.4 g F2. Fl се . ........ · · прекристализира из петролев· ете’р> Утайкатаее филтрува и суши. Добив: 0.17 g съединение 511 (14%).
Пример В12
(съединение 514)
Смес на съединение 524 (получено съгласно В9а) (0.0018 mol) и 85% КОН (0.0094 mol) в EtOH (15 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 24 часа, изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/циклохексан 80/20; 1540 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 0.35 g Fl (64%) и 0.17 g (SM) Fl се прекристализира из диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.33 g съединение 514 (60%) (т.т. 185° С).
Пример В 13
(съединение 515)
Смес на интермедиат 28 (0.019 mol), 2-бензофуранилборна киселина (0.028 mol), Pd(PPh3)4 (0. 001 mol) и ВНТ (малко количество) в диоксан (25 ml) и Na2CO3 [2] (25 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа и се екстрахира с
EtOAc. Водният слой се алкализира с NH4OH и екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (3.6 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент:
СН2С12/СН3ОН 99/1; 15-40 pm). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 1.8'--g’’-’(33:%j.,..C>paic.nH>aT?i се прекристализира из 2пропанон/диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.39 g съединение 515(7%) (т.т.: 134° С).
Пример В 14
(съединение 526)
Триетилсилан (0.0012 mol) се прибавя бавно при стайна температура към разтвор на интермедиат 32 (0.004 mol) в CF3COOH (5 ml) и АсОИ (10 ml). NaBH4 (0.0012 mol) се прибавя на порции в N2 атмосфера. Сместа се разбърква при стайна температура 8 часа, изсипва се върху лед, алкализира се с К2СО3 и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява.Остатъкът (1.2 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН 99/1; 15-40 цт). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 0.5 g Fl (43%) и 0.4 g F2. Fl се разтваря в iPrOH. Прибавя се HCl/iPrOH (1 екв.). Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.32 g съединение 526 (т.т.: 248° С).
Пример В 15
(съединение 471)
Смес на интермедиат 33 (0.082 mol) и 3-хлоро-2-етил-2-бутенал (0.098 mol) в
АсОН (200 ml) се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа. Разтворителят се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в СН2С12 и промива с 10% К2СО3. Органичният слой се отделя, суши (MgSO4), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът (2y*-g)«’ce ирйчцетв^.Зрез: колонна хроматография върху силикагел (елуент: СЩСЬ/ЕЮАс 95/5 до 92/8; 15-35 pm). Събират се две фракции и разтворителят се изпарява. Добив: 0.7 g Fl и 5.3 g F2. Fl се прекристализира из 2-пропанон/диетилов етер. Утайката се филтрува и суши. Добив: 0.25 g съединение 471 (2%) (т.т.: 140° С).
В Таблици 1 до 8 са дадени съединенията с формула (Ι-А) и (Ι-В), получени по един от горните примери.
• · · ·
Таблица 1
С-е № Пример № R2 R3 R4 R1 Т.т.
54 В2 С1 етил Н
3 ВЗа С1 етил Н то 145°С
55 ВЗЬ С1 етил н σ 131°С
56 взь С1 етил н Сто 104°С
57 ВЗЬ С1 етил н фенилетил 100°С
58 взь С1 етил н са 126°С
59 взь С1 етил н Я о о 1 1 ! 150°С
60 взь С1 етил н са 138°С
61 взь ОСНз етил н а
.··.···: .......
• * · · · .
C-e № Пример № D2 R • ♦ · т->3 _ · · · • ·· .R ·..· · ►“Г”·---у---- • · К· ·· R1 Т.т.
62 взь ОСНз етил н j са 130°С
63 взь ОСНз етил н 116°С
64 взь С1 етил н -(СН2)2-О-СНз 82°С
65 взь ОСНз етил н 1-метил- циклохексил 82°С
66 взь ОСНз етил н 3-метокси- циклохексил транс; 94°С
67 взь ОСНз етил н 3-метоксициклохексил цис; 108°С
68 взь ОСНз етил н 4-(метилетокси)циклохексил (А), 82°С
69 взь ОСНз етил н 4-[С(СН3)з]- циклохексил цис; 92°С
70 взь ОСНз етил н 4-[С(СН3)з]- циклохексил транс; 108°С
71 взь ОСНз етил н 4-метил- циклохексил (В), 92°С
72 взь ОСНз етил н 4-метилциклохексил (А), 80°С
2 B2 С1 етил н СН2СН(СН3)2 82°С
73 взь С1 етил н -СН2ОС2Н5 82°С
С-е № Пример № 9 * R2 * · · · тмЗ \ · • » a · · · • ·· .1*·..· · • о а. R1 Т.т.
48 В2 н етил н циклохексил -
74 В4 I етил н са I
75 В4 I етил н ах 124°С
76 В4 I етил н а/ 138°С
77 В4 I етил н ха 120°С
78 В4 CN етил н ах 128°С
79 В4 CN етил н XXX 136°С
80 В4 CN етил н ах 120°С
81 В4 CN етил н са 139°С
82 В4 метил етил н ах 106°С
·. .. 82 • · . .·· ··»· • ... · · ·
C-e № Пример № R5 г- ·—“3-- R1 Т.т.
83 B4 метил етил н а;г 149°С
84 В4 метил етил н 118°С
85 В4 метил етил н Θ 180°С
86 В4 метил етил н фенилетил 53°С
87 В4 метил етил н σ 87°С
88 В4 метил етил н -СН2СН(СНз)2 68°С
89 В4 метил етил н 0> 120°С
31 В4 3-тиазолил етил н 4-метокси- циклохексил цис; 113°С
90 ВЗЬ ОСН3 Н н 4-метокси- циклохексил транс; 126°С
91 ВЗЬ ОСНз Н н 4-метокси- циклохексил цис; 100°С
92 ВЗЬ ОСНз СН3 СНз 4-метоксициклохексил цис; 100°С
93 ВЗЬ ОСНз Н СНз 4-метоксициклохексил транс; 111°С
94 ВЗЬ ОСНз метил н 4-метоксициклохексил цис; 96°С
j С-е № Пример № р2 К X.r’:.R3· ··: “·----Г-д--- • · ·· R1 Т.т.
95 взь ОСН3 фенил н 4-метокси- циклохексил цис; НС1 (1:1); 138°С
96 взь ОСНз пропил н 4-метокси- циклохексил транс; 118°С
97 взь ОСН3 пропил н 4-метокси- циклохексил цис; 108°С
98 взь ОСНз метил н 4-метокси- циклохексил цис; 104°С
99 В4 N(CH3)2 етил н (В); 102°С
100 взь Cl етил н .хто 114°С
101 В4 метил етил н 4-бутоксициклохексил цис; 86°С
102 ВЗЬ Cl етил н г°т 78°С
103 ВЗЬ Cl етил н 91°С
104 В4 N(CH3)2 етил н σ 103°С
105 В4 N(CH3)2 етил н αχ 170°С
106 ВЗЬ Cl етил н то 137°С
С-е № Пример № R' ” R1 Т.т.
107 взь С1 етил н σ 137°С
108 В4 метил етил етил 4-метоксициклохексил цис; 91°С
109 В4 метил етил Н 4-етокси- циклохексил транс; 150°С
110 В4 метил етил Н 90°С
111 В4 метил етил н 94°С
112 В4 метил етил н σ 176°С
113 В4 метил етил н •χσ 106°С
114 В4 пропил Н н 4-метокси- циклохексил цис; 74°С
115 В4 метил етил н 4-етокси- циклохексил цис; 108°С
116 В4 метил етил н σ 110°С
117 ВЗЬ С1 етил н сг 124°С
118 ВЗЬ С1 етил н о— 107°С
С-е № Пример № R2 ·:· —п·—* ----г- г · • ·· -R *..* · R1 Т.т.
119 взь Cl етил н ος 129°С
120 В4 метил етил н 106°С
41 ВЗЬ Cl етил н ТХ транс; 157°С
182 взь метил етил н .X цис; 170°С
183 взь метил етил н ..X транс; 144°С
184 взь метил етил н .X 13 8°С
185 взь С1 етил н хсг 120°С
s 186 i I взь С1 етил н 1 0
187 взь метил етил н 1 ο 162°С
216 В4 CC=N етил н X 160°С
С-е № Пример № R2 : · *: r3. *· · · :Л4 и ·« R1 Т.т.
217 В4 метил етил н ау етандиоат (1:1); 143°С
218 В4 I етил н СГ 102°С
219 В4 CCAN етил н Н3С 115°С
220 В4 Cl етил н (А); 107°С
221 В4 Cl етил н (В); 113°С
222 В4 I етил н 206°С
223 В4 Cl етил н ,.хг транс; 117°С
224 В4 метил етил н F ХУ Н3СО'Х^-х^ (А); 103 °C
225 В2 Cl етил н σ 94°С
226 ВЗЬ Cl етил н χχ СДС) транс; 157°С
227 ВЗс метоки Ό н ί χχ Н.ССГ4'/ 204°С
228 В4 Cl етил н XX Н3ССГ (А); 136°С
С-е № Пример № 1 R2 ··*· • ♦ * · · · » • ·· .IV..· . • > ·· R1 Т.т.
229 взь пропил Η н ГГ н3ссг\^ транс; НС1 (1:1); 150°С
230 взь С1 етил н са ОС Η ι 116°С
231 взь С1 етил н са 120°С
232 взь С1 етил н % 112°С
233 вю изопропил Н С(=О)О -с2н5 £Х Н3СО^^^ (Цис); 91°С
234 В4 метил етил н 122°С
235 В4 метил етил н а^ 106°С
236 В4 метил етил н а:. 104°С
237 В4 метил етил н сг (цис); 90°С
238 В4 метил Н н ХУ Н3С (цис); 80°С
239 ВЗЬ С1 етил н (транс); 126°С
240 ВЗЬ С1 етил н (цис); 128°С
241 В4 метил етил н сн3 ХУ НуСС)^'''' (А); 90°С
С-е № Пример № R2 ----------♦-· ♦ »т » 2 · *R · 1 ·1λ· · · • · · R1 • 4 Т.т.
242 В4 метил етил Η CH, .„α (В); 110°С
243 ВЗЬ С1 етил Η α 0 0 1 1 134°С
244 ВЗЬ С1 етил Η TO 127°С
245 В4 етил Η O' Н,ССГ (цис); 176°С
246 В4 метил етил Η .....α (В)
247 ВЗЬ С1 етил Η σ 92°С
248 В4 метил етил Η ...α (А); 80°С
249 ВЗЬ С1 етил Η σ (В); 138°С
250 В4 метил етил Η ГГ προπ (транс); 118°С
251 В4 метил етил Η σ (В); НС1 (1:1)
252 ВЗЬ С1 етил Η ХУ изопропил^ (А)
253 ВЗЬ С1 етил Η rr изопропил^ (В)
254 взь метил етил Η ТО^х/(СН2)4- и 74°С
• « • · * · • · · · • · · · · · • · a
C-e № Пример № R2 • ·κ··. R' • Т.т.
255 B4 метил етил н п р ОП ИЛО (Цис); 68°С
256 B4 метил етил н XXX 210°С
257 В4 метил етил н СА OCHj 113°С
258 В4 метил етил н 92°С
259 ВЗЬ метил етил н 115°С
260 ВЗЬ метил етил н ςτ ОСН3 60°С
261 ВЗЬ С1 етил н хх (А); 86°С
262 ВЗЬ С1 етил н ХУ (В); 10ГС
263 ВЗЬ метил етил н (СНД|<^^ 130°С
264 ВЗЬ С1 етил н X (А); 124°С
265 ВЗЬ С1 етил н X (В); 126°С
266 В4 N(CH3)2 етил н (транс); 102°С
267 В4 N(CH3)2 етил н (цис); НС1 (1:1); 170°С
С-е № Пример № R2 · I?·3·’ · * • .· ·κ » · . ...... ·· .. • · :R· • · · R1 • • Τ.τ.
268 В4 метил етил Η α (A); HC1 (1:1); 206°C
269 В4 метил етил Η 104°C
270 ВЗЬ метил етил Η 117°C
271 В4 nhc2h5och3 етил Η Сс “
272 В4 метил етил Η „αχ
273 В4 nh2 етил Η са
274 ВЗЬ Cl етил Η
275 ВЗЬ Cl етил Η 0c 99°C
276 ВЗЬ Cl етил Η ο* 95°C
277 В4 метил етил Η tc 105°C
278 ВЗЬ Cl етил Η Ι^ιΓί αα\α 141°C
• «
С-е № Пример № R2 П—Ч.; * I— ···· ’«.R ·..· ·, : · :Ri. » · · R1 »· Т.т.
279 В4 С1 етил н 168°С
280 В4 С1 етил н г
281 В4 С1 етил н нохг 140°С
282 В4 С1 етил н 169°С
283 В4 метил етил н od 96°С
284 ВЗЬ С1 CH2N(CH3)2 н ос 115°С
285 В4 метил етил н сн3 cd 133°С
286 В4 метил СН2ОСН3 н XX (транс); 106°С
287 В4 метил CH2N(CH3)2 н XX (цис); 110°С
288 ВЗЬ С1 пропил н Ос 110°С
289 В4 nh2 етил н ОС 218°С
290 В4 метил пропил н Ос 90°С
291 ВЗЬ С1 пропил н XX (цис); 128°С
292 ВЗЬ С1 пропил н XX (транс); 104°С
С-е № Пример № R2 • · *тъЗ· · \ .’’.J • · 1 а • · Е*“* • г* · * · · · : R1 Т.т.
293 взь С1 етил н σ 106°С
294 В4 метил пропил н XT HjCCT А/ (цис); 94°С
295 В4 метил CH2N(CH3)2 н са 83°С
296 ВЗЬ С1 етил н 99°С
297 ВЗЬ С1 етил н 110°С
298 В4 метил етил н 93°С
299 В4 метил етил н A 105°С
300 В4 метил етил н σ 114°С
301 ВЗЬ метил етил н А ί 143°С
302 I В4 метокси 1 етил н 93°С
303 ) В4 метил етил н 82°С
304 В4 бутил - етил н А
305 ВЗЬ С1 пропил н СА 125°С
306 В1 метил С(=О)С2Н5 н СА 136°С
307 В4 метил пропил н А 8ГС
С-е № Пример № R2 · · · · А « <-----у • · ·1>3· · .· · ·κ · » . ···· ·· •, · t : * :R?. • · · •ί R1 • Т.т.
308 В4 метокси пропил Η 80°С
309 В4 I пропил Η or 120°С
310 B3d метил етил Η HCI (1:1); 129°С
311 ВЗЬ С1 Н Η Ос 160°С
312 ВЗЬ С1 Н Η ry Н.ССУ (транс); 145°С
313 ВЗЬ Ci н Η cr 103°С
314 В4 пропил пропил Η or .НС1 (1:1); 150°С
315 В4 пропил етил Η or ,НС1 (1:1)
316 В4 пропил Н Η σ .НС1 (1:1); 140°С
317 ВЗЬ С1 . Н Η r . 168°С
318 В4 метил пропил Η σ .НС1 (1:1); 200°С
509 ВЗЬ С1 етил Η σ
510 В4 метил етил Η σ .Н2О (1:1)
С-е № Пример № R2 , w w______________ • ··· ΤΤ*3· · · • · · Ik 4 * # ···· ·· ·· . · · т>4 < • · Г* • · · • * · · ; R1 Т.т.
513 В4 метил етил н 1 ХУ HjCO ^O^
516 В4 С1 етил н 120°С
517 В4 I етил н СН2СН(СН3)2 -
518 В4 С1 етил н №
519 В4 С1 етил н ГА Η-,εο4/ (А+В)
521 В4 I етил н σ “*
522 В4 метил етил н Η (А)
1 В4 метил етил н jQK-h, Н3СО ^^ (А)
525 В4 С1 етил н £Г н3со ο
527 В4 1 F етил н 3 116°С
Таблица 2
С-е № Пример № I r2 X Физ. данни
5 ВЗЬ Cl 0 транс; 120°C
121 взь 1 -пиперидинил 0 цис; HCI (1:1)
122 взь 1 -пиперидинил 0 транс; HCI (1:1); 128°C
123 взь 4-тиоморфолинил 0 цис; 105°C
124 взь 4-тиоморфолинил 0 транс; 115°C
125 взь 4-морфолинил 0 транс; 118°C
126 взь 4-морфолинил 0 цис; 118°C
127 взь -N(CH3)2 0 транс; 96°C
128 взь -N(CH3)2 0 цис; 114°C
4 взь Cl 0 цис; 123°C
8 ВЗс ОСН3 0 транс; 68°C
7 ВЗс ОСН3 0 цис; 116°C
6 В4 ацетил 0 транс; 108°C
129 В4 ацетил 0 цис; 106°C
11 В4 -NH-(CH2)2-OCH3 0 транс; 107°C
10 В4 -NH-(CH2)2-OCH3 0 цис; 115°C
12 В4 -NH-(CH2)2-CH3 0 цис; 120°C
13 В4 -NH-(CH2)2-CH3 0 транс; 125°C
14 В4 -C=C-Si(CH3)3 0 цис; 114°C
16 В4 -C=C-Si(CH3)3 0 транс; 108°C
С-е № Пример № R2 X Физ. данни
15 B4 -С=СН 0 цис; 132-133°С
17 В4 -С=СН 0 транс; 128°С
18 В4 -С=С-СН2ОН 0 цис; 113°С
130 В4 -ОС-СН2ОН 0 транс; 108°С
19 В4 F 0 цис; 92-99°С
20 В4 F 0 транс; 114°С
21 В4 I 0 цис; 110°С
22 В4 CN 0 цис; 137-138°С
26 В4 Н 0 транс
23 В4 -С(=О)-ОСН3 0 цис; 91 °C
24 В4 -С(=О)-ОСН3 0 транс; 99°С
25 В4 н 0 цис; 88°С
27 В4 метил 0 цис; 110-112°С
131 В4 метил 0 транс; 25°C
28 В4 етенил 0 цис; 108°С
132 ; i В4 етенил 0 транс; 103°С
29 В4 фенил 0 транс; 112°С
30 В4 2-тиенйл 0 цис; 142°С
133 В4 2-тиазолил 0 цис; 108°С
134 В4 2-фуранил 0 цис; 105°С
51 В8а ОСН3 N-OH [1ос(А),4сс]; 133°С
52 В8а ОСН3 N-OH [1α(Β),4α]; 142°С
53 В8Ь ОСН3 nnh2 [1α(Ζ),4α]; 110°С
135 В4 nh2 0 цис; 203°С
С-е № Пример № ------------------------------ · ♦ сJη 2 _*····· ··· 1\- · *· ···, , ··*· ·· ·· .* * »< · · Физ. данни
136 В4 νη2 0 транс; 202°С
137 В4 -С(=О)-ОСН(СН3)2 0 цис; 105°С
138 В4 -С(=О)-ОСН(СНз)2 0 транс; 88°С
38 В4 SCH3 0 цис; 124°С
39 В4 SCH3 0 транс; 116°С
32 В4 0 0 цис; 130°С
139 В4 етил 0 цис; 180°С
188 В4 nh2 0 цис + транс
189 В4 h /=\ ^у\_/-°СНз 0 0 цис; 154°С
190 В4 0 0 транс; 156°С
191 В4 ΥΟ- 0 0 цис; >260°С
192 В4 0 0 ,Н2О(1:1); транс; 248°С
193 В4 ΑΏϊ™! 0 0 0 цис; 224°С
194 В4 -nyCnychj 0 0 0 транс; 234°С
C-t № Пример № R2 X Физ. данни
195 В4 1 1 0 0 0 цис; 108°С
196 В4 н /N^[j^xoc2H5 0 0 транс; 127°С
197 В4 0 цис; 150°С
198 В4 Ах 0 транс; 90°С
199 ’ B4 -У 0 ТХ/МС [М+Н]+; 475.4
200 В4 1 П ο 0 ТХ/МС [М+Н]+; 464.3
201 В4 0 ТХ/МС [М+Н]+; 523.3
202 В4 0 ТХ/МС [М+Н]+; 465.3
203 В4 Η 'N'ip^0C:H· 0 ТХ/МС [М+Н]+; 475.4
1 с'е № Пример № —. --* —· ·_____' га.· · ··· · . . : к ·..··..· · Ι · · :. X • <- · · Физ. данни
204 В4 0 0 ТХ/МС [М+Н]+; 465.3
205 В4 Vc 0
319 В4 AO 0 цис; .етандиоат(1:1); 160°С
320 В4 0° 0 цис; 150°С
321 В4 метокси сн2 цис; НС1(1:1); 118°С
322 В4 бутил 0 цис; НС1(1:1); 158°С
323 В4 .VOA 0 ο
324 В4 1 if) 0 0
325 В4 0 СН, 0
326 В4 Η 0 ο
327 В4 Η /Nv°_O“ci 0 0
100
с-ί № Пример № X ’ · · ·------V---«—--1------f- .......... IV ·······» ···· ·· ·· .. , :. ’X • · · Физ. данни
328 В4 0 0
329 В4 0
330 В4 н /Ny^N(CH3)2 0 0
331 В4 н ”— 0
332 В4 Η 0
333 В4 0 H 0 0
334 В4 0 0
335 В4 -N. XH3 0 0
336 В4 0 0
101
* · · ft--·------------·--------V---1 ~W----9--------“J Физ. данни
C-e № Пример № R ···» ·· ·· ·· «( • ·
337 B4 0
338 B4 н 0 0
339 В4 0 0
340 В4 ,ζ4Ο 0 0
341 В4 '!rox: 0
342 В4 0 0
343 В4 /-Х/ОСНз ο 0
344 В4 0 0
345 В4 Η 0 0
• · • · · ·
С-е № Пример № 0 * Ж w · · · · м 13 ~ *······< JK ···. ·* ·· --|-Л------·---------- ,.:·.Λ Физ. данни
346 В4 0
347 В4 0 0
348 В4 СН2ОС(=О)СН3 0 (цис); 74°С
349 В4 Н 0 0 0
350 В4 н 1 \ Ύ /0. /СН3 ух/Х/х/ 0 0
351 В4 Y 9 0 0
352 В4 •яо 0 0
353 В4 <рн3 /ТО /Νχ / ХСН3 0 (А);.НС1(1:2).Н2О(1:1); 166°С
354 В4 'XYz0J/^x/°xCH3 L /Οχ сн3 0
355 В4 Η 1 /х^/^хТО^ /СН3 0
103 ·· »♦·· •· ···· ·· ··
С-е № Пример № х · ' ♦· · · · V------g— р- ···♦·* ♦ й ; к ······♦* ···· ·· ·· *· \ • · ΧΖ • ·« Физ. данни
356 В4 У? 0 0
357 В4 0
358 В4 0
359 В4 \ Z-X А о—1 1 1 0
360 В4 0
361 В4 I1 /Νγ>4^Ν(ΟΗ3)2 0 0
362 В4 Η /^У^СНз 0 . 0
363 В4 Η Η /Ν ^СН3 ТХсн, 0
364 В4 Η н о ''Ύ'ι ι,/Ή' Н3С снз 0
104
с-ί № Пример № —1----ж---------------------------—*--·---е—·—·---5--- -X_______·. » • * ·χζ · .* ·χ··. /Физ. данни
365 В4 н н 0 0 0
366 В4 н н 0 0
367 В4 Н Н 1 1 γ 0 0
368 В4 ζΝγΝχΛ/ 0 0
369 В4 н н -Vri 0 0
370 В4 Η Η Q ДА Ό ТН3 0 0
371 В4 АА 0 0
372 В4 Οχ АХ н Η V хсн3 ΎΌ 0
.. .. 105 ,, • · . . ··
.... : :
С-ί № Пример № • · · · · . R2 ----..4 *..·· *<: ’ x:· ,,/Физ. данни
373 В4 хсн3 Н Н S 0
374 В4 н 0 0 0
375 В4 Ττχ, 0
376 В4 To 0
377 В4 0 II \ /S. /CF3 N ll^^ J 1 0 H 0
378 В4 II 1 0 H 0
379 В4 0 II 1 0 н 0
380 В4 0 CH3 11 1 1 0 1 H /—0 H3C 0
106 * · • · · ·
С-е № Пример № IV ·..··. .’· · :χ:. —1---------------------'----------------------------------- :Физ. данни е
381 В4 0 Н ЧХ/СНз 0
382 В4 0 Н ^ТН; 0
383 В4 Н 0 (цис); 148°С
384 В4 н 0 (транс); 141°С
385 В4 'Sac 0 130°С
386 В4 Η 1 / сн3 0 0 (цис); 140°С
387 В4 A 0 0 (транс); 155°С
107
С-е № Пример № Y R1 Т.т.
140 В4 0 σ 220°С
141 В4 0 са 213°С
142 В4 0 148°С
143 В4 0 1 -метилциклохексил 195-210°С
144 В4 0 3-метоксициклохексил цис; 156°С
145 В4 0 3-метоксициклохексил транс; 156-163°С
146 В4 0 4-(ди.метилетил)циклохексил 230°С
147 В4 0 4-(метилетокси)циклохексил 18б°С
148 В4 0 4-метилциклохексил транс; 214°С
36 В4 S 4-метоксициклохексил цис; 224°С
108
С-е № Пример № Y Т.т.
37 В4 S 4-метоксициклохексил транс; 220°С
149 В4 0 ,.сг 188°С
40 В4 0 192°С
150 В4 0 цис; 226°С
151 В4 0 транс; 226°С
152 В4 0 σ 213°С
153 В4 0 сг 200°С
154 В4 0 <х 210°С
155 В4 0 4,4-диметилциклохексил 242°С
388 В4 0 СН2СН(СН3)2 189°С
389 В4 0 са 228°С
• · · • · · · • ·
С-е № Пример № Y 1 4 ··« ’··· R ...... ·..· Т.Т.
390 В4 0 СХ 197°C
391 В4 0 O'“'' 145°C
392 В4 0 192°C
393 В4 0 хх (B); 224°C
394 В4 0 «У (A); 201 °C
395 В4 0 .хх (A); 207°C
396 В4 0 сг 212°C
397 В4 0 (B); 238°C
398 В4 0 X 234°C
399 В4 0 H3c^^oj0^ (цис); 192°C
Таблица 4
С-е № Пример № R3 R4 R5 R Физ. данни
156 В4 етил Н Н ОСН3 транс; т.т. 252°С
157 В4 Н Н Н ОСНз цис+транс; т.т. 244°С
158 В4 Н метил н ОСН3 цис; т.т. > 260°С
159 В4 метил Н н ОСНз цис; т.т. 254°С
160 В4 метил Н н ОСНз транс; т.т. > 260°С
161 В4 пропил н н ОСНз т.т. 208°С
162 В4 пропил н н ОСНз транс; т.т. 232°С
9 В4 етил н н ОСНз цис; т.т. 224-226°С
43 В5 етил н СНз ОСНз транс; т.т. 116°С
42 В5 етил н СНз ОСНз цис; т.т. 125°С
44 В6 етил н СН2-СООС2Н5 ОСНз цис; т.т. 152°С
45 В4 етил н СН2-СООС2Н5 ОСНз транс; т.т. 147°С
46 В4 етил н бензил ОСНз цис; т.т. 137°С
in • · • · · ·
C-e № Пример № R3 R4 Физ. данни
47 B4 етил Н бензил ОСНз транс; т.т. 130°С
50 B7 метил Н Н Η т.т. 256.1°С
163 В4 етил етил Н ОСНз цис; т.т. 221 °C
164 В4 етил етил н ОСН3 цис; т.т. 221 °C
165 В4 етил етил н ОСНз транс; т.т. 215°С
166 В4 етил Н 0 ОСНз ТХ/МС [М+Н]+; 429.4
167 В4 етил Н 0 ОСНз ТХ/МС [М+Н]+; 451.3
168 В4 Н н Н ОСН3 цис; т.т. 106°С
169 В4 етил н X 0 ОСНз ТХ/МС [М+Н]+; 409.3
400 В9 етил н 1 Н 0 X- 0 ОСНз
401 В9 етил н 0 0 ОСН3
402 В9 етил н X η 0 Ν ч/Ч/ ОСНз
112
С-е № Пример № R3 R4 · :..-.5 Ar -..: ’ 8- — ------- :·..·Κ 1 Физ. данни
403 В9 етил Н осн3
404 В9 етил Н OCH3
405 В9 етил Н 1 н 1 N 5 + if 0 ма ОСН3
406 В4 етил Н pO осн3
407 В4 етил Н V-p 0 осн3
408 В4 етил Н % ОСН3
409 ВЗЬ «ΉΛ,θ Н Η осн3 т.т. 168°С
410 В4 СН2ОСН3 Н Η ОСНз т.т. 194°С
508 В4 етил Н ί ОС2Н5 0 осн3
520 В9 етил н V ОСН3
IB
Таблица 5
R4
X~N
С-е № Пример № R4 R1 X Физ. данни
33 В4 Н метоксициклохексил сн цис; т.т. 224°С
34 В4 н метоксициклохексил сн транс; т.т. 185°С
35 В4 н метоксициклохексил N цис; т.т. 160-172°С
170 В4 н метоксициклохексил N транс; т.т. 146°С
171 В4 н σ N (В); т.т. 165°С
: 172 В4 н метоксициклохексил N цис+транс; т.т. 143°С
173 В4 етил метоксициклохексил N цис; т.т. 126°С
411 В4 Н Ото N т.т. 109°С
412 В4 н οσ N т.т. 180°С
413 В4 н Ото N (А)
414 В4 н N т.т. 156°С
114
Таблица 6
C-e № Пример № R L Физични данни
49 B7 н ί 0'
174 ВЗЬ ОСН3 Ό00 цис; т.т. 115°С
175 ВЗЬ ОСН3 транс; т.т. 141 °C
176 ВЗЬ ОСНз цис; т.т. 149°С
177 ВЗЬ ОСНз т.т. 126°С
178 ВЗЬ ОСНз OC0 транс; т.т. 160°С
179 ВЗЬ ОСНз цис; т.т. 119°С
115 ·· · · · ♦ « «···
С-е № Пример № R * * » > · ·-------·--------V-----«------9--- * β L * * * * · ♦ · · · · · 9 9^“ 9 9 9 9 9 9 Физични данни
180 взь ОСНз ХХХ0/ транс; т.т. 124°С
181 взь ОСНз транс; т.т. 92°С
206 взь ОСНз цис; т.т. 144°С
207 взь ОСНз 1 сн3 транс; т.т. 125°С
208 взь ОСНз 1 СН3 цис; т.т. 127°С
209 взь ОСНз ю цис; т.т. 101°С
210 взь ОСНз цис; т.т. 104°С
211 взь ОСНз /ох Н3С N С! транс; т.т. 134°С
• · · ♦
116 ·· · ♦ · · ♦ · · · ·
С-е № Пример № R • · · · · 1 · · · · «··· ·· · · 99 99 *· Физични данни
212 В4 ОСН3 MX цис; т.т. 141°С
213 В4 ОСНз 1 н транс; т.т. 215°С
214 ВЗЬ ОСНз цис; т.т. 139°С
215 ВЗЬ ОСНз транс
415 ВЗЬ ОСНз цис; т.т. 136°С
416 ВЗЬ ОСНз цис
417 В4 ОСНз цис; т.т. 149°С
418 ВЗЬ ОСНз XXXj транс; т.т. 132°С
• « · · · ·
117
С-е № Пример № R ---1-----------________9_____·------«- • ? j · ; п. • · * · ·· » · ** · · • · · · · • · · Физични данни
419 В4 ОСН3 ах 3 1 н С цис; т.т. 217°С
420 ВЗЬ ОСНз ТА ах цис; .НС1 (1:1); т.т. 200°С
421 В4 ОН ТА <Х\ х аа а ''ъ цис; т.т. 215°С
422 В4 ОН та сха Ά транс; т.т. 178°С
423 ВЗЬ ОСНз ТТт ТА А N 1 сн. т.т. 136°С
424 ВЗЬ ОСНз ΎΤΓ а хк А N цис; т.т. 106°С
425 ВЗЬ ОСНз ТТТ X ха А. N транс; т.т. 120°С
426 ВЗЬ ОСНз ΎΎΥ \Ох А N X цис; т.т. 121 °C
427 ВЗЬ Н ТТТ аха А <ъ т.т. 156°С
118 ·· ·· ·· ·<·· · ···· • · · · · · · · ·
С-е № Пример № R • · · · · кг ··· · · • · · · · · * · · ···· ·* ·· г· ·· ·· Физични данни
428 ВЗЬ ОСНз цис; т.т. 156°С
429 ВЗЬ ОСНз транс; т.т. 197°С
430 ВЗЬ СНз (В)
431 ВЗЬ СНз (А)
Таблица 7
Ο
С-е № Пример № R1 L Физични данни
432 В4 О т.т. 128°С
433 В4 XXX/ т.т. 175°С
434 В4 СГ ΌΟΟ т.т. 170°С
119 ·· ·· ·· ♦··· · ···· • V « · · »·· ·
9---ν-----»---·---*—
С-е № Пример № R1 .·’ • ••4 « »5 9 9----·------»---·----*--- «*<··· f · 4 · · • · · 9 9 ♦ · · ♦ »4 99 9 9 >4 ·· I Физични данни
435 В4 σ OC0 т.т. 103°С
436 В4 са XXX/ т.т. 151°С
437 В4 ОСНз транс; т.т. 110°С
438 В4 ас XXX т.т. 150°С
439 В4 (ТО XXQ т.т. 150°С
440 В4 σ ОСНз асо цис
441 В4 O' т.т. 166°С
442 В4 (CH3),N Сг т.т. 173С
443 В4 то ХтоСХ^о 0 т.т. 208°С
444 В4 1Н! сО т.т. 149°С
120
С-е № Пример № ---------Ч · · ·--------i тъ 1 · · · •IX ♦ · < • · · · · · • · . .т . .,.....ч : • ·· ·· .. Физични данни
445 В4 σ АСО т.т. 133°С
446 ВЗЬ O' АСи т.т. 150°С
447 взь σ т.т. 165°С
448 ВЗЬ т.т. 147°С
449 взь & т.т. 154°С
450 взь са АСи т.т. 157°С
451 В4 АС СТ т.т. 190°С
452 В4 О, cr т.т. 187°С
453 ВЗЬ .са т.т. 200°С
454 ВЗЬ O' асо т.т. 160°С
121
С-е № 1 Пример № F) 1 · · · · •IX · · · • · · · · · : · ·' ·г ·’ ........ Физични данни
455 ВЗЬ ΟζΧχ° т.т. 139°C
456 ВЗЬ 'XXX/ (А); т.т. 174°C
457 ВЗЬ & (В); т.т. 160°C
458 ВЗЬ X t.t. 184°C
459 В4 .XX 0
460 В4 XX HTT O XXCQ т.т. 134°C
461 В4 X XXCQ (В); т.т. 156°C
462 В4 X XXQX т.т. 153°C
463 X т.т. 161°C
464 В4 XXXO т.т. 135°C
465 В4 σ' S w т.т. 131°C
122
С-е № Пример № .R1: : · , • · · · · · • · « ’ w ·τ · :. j · : :L ·· ·· Физични данни
466 ВЗЬ са .HC1 (1:1); т.т. 206°C
467 B3d O' 0 т.т. 142°C
468 В4 «СС .хидрат (1:1); т.т. 104°C
469 ВЗЬ диметилетил т.т. 104°C
470 ВЗЬ σ т.т. 161°C
472 ВЗЬ СГ т.т. 144°C
473 В4 Xr χχχχ т.т. 143°C
474 В4 ,χτ XXXX т.т. 196°C
475 В4 ,£Г χχχχ т.т. 162°C
476 В4 т.т. 17ГС
477 В4 dr OCQ т.т. 155°С
123
С-е № Пример № «« ί ·’ ·· ·· · · · • · · · · · Физични данни
478 В2 триметилметил т.т. 124°С
479 В4 НзСО·^^^ F OCO (А); т.т. 146°С
480 В4 /X ΌΟΟ (В); т.т. 162°С
481 В4 с 2Н3 (А); т.т. 129°С
482 В4 d ССО т.т. 115°С
483 В2 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 ΌΧ> т.т. 187°С
484 В2 τα ΌΟΟ т.т. 162° С
485 В4 r 7Нз ΌΟΟ (А); т.т. 130°С
486 В4 ( НзСО^^^ 'Нз €CXj (А); т.т. 124°С
487 В4 с н3со'х^^ Нз χχυ (В); т.т. 128°С
124
С-е № Пример № ----------—ΤΓ-ΤΊΓ5-----5 Л: : · • · · · · » ./Ac— •· ·· ·· Физични данни
488 В4 F л Н3СО'Х^/ A\ AO т.т. 85°C
489 В2 ΎΥ OCO т.т. 150°C
490 В4 Н3СО н3сх (А); т.т. 117°C
491 В2 о1 AO т.т. 220°C
492 В4 с (ΰ Нз A AO т.т. 136°C
493 В2 Г0 (CH3hN^XY YYCO т.т. 131°C
494 В4 € СН3 A xoo (А); т.т. 125°C
495 В4 0 Η A AO т.т. 135°C
496 В4 A т.т. 139°C
497 В4 A AO T.T. 127°C
• ·
125
С-е № Пример № 1*7“· · · ;, *·· ·τ *· Физични данни
498 В4 χχχχ т.т. 195°С
499 В2 А rco т.т. 201 °C
500 ВЗЬ (X \_/xz n vcн - аДха—1 т.т. 143°С
501 ВЗЬ сс т.т. 137°С
502 В2 А хсо т.т. 210°С
503 B3d СХ ОСН3 т.т. 134°С
504 В2 А т.т. 163°С
505 В4 СС т.т. 142°С
506 В2 СС т.т. 139°С
507 В4 Г OCQ т.т. 171°С
С-е № Пример № R* L Физични данни
126
512 ВЗЬ • · · СХ Ох • Ϊ • 4 4 4 * 4 —_·________£______а- ... » • · . . ” 1 “I ХУ ------9------------------- • • Ί 4 · Ι ί
523 взь F 1 4—ι -
rv
'Ν X
XX
Таблица 8
C-e № Пример № Структура Физични данни
511 Bll
514 B12 cx'xxxa
515 B13 'CH;
524 B9a /0H F N XXX Χ^ς XX x s Т.т. 185°C
471 B15 (Е)
т
С-е № Пример № Физични данни
526 В14 СНз .НС1 (1:1)
С, Фармакологичен пример
Транслиране на сигнала в СНО клетки на mGluRlрецептора на клониран плъх
СНО клетки, експресиращи mGluRl рецептора, се поставят в предварително покрити с черно плаки с 96 ямки. На следващия ден се определя ефектът на настоящите съединения върху увеличаването на глутамат-активирани интрацелуларни Са с помощта на флуоресцентен анализ. Към клетките се добавя Fluo-З АМ, плаките се инкубират 1 час при стайна температура на тъмно, клетките се промиват и настоящите съединения се прибавят върху клетките за 20 минути. След това инкубационно време, се отчита увеличените глутамат активирани Са2 във всяка ямка като функция на времето с помощта на апарат за регистриране на флуоресцентно изображение (FLIPR, Molecular Devices Inc.). Отчитат се относителните флуоресцентни единици и се получават осреднени данни за четири ямки. Кривите концентрация-отговор се базират на флуоресценция на пика (максимален сигнал между 1 и 90 секунда) за всяка концентрация на изпитваното съединение. pICso стойностите са стойностите на log на концентрацията на тестваните съединения при 50 % инхибиране на глутамат-индуцирано интрацелуларно увеличение на Са2+.
Съединенията съгласно настоящето изобретение показват р1С50 стойност наймалко 5.
128 ···’* .**. *·*; .·· ··« ···· ·· · ·* ·
Съединенията, вклю.ч^нй й Таблици:!*·^ п®ка5ват р1С50 стойност най-малко 6.
Конкретна група съединения е pICso стойност между 7 и 8 е дадена в Таблица
9.
Таблица 9
№ С-е PIC50
463 7.98
441 7.95
334 7.95
22 7.94
421 7.94
15 7.93
440 7.93
139 7.93
178 7.92
338 7.91
87 7.90
462 7.90
394 7.90
423 7.89
21 7.87
220 7.87
479 7.86
483 7.86
485 7.84
№С-е р1С50
281 7.63
487 7.63
299 7.63
431 7.61
98 7.57
464 7.57
446 7.56
251 7.55
484 7.54
494 7.53
128 7.52
344 7.52
161 7.49
298 7.48
454 7.45
456 7.45
277 7.44
91 7.43
356 7.42
№ С-е р1С50
89 7.25
108 7.25
373 7.25
255 7.23
527 7.23
303 7.22
296 7.22
221 7.21
193 7.21
14 7.20
131 7.19
438 7.19
148 7.18
496 7.18
236 7.17
332 7.17
481 7.16
191 7.16
457 7.14
№С-е pic50
9 7.84
110 7.84
248 7.84
341 7.83
163 7.81
433 7.79
238 7.79
224 7.78
437 7.78
498 7.78
449 7.77
242 7.76
346 7.74
182 7.73
486 7.73
447 7.72
7 7.72
175 7.71
475 7.71
480 7.71
213 7.70
239 7.70
241 7.67
461 7.65
115 7.64
445 7.63.
129
*·. .м-е: • · · 4 · * * · · « · : р1С& * · · ·
229 7.41
333 7.41
326 7.41
369 7.40
430 7.39
435 7.38
35 7.36
228 7.36
429 7.36
117 7.35
291 7.35
313 7.35
280 7.34
460 7.34 1 1
482 7.34 :
343 7.33 :
425 7.32 ;
473 7.32
287 7.31
448 7.31
243 7.29
323 7.28
159 7.28
289 7.27
184 7.26 [
436 7.26
№ С-е р1Сбо
20 7.14
145 7.13
268 | 7.13
512 7.13
474 7.13
10 7.11
307 7.11
426 7.11
466 7.10
97 7.08
83 7.08
434 7.08
300 7.08
199 7.07
290 7.06
112 7.05
348 7.05
286 7.03
442 7.03
422 7.02
283 7.02
318 7.02
36 7.00
396 7.00
130 ·« ··«· • · • · · ·♦·
- » · · *
Конкретна група съединения c£>TG50 Стойност немалко 8 е дадена в Таблица 10.
•· ·· · · >«
Таблица 10
131
132
133
• ·
134 •··· ·«
С-е№ ----—»- t > f......» » .-0-----------1------·------- • · · · · · pICso
455 Cl 1 8.055
418 0 8.045
497 8.025
439 8.023
237 /% i 0 UaA 8.01
499 /4 1 F 0 8
135 ·”·.’* .··.···; ,......
Алоднния тест на плъхове IBeMdtt Лигатура %а студено
Хирургична манипулация:
За операцията са използвани мъжки SD плъхове с тегло 240-280 g.
Животните се анестезират с Thalamonal (1 ml; подкожно) и натриев пентобарбитал (40 mg/kg; интпраперитонеално (IP)). Ишиасният нерв на лявата задна лапичка се разкрива на ниво среда на бедрото чрез сляпа дисекция на бицепса на бедрото. Проксимално ишиасното тройно разклонение на нерва се освобождава около 7 mm и се поставят четири хлабави лигатури с 4.0 хромова връзка около ишиасния нерв. Много внимателно се свързват лигатурите, така че диаметърът на нерва едва да се ограничава. След операцията животните получават
1.25 mg/kg налоксон IP.
Тест върху студена плоча:
Тестът се извършва върху метална плоча 30 х 30 cm с прозрачни акрилни стени около нея. Студената плоча се охлажда до 0.0 (± 0.5) °C, като се използва Julabo F25 хладник. При теста животните се поставят върху студената плоча и се отчита времето за повдигане на дясната и лява задни лапички в продължение на 5 минути. Определя се разликата във времената за повдигане на лапичката с лигатура и тази без лигатура.
Процедура на теста:
Най-малко една седмица след операцията животните се поставят върху студената плоча на теста и се провежда измерване преди инжектиране на пробите. За теста се избират животни, които показват разлика във времето за повдигане на лапичката с лигатура и тази без лигатура > 25 секунди. Избраните животни се инжектират IP със съединение на настоящето изобретение и отново се тестват след 60 минути (пост тест). Получените резултати по време на пост теста се представят като процент спрямо тези в предварителния тест.
136
...... . · ·
Данните се анализират йрй услскдя;на;всйчйи критерии и без тях (на база на ·· ·· ·· ·· резултатите за контролните животни) при следните ограничения:
Инхибиране: (след лекарство/преди лекарство) * 100 < 40 %
Антагонизъм: (след лекарство/преди лекарство) *100 < 25 %
Съединение 27 показва антагонизъм при доза 2.5 mg/kg телесно тегло.
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ J

Claims (10)

1. Съединението с формула
137 (I-B) (I-A) или
N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол, четвъртичен амин и стереохимично изомерна форма, където
X представлява 0; C(R6)2, където R6 е водород, арил или С].6алкил евентуално заместен с амино или моно- или ди(С|.6алкил)амино; S или N-R7, където R7 е амино или хидрокси;
R1 представлява Сь6алкил; арил; тиенил; хинолинил; циклоС3.]2алкил или (циклоС3.]2алкил)С1.6алкил, където циклоС3.12алкил множеството евентуално съдържа двойна връзка и където един въглероден атом в циклоС3.!2алкил множеството може да се замести с кислороден атом или ИК8-множество, където R8 е водород, бензил или С^алкилоксикарбонил; където един или повече водородни атоми в Скбалкил множеството или циклоС3.]2алкил множеството евентуално може да бъде заместено с Сь6алкил, хидроксиС1балкил, хало С1-6алкил, амино С^алкил, хидрокси, С^алкилокси, арилСь6 алкилокси, хало, С^алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди(С,. 6алкил)амино, С^алкилоксикарбониламино, хало, пиперазинил, пиридинил, морфолинил, тиенил или двувалентен радикал с формула -0-, -0-СН2-0 или О-СН2-СН2-О-;
или радикал с формула (а-1)
138 където Z] е единична ковалентна връзка, Ο, ΝΗ или СН2;
Ζ2 е единична ковалентна връзка, Ο, ΝΗ или СН2; η е цяло число 0,1,2 или 3;
и където всеки водороден атом във фениловия пръстен може евентуално да бъде заместен с хало, хидрокси, С1.6алкил, С|. балкилокси или хидроксиС1.6алкил;
или X и R1 взети заедно с въглеродния атом, с който са свързани X и R1, образува радикал с формула (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-З);
Ь-2
R? представлява водород; хало; циано; Србалкил; С|.6алкилокси; С|.6алкилтио; Србалкилкарбонил; С1.6алкилоксикарбонил; С1.6алкилкарбонилоксиС|. 6алкил; С2.6алкенил; хидроксиС2.6а1кепу1; С2.балкинил; хидроксиС2.6алкинил; три(С1-б алкил)силанС2_балкинил; амино; моно- или ди(С].балкил)амино; моно- или ди(СьбалкилоксиС1.балкил)амино; моно- или ди(С].балкилтиоС1. 6алкил)амино; арил; арилСь6алкил; арилС2.6алкинил; С1.6алкилоксиС1. 6алкиламиноС ι-балкил;
аминокарбонил евентуално заместен с Сладкия, С1.6алкилоксиС1.балкил, Сь балкилоксикарбонилСьбалкил или пиридинилС1.6алкил;
139 ···* ·. ·· · хетероцикъл избрвду.юТ: :гце$ил· .фу.ранил, пиролил, тиазолил, ** ** ·· ·· оксазолилимидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридилпиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиперидинил и пиперазинил, евентуално N-заместен с С1_6алкилоксиС1.6алкил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или дитианил;
радикал-КН-С(=О)К9, където R9 представлява
Сьбалкил евентуално заместен с циклоСз.^алкил, С1_6алкилокси, С]. балкилоксикарбонил, арил, арилокси, тиенил, пиридинил, моно- или ди(С1_балкил)амино, С^балкилтио, бензилтио, пиридинилтио или пиримидинилтио;
циклоСз_12алкил; циклохексенил; амино; арилциклоС3_12алкиламино; моно- или ди(С1.6алкил), амино; моно- или ди(С1.6алкилоксикарбонилС!. 6алкил)амино; моно- или ди(С|.балкилоксикарбонил)амино; моно- или ди(С2.балкенил)амино; моно- или ди(арилС1_балкил)амино; моно- или диариламино; арилС2_балкенил;
фуранилС2.6алкенил; пиперидидинил; пиперазинил; индолил; фурил; бензофурил; тетрахидрофурил; инденил; адамантил; пиридинил; пиразинил; арил; арилС ^алкилтио или радикал с формула (а-1);
сулфонамид-NH-SOrR10, където Ri0 представлява С^алкил, моно- или полихалоС1_6алкил, арилС^алкил, арилС2.6алкенил, арил, хинолинил, изоксазолил или ди(Сьбалкил)амино;
R3 и R4 всеки независимо представлява водород; хало; хидрокси; циано; Сь 6алкил; С1_6алкилокси; С|.балкилоксиСь6алкил; С|.6алкилкарбонил; С|. 6алкилоксикарбонил; С2.6алкенил; хидроксиС2.6алкенил; С2.6алкинил; хидроксиС2.6алкинил; три(С1,балкил)силанС2.6алкинил; амино; моно- или ди(С1_6алкил)амино; моно- или ди(С|.6алкилоксиС1.балкил)амино; моно- или
140 ·’*· ·** ···; .....
···♦ · » е · · · ди(С1.6алкилтиоС1.6здкйл)ШЦна;. ; е|иф;, · ** · · ·· ·· пиперидинилС1_6алкил; или морфолинилС1_6алкил или
R2 и R3 взети заедно могат да образуват -R2-R3-, който представлява двувалентен радикал с формула -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6-, СН=СН-СН=СН-> -Z4-CH=CH-, -CH=CH-Z4-, -Z4-CH2-CH2-CH?-, -CH?-Z4CH2-CH2-, -CH?-CH2-Z4-CH2, -CH2-CH2-CH?-Z4-,-Z4-CH2-CH2-,-CH?-Z4-CH2или -CH2-CH2-Z4-, където Z4 e O, S, SO? или NRH, където R11 е водород, Cb 6алкил, бензил или Сьбалкилоксикарбонил; и където всеки двувалентен радикал евентуално е заместен с Сладкия.
или R3 и R4 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формулаСН=СН-СН=СН- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
R5 представлява водород; циклоС3.12алкил; пиперидинил; оксо-тиенил; тетрахидротиенил, арилС^алкил; С].6алкилоксиС1.6алкил; С]. 6алкилоксикарбонилС|_балкил или Сладкия евентуално заместен с радикал C(=O)NRxRy, където Rx и Ry, всеки независимо е водород, циклоС3.12алкил, С2_балкинил или Сладкия, евентуално заместен с циано, С^алкилокси, С]. 6алкилоксикарбонил, фуранил, пиролидинил, бензилтио, пиридинил, пиролил или тиенил;
У представлява 0 или S;
или Y и R5 взети заедно могат да образуват =Y-R5, който представлява радикал с формула
-CH=N-N=
-N=N-N=
-N-CH=CH(с-1);
(с-2); или (с-3);
141 арил представлява фенил:ллц/нафтйд евецту^пн® заместен с един или повече * * · · · * заместители, избрани от хало, хидрокси, С].6алкил, Сь6алкилокси, фенилокси, нитро, амино, тио, С^алкилтио, халоС].6алкил, полихалоСь 6алкил, полихалоС ^алкилокси, хидроксиС1.6алкил, С].6алкилоксиС1_6алкил, аминоСцбалкил, моно- или ди(С1_балкил)амино; моно- или ди(С]. 6алкил)аминоС1.6алкил, циано, -CO-R12, -CO-OR13, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, -NR13C(O)R12, -C(O)NR13R14, -SOR12, -SO2R12; където всеки R12, R13 и R14 независимо представлява Сьвалкил; циклоСз_6алкил; фенил; фенил, заместен с хало, хидрокси, С1.6алкил, С ^алкилокси, халоС |.6алкил, полихалоСрбалкил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, тиазолил или оксазолил;
и когато R-C(=X) множеството е свързано е различна от 7 или 8 позиция, то тези 7 и 8 позиция може да бъдат заместени с Rb и R16, където един или и двата Rb и R16 представляват Сладкия, С|.балкилокси или R15 и R16 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН-.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че
X представлява 0; C(R6)2, където R6 е водород или арил; или N-R7, където R7 е амино или хидрокси;
R1 представлява С^алкил, арил; тиенил; хинолинил; циклоС3_12алкил или (циклоС3.12алкил) Сладкия, където циклоС3.|2алкил множеството евентуално може да съдържа двойна връзка и където един въглероден атом в циклоСз.щалкил множеството може да е заместен с кислороден атом или Ш8-множество, където R8 е бензил или Сь6алкилоксикарбонил; където един или повече водородни атоми в С1-6алкил-множеството или циклоСз.)2алкилмножеството евентуално може да са заместени е Сцбалкил, халоС ьбалкил,
142 *··· · · , · · 9 хидрокси, С|.6алкидф1£^ец]5р{лС1.6адкр£по|<С1С: хало, арил, моно- или ди-(С1_ ” ·· ·· ·· 6алкил)амино, С1.6алкилоксикарбониламино, хало, пиперазинил, пиридинил, морфолинил, тиенил или двувалентен радикал с формула -О- или -О-СН2СН2-О-; или радикал с формула (а-1) а-1 където Ζ] е единична ковалентна връзка, 0 или СН2;
Ζ2 е единична ковалентна връзка, 0 или СН2;
η е цяло число 0, 1 или 2;
и където всеки водороден атом във фениловия пръстен независимо може евентуално да е заместен с хало или хидрокси;
или X и R1 взети заедно с въглеродния атом, с който са свързани X и R1 образуват радикал с формула (Ь-1), (Ь-2) или (Ь-З);
Ь-2
R2 представлява водрод; хало; циано; Сь6алкил; С1_6алкилокси; С1.6алкилтио; С(. 6лкилкарбонил; С1_6алкилоксикарбонил; С2.6алкенил; хидроксиС2.6алкенил; С2.6алкинил; хидроксиС2.6алкинил; три(Сьбалкил)силанС2.балкинил; амино; моно- или ди(С1-балкил)амино; моно- или ди(С1.6алкилоксиС1.балкил)амино; моно- или ди(С1-балкилтиоСьбалкил)амино; арил; арилСладкия; арилС2. бДлкинил; С1.балкилоксиС1.балкиламиноС1.бЯлкил;
143 • ··· ·;.··· · аминокарбонил евенту*а.г£нсй * Зам^ст^н · с·. С|.6алкилоксикарбонилС1.6алкил;
·· ·· ·· .·* хетероцикъл, избран от тиенил, фуранил, тиазолил и пиперидинил, евентуално N-заместен с морфолинил или тиоморфолинил;
радикал -NH-C(=O)R9, където R9 представлява С^балкил евентуално заместен с циклоСз.^алкил, С].6алкилокси, СТалкилоксикарбонил, арил, арилокси, тиенил, пиридинил, моно- или ди(С1_балкил)амино, С^алкилтио, бензилтио, пиридинилтио или пиримидинилтио; циклоСз.^алкил; циклохексенил; амино; арилциклоСз_12алкиламино; моно- или ди(Сь6алкил)амино; моно- или ди(С]. 6алкилоксикарбонилС1.6алкил)амино; моно- или ди(Сь 6алкилоксикарбонил)амино ; моно- или ди(С2.6алкенил)амино; моно- или ди(арилСрбалкил)амино; моно- или диариламино; арилС2.6алкенил; фуранилС?. 6алкенил; пиперидидинил; пиперазинил; индолил; фурил; бензофурил; тетрахидрофурил; инденил; адамантил; пиридинил; пиразинил; арил или радикал с формула (а-1);
сулфонамид -NH-SO2-R10, където R10 представлява Сьбалкил, моно- или поли халоС].6алкил, арилСь6алкил или арил;
R3 и R4 всеки независимо представлява водород; Сладкия; Сь6алкилоксиС1.
6алкил; Сь6алкилоксикарбонил; или
R2 и R3 взети заедно могат да образуват -R2-R3-, който представлява двувалентен радикал с формула -(СН2)4-, -(СН2)5-, -Z4-CH=CH-, -Z4-CH2-CH2СН2- или -Z4-CH2-CH2-, където Z4 е О, S, SO2 или NR11, където R11 е водород, С].6алкил, бензил или С ^алкилоксикарбонил; и където всеки двувалентен радикал евентуално е заместен с С,.6алкил;
или R3 и R4 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула СН=СН-СН=СН- или -СН2-СН2-СН2-СН2-;
144 арилСьбалкил ; С1.6алкилоксикарбонилС1.балкил или (%6алкил евентуално заместен с радикал C(=O)NRxRy, където Rx и Ry, всеки независимо е водород, циклоСз-12алкил, (Аалкинил или Сладкия евентуално заместен с циано, С^алкилокси или С^балкилоксикарбонил ;
Y представлява О или S;
или Y и R5 взети заедно могат да образуват =Y-R\ който представлява радикал с формула
-CH=N-N= (с-1); или
-N=N-N= (с-2);
арил представлява фенил или нафтил евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от хало, С^балкилокси, фенилокси, моно- или ди(Сь 6алкил)амино и циано;
и където R1-C(=X) множеството е свързано с позиция, различна от 7 или 8, където тази 7 и 8 позиция може да бъде заместена с R15 и R16, където или един от двата или и двата R13 и R16 представляват С^алкил или R15 и R16 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН-.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че
X представлява О;
R1 представлява С^алкил; циклоС3.12алкил или (циклоСз.12алкил)С1.6алкил, където един или повече водородни атоми в С1.балкил-множеството или в циклоС3_12алкил-множеството евентуално може да бъде заместено с С(.
6алкилокси, арил, хало или тиенил;
145
9 ·
R' представлява водород; хало; С|.6алкил или амино ;
R3 и R4 всеки независимо представлява водород или Сладкия; или
2 3 2 3
R и R взети заедно могат да образуват -R -R който представлява двувалентен радикал с формула -Z4-CH2-CH2-CH2- или -Z4-CH2-CH2-, където Ζ4 О или NR11, където R11 е С^алкил; и където всеки двувалентен радикал евентуално е заместен с С^алкил;
или R3 и R4 взети заедно могат да образуват двувалентен радикал с формула СН2-СН2-СН2-СН2-;
R’ представлява водород;
Y представлява О ; и арил представлява фенил евентуално заместен с хало.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че R*-C(=X) множеството е свързано с хинолиново или хинолиноново множество в позиция
6.
5. Съединение съгласно претенция 1 за използване като медикамент.
6. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 4 за производство на медикамент за лечение или профилактика на глутамат-индуцирани заболявания на централната нервна система.
7. Използване съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че глутаматиндуцираните заболявания на централната нервна система са пристрастяване
146 към дрога или въздържане: (здв$сикост, дюцосимост към опиум, отказ от
..... ·· *..* ·..· · · опиум), увреждания в резултат на хипоксични, аноксични и исхемични увреждания (исхемичен удар, спиране на сърдечната дейност), болка (невропатична болка, болка при възпаление, хипералгезия), хипогликемия, заболявания, свързани с увреждане на невроните, мозъчна травма, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, миелопатия, деменция, безпокойство, шизофрения, депресия, нарушена познавателна способност, амнезия, биполярни смущения, нарушено поведение, Алцхаймерова болест, васкуларна деменция, смесена (Алцхаймерова и васкууларна) деменция, болест на Lewy Body, делириум или конфузия, Паркинсонова болест, болест на Huntington, синдром на Down, епилепсия, стареене, амиотропна латерална склероза, мултиплетна склероза, спин (синдром на придобита имунна недостатъчност) и свързан със спин комплекс (ARC).
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това , че съдържа фармацевтично приемлив носител и като активен ингредиент терапевтично ефективно количество съединение, както е дефинирано в претенция 1 до 4.
9. Метод за получаване на състав съгласно претанция 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият носител е интимно смесен с терапевтично ефективно количество съединение, както е описано в претенции 1 до 4.
10. Метод за получаване на съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В) съгласно претенция 1, харктеризиращ се с
а) окисление на интермедиат с формула (И) в присъствие на подходящ окислител • · · ·
147 окисление ----------->.
OH
I
R1—CH Q
O
II
R1--CH--Q (II) (lA/B-a) където R1 е дефиниран съгласно претенция 1 и Q представлява хинолиново или хинолиноново множество на съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В); или
Ь) реакция на интермедиат с формула (III) с интермедиат с формула (IV)
II
R1—C^N + W}--Q -----► R1--СН—Q (III) (IV) (1А/в-а) където R1 е дефиниран съгласно претенция 1, Q, представлява хинолиново или хинолиноново множество на съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В) и Wi е подходяща напускаща група; или
с) реакция на интермедиат с формула (V) и интермедиат с формула (IV)
0 Q
1 II /ОСН3 . II „
R]—с—+ w—Q -----► R1—С—Q
СН3 (V) ' (IV) (1А/В-а) където R1 е дефиниран съгласно претенция I, Q представлява хинолиново или хинолиноново множество на съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В) и W) е подходяща напускаща група; или
d) реакция на интермедиат с формула (VI) и интермедиат с формула (VII) в присъствие на подходяща киселина
148 • · • ·
Rla—он o
R!a—o—C—Q (VI) (VII) (lA.B-a-1) където Rla се дефинира като R1 съгласно претенция 1, при условие че R1 е свързан с карбонилно множество чрез кислороден атом и Q представлява хинолиново или хинолиноново множество на съединение с формула (Ι-А) или (Ι-В); или
е) реакция на интермедиат с формула (VIII) в присъствие на подходяща киселина където R1, X, R3 и R4 са дефинирани съгласно претенция 1;
и при необходимост превръщане на съединения с формула (Ι-А) или (Ι-В) едно в друго чрез познати трансформации; и понататък при необходимост превръщане на съединенията с формула (Ι-А) или (Ι-В) в терапевтично активна нетоксична присъединителна сол чрез третиране с киселина или обратимо превръщане на форма на киселинно присъединителна сол в свободна база чрез третиране с основа; и при необходимост получаване на стереохимични изомерни форми, кватернерни амини или техни А-оксидни форми.
BG107672A 2000-10-02 2003-03-26 Антагонисти на метаботропни глутамат рецептори BG107672A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203419 2000-10-02
PCT/EP2001/011135 WO2002028837A1 (en) 2000-10-02 2001-09-25 Metabotropic glutamate receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107672A true BG107672A (bg) 2004-01-30

Family

ID=8172097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107672A BG107672A (bg) 2000-10-02 2003-03-26 Антагонисти на метаботропни глутамат рецептори

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7115630B2 (bg)
EP (1) EP1332133B1 (bg)
JP (1) JP2004510764A (bg)
KR (1) KR100818965B1 (bg)
CN (1) CN1703403A (bg)
AR (1) AR035065A1 (bg)
AT (1) ATE400558T1 (bg)
AU (2) AU9384701A (bg)
BG (1) BG107672A (bg)
BR (1) BR0114253A (bg)
CA (1) CA2421782A1 (bg)
CZ (1) CZ20031145A3 (bg)
DE (1) DE60134762D1 (bg)
EA (1) EA007464B1 (bg)
EE (1) EE05195B1 (bg)
ES (1) ES2309095T3 (bg)
HR (1) HRP20030229A2 (bg)
HU (1) HUP0302167A3 (bg)
IL (2) IL155163A0 (bg)
MX (1) MXPA03002907A (bg)
MY (1) MY147730A (bg)
NO (1) NO325079B1 (bg)
NZ (1) NZ524945A (bg)
PL (1) PL360677A1 (bg)
SK (1) SK5212003A3 (bg)
UA (1) UA76726C2 (bg)
WO (1) WO2002028837A1 (bg)
ZA (1) ZA200302515B (bg)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1703403A (zh) * 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
CA2468015A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
WO2003048152A2 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Tularik Inc. Inflammation modulators
BRPI0308696B8 (pt) 2002-03-27 2021-05-25 Axovant Sciences Gmbh composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos
CN1642580B (zh) * 2002-03-29 2010-05-26 詹森药业有限公司 放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
JP4820094B2 (ja) * 2002-11-12 2011-11-24 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミン−３受容体リガンドとしての２環式置換アミン
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
JP2007506788A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法
EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
EA011211B1 (ru) * 2003-11-20 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. 7-фенилалкилзамещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза)полимеразы
JP4864718B2 (ja) * 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
AU2004295059B2 (en) * 2003-12-05 2010-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EA010592B1 (ru) * 2003-12-10 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
EA011359B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные хинолины и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов
US7550482B2 (en) 2004-02-27 2009-06-23 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI301760B (en) 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
US20060004001A1 (en) * 2004-02-27 2006-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005121138A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
MXPA06014933A (es) 2004-06-30 2007-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-alquil quinazolinona sustituidos como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-1.
MXPA06014541A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
SG154433A1 (en) * 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as parp inhibitors
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420970D0 (en) * 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
KR20070056138A (ko) * 2004-10-05 2007-05-31 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논
CN101171052A (zh) * 2005-03-09 2008-04-30 先灵公司 抑制ksp驱动蛋白活性的化合物
US7608643B2 (en) 2005-03-09 2009-10-27 Schering Corporation Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1943247A1 (en) * 2005-08-25 2008-07-16 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CN101277958B (zh) * 2005-10-05 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘啶衍生物
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006009556D1 (de) * 2005-12-20 2009-11-12 Richter Gedeon Nyrt Chinolin-derivate zur behandlung von mglur5-rezeptor-vermittelten erkrankungen
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7956064B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-07 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Fused tricyclic compounds as serine-threonine protein kinase and PARP modulators
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8008496B2 (en) * 2006-11-14 2011-08-30 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2-dihydroquinoline derivative having substituted phenylchalcogeno lower alkyl group and ester-introduced phenyl group as substituents
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
DK2167469T3 (da) * 2007-06-18 2012-11-12 Richter Gedeon Nyrt Sulfonylquinolinderivater
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
PL2203439T3 (pl) 2007-09-14 2011-06-30 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-dipodstawione-4-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H, 1'H-[1, 4']bipirydynylo-2'-ketony
US8404713B2 (en) * 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
JP5464609B2 (ja) 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
CA2716726C (en) 2008-03-27 2017-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
WO2010060589A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153912A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
MX363388B (es) * 2012-07-27 2019-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de autotaxina.
CA2888485C (en) 2012-10-16 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
ES2619610T3 (es) 2012-10-16 2017-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ROR-gamma-t de quinolinilo enlazado con heteroarilo
MY189505A (en) 2012-10-16 2022-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of roryt
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
HK1249105A1 (zh) * 2015-07-17 2018-10-26 富士胶片富山化学株式会社 含氮杂环化合物
KR102271111B1 (ko) 2016-12-27 2021-06-29 후지필름 가부시키가이샤 항종양제 및 브로모도메인 저해제

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2526232A (en) * 1946-10-21 1950-10-17 Parke Davis & Co Substituted hydantoins and methods for obtaining the same
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
JPS5566560A (en) * 1978-11-14 1980-05-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
US4348398A (en) * 1980-12-23 1982-09-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Quinolinyl ethanolamines
DE3276432D1 (en) * 1981-03-24 1987-07-02 Ciba Geigy Ag Acyl quinolinone derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4473132A (en) * 1981-11-25 1984-09-25 Schwing Robert F Fire escape mechanism
GB8307831D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS6019767A (ja) * 1983-07-11 1985-01-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0776838B2 (ja) * 1988-10-05 1995-08-16 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体及び画像形成方法
DK0934937T3 (da) * 1990-11-30 2002-04-02 Otsuka Pharma Co Ltd Azolderivater som superoxidradikalinhibitor
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
JPH08295690A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Tokuyama Corp クロメン化合物
US6150352A (en) 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001515839A (ja) * 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
JP2001524468A (ja) 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
DE69923849T2 (de) 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel
JP2000169450A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６―アリ―ルキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
DE19859750A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
DK1140935T3 (da) * 1998-12-23 2003-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-anellerede quinolinderivater
SK11002001A3 (sk) * 1999-02-11 2002-05-09 Pfizer Products Inc. Heteroarylom substituované chinolin-2-ónové deriváty použiteľné ako protinádorové prostriedky
AU2001236100A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Vasoactive agents
CN1703403A (zh) * 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
ATE400558T1 (de) 2008-07-15
EP1332133B1 (en) 2008-07-09
AU9384701A (en) 2002-04-15
CN1703403A (zh) 2005-11-30
CA2421782A1 (en) 2002-04-11
CZ20031145A3 (cs) 2003-12-17
ES2309095T3 (es) 2008-12-16
AR035065A1 (es) 2004-04-14
IL155163A (en) 2009-08-03
NO325079B1 (no) 2008-01-28
DE60134762D1 (de) 2008-08-21
KR100818965B1 (ko) 2008-04-04
WO2002028837A1 (en) 2002-04-11
NO20031474L (no) 2003-05-05
US7115630B2 (en) 2006-10-03
US20040082592A1 (en) 2004-04-29
AU2001293847B2 (en) 2007-05-24
JP2004510764A (ja) 2004-04-08
US7629468B2 (en) 2009-12-08
NZ524945A (en) 2005-01-28
ZA200302515B (en) 2004-06-30
BR0114253A (pt) 2003-07-01
EP1332133A1 (en) 2003-08-06
KR20030036689A (ko) 2003-05-09
MXPA03002907A (es) 2003-06-24
PL360677A1 (en) 2004-09-20
HUP0302167A3 (en) 2010-03-29
SK5212003A3 (en) 2004-03-02
US20050209273A1 (en) 2005-09-22
EA007464B1 (ru) 2006-10-27
EA200300428A1 (ru) 2003-08-28
EE200300126A (et) 2005-04-15
MY147730A (en) 2013-01-15
NO20031474D0 (no) 2003-04-01
IL155163A0 (en) 2003-10-31
UA76726C2 (uk) 2006-09-15
HRP20030229A2 (en) 2003-06-30
HUP0302167A2 (hu) 2003-10-28
EE05195B1 (et) 2009-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107672A (bg) Антагонисти на метаботропни глутамат рецептори
AU2001293847A1 (en) Metabotropic glutamate receptor antagonists
EP0270818B1 (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and method of use
EP1399445B1 (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
IL123600A (en) History of quinolone - 2 (1H), their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CZ284610B6 (cs) Bis-benzo nebo benzopyrido-cykloheptapiperidenové, piperidylidenové a piperazinové sloučeniny a přípravky
JPH09504519A (ja) ピリダジノキノリン化合物
EA002851B1 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты
JP2010502606A (ja) カルシウムチャンネル遮断薬としてのインドロキノリン化合物
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
HU211202A9 (en) Imidazopyridine paf/h 1 antagonists
JPS6346077B2 (bg)
EP1930320A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
IE852085L (en) 1,6-naphthyridine derivatives
CN101528230A (zh) 作为钙通道阻断剂的吲哚并喹啉类化合物
JP2003513006A (ja) 三環性鎮痛薬
HK1118540A (en) Novel fused pyrrole derivative
HU219239B (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner
MXPA98004050A (en) Derivatives of pirido (2,3-d) pyrimidine and pharmaceutical compositions of mis
MXPA98002028A (en) Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists