UA76726C2 - Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання - Google Patents

Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA76726C2
UA76726C2 UA2003032796A UA200332796A UA76726C2 UA 76726 C2 UA76726 C2 UA 76726C2 UA 2003032796 A UA2003032796 A UA 2003032796A UA 200332796 A UA200332796 A UA 200332796A UA 76726 C2 UA76726 C2 UA 76726C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
mol
filtered
Prior art date
Application number
UA2003032796A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Домінік Жан-П'єр Мабіре
Марк Гастон Венет
Софі Купа
Алан Філіп Понцелет
Анне Сімон Жозефін Лезаж
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA76726C2 publication Critical patent/UA76726C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (I-A) або , (I-B) де Х являє собою О; R1 являє собою С1-6алкіл; циклоС3-12алкіл або (циклоС3-12алкіл)С1-6алкіл, де один або більше атомів водню у С1-6алкільній складовій або у циклоС3-12алкільній складовій необов'язково може бути заміщений С1-6алкілоксигрупою, арилом, галогеном або тієнілом; R2 являє собою водень; галоген; С1-6алкіл або аміногрупу; R3 та R4 кожний незалежно являє собою водень або С1-6алкіл; або R2 та R3 можуть бути взяті разом для утворення –R2-R3-, який є бівалентним радикалом формули -Z4-CH2-CH2-CH2- або -Z4-CH2-CH2-, де Z4 є О або NR11, де R11 є С1-6алкілом; та де кожний бівалентний радикал є необов'язково заміщеним С1-6алкілом; або R3 та R4 можуть бути взяті разом для утворення бівалентного радикала формули -СН2-СН2-СН2-СН2-; R5 являє собою водень; Y являє собою О; та арил являє собою феніл необов'язково заміщений галогеном. Винахід також належить до використання сполуки за даним винаходом як лікарського засобу та при виробництві лікарського засобу для лікування або запобігання хворобам центральної нервової системи, викликаним глутаматом, так само як рецептур, що містять цю сполуку, та способів її отримання.

Description

хХРОО0943434, САВНІ Т.Р.; 5НАН МУ.Н.; РАВІКН
А.В.» ІМОІАМ ОООАМАГ ОБ НЕТЕНОСУСИС М
СНЕМІВТВУ, 70.1992, Мої: 2, Ме. 2, Р.: 137-138 о (07) (57) 1. Сполука формули
Ії ве 0-- м сх (І-А) або | сх з (6-2) - -
М 2 х ве
НІ | , (6-3) к-с в3 о сх (І-В), В: є воднем; галогеном; ціаногрупою; Сі-валкілом;
М у Сі-валкілоксигрупою; Сі-валкілтіогрупою; С- валкілкарбонілом; Сі-валкілоксикарбонілом; /-Сі- валкілкарбонілоксіСі-єалкілом; Сг-валкенілом; гід-
Кк роксіСо-валкенілом; Сг-валкінілом; гідроксіСо- валкінілом; три(Сі-вєалкіл)силансС»-валкінілом; амі- її М-оксидна форма, фармацевтично прийнятна ногрупою; моно- або ді(Сі-валкіл)аміногрупою; мо- адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно но- або ді(Сі-валкілоксіСі-валкіл)аміногрупою; мо- ізомерна форма, де но- або ді(Сі-валкілтіоСі-валкіл)аміногрупою;
Х є 0; С(КУ)2, де Є є воднем, арилом або С'-в ал- арилом; арилСі-валкілом; арилСгвалкінілом; Сів кілом необов'язково заміщеним аміногрупою або алкілоксіСі-валкіламіноСі-алкілом; амінокарбоні- моно- або ді(Сі-валкіл)аміногрупою; 5 або М-А", де лом необов'язково заміщеним Сі-валкілом, Сі-6
В" є аміногрупою або гідроксигрупою; алкілоксиСівалкілом, / СівалкілоксикарбонілС 1-6
А' є Сі-валкілом; тіонілом; хінолінілом; циклосСз. алкілом або піридинілС:-валкілом; 1галкілом або (циклоСз-ігалкіл)С1-вгалкілом, де цик- гетероциклом, вибраним з тієнілу, фуранілу, піро- лоСзлігалкільна складова необов'язково може міс- лілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізотіазолі- тити подвійний зв'язок, та де один атом вуглецю у лу, ізоксазолілу, піразолілу, піридилу, піразинілу, циклоСз-ігалкільній складовій може бути заміще- піридазинілу, піримідинілу, піперидинілу та піпера- ний атомом кисню або МЕ-складовою, де К? є зинілу, необов'язково М-заміщеного Сі- алкілок- воднем, бензилом або Сі-валкілоксикарбонілом; де сісівалкілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, один або більше атомів водню у Сі-валкільній діоксанілом або дитіанілом; складовій або у циклоСз-ігалкільній складовій не- радикалом -МН-С(-С)ВУ, де Р? є обов'язково можуть бути заміщені Сі-валкілом, Сі-алкілом необов'язково заміщеним циклоСз-12 гідроксісієалкілом, галоСуі-валкілом, аміносч. алкілом, Сі-валкілокси групою, Сі-є алкілоксикар- валкілом, гідроксигрупою, Сі-валкілоксигрупою, бонілом, арилом, арилоксигрупою, тієнілом, піри- арилсі-валкілоксигрупою, галогеном, с. динілом, моно- або ді(Сі-є алкіл)аміногрупою, Сі1-6 валкілоксикарбонілом, арилом, аміногрупою, моно- алкілтіогрупою, бензилтіогрупою, піридинілтіогру- або ді(Сі-валкілом)аміногрупою, С- пою або піримідинілтіогрупою; валкілоксикарбоніламіногрупою, галогеном, піпе- циклоСз-ігалкілом; циклогексенілом; аміногрупою; разинілом, піридинілом, морфолінілом, тієнілом арилциклосСз-ігалкіламіногрупою; моно- або ді(Сч1-6 або бівалентним радикалом формули -О-, -О-СНег- алкіл)аміногрупою; моно- або ді(Сі-є алкілоксикар-
О або -О-СН2-СН»-О-, бонілСч-валкіл)аміногрупою; моно- або ді(Сі-в алкі- або радикалом формули (а-1) локсикарбоніл)аміногрупою; моно- або ді(С2- ал- ху тес кеніл)аміногрупою; моно- або ді(арилсіє (а) алкіл)аміногрупою; моно- або діариламіногрупою; - СН») й арилОСг-галкенілом; фуранілОг-валкенілом; піпери- 2, динілом; піперазинілом; індолілом; фурилом; бен- де 21 є єдиним ковалентним зв'язком, О, МН або зофурилом; тетрагідрофурилом; інденілом; ада-
СНе: мантилом; піридинілом; піразинілом; арилом; 72 є єдиним ковалентним зв'язком, О, МН або СНе; чу елютотуто або радикалом формули п є цілим числомо0, 1, 2 або 3; Ше . . та де кожний атом водню у фенільному кільці не- сульфонамідом -МН-5О2-А", де К" є Ст.валкілом, залежно може необов'язково бути заміщений гало- моно- або полігалоСтвалкілом, арилС-алкілом, геном, гідроксигрупою, Сі-валкілом, Сі-є алкілокси- арилОг-валкенілом, арилом, хінолінілом, ізоксазо- групою або гідроксіСі-валкілом; ллом або ді(Сі-валкіл)аміногрупою; с, або Х та Е! можуть бути узяті разом з атомом вуг- в Є воднем, галогеном, пдроксигрупою, ціаногру- лецю, до якого Х та В! приєднані, для утворення пою; Сі-валкілом; ствалкілоксатруюю: Св алкіло- радикала формули (б-1), (0-2) або (6-3); ксіс-валкілом; Сі-валкілкар онілом; Сі-в алкілокси- карбонілом; Сг-валкенілом; гідроксіС2о-є алкенілом;
Сг-валкінілом; гідроксіСо-валкінілом; три(Сі- ал- кіл)усиланСо-валкінілом; аміногрупою; моно- або ді(Сі-єалкілламіногрупою; моно- або ді(Сі-вє алкілок-
сіСі-валкіл)я'аміногрупою; моно- або ді(Сі-є алкілті- 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що оСі-валкілял'аміногрупою; арилом; морфолінілСч-6 Х є 0, С(ЕЗ)», де ЕЗ є воднем або арилом, або М- алкілом або піперидинілсС:-валкілом; В", де ВЕ" є аміногрупою або гідроксигрупою,
В! є воднем; галоген; ціаногрупою; Сі-валкілом; В! являє собою Сі-валкіл; тієніл; хінолініл; цикло
Сі-валкілоксіСі-вєалкілом; Сі-валкілкарбонілом; Сі1-6 Сз-агалкіл або алкілоксикарбонілом; Сго-валкенілом; гідроксіС2-є6 (циклоСз-ігалкіл)Сі-єалкіл, де циклоСз-ігалкільна алкенілом; Сг-валкінілом; гідроксіСо-валкінілом; складова необов'язково може містити подвійний три(Сі-валкіл)силанСг»-валкінілом; моно- або ді(Сі1-6 зв'язок, та де один атом вуглецю у циклосСз-1іг2 алкі- алкіллуаміногрупою; моно- або ді(Сі-валкілоксіСч1-6 льній складовій може бути заміщений атомом кис- алкіллуаміногрупою; моно- або ді(Сі-валкілтіоСі1-6 ню або МРЕЗ-складовою, де Р є бензилом або Сів алкіллуаміногрупою; морфолінілСі-єалкілом або алкілоксикарбонілом; де один або більше атомів піперидинілСі-валкілом; або водню у Сі-валкільній складовій або у циклоСз-12
В? та ВЗ можуть бути узяті разом для утворення - алкільній складовій необов'язково можуть бути
В2-ВЗ-, який є бівалентним радикалом формули - заміщені Сі-валкілом, галосСі-валкілом, гідроксигру- (СНг)з-, -(СНг)а-, -«(СНг)в-, ««СНг)в-, -«СНАСН-СН-СН- пою, Сі-валкілоксигрупою, арилсСі-є алкілоксигру- хх А-СН-СН-, -«СНАСН-24-, -2А-СНо-СНо-СНе-, -СНе- пою, галогеном, арилом, моно- або ді(Сі-є алкі- 24-СНо-СНеь-, -СНа-СНео-24-СНе-, -СНа-СНе-СНе-24-, - лом)аміногрупою, Сі-в 274-СНо-СНеь-, -СНг-24-СНео- або -СНо-СНео-24-, де 74 алкілоксикарбоніламіногрупою, галогеном, піпера- є О, 5, 5О» або МЕ!!, де В!!! є воднем, Сі-валкілом, зинілом, піридинілом, морфолінілом, тієнілом або бензилом або бівалентним радикалом формули -О- або -0О-СНео-
Сі-валкілоксикарбонілом; та де кожний бівалент- СНне-о-, ний радикал є необов'язково заміщеним С'-є алкі- або радикал формули (а-1) лом, А. або ВЗ та Б" можуть бути узяті разом для утво- сн-- рення бівалентного радикала формули -СН-СН- (сн. (ал)
СНАСН- або -«СН»-СНе-СНе-СНе-; т
ВАЗ є воднем; циклоСз-ігалкілом; піперидинілом; , оксотієнілом; тетрагідротієнілом, арилС-валкілом; де 21 є єдиним ковалентним зв'язком, О або СНе,
Сі-валкілоксіСі-валкілом; Счі-валкілоксикарбонілсС 1-6 22 є єдиним ковалентним зв'язком, О або СНе, алкілом або Сі-валкілом, необов'язково заміщеним п є цілим числом 0, 1 або 2; | шо радикалом С(-О)МЕХВу, де Ех та Бу, кожний неза- та де кожний атом водню у фенільному кільці, не- лежно є воднем, циклоСз-ігалкілом, Сг алкінілом залежно, може бути необов'язково заміщеним га- або Сі-валкілом необов'язково заміщеним ціаног- погеном або гідроксигрупою, рупою, Сі-валкілоксигрупою, Сі-є алкілоксикарбоні- або Х та К!' можуть бути узяті разом з атомом вуг- лом, фуранілом, піролідинілом, бензилтіогрупою, лецю, до якого Х та К' приєднані, для утворення піридинілом, піролілом або тієнілом; радикала формули (р-1), (0-2) або (6-3); у єо або 5; М або М та Б» можуть бути узяті разом для утво- о (6-7) рення «У-В-, який є радикалом формули -Сн-М-М- (с-1); ; -М-М-М- (с-2) або О- - 25 м -М-СН-СН- (с-3); арил є фенілом або нафтилом, необов'язково за- (6-2) міщеним одним або більше замісниками, вибра- " ними з галогену, гідроксигрупи, Сі-валкілу, Сі-в ал- кілоксигрупи, фенілоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, тіогрупи, Сі-валкілтіогрупи, галосі-в алкілу, полігалосСі-валкілу, полігалоСі-є алкілоксиг- | (6-3) рупи, гідроксіСі-єалкілу, Сі-валкілоксіСі-валкілу, | Ї Ї. " аміносСі-валкілу, моно- або ді(С:і-вєалкіл)яаміногрупи; ів) моно- або ді(Сі-валкіл)аміноС:-валкілом, ціаногру- В? є воднем; галогеном; ціаногрупою; Сі-валкілом; пою, -СО-8"2, -СО-ОВ8!З, -МА"З5028?, -50»- Сі-валкілоксигрупою; Сі-валкілтіогрупою; Сі-є алкіл-
МА'ЗАТЯ, -МАЗО(О)В2, (ОМА, -5ОВ"», - карбонілом; Сі-валкілоксикарбонілом; С2-є алкені- 502В!г; де кожний В", ВЗ та В!" незалежно є Сі1-6 лом; гідроксіс»валкенілом; Сг-валкінілом; гідрок- алкілом; циклоСз-єалкілом; фенілом; фенілом за- сіСго-валкінілом; три(Сі-валкіл)усиланС2-є алкінілом; міщеним галогеном, гідроксигрупою, Сі-валкілом, аміногрупою; моно- або ді(Сі-алкіл)аміногрупою,
Сі-валкілоксигрупою, галосСі-валкілом, полігалосі-6 моно- або ді(Сі-валкілоксісСі-валкіл)аміногрупою, алкілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолі- моно- або ді(Сі валкілтіоСі-валкіл)аміногрупою; лом, тіазолілом або оксазолілом; арилом; арилсСі-валкілом; арилОг-валкінілом; Сі1-6 та коли К!-С(-Х) складова зв'язана з іншим поло- алкілоксіСі-валкіламіноС:і-валкілом; амінокарбоні- женням ніж 7 або 8 положення, тоді згадані 7 та 8 лом, необов'язково заміщеним Сі-є алкілоксикар- положення можуть бути заміщені В? та В'Є, де бонілС :-валкілом; гетероциклом, вибраним з тієні- один з них або обидва з В? та Б'Є є Сі.валкілом, лу, Ффуранілу, тіазолілу та піперидинілу,
Сі-валкілоксигрупою, або ВБ'? та В!Є узяті разом необов'язково М-заміщеним морфолінілом або можуть утворювати бівалентний радикал формули тіоморфолінілом; -бнН-снА-СнН-СН-.
радикалом -МН-С(-О)ВУ, де БЕЗ є Сі-валкілом не- В2 є воднем, галогеном, Сі-валкілом або аміногру- обов'язково заміщеним циклоСз-ігалкілом, Сі1-6 пою, алкілоксигрупою, Сі-валкілоксикарбонілом, ари- ВАЗ та ВЕ" кожний незалежно є воднем або С'-в алкі- лом, арилоксигрупою, тієнілом, піридинілом, моно- лом, або або ді(Сі-єалкілламіногрупою, Сі-валкілтіогрупою, В2 та З можуть бути узяті разом для утворення - бензилтіогрупою, піридинілтіогрупою або піримі- В2-83-, який є бівалентним радикалом формули - динілтіогрупою; циклоСз-ігалкілом; циклогексені- 24-СН2-СНо-СНо- або -24-СН2-СНе-, де 74 є О або лом; аміногрупою; арилциклосз- МА", де В! є Сі-валкілом, та де кожний бівалент- ігалкіламіногрупою; моно- або -ді(С1- ний радикал є необов'язково заміщений Сі-в алкі- валкіл)аміногрупою; моно- або ді(Сі- лом, валкілоксикарбонілс -вєалкіл)уаміногрупою; моно- або З та Б" можуть бути узяті разом для утво- або ді(Сі-галкілоксикарбоніл)аміногрупою; моно- рення бівалентного радикала формули -СН2-СНе- або ді(Сгвалкеніл)аміногрупою; моно- або Сне-Снеь-, ді(арилСі-валкіл)яаміногрупою; моно- або діарила- В? є воднем, міногрупою; арилСг-валкенілом; фуранілО»-в алке- МО, та нілом; піперидинілом; піперазинілом; індолілом; арил є фенілом, необов'язково заміщеним галоге- фурилом; бензофурилом; тетрагідрофурилом; ном, інденілом; адамантилом; піридинілом; піразинілом; 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що В!- арилом або радикалом формули (а-1); С(ЕХ) складова зв'язана з хіноліном або хіноліно- сульфонамідом -МН-502-В"О, де ВО є Сі-валкілом, новою складовою у положенні 6. моно- або полігалоСі-валкілом, арилсС|і-валкілом 5. Сполука за п.1 для застосування як лікарський або арилом; засіб.
ВЗ та В? кожний незалежно є воднем; Сі-валкілом, 6. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-4 для
Сі-валкілоксіСі-єалкілом, Сі-валкілоксикарбонілом; виробництва лікарського засобу для лікування або або запобігання викликаних глутаматом хвороб цент-
В? та З можуть бути узяті разом для утворення - ральної нервової системи.
В2-В83-, який є бівалентним радикалом формули - 7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що (СНг)л-, -«(СН2г)в-, -24-СН-СН-, -24-СНо-СНо-СНо- або викликаною глутаматом хворобою центральної -7А-СНо-СНе-, де 74 є О, 5, 5О» або МЕ, де В!! є нервової системи є морфінізм або абстиненція воднем, Сі-єалкілом, бензилом або Сі-в алкілокси- (залежність, опіоїдна толерантність, опіоїдна абс- карбонілом; та де кожний бівалентний радикал тиненція), гіпоксичні, аноксичні та ішемічні ура- необов'язково заміщений Сі-валкілом; ження (ішемічний інсульт, зупинка серця), біль або З та Б" можуть бути узяті разом для утво- (невропатичний біль, біль викликаний запаленням, рення бівалентного радикала формули -СН-СН- гіпералгезія), гіпоглікемія, хвороби пов'язані з нев-
СнН-СН- або -СН»-СНо-СНо-СНе-; рональним пошкодженням, травмою головного
ВЗ є воднем; піперидинілом; оксотієнілом; тетрагі- мозку, травмою голови, пошкодженням спинного дротієнілом, арилсСі-валкілом; Сі-є алкілоксикарбо- мозку, міелопатія, деменція, занепокоєння, шизо- нілСі-гєалкілом або Сі-валкілом, необов'язково за- френія, депресія, послаблена когнітивна здатність, міщеним радикалом С(-О)МЕхХНу, де Кх та Ру, амнезія, біполярні розлади, поведінкові розлади, кожний незалежно є воднем, циклоСз-ігалкілом, хвороба Альцгеймера, мультиінфарктна деменція,
Сг-валкінілом або Сі-валкілом, необов'язково замі- змішані (Альцгеймера та мультиінфарктна) деме- щеним ціаногрупою, Сі-валкілоксигрупою або Сі- нції, хвороба Леві, делірій або сплутаність, хворо- алкілоксикарбонілом; ба Паркінсона, хвороба Хантингтона, синдром у єо або 5; Дауна, епілепсія, старіння, бічний аміотрофічний або М та В? можуть бути узяті разом для утво- склероз, розсіяний склероз, СНІД (синдром набу- рення «У-В2 -, який є радикалом формули того імунодефіциту) та СНІД-асоційований ком- -Сн-мМ-М- (с-1) або плекс (СПК). -М-М-М- с(с-2); 8. Фармацевтична композиція, яка містить фарма- арил є фенілом або нафтилом, необов'язково за- цевтично прийнятний носій, та, як активний інгре- міщеним одним або більше замісниками, вибра- дієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки ними з галогену, Сі-єалкілоксигрупи, фенілоксигру- за будь-яким з пп.1-4. пи, моно- або ді(Сі-валкіл)аміногрупи /-/ та 9. Спосіб отримання композиції за п. 8, який відрі- ціаногрупи, зняється тим, що фармацевтично прийнятний но- та коли В!-С(-Х) складова зв'язана з іншим поло- сій ретельно перемішують з терапевтично ефек- женням ніж 7 або 8 положення, тоді згадані 7 та 8 тивною кількістю сполуки за будь-яким з пп.1-4. положення можуть бути заміщені В? та В'Є, де 10, Спосіб отримання сполуки формули (І-А) або один з них або обидва з В: та В'Є є Сі.валкілом, (І-В) за п.1, який відрізняється тим, що виконують або 5 та 5 узяті разом можуть утворювати бі- а) окислення проміжної сполуки формули (ІІ) у валентний радикал формули -СН-СН-СН-СН-. присутності прийнятного окислювального агента 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що он Он
Хе,
В! є Сі-валкілом, циклоСз-ігалкілом або (циклоСз-12 1 Окиснення 1 алкіл)Сі-валкілом, де один або більше атомів вуг- к-ИШ2снН--о -- 6-90 лецю у Сі-валкільній складовій або у циклоСз-2 (1) (Ідув-а) алкільній складовій можуть бути заміщені Сі-в ал- " кілоксигрупою, арилом, галогеном або тієнілом,
де В! визначено у п.1 та О є хіноліном або хінолі- о ноновою складовою сполуки формули (І1-А) або (І- в | л-сн, Ї
В), й Мн Ум -а- ж со р) та, якщо бажано, сполуки формули (І1-А) або (І- Кт з (м (вв)
В) перетворюють одну на іншу за допомогою відо- ' ни ПЛ; мих з рівня техніки реакцій перетворення, або, де ЕК! визначено у п.1, О є хіноліном або хіноліно- якщо бажано, перетворюють сполуки формули (І- новою складовою сполуки формули (І-А) або (І-В),
А) або (І-В) у терапевтично активну нетоксичну та Ум: є прийнятною кінцевою групою, кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, р) та, якщо бажано, сполуки формули (І-А) або (І- або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну В) перетворюють одну на Іншу за допомогою відо- форму солі у вільну основу шляхом обробки лу- мих з рівня техніки реакцій перетворення, або, гом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно якщо бажано, перетворюють сполуки формули (І- ізомерні форми, четвертинні аміни або їх М- А) або (І-В) у терапевтично активну нетоксичну оксидні форми. кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, 11. Спосіб отримання сполуки формули (І-А) або або навпаки, перетворюють киспотногадитивну (І-В) за п.1, який відрізняється тим, що виконують форму солі у вільну основу шляхом обробки лу- а) реакцію проміжної сполуки формули (ІІ) з про- гом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно міжною сполукою формули (ІМ) ізомерні форми, четвертинні аміни або їх М- о оксидні форми. 13. Спосіб отримання сполуки формули (1-А) або - -с--мм о в со (І-В) за п ; який відрізняється тим, що виконують (1) (м (та) а) реакцію проміжної сполуки формули (МІ) з про- ; міжною сполукою формули (МІ!) у присутності при- де ВЕ! визначено у п.1, О є хіноліном або хіноліно- йнятної кислоти новою складовою сполуки формули (І1-А) або (І-В), о о та М/ї є прийнятною кінцевою групою, р) та, якщо бажано, сполуки формули (І-А) або (І- веОЗЗонжно- с 20-30 -60--0
В) перетворюють одну на іншу за допомогою відо- (М) (М) (Ідва) мих з рівня техніки реакцій перетворення, або, де В"? визначено які В! у п.1, за умови, що В! є якщо бажано, перетворюють сполуки формули (І- зв'язаним з карбонільною складовою через атом
Кк) або (В) у терапевтично активну нетоксичну кисню та О є хіноліном або хіноліноновою складо- кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, вою сполуки формули (І-А) або (І-В), або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну р) та, якщо бажано, сполуки формули (1-А) або (І- форму солі у вільну основу шляхом обробки лу- В) перетворюють одну на іншу за допомогою відо- гом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно мих з рівня техніки реакцій перетворення, або, ізомерні форми, четвертинні аміни або їх М- якщо бажано, перетворюють сполуки формули (І- оксидні форми. А) або (І-В), у терапевтично активну нетоксичну 12. Спосіб отримання сполуки формули (І-А) або кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, (1-8) за п. / який відрізняється тим, що виконують або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну а) реакцію проміжної сполуки формули (М) з про- форму солі у вільну основу шляхом обробки лу- міжною сполукою формули (ІМ) гом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни або їх М- оксидні форми.
Даний винахід стосується хіноліну та похідних торами та фармакологічних характеристик. Группа хіноліну, які демонструють антагоністичну актив- Ї тоШК, яка включає ток подтипу 1 та 5, зв'я- ність відносно метаботропних глутаматних рецеп- зується з фосфоліпазою С та їх активація призво- торів та їх отримання; винахід додатково стосуєть- дить до внутрішньоклітинної кальцій-іонної акти- ся композицій які містять їх, також як їх вації. Группа ІІ ток (тоіШкКа2 та 3) та група ПІ використання як лікарських засобів. тоїЧк (ток, 6, 7 та 8) зв'язуються з аденилат-
Нейромедіатор глутамат вважається найваж- циклазою та їх активація викликає зниження вто- ливішим нервовим нейромедіатором центральної ринному месенджері САМР та, таким чином, ски- нервової системи ссавців. Зв'язування цього ней- дання нейронної активності. Лікування ромедіатору з метаботропними глутаматними ре- антагоністами Групи | ток було показано для цепторами (тоіЧк5), які є підродиною з'єднаних з транслювання у пресинапсі до зменшеного виді- с-білюком рецепторів та які включають 8 відмінних лення нейромедіатора глутамата та зменшення підтипів тошКк, а саме тоїШшКкі, що через тошкв, опосередкованого глутаматом нейронного збу- активізує ряд систем внутрішньоклітинного вто- дження крізь постсинаптичний механізм. Зважаю- ринного месенджеру. ток можуть бути розділе- чи на те, що патофізіологічні процеси та стани ні на З групи, виходячи з гомології послідовностей хвороби, що уражають центральну нервову систе- амінокислоти, системи внутрішньоклітинного вто- му, вважаються, такими, що є наслідком надмірно- ринного месенджеру, що використовується рецеп- го збудження глутаматом нейронів центральної нервової системи, антагоністи Групи | тошШКк мо- жуть бути терапевтично корисні при лікуванні хво- о0--к '" роб центральної нервової системи.
Міжнародна публікація М/О 99/26927 розкри- М ває антагоністи точ рецепторів Групи І для ліку- вання неврологічних хвороб та розладів, засновані о - поміж інших - на хіноліновій структурі. вл ьо ь-3
Міжнародна публікація М/О 99/03822 розкри- ває біциклічні ліганди метаботропного глутаматно- 2 о с. о го рецептору, ні один з них засновано на хіноліно- А являє собою водень; галоген, ціаногрупу, вій структурі або хіноліні. Сі-валкіл; Сі-валкілоксигрупу ; Сі-валкілтіогрупу ;
Даний винахід стосується сполук формули Ствалкілкарбоніл ; Сутвалкілоксикарбоніл ; сі. валкілкарбонілоксиСі-валкіл; Со-єалкеніл ; гідрок- х х сиСовалкеніл ; Сг-валкініл; гідроксиСг-валкініл; «і ве «і ве три(Сі-валкіл)сіланСо-валкініл; аміногрупу; моно- й ря або ді(Сі-галкіллуаміногрупу; моно- або ді(С:- р ах) або р ав) валкілоксиСі-валкіллуаміногрупу ; моно- або ді(Сі- мот ії М валкілтіоСі-валкіл)аміногрупу; арил; арилС!і-валкіл ; в арилСі-алкініл ; / Сі-валкілоксиСі-валкіламіносСі- валкіл; амінокарбоніл необов'язково заміщений Сч- їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнят- валкілом, Сі-валкілоксиСі-валкілом, Сі. них адитивних солей, четвертинних амінів та сте- валкілоксикарбонілСівалкілом або піридинілсС:ч- реохімічно ізомерних форм, де валкілом; гетероцикл обраний з тієнілу, фуранілу,
Х являє собою О; С(РЗ)» де Р: є воднем, ари- пірролілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізотіа- лом або Сі-валкілом необов'язково заміщеним амі- золілу, ізоксазолілу, піразолілу, піридилу, піразині- ногрупою або моно- або ді(Сі-всалкіл)яаміногрупою; лу, піридазинілу, піримідинілу, піперидинілу та або М-В" де КЕ" є аміногрупою або гідроксигру- піперазинілу, необов'язково М-заміщений Сі. пою; валкілоксиСі-валкілом, морфолінілом, тіоморфолі-
В! являє собою Сі-валкіл; арил; тієніл; хінолі- нілом, діоксанілом або дитіанілом; ніл; циклоСз-ігалкіл або (циклоСз-1ігалкіл)Сі-валкіл, радикал -МН-С(-О)ВАЗ де З являє собою де циклоСз-ігалкільна складова необов'язково мо- Сівалкіл необов'язково заміщений циклосз- же містити подвійний зв'язок та де один атом вуг- іїгалкілом, Сі-валкілокси, Сі-валкілоксикарбонілом, лецю у циклоСз-ігалкільній складовій може бути арилом, арилоксигрупою, тієнілом, піридинілом, заміщений атомом кисню або МРЕЗ-складовою де моно-або ді(Сі-валкіляаміногрупою, Сі. ва Го: воднем, бензилом або С- валкілтіогрупою, бензилтіогрупою, піридинілтіогру- валкілоксикарбонілом; де один або більше атомів пою або піримідинілтіогрупою; циклоСз-ігалкіл; водню у Сі-валкільній-складовій або у циклосСз. циклогексеніл; аміногрупу; арилциклосСз- 1ігалкільній-складовій необов'язково можуть бути 1ігалкіламіногрупу; моно- або -ді(Сі- заміщені Сі-валкілом, гідроксиСі-валкілом, галосз.- валкіл)аміногрупу; моно- або ді(Сі- валкілом, аміноСі-єалкілом, гідроксигрупою, Сі- валкілоксикарбонілсС -валкіл)аміногрупу; моно- або валкілоксигрупою, арилсС:-валкілоксигрупою, гало- ді(Сі-єалкілоксикарбоніл)аміногрупу; моно- або геном, Сі-валкілоксикарбонілом, арилом, аміногру- ді(Сгвалкеніл)аміногрупу; моно- або ді(арилс:- пою, моно- або ді(Сі-валкілом)аміногрупою, Сч- валкіл)аміногрупу; моно- або діариломаміногрупу; валкілоксикарбоніламіногрупою, галогеном, піпе- арилСг-валкеніл; фуранілСг-валкеніл; піперидиніл; разинілом, піридинілом, морфолінілом, тієнілом піперазиніл; індоліл; фуріл; бензофуріл; тетрагід- або бівалентним радикалом формули -О-, -0-СНе- рофуріл; інденіл; адамантіл; піридиніл; піразиніл;
О або -0-СНо-СН»-О-; арил; арилсС:-валкілтіогрупу або радикал формули або радикал формули (а-1) (а-1); сульфонамід -МН-502-В!О де В!О являє собою 2-бн-- Сівалкіл, моно- або полігалоСі-валкіл, арилесз- й | валкіл, арилСг-валкеніл, арил, хінолініл, ізоксазоліл ген,» або ді(Сі-валкіл)аміногрупу;
ВЗ та В? кожний незалежно являє собою во- а-1 день; галоген; гідроксигрупу; ціаногрупу; Сі-валкіл;
Сівалкілоксигрупу; Сі-алкілоксиСі-алкіл; /Сч- де 41 є одним ковалентним зв'язком, 0, МН валкілкарбоніл; Сі-валкілоксикарбоніл; Сг-валкеніл; або СН»; гідроксиСг-валкеніл; Сг-валкініл; гідроксиСг-валкініл; 72 6 одним ковалентним зв'язком, О, МН або три(Сі-валкіл)усиланСг-валкініл; аміногрупу; моно- сне; або ді(Сівалкіл)уаміногрупу; моно- або ді(Сі- п є цілим числом 0, 1, 2 або З; та де кожний валкілоксиСі валкіл)яаміногрупу; моно- або ді(Сі- атом водню у фенільному кільці, незалежно, може валкілтіоСі-валкіл)аміногрупу; арил; морфолінілсСі- необов'язково бути заміщений галогеном, гідрок- валкіл або піперидинілсС-валкіл; або сигрупою, Сі-валкілом, Сі-галкілокси або гідрок- В2 та ВЗ можуть бути взяті разом для утво- сисСі-валкілом; рення -В2-ВЗ-, який являє собою бівалентний ра- або Х та Е! можуть бути взяті разом з атомом дикал формули -(СНг)з-, -«(СНг)а-, ««(СНг)в-, -«СНг)в-, вуглецю до якого Х та ЕК! приєднані для утворення -сн-сСнН-снНиСН-, -74-СНА-СН-, -СНАСН-74-, -74- радикалу формули (Б-1), (р-2) або (р-3);
Сно-Сно-СнНе-, -СН2-24-СНо-СНе-, -«СН2а-СНег-24-СНе- такі як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, ;«СНо-СНо-СНг2га-, -24-СН2-СНе-, -СНг-24-СНе- або - З-метилбутиніл та т.п.; циклоСз-валкіл. охоплює
Сно-СнНе-24-, де 24 являє собою 0, 5, 5О2 або МВ!! моноциклічні алкільні кільцеві структури, такі як де В"! є воднем, Сі-валкілом, бензилом або Сі- циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та цикло- валкілоксикарбонілом; та де кожний бівалентний гексил; циклоСз-ігалкіл охоплює моно-, бі- або радикал є необов'язково заміщений Сі-валкілом. трициклічні алкільні кільцеві структури та є загаль- або ЕЗ та ЕР" може бути взяті разом для утворення ним для наприклад циклопропілу, циклобутилу, бівалентного радикалу формули циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, цикло- -бнАСнН-СН-СН- або -«СН»А-СНо-СНо-СНе-; октилу, норборнанілу, адамантілу.
ВАЗ являє собою водень; циклоСз-ігалкіл; піпе- Термін галоген є загальним для фтору, хлору, ридиніл; оксо-тієніл; тетрагідротієніл, арилеч- брому та йоду. Як використовується вище та далі валкіл; Сі-валкілоксиСз-валкіл ; Сі- по тексту, полігалоСі-валкіл як група або частина валкілоксикарбонілСі-валкіл або Сі-валкіл необов'- групи визначається як моно- або полігалозаміще- язково заміщений радикалом С(:О)МЕхВу, де Ех та ний Сі-валкіл, зокрема метил з одним або більше
Ву, кожний незалежно є воднем, циклосСз- атомами фтору, наприклад, дифторметил або ігалкілом, Сг-галкінілом або Сі-валкілом необов'яз- трифторметил. У випадку коли більш ніж один ково заміщеним ціаногрупою, Сі-валкілоксигрупою, атом галогену приєднані до алкільної групи, в ме-
Сі-валкілоксикарбонілом, фуранілом, пірролідині- жах визначення полігалоСі-алкілу, вони можуть лом, бензилтіогрупою, піридинілом, пірролілом або бути однаковими або різними. тієнілом; Коли будь-яка перемінна, наприклад арил,
У являє собою О або 5; або М та ВЗ можуть трапляється більш ніж один раз у будь якій части- бути взяті разом для утворення «У-Н?-який являє ні, кожне визначення є незалежним. собою радикал формули Коли будь-який зв'язок проведено у кільцеву -Сн-мМ-М- (с-1); структуру, це означає, що відповідний замісник -М-М-М- (с-г); може бути приєднаний до будь якого атому згада- або ної кільцевої структури. Це означає, наприклад, -М-сСн-Сн- (с-3); що В!-С(«Х) складова може приєднана до хінолі- арил являє собою феніл або нафтіл необов'я- нової або хінолінонової складової у положенні 5, 6, зково заміщений одним або більше замісниками 7, 8 але також у положенні З або положенні 4. обраними з галогену, гідроксигрупи, Сі-валкілу, С1- Для терапевтичного використання, солі сполук валкілоксигрупи, фенілоксигрупи, нітрогрупи, амі- формули (І-А) та (І-В) є такими де протиїон є фар- ногрупи, тіогрупи, Сі-валкілтіогрупи, галос-валкілу, мацевтично прийнятним. Проте, солі кислот та полігалосСі-валкілу, полігалоСі-валкілоксигрупи, основ, які не фармацевтично прийнятними можуть гідроксиСі-валкілу, Сі-валкілоксиСі-валкілу, амі- також знайти застосування, наприклад, при приго- ноСі-валкілу, моно- або ді(Сі-вгалкілу)аміногрупи; туванні або очищенні фармацевтично прийнятних моно- або ді(Сі-валкіл)аміносСз-валкілу, ціаногрупи, сполук. Усі солі, як фармацевтично прийнятні так і -бО-В!г, -СО-О83, -МАВ!35028!2, -502-МВ'ЗВЯ, - не фармацевтично прийнятні входять в межі дано-
МАЗС(О)8"2, -С(О)МАЗА!, -5ОВ82, -5028!2; де го винаходу. кожний В"2, ВІЗ та В'Є незалежно являє собою Сі- Передбачається, що фармацевтично прийнят- валкіл; циклоСз-всалкіл; феніл; феніл заміщений ні адитивні солі, які було згадано вище, включають галогеном, гідроксигрупою, Сі-алкілом, Сч- терапевтично активні нетоксичні форми кислотно- валкілоксигрупою, галоСі-валкілом, полігалосі- адитивних солей, які здатні утворювати сполуки валкілом, фуранілом, тієнілом, пірролілом, іміда- формули (І-А) та (І-В). Останні можуть бути зручно золілом, тіазолілом або оксазолілом; одержані шляхом обробки основної форми такими та коли К!-С(-Х) складова зв'язана з іншим придатними кислотами як, наприклад, галоїдвод- положенням ніж 7 або 8 положення, тоді згадані 7 неві кислоти, наприклад, хлористоводнева, бро- та 8 положення можуть бути заміщені В: та В! де мистоводнева кислота і т.п. ; сірчана кислота, азо- один з них або обидва з ВЕ": та В!Є являють собою тна кислота; фосфорна кислота і т.п., або органічні
Сі-валкіл, Сі-валкілоксигрупу ВЕ": та В? взяті разом кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, можуть утворювати бівалентний радикал формули оксиоцтова, 2-оксипропанова, 2-оксопропанова, -сн-Асн-сн-сн.-. щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фу-
При використанні у вищенаведених визначен- марова, яблучна, винна, 2-гідрокси-1,2,3- нях та далі по тексту Сі-валкіл як група або части- пропантрикарбонова, метансульфонова, етансу- на групи охоплює насичені вуглеводневі радикали льфонова, бензолсульфонова, 4- з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які мають метилбензолсульфонова, циклогексансульфамі- від 1 до 6 атомів вуглецю такі як, наприклад, ме- нова, 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2- тил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил; Со- гідроксибензойна і т.п. кислоти. Навпаки, форма валкеніл як група або частина групи охоплює наси- солі може бути перетворена шляхом обробки лу- чені вуглеводневі радикали з лінійним та розгалу- гом у форму вільної основи. женим ланцюгом, які мають від 2 до 6 атомів вуг- Сполуки формули (І-А) та (І-В), що містять ки- лецю та мають подвійний зв'язок, такі які етеніл, слотні протони, можуть бути також перетворені в пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, 3- їх нетоксичні або адитивні форми солей металу метилбутеніл та т.п.; Сг-єалкініл як група або час- або аміна шляхом обробки відповідними органіч- тина групи позначає вуглеводневі радикали з лі- ними або неорганічними основами. Відповідні ос- нійним та розгалуженим ланцюгом, які мають від 2 новні сольові форми включають, наприклад, амо- до б атомів вуглецю та мають потрійний зв'язок, нієві солі, солі лужних та лужноземельних металів,
наприклад, літію, натрію, калію, магнію, кальцію і Проте, згадані "А" та "В" стереоізомерні форми подібні, солі з органічними основами, наприклад, можуть бути однозначно охарактеризовані фізико- бензатином, М-метил-О-глюкаміном, 2-аміно-2- хімічними характеристиками такими як їх обертан- (гідроксиметил)-1,3-пропандіолом, гідрабамінові ня площини обертання поляризації світла у випад- солі та солі з амінокислотами, такими, наприклад, ку коли "А" та "В" мають енантіономерну залеж- як аргінін, лізин, холін і подібними. Навпаки форма ність. Спеціаліст у даній галузі здатен визначити солі може бути перетворена у форму вільної кис- абсолютну конфігурацію таких сполук використо- лоти шляхом обробки кислотою. вуючи загальновідомі методи такі як, наприклад,
Термін "адитивна сіль" також включає гідрати дифракція на рентгенівських променях. У випадку та адитивні форми розчинника, які сполуки фор- коли "А" та "В" є стереоіїзомерними сумішами, вони мули (І-А) та (1-В) здатні утворювати. Прикладами можуть бути далі розділені завдяки чому відповідні таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та перші виділені фракції позначені як "А1" та "В1" та т.п. друга як "А2" та "В2", без подальшого посилання
Термін "четвертинний амін" який використову- на дійсну стереохімічну конфігурацію. ється вище, позначає солі четвертинного амонію, М-оксидні форми сполук за даним винаходом, які сполуки формули (І-А) та (І-В) здатні утворюва- як передбачається, включають сполуки формули ти за допомогою реакції між азотистою основою (І-А) та (І-В) де один або кілька атомів азоту окис- сполуки формули (І-А) або (І-В) та прийнятним лені до так званого М-оксиду. четвертинним агентом, таким як, наприклад, не- Деякі з сполук формули (І-А) та (І-В) можуть обов'язково заміщений алкілгалід, арилгалід або також існувати у їх таутомерній формі. Такі форми, арилалкілгалід, наприклад метилиодид або бензи- хоча неявно вказані у вищенаведеній формули, лиодид. Інші реактанти з добре віддеплюваними передбачаються включеними в межі даного вина- групами можуть також бути використані, такі як ходу. алкіл трифторметансульфонати, алкіл метансу- У будь-який раз при використанні далі, перед- льфонати, та алкіл р-толуолсульфонати. Четвер- бачається, що термін "сполуки формули (І-А) та (І- тинний амін позитивно заряджений азот. Фарма- Ву" також включає їх М-оксидні форми, їх солі, їх цевтично прийнятні протиїони включають хлор, четвертинні аміни та їх стереохімічно ізомерні фо- бром, йод, трифторацетат та ацетат. Кращий про- рми. Особливий інтерес викликають ті сполуки тиїон може бути введений використовуючи смоли формули (І-А) та (І-В), які є стереохімічно чистими. іонного обміну. Цікавою групою сполук є ті сполуки формули
Цінним є те, що деякі з сполук формули (І-А) (І-А) та (І-В) де та (І-В) та їх М-оксиди, солі, четвертинні аміні та Х являє собою 0; С(БЕУ)» де РУ є воднем або стереохімічно ізомерні форми можуть містити один арилом; або М-В" де В" є аміногрупою або гідрок- або більше центри хіральності та існують як сте- сигрупою; реохімічно ізомерні форми. В! являє собою Сі-валкіл; арил; тієніл; хінолі-
Термін "стереохімічно ізомерні форми", у тому ніл; циклоСз-ігалкіл або (циклоСз-ігалкіл)Сзі-валкіл, значенні, що використовувалось вище, визначає де циклоСз-ігалкільна складова необов'язково мо- усі можливі ізомерні форми, які можуть мати спо- же містити подвійний зв'язок та де один атом вуг- луки формул (І-А) та (І-В), та їх М-оксиди, солі, че- лецю у циклоСз-ігалкільній складовій може бути твертинні аміни або фізіологічно функціональні заміщений атомом кисню або МРЗ-складовою де похідні можуть мати. Якщо не вказано інше, хімічні ВЗ є бензилом або Сі-валкілоксикарбонілом; де назви сполук позначають суміш усіх можливих один або більше атомів водню у Сі-валкільній- стереохімічно ізомерних форм, причому вказані складовій або у циклоСз-ігалкільній-складовій не- суміші містять усі діастереомери та енантіомери обов'язково можуть бути заміщені Сі-валкілом, основної молекулярної структури так же як кожна з галосСі-валкілом, гідроксигрупою, С- окремих ізомерних форм формули (І-А) та (І-В) та валкілоксигрупою, арилсС|:-валкілоксигрупою, гало- їх М-оксиди, солі, сольвати або четвертинні аміни геном, арилом, моно- або ді(Сі- загалом вільні, тобто пов'язані з менш ніж 1095, валкілом)аміногрупою, С- переважно менше ніж 595, зокрема менше ніж 2905 валкілоксикарбоніламіногрупою, галогеном, піпе- та більш бажано менше ніж 195 інших ізомерів. разинілом, піридинілом, морфолінілом, тієнілом
Передбачається, що стереохімічно ізомерні форми або бівалентним радикалом формули -О- або -0- сполук . формули (І1-А) та (І-В) включені у межі да- Сно-Сне-О-; ного винаходу. Теж саме стосується проміжних або радикал формули (а-1) сполук, які описані при цьому, та використовують- ся для приготування кінцевих сполук формули (І1- теср---
А) та (І-В). 1
Терміни цис та транс використовуються відпо- СХ відно до номенклатури Спетісаї! Арзігасів.
У деяких сполук формули (І-А) та (І-В) та у а-1 проміжних сполук, що використовуються при їх приготування, абсолютна стереохімічна конфігу- де 71 є одним ковалентним зв'язком, О або рація не була визначена. У цих випадках, стереоі- СН»; зомерна форма яка була першою виділена позна- 72 6 одним ковалентним зв'язком, О або СН; чається як "А" та виділена другою "В", без п є цілим числом 0 1 або 2; додаткового посилання на фактичну стереохімічну та де кожний атом водню у фенільному кільці, конфігурацію. незалежно, може необов'язково бути заміщений галогеном або гідроксигрупою; або МУ та Є? можуть бути взяті разом для утво- або Х та В"! можуть бути взяті разом з атомом рення «У-ВЗ - який являє собою радикал формули вуглецю до якого Х та В! приєднані для утворення -бн-мМ-М- (с-1); радикалу формули (Б-1), (р-2) або (р-3); або "-М-М- (с-2); п арил являє собою феніл або нафтіл необов'я- зково заміщений одним або більше замісниками й | обраними з галогену, Сі-валкілоксигрупи, фенілок- о сигрупи, моно- або ді(Сі-валкіл)аміногрупи та ціаногрупи; в р Ь-3 та коли -с(-Х) складова зв'язана З іншим положенням ніж 7 або 8 положення, тоді згадані 7
В? являє собою водень; галоген; ціаногрупу; та 8 положення можуть бути заміщені в" так" де
Сі-валкіл; Сі-вгалкілоксигрупу; Сі-валкілтіогрупу; Сі- один з них або обидва з Кк та А 7 являють собою валкілкарбоніл; Сі-салкілоксикарбоніл; Сг-алкеніл; Ствалкіл або К" та М" взяті разом можуть утво: гідроксиСг2-валкеніл; Сг-валкініл; гідроксиСе»-валкініл; гцесн бівалентний радикал формули «СНЕСН- три(Сі-валкіл)сіланСг2-валкініл ; аміногрупу ; моно- Дьщ щи , або ді(Сі-валкіл)уаміногрупу; моно- або ді(Сі1- Додатково, найбільш (Цікава група сполук валкілокси Сі-валкіл)аміногрупу; моно- або ді(Сі- включає ті сполуки формули (І-А) та (І-В) де Х яв- валкілтіоСі-валкіллуаміногрупу; арил; арилс'-валкіл; пяє собою о; но й арилСг-валкініл; Сі-валкілоксиС: валкіламіносСі- А" являє собою Сі-валкіл; циклоСзлгалкіл або валкіл; амінокарбоніл необов'язково заміщений Сч- (циклоСз-галкіл)Сівалкіль де один або більше валкілоксикарбонілСі-вєалкілом; гетероцикл обра- атом вуглецю у Сі-валкільній складовій або у дик ний з тієнілу, фуранілу, тіазолілу та піперидинілу, лосСзлгалкільній складовій може бути заміщений необов'язково М-заміщений морфолінілом або Ствалкілоксигрупою, арилом, гало або тіенілом; тіоморфолінілом; | в являє собою водень; галоген; Сі-валкіл або радикал -МН-С(-О)В? де З являє собою Сі- аміногрупу; 4 . валкіл необов'язково заміщений циклоСз-ігалкілом, А так кожний незалежно являє собою во-
Сі-валкілокси, Сі-валкілоксикарбонілом, арилом, день або Ствалкіл; або . арилоксигрупою, тієнілом, піридинілом, моно- або й та, В. можуть бути взяті разом для утво- ді(Сі-валкіллуаміногрупою, Сі-валкілтіогрупою, бен- рення -Н'-Н"-, який являє собою бівапентний ра- зилтіогрупою, піридинілтіогрупою або піримідиніл- дикал формули -22-СНоСНо-СНо- або У СН сне. тіогрупою; циклоСз-ігалкіл; циклогексеніл; аміног- "де 24, являє собою о або МА дек є б. рупу; арилциклосСз-ігалкіламіногрупу; моно- або - валкілом, та де кожний бівалентний радикал є не- ді(Ст-валкіл)аміногрупу; моно- або ді(сІ- обов язково заміщений Сі-валкілом, валкілоксикарбонілСі-валкіллуаміногрупу; моно- або або Р та КО можуть бути взяті разом дпя ді(Сі-валкілоксикарбоніл)уаміногрупу; моно- або утворення бівалентного радикалу формули «СНе- ді(Со-єалкеніл)аміногрупу; моно- або ді(арилесі- сне сна СНь» валкіл)аміногрупу ; моно- або діариломаміногрупу; А" являє собою водень; арилО»г-валкеніл; фуранілОг-валкеніл; піперидиніл; У являє собою О; та . ' . піперазиніл; індоліл; фуріл; бензофуріл; тетрагід- арил являє собою феніл необов'язково замі- рофуріл; інденіл; адамантіл; піридиніл; піразиніл; щений галогеном, й арил або радикал формули (а-1); Додатково, цікава групою сполук включає ті сульфонамід -МН-502-В'О де В! являє собою сполуки формули (І-А) та (І-В) де К/-С(-Х) складо-
Ствалкіл, моно- або полігалоСі-валкіл, арилс!- ва зв'язана з хіноліновою або хіноліноновою скла- валкіл або арил: довою у 6 положенні.
В? та ВЗ можуть бути взяті разом для утво- Для того, щоб спростити структурне представ- рення -В2-ВЗ-, який являє собою бівалентний ра- лення деяких зі сполук та проміжних сполук за дикал формули -(СНг)а-, -(СН2г)в-, -24-СН-СН-, -24- даним винаходом, у наступних процедурах приго-
СНо-СНо-СН»о- або -74-СН»-СНо-, де 74 являє собою тування, хінолінова або хінолінонова складова
О, 8, 5О» або МЕ"! де Р! є воднем, Ст-валкілом, буде при цьому представлена символом 0. бензилом або Сі-валкілоксикарбонілом; та де кож- пе зн а ний бівалентний радикал є необов'язково заміще- ЕЕ т І окиснення Й ний Сі-валкілом, а зи ВН ну сення дні або ВЗ та Б" можуть бути взяті разом для хо ий я р бо г (хна) утворення бівалентного радикалу формули - снАсн-СнН-сСнН- або -СН»А-СНо-СНе-СН»-; Сполуки формули (І-А) або (І-В), де Х являє
А? являє собою водень; піперидиніл; оксо- собою 0, згадані сполуки представлені формулою тієніл; тетрагідротієніл, ариле -валкіл; С- (Ідв-а), можуть бути отримані за допомогою окис- валкілоксикарбонілСі-валкіл або Сі-валкіл необов'- лення проміжної сполуки формули (ІІ) у присутнос- язково заміщений радикалом С(-О)МЕХхВу, де Ех та ті прийнятного окислювального агенту, такого як
Ву, кожний незалежно є воднем, циклосСз- перманганат калію, та прийнятного каталізатору ігалкілом, Сг-галкінілом або Сі-валкілом необов'яз- фазового переносу, такого як тріс(діокса-3,6- ково заміщеним ціаногрупою, Сі-валкілоксигрупою гептеніл)амін, у прийнятному реакційно-інертному або Сі-валкілоксикарбонілом; розчиннику, такому як наприклад дихлорметан.
У являє собою О або 5;
галузі трансформацій. он Сполуки формули (І-А) де РЕ? є атомом галоге- окислення Ї ну, таким як хлор, можуть бути перетворені у спо- к--н-- а А БШВШЩЧШУШУ08ЧуНШН В-- 02 2 - 0 луку формули (І-А), де В: є іншім атомом галогену, таким як фтор або йод, за допомогою реакції з (Ю) Одув'а) прийнятним галогенувальним агентом, таким як наприклад фторид калію або йодид натрію, у при-
Сполуки формули (ІА, В-а) можуть також бути сутності прийнятного реакційно-інертного розчин- одержані за допомогою реакції проміжної сполуки нику, наприклад диметил сульфоксиду або ацето- формули (Ії) з проміжною сполукою формули (ІМ), нітрилу та необов'язково у присутності ацетил де МУї являє собою атом галогену, наприклад хлориду. бром, у присутності бутил літію та прийнятного Сполуки формули (І-А), де В? є прийнятною реакційно-інертного розчиннику, такого як напри- відхідною групою, такого як атом галогену, напри- клад тетрагідрофуран. клад хлор, йод, згадана відхідна група представ- лена ру М/? та згадані сполуки представлені фор- мулою (І-А-2), можуть бути перетворені у сполуку
Ї формули (І-А) де Р: є ціаногрупою, згадана сполу- к--с555:М Ж мМ-- 0 ---- ї--ю 0-- 90 ка представлена формулою (І-А-3), за допомогою реакції з прийнятним агентом, що вводить ціаног- (о 0 (Ідвга) рупу, таким як наприклад триметилсиланкарбоніт- рил, у присутності прийнятної основи такої як М,М-
Альтернативно, сполуки формули (ІА/В-а) мо- диетилетанамін та прийнятного каталізатору, тако- жуть також бути одержані за допомогою реакції го як наприклад тетракіс(трифенілфосфін)паладій. проміжної сполуки формули (М) з проміжною спо- Сполуки формули (І-А-2) також можуть бути лукою формули (ІМ) у присутності бутил літію та перетворені у сполуку формули (І-А-4) за допомо- прийнятного реакційно-інертному розчиннику, та- гою реакції з Сгвалкінілтри(Ствалкілусиланом у кого як наприклад тетрагідрофуран. присутності Сиї, прийнятної основи, такої як на- приклад М,М-диетилетанаміну, та прийнятного о каталізатору, такого як наприклад тетра- ,0-сн» Ї кіс(трифенілфосфін)паладій. Сполуки формули (І- вто ом- а т тн свт а А-4) можуть навпаки бути перетворені у сполуку сн, формули (І-А-5) за допомогою реакції з фторидом пт (м (Ідт-а) калію у присутності прийнятної кислоти такої як оцтова кислота, або за допомогою реакції з при-
Сполуки формули (Ідув-а), де В! замісник зв'я- йнятною основою, такого як гідроксид калію, у заний з карбонільною складовою через атом кис- присутності прийнятного реакційно-сінертного роз- ню, згаданий В" замісник представлений О-В"» та чиннику, такого як спирт, наприклад метанол і т.п. згадані сполуки формулою (Ідв-а-1), можуть бути Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути отримані реакцією проміжної сполуки формули (МІ) перетворені у сполуку формули (І-А-6) за допомо- з проміжною сполукою формули (МІЇ) у присутності гою реакції з проміжною сполукою формули (ІХ) у прийнятної кислоти, такої як сірчана кислота. присутності Сиї, прийнятної основи, такої як на- приклад М,М-диетилетанамін, та прийнятного ка- о о талізатору такого як тетра- кіс(трифенілфосфін)паладій. вще--0н ж нО- - 0-0 0---я-- дв -0--с--9 Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути м) (мо (Ідв-а-1) перетворені у сполука де Р: є Сі-валкілом, згадана сполука представлена формулою (І-А-8), у присут-
Сполуки формули (І-А), де Р? являє собою ме- ності прийнятного алкіл увал ьного агенту, такого тилкарбоніл, згадані сполуки представлені форму- як наприклад Зп(Ствалкіл)г, або у сполуку де МК. є лою (І-А-1), можуть бути отримані реакцією промі- Сг-валкенілом, згадана сполука представлена фо- жної сполуки формули (МІ) У присутності рмулою (І-А-9) у присутності прийнятного алкені- - й . лувального агенту, такого як наприклад зп(С»- прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, та й І : бидві реакції проводять прийнятного реакційно-інертного розчиннику, тако- валкеніл) (Сі валкілом)», осидві реакц У го як наприклад тетрагідрофуран. присутності прийнятного каталізатору, такого як наприклад тетракісстрифенілфосфін)паладій та х х реакційно-інертного розчиннику, такого як напри- ! ве | в клад толуол або діоксан. в-с вз в- яз Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути
Хе У--Нк й перетворені у сполуку формули (І-А-7) де 7 являє - "я - собою О або 5, за допомогою реакції з проміжною м м сполукою формули (Х) необов'язково у присутності о прийнятної основи такої як двокалієвий карбонат (МІ) (А) та реакційно-інертного розчиннику, такого як М,М- диметил формафід.
Сполуки формули (І) можуть також бути пере- Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути творені одна у іншу за допомогою відомих у цій перетворені у сполуку формули (І-А), де Р? є с.
валкілоксикарбонілом, згадана сполука представ- Ї ве й х лена формулою (І-А-10)та сполуку формули (І-А), в-о-- ц ви(В2е), Бптог(С, валкіл)х шої п де В? є воднем, згадана сполука представлена Фе ою зи в формулою (І-А-11), за допомогою реакції з а при- Ка вев(он); - йнятним спиртом формули Сі-валкілОН та СО у те Мотя» присутності прийнятного каталізатору, такого як (А-2) (хИ) (нА-13) наприклад паладій (ІЦ)ацетат, трифенілфосфін, прийнятної основи, такої як двокалієвий карбонат Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути та реакційно-інертного розчиннику, такого як М,М- перетворені у сполуку формули (І-В), де М та 5 диметилформафід. взяті разом для утворення радикалу формули (р-1)
Сполуки формули (І-А-11) можуть також бути або (р-2), згадана сполука представлена форму- одержані за допомогою реакції сполуки формули лою (І-В-1) або (І-В-2), за допомогою реакції з гід- (І-А-2) з 2п у присутності прийнятної кислоти такої разинкарбоксальдегідом або азидом натрію у при- як оцтова кислота. йнятному реакційно-інертному розчиннику, такому
Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути як спирт, наприклад бутанол, або /М,М- перетворені у сполуку формули (І-А), де Р2 є аміно диметилформафід. карбонілом заміщеним Сі-валкілоксикарбоніле1- валкілом, згадана сполука представлена форму- х лою (І-А-12), за допомогою реакції з проміжною НІ ве сполукою формули // Н2М-Сі-валкіл-С(2О)-0-С1- о ве--с що у яз валкіл у присутності СО, прийнятного каталізатору Ї пси Во такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, при- несУнн- вн, их йнятнОої основи, такої як наприклад /-М,М- х м М диетилетанамін, та прийнятного реакційно- в ве 7 інертного розчиннику, такого як наприклад толуол. Бе дз 8 п ре шу Ж в і а. чи: ве, рі Ши і х й М, ії
Її і ій г й зу сою Її учи и вени а Що ї як І . пз дя М ВКМ Оу втвакя (Аг) ех, х і с АВ щі | ! ди : ! І р ії С В-с Х, вз вк.й т Й МИ і уфкєтю и Ше: - 7 й НН в енкоце С ях хи» Я й М плато -- М ток п ХО, живе о йоми кв, ; дек : ен шині т ші з во вен о
М -- дути Еооойвхо Сполуки формули (І-А-11) можуть бути пере- я жо в творені у відповідний М-оксид, представлений фо- у уд рмулою (І-А-14), за допомогою реакції з прийнят-
Кв це, ним пероксидом, таким як З-хлор- ча важ бензолкарбопероксойна кислота, у прийнятному ь т реакційно-інертному розчиннику, такому як напри- ши. клад метилен хлорид, згадана сполука формули (І- ; х й Ук А-14) може надалі бути перетворена у сполуку як й їх й ів пали метени формули (І-В), де Бе воднем, згадана сполука бе дини З А ШИ: представлена формулою (І-В-3), за допомогою ж на а и што учи реакції з 4-метил-бензол сульфоніл хлоридом у
ЗА дм й рф присутності прийнятної основи, такої як напри- повне сало певне акт клад, двокалієвий карбонат та прийнятного реак- банкові ційно-інертного розчиннику, такого як наприклад метилен хлорид.
Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути х Щ х перетворені у сполуку формули (І-А) де Р? є ари- в в мк ШИ лом або гетероциклом, що обрано з групи, яка мерокока побут пови описана у визначенні В2 вище, згадана Р? пред- нн и поп и ставлена за допомогою К2а та згадана сполука 17 БОС чу р формулою (І-А-13), за допомогою реакції з промі- ій я В вв жною сполукою формули (ХІ), (ХІЇ) або (ХІІ) у при- вал сутності прийнятного каталізатору такого як, на- приклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій та Сполуки формули (І-В-3) можуть також бути прийнятного реакційно-інертного розчиннику, тако- одержані з сполуки формули (І-А), де В? є С. го як наприклад діоксан. валкілоксигрупою, згадана сполука представлена формулою (І-А-15), за допомогою реакції з прийня-
тною кислотою, такою як соляна кислота, у прису- х ве тності прийнятного реакційно-інертного розчинни- щі ку, такого як наприклад тетрагідрофуран. ки сх в : - і і т Ше К пе їх мо ет | де
ЩІ «і | н сов в ее я ч да
Хе - Ме ха Хе - мо (ВЗ) ком, В
М ТО--с, валкіл Н Пп ра ак з 1-А-15 (І-8-3) Хх й - (АБ) | ве ра ва к--с 1-8-5)
Сполуки формули (І-8В-3) можуть бути пере- реч А отв ри ( творені у сполуку формули (І-В), де Е5 являє со- (Г г не 7 бою Сі-валкілом, згадана сполука представлена ще 0о-с. влил ї- м 15 формулою (І-В-4), за допомогою реакції з прийнят- ним алкілувальним агентом, таким як, наприклад, (Ані) проміжна сполука формули (ХІМ), де МУз являє собою прийнятну відхідну групу, таку як атом гало- Сполуки формули (І-А-2) можуть також бути гену, наприклад, йод, у присутності терт-бутоксиду перетворені у сполуку формули (І-В), де РЕ? є вод- калію та у присутності прийнятного реакційно- нем та У є 5, згадана сполука представлена фор- інертного розчиннику, такого як наприклад тетрагі- мулою (І-8-6), за допомогою реакції з Н2Мм-С(-5)- дрофуран. МН» у присутності прийнятної основи, такої як гід- роксид калію, та прийнятного реакційно-інертного
Ї де розчиннику, такого як спирт, наприклад етанол, я або води. Сполуки формули (І-В-6) можуть надалі теки Ре бути перетворені у сполуку формули (І-А), де В? є
Й - Х Сі-валкілтіо, згадана сполука представлена фор- зво Ше | в мулою (І-А-16), за допомогою реакції з прийнятним м о в-- у я Сівалкілтгалідом, таким як наприклад -Сч- (ів С.дапкілоліу и и валкілйодид, у присутності прийнятної основи, та- р щ кої як двокалієвий карбонат, та прийнятного роз-
Ж - мо і чиннику, такого як наприклад ацетон. х ;
І ве дати х х х г 1-В- ї т З зх ї Ся -« | вз (-в-я) вині Ко 5 ден їоодю і т паро ти ї чн кити ! А ИН а сн м ин ЩЕ ОД ни ит нано щ Ходжу В ОК ПК ок й М то--в, -ввлкіг ше йо : зних пд їв ПОЗІ (-А-15) с ІВ 6 Сполуки формули (Ідв-а) можуть бути пере- полуки формули (І-В-3) можуть також уги творені у сполуки формули (І-А) або (І-В), де Х є М- перетворені у сполука формули (І-В), де К" є сі. В", згадана сполука представлена формулою (Ідв- валкілоксикарбонілСі-єалкіл або арилсі-валкілом, р), за допомогою реакції з проміжною сполукою згаданий БЕ? представлений за допомогою 2 та формули (ХМІ), необов'язково у присутності при- згадана сполука представлена формулою (1-В-5), йнятної основи, такої як наприклад /-М,М- за ХМ де ренкай З обою по сполукою фор- диетилетанамін, та у присутності прийнятного реа- мули (ХУ), де являє собою прийнятну відхідну кційно-інертного розчиннику, такого як спирт, на- групу, таку як атом галогену, наприклад бром, приклад етанол. хлор і т.п., у присутності прийнятної основи, такої як наприклад гідрид натрію та прийнятного реак- | М-А ційно-інертного розчиннику, такого як наприклад . 1- ш(3--- г. нні інн рю 1- (3 --
М,М-диметилформафід. - 6-20 жк в--Мн, -с-о (Ідвга) (хім) (Ідів' б)
Як вже вказано у процедурах приготування сполук формули (І-А-13), описаних вище, сполуки формули (І) можуть також бути перетворені у від- повідну М-оксидну форму у відповідності з відоми- ми у даній галузі процедурами перетворення три- валентного азоту у його М-оксидну форму. Згадана еакція М-окислення може, загалом, здійснюва-
Ц тись шляхом реакції вихідного матеріалу формули (І) з відповідним органічним або неорганічним пе- ксидом. Відповідні н ганічні п ксиди вклю- оксидом. Відпо еорга ерокс ю чають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, формули (ХХІ) з проміжною сполукою формули пероксид натрію, пероксид калію; відповідні орга- (ХХІЇ) у присутності З-нітро-бензол сульфонат на- нічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, трію, прийнятної кислоти, такої як сірчана кислота, такі як, наприклад, бензолкарбопероксонова кис- та прийнятного спирту, наприклад метанолу, ета- лота або галозаміщена бензолкарбопероксонова нолу, пропанолу, бутанолу і т.п. кислота, наприклад, 3- хлорбензолкарбопероксонова кислота, пероксиал- й ЇХ паси нн УЩОЩЯ ї канові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кисло- ГИ - АХА дивксже т р и та, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутил в ше жо гідропероксид. Придатними розчинниками є, на- сухі ах дю приклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол та їм подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, кето- Альтернативно, проміжні сполуки формули (Ії) ни, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, можуть також бути одержані за допомогою реакції наприклад, діхлорметан, та суміш таких розчинни- проміжної сполуки формули (ХХІ) з проміжною ків. сполукою формули (ХХІМ), де МУє є прийнятною
Деякі з проміжних сполук та вихідні матеріали, відхідною групою, такого як атом галогену, напри- що використовуються у вищенаведених реакціях є клад бром, хлор і т.п., у присутності прийнятного комерційно доступними, або можуть бути синтезо- агенту, такого як бутил літій та прийнятного реак- вані відповідно до процедур вже описаних у літе- ційно-інертного розчиннику, такого як тетрагідро- ратурі. фуран.
Проміжні сполуки формули (ІЇ) можуть бути одержані за допомогою реакції проміжної сполуки Ї ї" формули (ХМІЇ) з проміжною сполукою формули в- 6 -н ж 0а-жшк ----к и-сон-9 (ХМІЇІ), де Му5 являє собою прийнятну відхідну гру- пу таку як атом галогену, наприклад хлор, бром і ОО) хм (1) т.п., у присутності магнію, диетилефіру та прийня- тного реакційно-інертного розчиннику, такого як Проміжні сполуки формули (ХХІЇЇ) можуть бути диетилефір. отримані за допомогою окислення проміжної спо- луки формули (ХХУ) використовуючи окислення за он Моффатом Фіцнером або Сверном (диметилсу-
Ї Ї льфоксидні продукти приєднання з дегідрататій- 0-6-н жк в -А- М, З-23к ВА-бН- - 50 ними агентами наприклад ОСС, АсгО, 505, РаОно,
СОС» або СІ-СО-СОСІ) у інертному розчиннику
АЙ (ХМ) (0 такому як метилен хлорид.
Проміжні сполуки формули (ХМІЇ) можуть бути Ї одержані за допомогою окислення проміжної спо- луки формули (ХІХ) у присутності прийнятного петен. Тон т он окислювального агенту, такого як Мпо», та при- (хм) (ХХІ йнятного реакційно-інертного розчиннику, такого як метилен хлорид. Проміжні сполуки формули (ХХМ) можуть бути отримані за допомогою відновлення проміжна
Ї сполука формули (ХХМІ) у присутності прийнятно- окислення го відновлювального агенту, такого як наприклад оттену тон - ато тН алюмогідрид літію та пОИйНЯТНОГо наприклад (хіх ом інертного розчиннику, такого як бензол.
Проміжні сполуки формули (ХІХ) можуть бути Її отримані за допомогою відновлення проміжної в--6-0---бувлал 7 ВА--СНА--ОН сполуки формули (ХХ) у присутності прийнятного й відновлювальний агенту такого як алюмогідрид Й літію, та прийнятного реакційно-інертного розчин- РОС) ХУ) нику, такого як тетрагідрофуран. Проміжні сполуки формули (ХХМІ) можуть бути отримані з проміжної сполуки формули (ХХМІЇ) за
Ї відновлення допомогою етеріфікація у присутності прийнятного 0-00-0--буваліл - - - 2 - 0--СН,- ОН спирту, такого як метанол, етанол, пропанол, бу- танол і т.п., та прийнятної кислоти, такої як сірчана (ХХ) (ХІХ) кислота.
Проміжні сполуки формули (ХХ), де О являє о собою хінолінову складову необов'язково заміще- Ї С. валкіл-А-ОМН ну у З положенні Сі-валкілом та де карбонільна --6-он -3З3Ш23285А-0-0-С.валкіл складова розташована у 6 положенні, згадані про- міжні сполуки представлені формулою (ХхХ-а), мо- (ХМ) М) жуть бути отримані реакцією проміжної сполуки
Проміжні сполуки формули (ХХМІЇ), де В! яв- сутності прийнятної основи, такої як наприклад ляє собою радикал формули (а-1) з 71 яке є 0, 22 М,М-диетилетанамін, та прийнятного реакційно- яке є СН»г та п яке є 1, згадані проміжні сполуки інертного розчиннику, такого як метилен хлорид. представлені формулою (ХХМІІ-а), можуть бути отримані за допомогою відновлення проміжної м. в м о сполуки формули (ХХМІЇ) у присутності прийнятно- ет ї сов Яй т р го відновлювального агенту такого як водень, та Ї й кот шини прийнятного каталізатору, такого як паладій ву- ав, но в гіллі, та прийнятного кислоти такої як оцтова кис- лота. Коли В" проміжної сполуки (ХХМІЇ) являє ха ХХХ їх собою необов'язково заміщену фенільну складову, вона може також бути перетворена у необов'язко- Проміжні сполуки формули (ІМ-а) можуть бути во заміщену циклогексильну складову за допомо- перетворені у проміжну сполуку формули (ІМ-с) за гою відновлення у присутності прийнятного відно- допомогою реакції з проміжною сполукою форму- влювального агенту такого як родій на А/І29Оз, та ли (ХХХІЇ) у присутності прийнятного реакційно- прийнятного реакційно-інертного розчиннику, тако- інертного розчиннику, такого як спирт, наприклад го як тетрагідрофуран. метанол і т.п. в) о т м Ве
Пн М Д сени (9) відновлення (9) р Ж Свалкл--07 р їв! М сі оохх) М О-- 6. валкіль
СОЛІ (ХХМІІ-а) (Мм-а) (М-с)
Проміжні сполуки формули (ІМ), де ОО являє собою хінолінову складову заміщену у 2 положенні Проміжні сполуки формули (ІМ-а) можуть та- галогеном, наприклад хлором, згадані проміжні кож бути перетворені у проміжну сполуку формули сполуки представлені формулою (ІМ-а), можуть (ІМ-а-1) за допомогою реакції з прийнятним аміном бути отримані реакцією проміжної сполуки форму- формули (ХХХІІІ-а), де 72з та 74 кожний незалежно ли (ІМ), де О являє собою хінолінонову складову з являє собою водень, Сі-валкіл, Сі-валкілоксисСі-
В? яка є воднем, згадана проміжна сполука пред- валкіл, Сі-валкілтіоСі-валкіл або у проміжну сполуку ставлена формулою (ІМ-Б), у присутності РОСІз. формули (ІМ-й0-2) за допомогою реакції з прийнят- ним аміном формули (ХХХІПІ-Б), де 7з та 274 взяті де м в разом для утворення гетероциклу як визначено
М, т т ез вище у визначенні В? при умові, що гетероцикл п Ж С ро включає принаймні один атом азоту, у присутності в ож т прийнятної основи, такої як наприклад двокалієвий 4 Мо ма карбонат, та реакційно-інертного розчиннику, тако- я го як М,М-диметилформафід. (м) (ма) о шк ке рес в х С ск ОМ ще В В нн свв аа и ВИД
Проміжні сполуки формули (ІМ-а), де Р" є вод- ці З я бедер врх нем, згадані проміжні сполуки представлені фор- м - г мулою (ІМ-а-1), можуть також бути одержані за 7 допомогою реакції проміжної сполуки формули пу) ІХХХНВ) п (ХХІХ) Кі РОСІ»в у присутності М,М- диметилформафіду (формілірування за Ві- ве е лемейер-Хааком, що супроводжується циклізаці- МО Її в ж, ії - их Ха ди види, ке єю). Кая сн ДОГ чи зу чу ЗЕ вся вес Ме й о М, в Фр
ЇЇ о рий сххНмиЙ 7797 --66363636236262Ш2Ш2ЗЮ07ЧтЧ р. цмчагІ
Вз Мої
Проміжні сполуки формули (ІМ-а), де ЕЗ являє собою СНо-СН2-СНо-СІ, згадані проміжні сполуки (їххію (мал представлені формулою (ІМ-а-2), можуть також бути перетворені у проміжну сполуку формули с, (ІМ), де Е2 та ЕЗ взяті разом для утворення бівале-
Проміжні сполуки формули (ХХІХ) можуть бути нтного радикалу формули -О-СНо-СНо-СНе-, зга- одержані за допомогою реакцією проміжної сполу- дана проміжна сполука представлена формулою ки формули (ХХХ) з проміжною сполукою формули (ІМ-е-1), за допомогою реакції з прийнятної кисло- (ХХХІ), де УМ; являє собою прийнятну відхідну гру- тою, такою як соляна кислота і т.п. Проміжні спо- пу, таку як атом галогену, наприклад хлор, у при-
луки формули (ІМ-а-2) можуть також бути перетво- х Ї т рені у проміжну сполуку формули (ІМ), де Р? та З т ї 5 А в-с т взяті разом для утворення бівалентного радикалу ес й й у оо : ру И-(СаНо)з б формули -5-СН2а-СНе-СНе-, згадана проміжна спо- М, М лука представлена формулою (ІМ-е-2), за допомо- гою реакції з Н2М-С(-5)-МН» у присутності прийня- ом) бос) мВ тного реакційно-інертного розчиннику, такого як спирт, наприклад етанол. Крім того деякі інші способи отримання можуть бути винайдені, деякі з них описані далі у цій заяв- дк - ці разом з Прикладами.
Я ОА оюнртснин они я п Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук та г ї Її дж БО из проміжних сполук за даним винаходом можуть в а т хист Кудін бути отримані за допомогою застосування відомих у даній галузі способів. Діастереомери можуть ко бути розділені за допомогою фізичних методів, жна - яке таких як селективна кристалізація або хроматог- т - де рафічні методи, наприклад, рідинною хроматог- нут, о ж, ! рафією з використанням хіральної стаціонарної х Фо т фази. Енантіомери можуть бути відділенні один
Й дней від одного за допомогою селективної кристалізації ши їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами. Альтернативно, енентіомери можуть пен) бути виділені за допомогою хроматографічних методів з використанням хіральних стаціонарних
Проміжні сполуки формули (М) можуть бути фаз. Згадані чисті стереоїзомерні форми можуть одержані за допомогою реакції проміжної сполуки також бути отримані з відповідних чистих стереоі- формули (ХХМІЇ) з проміжною сполукою формули зомерних форм відповідних вихідних матеріалів,
СНнз-МН-О-СНз у присутності 1,7- при умові, що реакція проходить стереоселектив- карбонілдіїмідазолу та прийнятного реакційно- но або стереоспецифічно. Бажано, якщо специфі- інертного розчиннику, такого як метиленхлорид. чний стереоізомер є бажаним, щоб згадана сполу- ка була синтезована за допомогою
Ї ЇЇ о-сн стереоселективних або стерео специфічних спо- я-я-яон ж нео-МнА-о--сн, -- в--0-МЖ й собів приготування. Ці способи будуть переважно сн, використовувати хірально чисті вихідні матеріали. (ХХМІ) (9) Стереоізомери і форми сполук формули (І) безпе- речно належать до обсягу патентних домагань
Проміжні сполуки формули (МІЇ), де О являє даного винаходу. собою хінолінову складову, зокрема хінолінова Стереоізомер сполуки формули (І-А) або (І-В) складова де В? є етилом, ВЗ є метилом та В" є такого, як цис-форма, може бути перетворений у воднем, та карбоксильна складова є розташована іншій стереоїзомер такий як відповідна транс- у 6 положенні, згадані проміжні сполуки представ- форма реакцією сполуки з прийнятною кислотою, лені формулою (МіІ-а), можуть бути отримані за такою як соляна кислота, у присутності прийнятно- допомогою реакції проміжної сполуки формули го реакційно-інертного розчиннику, такого як на- (ХХХІМ) у присутності прийнятного альдегіду, тако- приклад тетрагідрофуран. го як СНз-СНо-СН(О), (СНгО)п, 7пСі», Ресіз та Сполуки формули (І-А) та (І-В), їх М-оксиди, прийнятного реакційно-інертного розчиннику, тако- фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвер- го як спирт, наприклад етанол. тинні аміни та стереохімічно ізомерні форми пока- зують то антагоністичну активність, більш пнустюмоттанею щ особливо Група І тоШЕ антагоністичну активність. до шою сок В Група | ток яка специфічно антагонізується за вет Ох нн ОС ев допомогою даної сполуки є тові. вве тов ит тові антагоністична активність сполук за жкки слья даним винаходом може бути показана у Сигналь- ній трансдукції на кодованих тоішШк! пацюків у
Проміжні сполуки формули (МІ!) можуть бути тесті СНО клітин та Соїа аїодупіа тесті у пацюків з отримані реакцією проміжної сполуки формули зшиванням Беннетта, як описано надалі. , (ХХХМ) з проміжною сполукою формули (ХХХМІ) у Дякуючи ті антагоністичній активності, зо- присутності прийнятного каталізатору, такого як крема їх Групи | ток антагоністичній активності, наприклад тетракіс(трифенілфосфін)паладій та та особливо, їх тоШКІ антагоністичній активності, прийнятного реакційно-інертного розчиннику, тако- сполуки формули (І-А) або (І-В), їх М-оксиди, фар- го як, наприклад, діоксан. мацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми є корисни- ми при лікуванні або запобіганні викликаних глу- таматом хвороб центральної нервової системи.
Хвороби, у яких була показана роль глутама- та, включають морфінізм або абстиненцію (залеж-
ність, опіойдну толерантність, опіойдну абстинен- при приготуванні композицій або дозованих форм, цію), гіпоксичні, аноксичні та ішемічні ураження будь-які з звичайних фармацевтичних середовищ (ішемічний інсульт, зупинку серця), біль (невропа- можуть бути застосовані, такі як, наприклад, вода, тичний біль, біль викликаний запаленням, гіперал- гликолі, олії, спирти і т.п. у випадку оральних рід- гезія), гіпоглікемію, хвороби пов'язані з неврональ- ких препаратів таких як суспензії, сиропи, емульсії, ним пошкодженням, травмою головного мозку, еліксири та розчини: або тверді носії такі як крох- травмою голови, пошкодженням спинного мозку, малі, цукор, каолін, лубриканти, зв'язуючи речови- міелопатію, деменцію, занепокоєння, шизофренію, ни, дизінтегранти і т.п. у випадку порошків, пігулок, депресію, послаблену когнітивну здатність, амне- капсул та таблеток. Завдяки їх легкому введенню, зію, біполярні розлади, поведінкові розлади, хво- таблетки та капсули є більш бажаними одинични- робу Альцгеймера, мультиінфарктну деменцію, ми дозованими формами, у випадку яких тверді змішану (Альцгеймера та мультиінфарктна) деме- фармацевтичні носії зазвичай застосовуються. нції, хворобу Леві, делирій або сплутаність, хворо- Для перентеральних композицій, носій буде зви- бу Паркінсона, хворобу Хантинітона, синдром Да- чайно включати стерильну воду, принаймні велику уна, епілепсію, старіння, боковий аміотрофічний частину, відносно інших інгредієнтів, наприклад, склероз, розсіяний склероз, СНІД (синдром набу- для того, щоб забезпечити розчинність, може бути того імунодефіцита ) та СНІД-асоційований ком- включено. Ін'єкційні розчини, наприклад, можуть плекс (СПК). бути отримані, у цьому випадку носій включає со-
Завдяки корисності сполук формули (І1-А) та (І- ляний розчин, розчин глюкози або суміш сольово-
В), забезпечується спосіб лікування теплокровних го та глюкозного розчинів. Ін'єкційні суспензії мо- тварин, включаючи людину, які потерпають від жуть також бути отримані, у цьому випадку можуть хвороб центральної нервової системи викликаних бути використані прийнятні рідкі носії, суспендува- глутаматом. Згаданий спосіб включає введення, льні агенти і т.п. Також включаються тверді форми бажано пероральне введення, ефективної кількос- препаратів, які, як передбачається, перетворюють, ті сполуки формули (І-А) або (1-В), її М-оксидної за короткий проміжок часу до використання, на форми, фармацевтично прийнятної адитивної со- рідкі форми препаратів. Як прийнятні композиції лі, четвертинного аміну або можливих стереоізо- для місцевого застосування можуть бути згадані мерних форм, теплокровним тваринам, включаю- усі композиції, що звичайно застосовують для міс- чи людину. цевого введення лікарських засобів наприклад
Завдяки вищенаведеним фармакологічним кремів, гелю, пов'язок, шампунів, настойок, мазей, властивостям, сполуки формули (І-А) та (І-В) або притирань, бальзамів, порошків і т.п. У композиці- будь-які їх субгрупи, їх М-оксиди, фармацевтично ях прийнятних для підшкірного введення, носій прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та сте- необов'язково включає речовину, що сприяє про- реохімічно ізомерні форми, можуть бути викорис- никненню та/або прийнятний зволожуючий агент, тані як лікарські засоби. Зокрема, забезпечується необов'язково поєднаний з прийнятним добавками використання сполуки формули (І-А) та (І-В) у ви- будь-якого походження у незначних пропорціях, ці робництві медичного засобу для лікування або добавки не спричиняють значну небезпечну дію на запобігання хвороб центральної нервової системи шкіру. Згадані добавки можуть сприяти введенню викликаних глутаматом. Більш особливо, сполуки до шкіри та/"або може допомагати приготуванню за даним винаходом можуть бути використані як бажаних композицій. Ці композиції можуть бути нейропротективні засоби, анальгетикі або проти введені різноманітними шляхами, наприклад, як судомні засоби. трансдермальні пластири, як намазування, як при-
Даний винахід також забезпечує композиції тирання. для лікування або запобігання хвороб центральної Особливо зручно виготовляти фармацевтичні нервової системи викликаних глутаматом, які композиції за винаходом у дозованих лікарських включають терапевтично ефективну кількість спо- формах для простоти введення та постійності доз. луки формули (І-А) або (І-В) та фармацевтично "Дозована лікарська форма" у тому значенні, що прийнятний носій або розріджувач. використовується тут, стосується фізично дискре-
Таким чином, сполуки за даним винаходом тних одиниць, придатних для використання як ра- або будь-які підгрупи можуть бути використані у зові дози, причому кожна одиниця містить попере- різноманітних фармацевтичних формах, залежно дньо визначену кількість активного інгредієнта, від цілей введення. Як композиції можуть бути розраховану на те, щоб викликати бажаний тера- вказані усі композиції, що звичайно застосовують певтичний ефект, у поєднанні з потрібним фарма- для лікарських засобів, що вводяться систематич- цевтичним носієм. Прикладами таких дозованих но. Для приготування фармацевтичних композицій лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки за даним винаходом, терапевтично ефективна з надрізом чи таблетки з покриттям), капсули, пі- кількість окремих сполук, у формі основи або солі, люлі, порошки у пакетиках, облатки, розчини чи як активний інгредієнт поєднують у ретельно пе- суспензії для ін'єкцій, доза у вигляді повної чайної ремішаній суміші з фармацевтично прийнятним ложки, доза у вигляді повної столової ложки і т.п., носієм, цей носій може мати велику різноманіт- та упаковки з кратними дозами. ність форм, залежно від форми препарату, бажа- Терапевтично ефективна доза або частота ної для введення. Ці фармацевтичні композиції введення залежить від окремої сполуки формули бажано виготовляють у вигляді одиничних дозова- (І-А) або (1-В), що використовується, конкретного них форм прийнятних, бажано, для введення пе- стану, що лікується, серйозності стану, що лікуєть- рорально, ректально, місцевого застосування, ся, віку, ваги, статі, наповненості або сталості ста- підшкірної або парентеральної ін'єкції. Наприклад, ну, та загального фізичного стану конкретного па-
цієнта так само, як може бути застосовано інше екстрагували СНеСі». Органічний шар виділили, лікування особи, як добре відомо спеціалісту у промили концентрованим розчином МНАОН та во- даній галузі. да, висушили (Мд5оО5»), відфільтрували та розчин-
Більш того, очевидно, що згадана терапевтич- ник випаровували. Залишок (б0Ог) кристалізували з но ефективна доза або ефективна денна доза мо- диетилефіру. Осад відфільтрували та висушили. же бути зменшена або підвищена залежно від ре- Залишок (З35г, 63 90) помістили у СНеСі». Органіч- акції суб'єкта, що лікується та/"або залежно від ний шар виділили, промили а 1095 К2СОз розчи- оцінки медичного описання сполуки за даним ви- ном, промили водою, висушили (МдзоОз), відфіль- находом. Можу бути прийнятно вводити необхідну трували та розчинник випаровували. Вихід: З0г дозу як дві, три, чотири або більше субдоз через проміжної сполуки (3) (5490). прийнятні інтервали протягом дня. Згадані субдози Приклад А4 можуть бути складені як одиничні дозовані форми. Приготування
Наступні приклади показані для ілюстрації да- ного винаходу. Ве хх (проміжна сполука 4)
Експериментальна частина Фе
Надалі, "ДМф" позначає М,М- М то7 диметилформамід, "ДІПЕ" позначає діїзопропіло- вий ефір, "ДМСО" позначає диметилсульфоксид, Суміш в-бром-2(1Н)-хінолінону (0,089моль). у "ВНТ позначає / 2,6-біс(1,1-диметилетил)-4- РОСІз (55мл) перемішували при 607С протягом метилфенол, та "ТГф" позначає тетрагідрофуран. ночі, потім при температурі 1002С протягом З го-
Приготування проміжних сполук дин та розчинник випаровували. Залишок помісти-
Приклад А! ли у СНгСі2, вилили у льодяну воду, перетворили
Приготування у основу за допомогою концентрованої МНАОН, відфільтрували на целіті та екстрагували СНосі». о Органічний шар виділили, висушили (Ма5О5), від- су (проміжна сполука 1) фільтрували та розчинник випаровували. Вихід: ре 14,5г проміжної сполуки (4) (6795). о Приклад А5 а) Приготування
Суміш 4-(1-метилетокси)бензойної кислоти (0,083моль) та ВП/АІ2Оз 595 (10г) у ТГф (220мл) дх Вг (проміжна сполука 5) гідрогенізували при температурі 507С (під тиском ав
Не у Збар) протягом 1 ночі. Суміш відфільтрували СІ М на целіті, промили ТГФ та випаровували. Вихід: 16г проміжної сполуки 1 (100905). ДМФ (З37мл) додавали по краплях при темпе-
Приклад А2 ратурі 102С під потоком М2 до РОСІі»з (108мл). Після
Приготування 2-етил-З-метил-б- закінчення додавання, суміші дозволили нагрітися хінолінкарбоксилової кислоти (проміжна сполука 2) до кімнатної температури. М-(4-
Суміш 4-амінобензойної кислоти (0,299моль) у бромфеніл)бутанаміду (0,3Змоль) було додано по етанолі (250мл) перемішували при кімнатній тем- порціях. Суміш перемішували при 852С протягом пературі. Додали 2пСіІ2 (0,0367моль) та (СНгО)п ночі, потім дозволили охолонути до кімнатної тем- (10г). РеСіз'бН2О (0,5моль) було додано по порці- ператури та вилили на лід (екзотермічна реакція). ях та температуру підвищували до 60-657С. Про- Осад відфільтрували, промили невеликою кількіс- панал (ЗОмл) додавали по краплях більше 2 го- тю води та висушили (вакуум). Залишок промили динного періоду. Суміш нагрівали зі зворотнім ЕОАс/діетилового ефіру ом та висушили. Вихід: холодильником протягом 2 годин та витримували 44 2г проміжної сполуки (5) (5096). при кімнатній температурі протягом 12 годин. Су- р) Приготування міш вилили у воду та відфільтрували крізь целіт.
Фільтрат було підкислено до рН-7 за допомогою НО. шо (проміжна сполука 6)
НСІ 6М та суміш випаровували до сухості. Зали- шок використали без подальшого очищення. Ви- Ве й: хід: 56,1г 2-етил-З-метил-б-хінолінкарбоксилової не кислоти (проміжна сполука 2).
Приклад АЗ Суміш проміжної сполуки (5) (0,162моль) у ме-
Приготування танолі (б00мл), та розчин метанольної повареної
Ве (проміжна сполука 3) солі у метанолі при 3596 (154мл) перемішували та 7 ХХ. нагрівали зі зворотнім холодильником протягом ночі. н Суміш вилили на лід. Осад відфільтрували, промили невеликою кількістю води та помістили у
Пентаноїл хлорид (0,2784моль) додавали при СНнесСі». Додали К2СОз 1095 та суміш екстрагували температурі 5С до суміші 4-бромбензенамін Снесі». Органічний шар виділили, промили водою, (0,232моль) та М,М-диетилетанамін (0,2784моль) у висушили (Ма5зО»), відфільтрували та розчинник
СНеСІ» (400мл). Суміш перемішували при кімнат- випаровували. Вихід: 31,9г проміжної сполуки (6) ній температурі протягом ночі, вилили у воду та (746).
Приклад Аб дженого (-60"С; 2-пропанон/СО» ванна) суміші
Приготування етандиоіїл діхлориду (0,їмоль) у СНеСі2 (350мл) додавали сульфінілбісіметані (ЗОмл) протягом 10 о (проміжна сполука 7) хвилин. Після перемішування протягом 10 хвилин, су суміш проміжної сполуки 10 у СНесСі2 (9Омл) дода- вали протягом 5 хвилин. Після перемішування
Зо протягом 15 хвилин, додали М,М-диетилетанаміну (125мл). Потім суміш нагріли до кімнатної темпе- 1,1-карбонілбіс-1 Н-імідазол (0,074моль) дода- ратури, потім вилили у воду. Продукт екстрагували вали по порціях до суміші 4- СНесі». Органічний шар промили водою, НОСІ (1М), метоксициклогексанкарбоксилової кислоти водою, Мансо»з (1095) та знову водою, висушили (0,06Змоль) у СНеСі2 (200мл). Суміш перемішува- та випаровували. Залишок розчинили у діетилово- ли при кімнатній температурі протягом 1 години. го ефіру і, промили водою, висушили, відфільтру-
Потім додали М-метоксиметанаміну (0,074моль). вали та випаровували. Залишок очистили за до-
Суміш перемішували при кімнатній температурі помогою колонкової хроматографії на силікагелі протягом ночі, вилили у НгО та екстрагували (елюент: СНСІз). Бажану фракцію зібрали та елю-
СНесі». Органічний шар виділили, промили кілька ент випаровували. Вихід: 21,6г б-фтор-3,4-дигідро- разів НгО, висушили (М950»5), відфільтрували та 2ІН-1-бензопіран-2-карбоксальдегід (проміжна спо- розчинник випаровували. Вихід: 12,6г проміжної лука 11). сполуки 7. е) Приготування
Приклад А7 а) Суміш 6-фтор-4-оксо-АН-1-бензопіран-2- тн (проміжна сполука 12) карбоксилової кислоти (0,30моль) у оцтовій кисло- ті (400мл ) гідрогенізували за допомогою Ра/С (Зг) Е Ме че як каталізатором. Після поглинення Но (3 еквіва- лента), каталізатор відфільтрували. Фільтрат ви- пБутиллітій 1,6М (0,056моль) додавали пові- паровували. Залишок перемішували у петролей- льно при температурі -707С до розчину проміжної ному ефірі Осад відфільтрували та висушили сполуки (5) (0,04бмоль) у ТГФ (100мл). Суміш пе- (вакуум; 7070), Після рекристалізації ремішували при -702С протягом 30 хвилин. Пові-
СНеїзСНзОН, осад відфільтрували та висушили льно додавали суспензію проміжної сполуки 11 (вакуум; 80'С та глибокий вакуум; 857). Вихід: (0,056моль) у ТГФ (100мл). Суміш перемішували 8,8г 6б-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2- при -702С протягом 1 години, потім довели до кім- карбоксилової кислоти (проміжна сполука 8) натної температури, вилили у НО та екстрагували (15,05). й , о ЕЮОАс. Органічний шар виділили, висушили
Б) Суміш проміжної сполуки (8) (0,255моль) У (М9502), відфільтрували та розчинник випарову- етанолі (400мл ) та НезОх (5мл) перемішували та вали. Залишок (21 г) очистили за допомогою коло- нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 8 нкової хроматографії на силікагелі (елюент: цикло- годин. Розчинник випаровували до сухості. Зали- гексан/ ЕОАс 80/10; 15-35, мкм). Чисті фракції шок розчинили у СНеСі». Органічний шар виділили, зібрали та розчинник випаровували. Вихід: 9,5г промили К2СОз 1095, висушили (Ма5О»), відфільт- проміжної сполуки 12 (5595). рували та розчинник випаровували. Вихід: 45г Приклад АВ етил 6-фтор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2- а) Приготування карбоксилату (проміжна сполука 9) (79905). с) Реакція під Ме. Суміш біс(2- ве Ве метоксиетокси)алюмінійгідрид натрію, 7Оваг.9о пФ нвФфФ розчину у метилбензолі 3,АМ (0,44моль) у бензолі М м-н пса (15Омл ) (нагрівання зі зворотнім холодильником) Н додавали по краплях протягом 1 години до нагрі- й . тої зі зворотнім холодильником суміші проміжної (проміжна сполука 13) (проміжна сполука 14) сполуки 9 (0,22моль) та бензолу (б0Омл). Після І ше перемішування протягом 2,5 годин при температу- Суміш проміжної сполуки (5) (0,1127моль), 2- рі нагрівання зі зворотнім холодильником, суміш метоксиетанамін (0,2254мМоль) "та К»Соз охолодили до 152С. Суміш розклали за допомогою (0,2254моль) у ДМФ (500мл) перемішували при додавання по краплях етанолу (ЗОмл) та вода 120"7С протягом 15 годин та потім охолодили. Роз- (10мл). Цю суміш вилили на лід/воду та цю суміш чинник випаровували. Залишок помістили у СНеосІг підкислили концентрованою соляною кислотою. та НО. Органічний шар виділили, висушили
Цю суміш екстрагували діетилового ефіру ом (Ма50»), відфільтрували та розчинник випарову- (500мл). Виділений органічний шар промили во- вали до сухості. Залишок (33,53г) очистили за до- дою, висушили, відфільтрували та розчинник ви- помогою колонкової хроматографії на силікагелі паровували. Залишок очистили за допомогою ко- (елюент: СНеСіг/СНзЗОН 99,5/0,5; 15-40мкм). Дві лонкової хроматографії на силікагелі (елюент: фракції зібрали та їх розчинники випаровували.
СНСЇІз). Бажану фракцію зібрали та елюент випа- Вихід: 5,7г проміжної сполуки 14 (3895) та проміж- ровували. Вихід: 34г 6-фтор-3,4-дигідро-2Н-1- ної сполуки 13 (3496). бензопіран-2-метанолу (проміжна сполука 10) Б) Приготування (8595). а) Реакція під М». До перемішаного та охоло-
Ве. хх (проміжна сполука 15) пев о (проміжна сполука 20) зо М Оу
Суміш проміжної сполуки (5) (0,0751моль), ті- оморфолін (0,089їмоль) та КгСОз (0,15моль) у .
ДМФ (200мл) перемішували при 1207С протягом Суміш сполуки (5) (0,001507моль), трибутил 12 годин. Розчинник випаровували до сухості. За- (1-етоксиетеніл)станнану (0,00226моль) та ра лишок помістили у СНесСі» та НгО. Органічний шар ішували при 80'С протягом З годин додали ве. виділили, висушили (Мо5О»), відфільтрували та ду. Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний шар розчинник випаровували. Залишок (26г) очистили виділили, висушили (Мод5О54), відфільтрували та за допомогою колонкової хроматографії на силіка- , в гелі (елюент: циклогексан/г(ОАс 80/20; 20-45МкКм). пиво по. випаровували. Цей Вик де проміж
Дві фракції зібрали та їх розчинники випаровува- ної пово чн очищення. Вихід: Тег проміж: ли. Дві фракції поєднали. Вихід: 9,4г проміжної п лопа А сполуки 15 (37965); т.пл. 8226. риклад
Приклад А9 Приготування а) 4-амінобензойної кислоти (0,219моль) до- о давали до розчину З-нітробензолсульфонату на- трію (0,118моль) У Не5Оз 7095 (230мл) та суміш суСсс перемішували та нагрівали зі зворотнім холодиль- то Мм'о (проміжна сполука 21) ником. 2-пропен-1,1-діол, 2-метил-, діацетат но (0,21бмоль) додавали по краплях та суміш нагрі- й вали зі зворотнім холодильником протягом 4 го- дин. Етанол (200мл) додали та суміш перемішува- Цисетрано ли при 80"С протягом 48 годин. Суміш І І І випаровували, залишок вилили у льодяна во- Суміш сполуки (45) (отриману відповідно до да/МНаон та екстрагували СНесі». Органічний шар Вб) (0,00125моль) у Маон ЗМ (5мл) та ІРОН висушили (М9504) та випаровували. Залишок (1,7мл) перемішували при кімнатній температурі очистили за допомогою колонкової хроматографії протягом ночі, потім вилили у НС, підкислено НСІ на силікагелі (елюент: СНеСіг/2-пропанол 99/1). ЗМ та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар виді-
Чисті фракції зібрали та випаровували. Вихід: 21г лили, висушили (МозО»), відфільтрували та роз- етил З-метил-б-хінолінкарбоксилату (проміжна чинник випаровували. Залишок помістили у сполука 16) (4595). диетиловому ефірі. Осад відфільтрували та вису-
Б) Проміжна сполука 16 (0,098моль) у ТГФ шили. Вихід: 0,26бг проміжної сполуки 23 (5695). (270мл ) додали при температурі 0С до розчину (т.пл.:23270)
ПАЇНе (0,098моль) у ТГФ під М». По закінченні до- Приклад А12 давання, вода (1Омл) додали. Осад відфільтрува- а) Приготування ли та промили СНесСі2». Органічний шар висушили (М95054), відфільтрували та випаровували. Про- НО. що НО. до дукт використали без подальшого очищення. Ви- оо пове хід: 16,71г З-метил-6б-хінолінметанолу (проміжна сполука 17). М М с) МпО» (0,237моль) додали до розчину про- й й міжної сполуки 17 (0,096моль) у СНеосСі» (200мл) та (проміжна сполука 22) (проміжна сполука 23) суміш перемішували при кімнатній температурі . . . протягом 12 годин. Суміш відфільтрували крізь М ом родом ти ндол еВ Діон (се моль) У целіт та фільтрат перемішували знову з МпО» (20г) а (50бмл) перемішували при протя протягом 12 годин. МпО» (10г) додали знову. СУ- гом 30 хвилин, довели до кімнатної температури міш перемішували протягом 12 годин. Суміш від- та додали 2-пентанон (0,221моль). Суміш перемі- фільтрували крізь целіт та випаровували. Продукт шували та нагрівали зі зворотнім холодильником використали без подальшого очищення. Вихід: протягом 1 години та 30 хвилин та підкислили 11,71г. З-метил-б-хінолінкарбоксальдегіду (71905) АСОН до досягнення рН-». Осад відфільтрували, (проміжна сполука 18). промили водою та висушили. Вихід: 52,3г проміж- а) Розчин бромциклогексилу (0,14моль) у 1,1-- ної сполуки 24 та проміжної сполуки 25. (Загаль- оксибісетані (Зомл ) та Мод перетворення (50мл) ний вихід: 8095). додали при температурі 10"С до суміші ТГФ 5) Приготування (0,14моль) у 1,1-оксибісетані (1Омл). Розчин про- но. о но. о міжної сполуки 18 (0,07моль) у Му перетворення 9 о (100мл) додали обережно при 5"С, суміш вилили у уоаоо Ха льодяну воду та екстрагували ЕІАс. Вихід: 11,34г но М м (5)-а-циклогексил-З-метил-6-хінолінметанолу й Ніс (6392) (проміжна сполука 19). (проміжна сполука 24) (проміжна сполука 25)
Приклад А10
Приготування пВигі 1,6М (0,0816моль) додавали по краплях при -78"С до суспензії проміжної сполуки 25 ремішували та нагрівали зі зворотнім холодильни- (0,034моль) та проміжної сполуки 26 (0,034 моль) у ком протягом 8 годин, довели до кімнатної темпе-
ТГФ (з00мл ) під потоком М». Суміш перемішували ратури та випаровували до сухості. Продукт крис- при -78"С протягом 30 хвилин. пВшиїі 1,6М талізували з ЕТОАс. Осад відфільтрували, (0,0816моль) додавали по краплях. Суміш перемі- промили КгСОз 1095 та помістили у СНеСі». Орга- шували протягом 1 години. Суміш проміжної спо- нічний шар виділили, висушили (МдзОз), відфіль- луки 9 (0,102моль) у ТГФ (250мл) додали повільно. трували, та розчинник випаровували. Вихід: 4,бг
Суміш перемішували при температурі від -78"С до проміжної сполуки 28 (54965). -20"С вилили у НгО/НСІ ЗМ та екстрагували Приклад А 15
ЕТОАс. Органічний шар виділили, висушили а) Приготування (М9505), відфільтрували, та розчинник випарову- вали до сухості. Вихід: 20,89г проміжна сполуки 26 о (проміжна сполука 29) та проміжної сполуки 27 (86965). он Мо
Приклад А13 Фу а) Приготування (в; о (проміжна сполука 26) 9 оо Розчин КОН (0,326бмоль) у НгО (150мл) дода- ру вали повільно при 5"С до розчину 1,3- м циклогександіону (0,268моль) у НгО (150мл). Тем- о, пература не повинна досягати 12"С. КІ (2г) потім 2- бром-1-(4-нітрофеніл)етанон (0,294моль) було 4-аміно-3-метоксибензойну кислоту додано по порціях. Суміш перемішували при. кім. (0,054моль) додавали по порціях при кімнатній натній температурі протягом 48 годин. Осад відфі- температурі до розчину 3-хлор-2-етил-2-бутенал льтрували, промили Нго потім диетиловим ефіром (0,065моль) у АСОН (100мл). Суміш перемішували та висушили. Вихід: 63г (8595). Частину цієї фракції та нагрівали зі зворотнім холодильником протягом (7 кристалізували З ЕН. Осад відфільтрували 8 годин та випаровували до сухості. Залишок по- та рисушили. Вихід: 0,5г проміжної сполуки 29 містили у СНеСі», додали воду та розчин перетво- (4296) (т.пл.: 10070). рили у основу за допомогою ЕвВвМ. Органічний шар Б) Приготування виділили, висушили (Мд5О54), відфільтрували, та о шо розчинник випаровували. Залишок кристалізували Її (проміжна сполука 30) з 2-пропанону. Осад відфільтрували та висушили. ет
Вихід: 2,5г проміжної сполуки 26 (1895). ще Я
Б) Приготування о шві й ой о о (проміжна сполука 27) й ман хе р Суміш проміжної сполуки 29 (0,145моль) у
М На5О»х (40мл) перемішували при кімнатній темпе- о ратурі протягом 1 години, вилили у лід, перетво- х рили у основу за допомогою МНАОН та екстрагу-
СВІ (0,012моль) додали при кімнатній темпе- вали СНьсі». Органічний шар виділили, висушили ратурі до розчину проміжної слолую 26 вувати СО ад (0,011моль) у СНесСі» (ЗОмл). Суміш перемішували й г, ща при кімнатній температурі протягом 1 години. Ме- льтрували та висушили. Вихід: З1г (5895). Частину токсиамінометил (0,012моль) додали та суміш цієї фракції (1г) кристалізували З КОН. Осад від- перемішували при кімнатній температурі протягом о полуки (БВ 0,7г проміжної 8 годин. Додали НгО. Осад відфільтрували. Фільт- с) Приготування 7 ! рат екстрагували СНеСі2. Органічний шар виділи- ли, висушили (Мд5О»4), відфільтрували, та розчин- , ник випаровували. Залишок кристалізували з о (проміжна сполука 31) диетилового ефіру. Осад відфільтрували та вису- шили. Вихід: 0,95г проміжної сполуки 27 (31905) с (т.пл.: 1482С). о Щі
Приклад А14 МН
Приготування 2
Ве. с (проміжна сполука 28) Суміш проміжної сполуки 30 (0,039моль), ніке- еф ля Ренея (10г) у ЕЮН (100мл) гідрогенізовали при
М кімнатній температурі під тиском у Збар протягом 1 години. Суміш відфільтрували на целіті та про- 4-Бромбензенамін (0,034моль) додали при кі- мили СНеосСі». Органічний шар виділили, висушили мнатній температурі до розчину З-хлорид-2-етил- (Мо505), відфільтрували, та розчинник випарову- 2-бутанал (0,041моль) у АСОН (вОмл). Суміш пе- вали. Залишок (9,5г) кристалізували з диетилового ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: вали. Залишок кристалізували З 2- 4,бг (5295). Фільтрат випаровували. Залишок (2,7г) пропанон/діетилового ефір. Осад відфільтрували очистили за допомогою колонкової хроматографії та висушили. Вихід: 0,9г сполуки 306 (11905) (т.пл.: на силікагелі (елюент: СНоСі» /СНзОН; 99/11; 15- 13675). 40мкм). Дві фракції зібрали та розчинник випаро- Приклад В2 вували. Вихід: 1,6бг Е1 та 1,2г Е2. 2 кристалізували Приготування з ЕЮН. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,24г проміжної сполуки 31(2905) (т.пл.: 20275). о (сполука 2) а) Приготування ЗАДдоС
Її (проміжна сполука 32) М с зх беру о. КМрО»х (10г) було додано по порціях при кімна-
І. і тній температурі до розчину вс тай Н
Проміжну сполуку 30 (0,02моль) додали при АХоре кімнатній температурі до розчину З-хлор-2-етил-2- М с (отриманої відповідно до бутенал (0,04моль) у АСОН (50мл). Суміш перемі- прикладу А7.е) (0,022моль) у тріс(діокса-3,6- шували та нагрівали зі зворотнім холодильником гептил)амін (Імл) та СНесі» (100мл). Суміш пере- протягом 4 годин. Розчинник випаровували до мішували при кімнатній температурі протягом. 8 сухості. Залишок кристалізували з ЕЮАс. Осад годин, відфільтрували на целіті, промили СНесСі» відфільтрували та висушили. Залишок помістили у та висушили. Залишок (бг, 10096) кристалізували з
СНеСіІ2». Суміш перетворили у основу за допомо- діетилового ефіру/петролейного ефіру. Осад від- гою К2СОз 1095 та екстрагували СНеСі». Органіч- фільтрували та висушили. Вихід: 2г сполуки (2) ний шар виділили, висушили (Мо95О5»), відфільтру- (33965); т.пл. 8226. вали, та розчинник випаровували. Залишок Приклад ВЗ кристалізували з ЕЮН. Осад відфільтрували та а) Приготування висушили. Вихід: 2,5г проміжної сполуки 32 (40965). приклад А16 (в) (сполука 3) риготування айв
Ф (проміжна сполука 33) ва А Ми За пВигі 1,6М (0,07моль) додавали повільно при он температурі -707"С до розчину проміжної сполуки
МН» (5) (0,058моль) у ТГФ (150мл). Суміш перемішува- ли при -70"С протягом 30 хвилин. Розчин 2,3-
Суміш 2-(4-нітрофеніл)-1-фенілетанон дигідро-1Н-інден-2-карбонітрилі (0,07моль) у ТГФ (0,08Змоль) та Нікель Ренея (20г) у ЕЮН (200мл) (100мл ) додали повільно. Суміш перемішували гідрогенізували при кімнатній температурі протя- при -70"С протягом 1 години, довели повільно до гом 1 години під тиском Збар, потім відфільтрува- кімнатної температури, гідролізували НО та екст- ли на целіті, промили СНоСІг/СНЗзОН та висушили. рагували ЕІЮАс. Органічний шар виділили, вису-
Вихід: 17,5г проміжної сполуки 33 (9790). шили (МазО»), відфільтрували та розчинник випа-
В. Приготування кінцевих сполук ровували. Залишок (22г) очистили за допомогою
Приклад В1 колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
Приготування СНесСіг/циклогексан 80/20 до 100; 15-35мкм). Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Другу о о (сполука 306) фракцію кристалізували З 2- і ра пропанону/диетилового ефіру. Осад відфільтрува-
Фі 7 о ли та висушили. Вихід: 0,11г сполуки (3). Фільтрат
М концентрували. Вихід: 0,55г сполуки (3); т.пл. 14576.
РОСІ»з (0,024моль) додавали повільно при те- Б) Приготування мпературі 5"С до ДМФ (0,024моль). Суміш пере- о мішувалі при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім охолодили до 5"С. Етиловий ефір 3- вагова сус оксо-бутанової кислоти (0,024моль) додавали по- Зо Мо та То сті вільно. Суміш перемішували при 5"С протягом 30 Б) хвилин. 1-(4-амінофеніл)-2-фенілетанон цис (сполука 4) цис (сполука (0,024моль) було додано по порціях. Суміш пере- мішували при 902С протягом З годин та розчинили пвиці 1,6М (0,022моль) додавали повільно при у СНесі». Льодяна додали воду. Суміш перетвори- температурі -70"С до розчину проміжної сполуки ли у основу за допомогою МНАОН та екстрагували (5) (0,018моль) у ТГФ (50мл). Суміш перемішували
СНоСІ». Органічний шар виділили, висушили при -70"С протягом 1 години, довели до -40"С, (М9505), відфільтрували, та розчинник випарову- потім охолодили до -70"С. Розчин проміжної спо-
луки 7 (0,018моль) у ТГФ (40мл) додали повільно. 0,14г сполуки 503 (1590).
Суміш перемішували при -707С протягом 1 години, Приклад В4: приклади модифікацій кінцевої потім довели до -20"С, гідролізували НгО та екст- групи рагували ЕЮАс. Органічний шар виділили, вису- а) Приготування шили (МдзоО5), відфільтрували та розчинник випа- ровували. Залишок (6,5г) очистили за допомогою о (сполука 155) колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: о А ти, толуол/ЕТОАс 90/10; 1540, мкм). Дві фракції (Е1 та о С
Е2) зібрали та розчинник випаровували. Е1 (2,4г) За хе ча кристалізували з диетилового ефіру. Осад відфі- н льтрували та висушили. Вихід: 1,8г сполуки (4) транс (29965); т.пл. 12370. 2 (0,9г) кристалізували з диетиловогу ефіру. Осад відфільтрували та вису- Суміш шили. Вихід: 0,2г сполуки (5) (3965); т.пл. 12070. о (сполука 8) с) Приготування В ;
СУ о Го! зв Зареей й У що та (отримана відповідно до прикладу ВЗ3.с) цис транс (0,018моль) у НСІ ЗМ (бОмл) та ТГФ (бОмл) пере- мішували при 60"С протягом ночі. Суміш перетво- (сполука 7) (сполука 8) рили у основу за допомогою 1095 розчину К»СОз та . й екстрагували СНеСі». Органічний шар виділили, пвиці 1,6М У гексані (0107моль) додавали по висушили (М95054), відфільтрували та розчинник краплях при -78'С під потоком Мг до суміші промі- випаровували. Вихід: 4,6бг сполуки (156) (82965). жної сполуки (6) (0,089моль) у ТГФ. Суміш була р) Приготування перемішана при температурі -78"С протягом 1 години. Суміш проміжної сполуки 7 (150мл) додали о (сполука 9) при температурі -78"С під потоком М2. Суміш пе- ремішували при -78"С протягом 2 годин, довели й: до 0"С, вилили у НгО та екстрагували ЕІЮАс. Ор- - ганічний шар виділили, висушили (Мао), відфі- о М о льтрували та розчинник випаровували. Залишок (31г) очистили за допомогою колонкової хроматог- цис рафії на силікагелі (елюент: циклогексан/вк (Ас 85/15; 20-45мкм). Дві чисті фракції зібрали та їх Суміш розчинники випаровували. Вихід: 11г сполуки (7) (сполука 7) (3895) та 8,2г сполуки (8) (2890). й а) Приготування ча | а
Ф о (сполука 503) цис хе (отримана відповідно до прикладу ВЗ3.с) ія р (0,0122моль) у НСІ ЗМ (40мл) та ТГФ (40мл) пере-
М мішували та нагрівали зі зворотнім холодильником
Ге протягом ночі, виліли у воду, перетворили у осно- ву за допомогою К»СОз 1095 та екстрагували
Розчин хлорметилбензен (0,0069моль) у СнеаСі». Органічний шар виділили, висушили диетиловом ефірі (мл) додавали повільно до су- (МеозО»), відфільтрували та розчинник випарову- спензії Му (0,0069моль) у невеликій кількості вали. Залишок очистили за допомогою колонкової диетилового ефіру. Суміш перемішували при кім- хроматографії на силікагелі (влюент: циклогек- натній температурі протягом 30 хвилин (нерівність сан/нОАс 40/60; 15-40мкм). Чисті фракції зібрали
Мо), потім охолодили до 5"С. Розчин проміжної та розчинник випаровували. Вихід: 2г сполуки (9) сполуки 27 (0,0027моль) у ТГФ (8мл) додали пові- (5290); т.пл. 22676. льно. Суміш перемішували при 50" протягом 15 с) Приготування хвилин, потім при платній фільтоувети протягом К о годин, вилили у НгО та відфільтрували на целіті. | А за сУуЄє ча
Осад промили Е(ОАс. Фільтрат екстрагували ще і яко щ З й р
ЕМОАс. Органічний шар виділили, висушили о І ов ви Ар (М9505»), відфільтрували, та розчинник випарову- цис (сполука 10) та (тране) (спопука 11) вали. Залишок (1г) було очищено за допомогою колонкової хроматографії на кромазіл (елюент: Суміш сполуки (9) (0,0015Ммоль), 2-
СНеСіг2 100 до СНгСТг/СНіОН 99/11; 15-40мкм). Чис- метоксиетанамін (0,00Змоль) та К»СОз (0,003моль) ті фракції зібрали та розчинник випаровували. За- у ДМФ (5мл) перемішували при 1402С протягом 48 лишок (0,5г, 5696) кристалізували з діетилового годин. Додали НеО. Суміш екстрагували ЕОАС. ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: Органічний шар виділили, висушили (М9502), від-
фільтрували та розчинник випаровували. Залишок (Ма505), відфільтрували та розчинник випарову- (13) очистили за допомогою колонкової хроматог- вали. Залишок (4,4г) очистили за допомогою коло- рафії на силікагелі (елюент: циклогексан/є (Ас нкової хроматографії на силікагелі (елюент: цикло- 60/40; 15-40мкм). Дві фракції зібрали та розчинник гексан/ЕОАс 70/30; 15-40, мкм). Одну фракцію випаровували. Обидві фракції були кристалізовані зібрали та розчинник випаровували. Цю фракцію роздільно з пентану. Осад відфільтрували та ви- (Зг, 7395) кристалізували з діетилового ефіру. Осад сушили. Вихід: 0,05г сполуки (10) (990; т.пл. 11570) відфільтрували та висушили. Вихід: 2,45г сполуки та 0,057г сполуки (11) (1090; т.пл 10770). (15) (60965); т.пл. 13276. а) Приготування 94) Приготування со ССО З я
Зо г Мт Зо М них - м в -о ке - цис (сполука 12) та (транс) (сполука 13) цис (сполука 15) та транс (сполука 17)
Суміш сполуки (4) (0,0015моль) у 2- Суміш (метилтіо)етанамін (2мл) перемішували при 12070 о протягом 8 годин. К»СОз 1095 додали. Суміш екст- Зоо хе рагували СНеСі». Органічний шар виділили, вису- чо а чо а шили (Ма5О5), відфільтрували та розчинник випа- о о ровували. Залишок (2,2г) очистили за допомогою 7 7 колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: цис (сполука 14) та транс (сполука 16) циклогексан/ЕОАс 70/30; 15-40, мкм). Дві фракції отримана відповідно до прикладу В.7.а) зібрали та розчинник випаровували. Першу фрак- (0,0056бмоль) у КОН (М, НгОЇ (10мл) та метанол цію кристалізували з діетилового ефіру (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі /петролейного ефіру. Осад відфільтрували та ви- протягом 1 години, вилили у воду та екстрагували сушили. Вихід: 0,08г сполуки (12) (1495); т.пл. ЕЮОАс. Органічний шар виділили, висушили 1202С. Другу фракцію кристалізували з діетилово- (Мо5О»м), відфільтрували та розчинник випарову- го ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: вали. Залишок (2,2 г) очистили за допомогою ко-
О,18г сполуки (13) (31965); т.пл. 12526. лонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ци- е) Приготування клогексан/Е(ОАс 85/15 ї0о 70/30 ; 15-40мкм). Дві фракції зібрали та розчинник випаровували. Пер- о (сполука 14) шу фракцію кристалізували з діетилового ефіру. а Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,2г я сполуки (15) (1195); т.пл. 133"С. Другу фракцію то М се, в кристалізували з діетилового ефіру. Осад відфіль- цис М трували та висушили. Вихід: 0,Зг сполуки (17) (1695); т.пл. 12876.
Суміш сполуки (4) (0,001507моль), етинілтри- І) Приготування метилсилан (0,00301Змоль), Си! (0,000151моль) та
Ра (РРз)« (0,000151моль) у М,М-диетилетанаміні о (сполука 18) (5мл) перемішували при 100"С протягом 24 годин. З
Додали воду. Суміш відфільтрували на целіті, с -х промили Е(Ас та фільтрат екстрагували ЕТОАс. о м
Органічний шар виділили, висушили (Мо5О5), від- фільтрували та розчинник випаровували. Залишок но (1,3г) очистили за допомогою колонкової хромато- графії на силікагелі (елюент: циклогексан/к(ОАс цис 85/15; 15-40, мк). Чисті фракції зібрали та розчин- ник випаровували. Залишок (0,3г) кристалізували з Суміш сполуки (4) (0,001205моль), 2-пропін-1- пентану. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: ол (0,002411моль), Ра(РРПз)х (0,000121моль) та
О,11г сполуки (14) (1895); т.пл. 11426. Си! (0,000121моль) у М,М-диетилетанаміні (5мл)
У Приготування перемішували при 100"С протягом 2 годин. Дода- ли воду. Суміш відфільтрували на целіті, промили о (сполука 15) ЕОАс та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар с виділили, висушили (Мд5О»4), відфільтрували та розчинник випаровували. Залишок (0,7г) очистили
У СОС за допомогою колонкової хроматографії на силіка- гелі (елюент: СН»СІ2СНзОН 98/2; 15-40, мкм). Чисті цис фракції зібрали та розчинник випаровували. За- лишок кристалізували з петролейного ефіру та
Суміш сполуки (14) (0,01З3моль) та КЕ діетилового ефіру. Осад відфільтрували та вису- (0,038моль) у оцтовій Кислоті (5Омл) перемішува- шили. Вихід: 0,1г сполуки (18) (2395); т.пл. 11320. ли при кімнатній температурі протягом 2 годин. Ї) Приготування
НгО додали та суміш екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар виділили, висушили ного ефіру. Осад відфільтрували та висушили. й: й: Вихід: 0,13г сполуки (22) (45905); т.пл. 13870. чо | а я | МЕ І) Приготування цис (сполука 15) та (транс) (сполука 20) 9 Її.
СУС я в при
Суміш сполуки (4) (0,006027моль) та КЕ чай ще во: Б Со (0,024108моль) у ДМСО (20мл) перемішували при о. о. 140"С. Розчинник випаровували до сухості. Зали- шок піддали застиганню у воді та діеєтилового ефі- ци (сполука 29) (транс) (сполука 24) рі. Суміш екстрагували діетиловим ефіром. Орга- І Й КОЖ ль нічний шар виділили, промили діетиловим ефіром, сус Г ше промили насиченим розчином Масі, висушили в Ша ати ва а ант (М95054) відфільтрували та розчинник випарову- цис (сполука 25) (транс) (сполука 28) вали. Залишок (1,7г) очистили за допомогою коло- нкової хроматографії на силікагелі (елюент: цикло- Суміш сполуки (4) (0,0060Змоль), Ра(ОАсС)» гексан/ш(ОАс 85/15; 15-40, мкм). Три фракції (0,00060Змоль), РРІИз (0,00904моль) та К»СОз зібрали та їх розчинники випаровували. Першу (0,012054моль) у СО (газ) та метанол (40мл) пе- фракцію кристалізували з петролейного ефіру. ремішували при 902С протягом 8 годин під тиском
Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,21г СО у Ббар. Додали НгО. Суміш екстрагували сполуки (19) (1196); т.пл. 92"С. Другу фракцію кри- ЕЮАс. Органічний шар виділили, висушили сталізували з петролейного ефіру. Осад відфільт- (М9505), відфільтрували та розчинник випарову- рували та висушили. Вихід: 0,33г сполуки (20) вали. Залишок (бг) очистили за допомогою колон- (1790); т.пл. 11470. кової хроматографії на силікагелі (елюент: )) Приготування СНеСІг/СНЗОН 100/0 до 98/2; 15-35мкм). Чотири фракції (1-4) зібрали та розчинник випаровува- 2 (сполука 21) ли. Вихід: 0,13г (цис) Е1; 0,02г Е2 (цис, сполука 25); р 0, 055г ЕЗ (транс, 395) та 0,11г Р4 (транс; сполука с | р 26). Е1 кристалізували з петролейного ефіру. Осад о шк відфільтрували та висушили. Вихід: 0,03Зг сполуки пис (23) (195); т.пл. 9176.
ЕЗ кристалізували з петролейного ефіру. Осад
Суміш сполуки (4) (0,00301Змоль), ацетил відфільтрували та висушили. Вихід: 0,035г сполуки хлориду (0,003315моль) та йодиду натрію (24) (195); т.пл. 9976. (0,006027моль) у СМзЗСМ (10мл) перемішували та т) Приготування нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 години. Додали КгСОз 1095. Суміш екстрагували (сполука 25)
СНаСіІ». Органічний шар виділили, висушили оз (М9505), відфільтрували та розчинник випарову- к ре вали. Залишок (1 г) очистили за допомогою колон- о м кової хроматографії на силікагелі (елюент: цикло- цис гексан/Е(ОАс 80/20; 15-40, мкм). Дві фракції зібрали та їх розчинники випаровували. Першу Суміш сполуки (4) (0,009моль) та 7п фракцію кристалізували з петролейного ефіру. (0,027моль) у оцтовій кислоті (ЗОмл) перемішували
Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,12г при 60"С протягом 4 годин, відфільтрували на це- сполуки (21); т.пл. 11070. літі, промили СНеСіг, випаровували до сухості,
К) Приготування розчинили у СНоСі2 та промили КгСОз 1095. Орга- нічний шар виділили, висушили (Ма5О»), відфіль- 9 (сполука 22) трували та розчинник випаровували. Залишок (4г)
ХУ очистили за допомогою колонкової хроматографії - | ри на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 75/25; о мо 15-40, мкм). Одну фракцію зібрали та розчинник випаровували. Цю фракцію (1г 3795) кристалізува- пис ли з петролейного ефіру. Осад відфільтрували та й висушили. Вихід: сполука (25); т.пл. 8870.
Суміш сполуки (21) (0,000898моль), триметил- п) Приготування силанкарбонітрил (0,001347моль) та РаА(РРПз)4 (0,00009моль) у М,М-диетилетанаміні (Змл) пере- о (сполука 27) мішували при 1007"С протягом 2 годин. Додали воду. Суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний шар вав виділили, висушили (Мд5О54), відфільтрували та й М розчинник випаровували. Залишок (0,4г) очистили за допомогою колонкової хроматографії на силіка- дис гелі (елюент: циклогексан/г(ОАс 80/20; 15-40мкм). ,
Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували. Суміш сполуки (4) (0,001502моль), Зп(СНз)а
Залишок (0,18г, 6295) кристалізували з петролей- (0,003004моль) та РІ(РРПз)є (0,00015моль) у ме- тилбензол (5мл) перемішували та нагрівали зі зворотнім холодильником протягом З годин. КгСОз о (сполука 30) 1095 додали. Суміш екстрагували Е(Ас. Органіч- з ний шар виділили, висушили (Ма5О5), відфільтру- - - в вали та розчинник випаровували. Залишок (0,7г) о М Її г очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 85/15; 15-40мкм). Дві фракції (Е1 та Е2) зібрали та їх роз- цис чинники випаровували. Вихід: 0,27г (Е1, вихідний й матеріал) та 0,14г (Е2). Е2 кристалізували з пентан / Суміш сполуки (4) (0,001507моль), трибутил-2- та петролейний ефір. Осад відфільтрували та ви- тієнілстанан (0,00226моль) та РО(РРз)а сушили. Вихід: 0,08г сполуки (27) (1796); т.пл. (0,0001507моль) у діоксані (Хмл) перемішували 1102С. при 80"С протягом 8 годин. Додали К»СОз 1095. о) Приготування Суміш екстрагували Ес. Органічний шар виді- лили, висушили (Мд5О»), відфільтрували та роз- о (сполука 28) чинник випаровували. Залишок (1,7г) очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі й (елюент: циклогексан/ЕТОАс 85/15; 15-40, мкм). о М Чисті фракції зібрали та розчинник випаровували.
Залишок (0,65г) кристалізували з діетилового ефі- ру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,35г ис сполуки (30) (61965); т.пл. 14226. й г) Приготування
Суміш сполуки (4) (0,001507моль), трибутиле- тенілстанан (0,002260моль) та РА(РРПз)4 ; Мч (0,000151моль) у діоксані (мл) перемішували при й ї й я (сполука 31) 80"С протягом 8 годин. Додали воду. Суміш відфі- титр Зерт льтрували на целіті, промили ЕЮАс та екстрагу- « дини ан с вали ЕІЮАс. Органічний шар виділили, висушили й | ГО (М9505), відфільтрували та розчинник випарову- це я вали. Залишок (0,65г) очистили за допомогою ко- лонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ци- Суміш сполуки (4) (0,0015моль), 3- клогексан/ЕїЮАс 90/10; 15-40мкм). Чисті фракції тієнілборонової кислоти (0,00226моль), Ра(РРАз)а зібрали та розчинник випаровували. Залишок кри- (0,00015моль) та діоксан перемішували та нагрі- сталізували з петролейного ефіру. Осад відфільт- вали зі зворотнім холодильником протягом 24. го- рували та висушили. Вихід: 0,07г сполуки (28) дин. Додали КоСОз 1095. Суміш екстрагували (14965); т.пл. 10870. ЕЮОАс. Органічний шар виділили, висушили р) Приготування (Мо505), відфільтрували та розчинник випарову- з вали. Залишок (0,8г) очистили за допомогою коло-
Ї (спопука 29) нкової хроматографії на силікагелі (елюент: цикло- ше тр гексан/ЕОАс 80/20; 15-40мкм). Чисті фракції - Хі с | са зібрали та розчинник випаровували. Залишок о М Й (0,4г, 7095) кристалізували з петролейного ефіру. я Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,39г транс сполуки (31) (6895); т.пл. 113270.
І 5) Приготування
Суміш сполуки (5) (0,001507моль), трифе- о ніл(фенілметил)станан (0,002260моль) та
РА(РРПз)4 (0,000151моль) у діоксані (мл) перемі- й. зе (сполука 32) шували при 80"С протягом 8 годин. Додали воду. за М м 7
Суміш екстрагували Е(Ас. Органічний шар виді- в) лили, висушили (Ма5О»), відфільтрували та роз- чинник випаровували. Залишок (1,4г) очистили за цне допомогою колонкової хроматографії на силікагелі Суміш сполуки (4) (0,003моль), гліцин метило- (епюент: "СНоСіу/НОдс 96/4; 15-40, мкм). Чисті вий складний ефір моногідрохлориду (0,006бмоль) фракції зібрали та розчинник випаровували. За- 4 ра(ррРИ); (0,0003моль) у ЕЇзЗМ (2мл) та толуол лишок (0,38г) кристалізували з петролейного ефі- (10мл) перемішували при 1002С під тиском СО у ру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,16г 5бар протягом 8 годин, відфільтрували на целіті, сполуки (29) (2895); т.пл. 11276. промили СНо2Сіг та випаровували. Залишок (2г) 4) Приготування очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/г(ОАс 80/20; 75-35, мкм). Одну фракцію зібрали та розчинник випаровували. Цю фракцію (1г 80905) кристалізува- ли з діетилового ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0, 46г сполуки (32) (3795).
О Приготування о ? ли та висушили. Вихід: сполука (36). Г2 кристалі-
ССС ссср зували з 2-пропанону. Осад відфільтрували та чо ми Зо мк висушили. Вихід: сполука (37).
Ї-к Ів м) Приготування дис (сполука 33) (транс) (сполука 34) о о
Суміш сполуки (4) (0,00Змоль) та гідразинкар- /ваво сус боксальдегід (0,0045моль) у 1-бутанолі (15мл) То ся зо мВ перемішували та нагрівали зі зворотнім холодиль- цис (сполука 38) н ником протягом ночі, вилили у воду та екстрагува- ТРАНС (сполука 39) ли СНоСіІ». Органічний шар виділили, висушили (М9505), відфільтрували та розчинник випарову- СНзі (0,0034моль) додали повільно при кімна- вали. Залишок очистили за допомогою колонкової тній температурі до розчину сполуки (36) хроматографії на силікагелі (елюент: (0,0015моль), сполука (37) (0,0015моль) та КгСОз
СНеСІг/СНЗОН/МНаОН 95/5/0,1; 15-40, мкм). Дві (0,0034моль) у ацетон (15мл). Суміш перемішува- фракції (Е1 та Ег) зібрали та їх розчинники випа- ли при кімнатній температурі протягом 8 годин. ровували. Вихід: 0,Зг Е1 та 0,Зг 2. Е1 кристалізу- Додали воду та суміш екстрагували СНеСі». Орга- вали з СНЗСМ та діетилового ефіру. Осад відфіль- нічний шар виділили, висушили (Мо5Ох), відфіль- трували та висушили. Вихід: 0,102г сполуки (33); трували та розчинник випаровували. Залишок т.пл. 2242С. Е2 кристалізували з СНІСМ та діети- (1,27) очистили за допомогою колонкової хромато- лового ефіру. Осад відфільтрували та висушили. графії на силікагелі (елюент: циклогексан/вБ (Ас
Вихід: 0,2г сполуки (34); т.пл. 18526. 85/15; 15-40мкм). Чисті фракції зібрали та розчин- и) Приготування ник випаровували. Вихід: 0,бг Е1 (5795), та 0,18г 2 (1795). Е1 кристалізували з діетилового ефіру. в) (сполука 35) Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,28г св сполука (38) (2795). 2 кристалізували з діетилово- го ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід:
Зо мам 0,065г сполуки (39) (695).
М-к х) Приготування по йщ-о о (сполука 40)
Суміш сполуки 4 (0,015моль) та МаМз ЗУ (0,045моль) у ДМФ (5О0мл ) перемішували при 1407С протягом 2 годин. Додали К»2СОз 1095 та МОТО суміш екстрагували Е(Ас. Органічний шар виді- Н лили, висушили (Ма5О»), відфільтрували та роз- Суміш чинник випаровували. Залишок (бг) очистили за о сполуки (41) допомогою колонкової хроматографії на силікагелі т о У (елюент: циклогексан/ЕгОАс 60/40; 15-40мкм). Пе- в ршу фракцію зібрали та розчинник випаровували. | р
Залишок кристалізували з діетилового ефіру. Осад Мо відфільтрували та висушили. Вихід: 1,26г сполуки отриманої відповідно до прикладу ВЗ3р (35) (2496); т.пл. 16020. (0,0014моль) у НСІ ЗМ (5мл) та ТГФ (5мл) перемі- м) Приготування шували та нагрівали зі зворотнім холодильником протягом двох днів, потім вилили у НгО, перетво- о рили у основу за допомогою КгСОз та екстрагува- ся хе ли СНегСіІ». Органічний шар виділили, висушили щі к (Ма505), відфільтрували та розчинник випарову- о в о 8 вали. Вихід: 0,5г Е. Цю фракцію Е кристалізували з 2-пропанону. Осад відфільтрували та висушили. цис (сполука Зб) Транс (сполука 37) Вихід: 0,35г сполуки (40) (7495).
Суміш сполуки (4) (0,009моль) та тіосечовини У) Приготування (0,0099моль) у етиловому спирті (ЗОмл) перемішу- (сполука 188) вали та нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 12 годин та розчин КОН (0,0149моль) у
НгО (5мл) додали повільно. Суміш перемішували та нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 години, вилили у воду та екстрагували СНесСі». . .
Органічний шар виділили, висушили (Мо5О5), від- Суміш сполуки (5) (0,045моль), ацетамід фільтрували та розчинник випаровували. Залишок (0,9001 Змоль) та КаСОз (0,225моль) перемішували очистили за допомогою колонкової хроматографії та нагрівали зі зворотнім холодильником при на силікагелі (циклогексан/г(ОАс 70/30; 15-40, 200 С протягом 2 годин, охолоджували при кімна- мкм). Чисті фракції зібрали та розчинник випаро- тній температурі, вилили у НеО/СНоСі»; та екстра- вували. Вихід: 1,1г Е1 (3796) та О4г 2 (1396). Р гували СНесі». Органічний шар виділили, висуши- кристалізували з 2-пропанону. Осад відфільтрува- ли (Мо5О»), відфільтрували та розчинник випаровували до сухості. Залишок (14,4г) криста- годин потім охолодили до кімнатної температури, лізували з СНЗОН. Осад відфільтрували та вису- вилили у НгО та екстрагували ЕОАс. Органічний шили. Фільтрат випаровували. Залишок (11,27г) шар виділили, висушили (Мд5Оз), відфільтрували, очистили за допомогою колонкової хроматографії та розчинник випаровували до сухості. Залишок на силікагелі (елюент: СНоСіІг/СнНзЗОН/МНаОН (1,1г) очистили за допомогою колонкової хромато- 96/4/0,1; 15-35мкм). Чисті фракції зібрали та роз- графії на силікагелі (елюент: циклогексан/е(ОАс; чинник випаровували. Вихід: 4,2г сполуки (188) 40/60; 15-40мкм). Дві фракції зібрали та розчинник (6595). випаровували. Вихід: 0,3г Р1 та 0,5г 2 (5095) Г2 7) Приготування кристалізували з діетилового ефіру/петролейного ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: о (сполука 248) 0,26г Е1 кристалізували з пентану. Осад відфільт-
ССС рували та висушили. Вихід: 0,19г. Цю фракцію р очистили за допомогою колонкової хроматографії то МОМ на силікагелі (елюент: СНоСіІг/СНзОН ; 98/2; 15- 40мкм). Чисті фракції зібрали та розчинник випа- о ровували. Вихід: 0,11г. Цю фракцію була очищена за допомогою колонкової хроматографії на крома- зіл (елюент: СНЗОН/НгО; 70/30). Чисті фракції зіб-
Суміш сполуки (188) (0,00032моль), бензойна рали та розчинник випаровували. Вихід: 0,09г. кислота (1,5 еквівалента, 0,00048моль), 1-етил-3- (996) Цю фракцію кристалізували з діетилового (3'і-диметиламінопропіл)карбодіїмід. НСІ (1:1) (1,5 ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: еквівалента, 0,00048моль), М- О,08г сполуки 419 (895). гідроксибензотриазол (1,5 еквівалента, Приклад В5 0,00048моль) та ЕМ (1 еквівалента, 0,00032моль) Приготування у СНосі» (2мл) перемішували при кімнатній темпе- ратурі протягом 15 годин. Розчинник випаровува- о о ли. Залишок очистили за допомогою рідинної хро- вагова За матографії високого тиску та отримані фракції Зо мо зо м'Зо зібрали та розчинник випаровували. Вихід: 0,066бг | Ї г) сполуки Приготуванн 2). цис (сполука 42) (транс) (сполука 43) о І Йодометан (0,00456моль) додали при темпе- (сполука 8) ратурі 5С до суміші сполука (9) (0,0019моль), вза: : сполука (8) (0,0019моль) та ІВОиОК (0,00456моль) у - А ж Кв) ТГФ (ЗОмл ) під потоком М2. Суміш перемішували о МО при кімнатній температурі протягом ночі, вилили у
НгО та екстрагували СНосСі». Органічний шар виді- тран лили, висушили (Мда5О»5), відфільтрували та роз- чинник випаровували. Залишок очистили за допо-
Суміш проміжної сполуки 20 (0,001507моль) у могою колонкової хроматографії на силікагелі
НСІ ЗМ (10мл) та ТГф (10мл) перемішували при (елюент: циклогексан/!ЕТОАс 65/35; 15-40мкм). Дві кімнатній температурі протягом 8 годин, перетво- фракції зібрали та розчинник випаровували. Вихід: рили у основу за допомогою 1095 К»СОз та екстра- 0,35г сполуки (42) (3095; т.пл. 125"С) та 0,35г спо- гували СНесСі». Органічний шар виділили, висуши- луки (43) (3095; т.пл. 116750). ли (Ма505), відфільтрували та розчинник Приклад Вб випаровували. Залишок (1,2г) очистили за допомо- а) Приготування гою колонкової хроматографії на силікагелі (елю- ент: циклогексан/БіІОАс 85/15; 15-40мкм). Чисті 9 ? фракції зібрали та розчинник випаровували. За- сУусес вагова лишок (0,4г) кристалізували з петролейного ефіру. -к мо - мо
Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,Зг и зи сполуки (6) (5895); т.пл. 10870. 3 5 ар) Приготування цис (сполука 44) (транс) (сполука 45) (о) (сполука 419) Ман 6096 (0,01068моль) додали при темпера- 7 турі 0 "С під потоком Мага до суміші сполуки (8) та зо М сполуки (9) (0,0089моль). Суміш перемішували
Н протягом 30 хвилин. Етил бромацетат (0,01068моль) додали при температурі 0"С. Суміш цис перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, гідролізували вода та екстрагували
Суміш сполуки 213 (отриману відповідно до ЕОАс. Органічний шар виділили, висушили
Ва) (0,00305моль) та СНзОМа (3075 у СНзОН) (М9505), відфільтрували та розчинник випарову- (0,00916моль) у СНзЗОН (25мл) перемішували та вали. Залишок очистили за допомогою колонкової нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 15 хроматографії на силікагелі (елюент: циклогек-
сан/Е(ОАс 60/40; 15-40мкм). Бажану фракції (Е1-
Е4) зібрали та розчинник випаровували. Вихід: Суміш сполуки (7) (0,0229моль), гідроксиламі-
О11г 1; 0,13г 2; 0,75г ЕЗ та 0,8г 4. ЕЗ кристалі- ну (0,0252моль) та М,М-диетилетанаміну зували з діетилового ефіру. Осад відфільтрували (0,0252моль) у етанолі (100мл) перемішували та та висушили. Вихід: сполука (44); т.пл. 152706. Р4 нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 6 кристалізували з діетилового ефіру. Осад відфіль- годин, вилили у воду та екстрагували СНеСі». Ор- трували та висушили. Вихід: сполука (45); т.пл. ганічний шар виділили, висушили (МдзОа), відфі- 14776. льтрували та розчинник випаровували. Залишок р) Приготування кристалізували з СНЗСМ. Осад відфільтрували та висушили . Залишок очистили за допомогою коло- о о нкової хроматографії на силікагелі (елюент:
Б Б СНоСІг/ЕЮАс 80/20; 15-40мкм). Дві фракції зібрали -о мо я мо та розчинник випаровували. Вихід: 2,9г сполуки (44) (3695; т.пл. 133"С) та Зг сполуки (45) (38905; с но т.пл. 14226). р) Приготування цис (сполука 46) (транс) (сполука 47) ко (сполука 53)
Бромметилбензол (0,007моль) додавали по краплях при 0"С під потоком М2 до розчину сполу- йе ки (8) та сполуки (9) (0,0064моль) та Ман 60905 зо М от (0,007моль) у ДМФ (40мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, гід- По (2), 4с ролізували водою та екстрагували Е(ОАс. Органіч- ний шар виділили, промили водою, висушили Гідразин (0,41моль) додали при кімнатній тем- (М9505), відфільтрували та розчинник випарову- пературі до розчину сполуки (7) (0,015моль) у ета- вали. Залишок очистили за допомогою колонкової нолі (/5мл). Суміш перемішували та нагрівали зі хроматографії на силікагелі (елюент: циклогек- зворотнім холодильником протягом ночі, вилили у сан/Е(ОАс 70/30; 15-40мкм). Бажані фракції (Е1-Е4) воду та екстрагували СНеоСі». Органічний шар ви- зібрали та розчинник випаровували. Вихід: 0,15г ділили, висушили (Мд5О)»), відфільтрували та роз-
Е1, 0,11г г2, 0,6г ЕЗ (23905) та 0,8г Р4. ЕЗ кристалі- чинник випаровували. Залишок очистили за допо- зували з діетилового ефіру. Осад відфільтрували могою колонкової хроматографії на силікагелі та висушили. Вихід: 0,13г сполуки (46); т.пл. 13720. (елюент: СН»СІг/СНЗзОН/МНАОН 98/2/0,1).
Е4 кристалізували з ДІПЕ та петролейного ефіру. Чисті фракції зібрали та розчинник випарову-
Осад відфільтрували та висушили. Вихід: сполука вали. Залишок кристалізували з діетилового ефі- (47); т.пл. 13020. ру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,8г
Приклад В7 сполуки (53) (15965);т.пл. 11076. а) 3-Хлорбензолкарбопероксойна кислота Приклад ВО (0,088моль) додали при температурі 0"С до розчи- Приготування ну сполуки (48) (отримана відповідно до прикладу
В2) (0,044моль) у СНосСі» (200мл) та суміш пере- о (сполука 520) мішували при кімнатній температурі протягом 12 се годин. Суміш промили К»СОз 1095. Органічний шар висушили (Мд5О»4), відфільтрували та випарову- нео мо вали. Залишок рекристалізували з (С2Н5в)2О. Вихід: о 8,2г циклогексил (3-метил-6-хінолініл)уметанон, 1- о о оксид (сполука 49) (69905). р) 4-Метилбензолсульфонілхлорид (0,043моль) додали до розчину сполуки (49) (0,028моль) у КСОз (400мл ) та СН»Сі» (400мл) та Процедура для сполук 400, 401, 402, 403, 404 суміш перемішували при кімнатній температурі та 405. Суміш проміжної сполуки 21 (отриману протягом 1 години. Суміш екстрагували СНесСі». відповідно до АТ11) (0,000269моль), амантадин
Органічний шар висушили (М9504), відфільтрува- гідрохлорид (0,000404мМоль; 1,5 еквівалента), М'- ли та випаровували. Залишок рекристалізували з (етилкарбонімідоїіл)-М, М-диметил-1,3- (СеН5)2О. Вихід: 6,64г 6-(циклогексилкарбоніл)-3- пропандиамін гідрохлорид (0,000404моль; 1,5 ек- метил-2-(1Н)-хінолінон (сполука 50) (85965); т.пл. вівалента), 1-гідрокси-1Н-бензотриазол 256126. (0,000404моль; 1,5 еквівалента) "та ЕїзМ
Приклад В8 (0,000269моль) у СНесСіз (2мл) перемішували при а) Приготування кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчин- ник випаровували. Залишок очистили за допомо- он он гою рідинної хроматографії високого тиску. Отри-
І М мані фракції зібрали та розчинник випаровували. уваго стССе Вихід: 0,063г сполуки 520 (46,37965). о Мто7о о аа Приклад В10
Приготування
По (А), 40) (сполука 51) Пе (В), 491 (сполука 52)
Оки (сполука 233) 18525).
Приклад В 13 й. Приготування р нео м (сполука 515) цис фі в) -х
Суміш проміжної сполуки 27 (0,0026моль) та і ро проміжної сполуки 26 (0,0026бмоль) у ЕЮН (З8Омл) М та концентрованої На5Ох (19мл) перемішували та | ше нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 15 Суміш проміжної сполуки 28 (0,019моль), 2- годин, охолодили до кімнатної температури, вили- бензофуранілборонозої кислота (0,028моль), ли у льодяну воду, перетворили у основу за допо- РД(РРПз)« (0,001моль) та ВНТ (невелика кількість) могою К»СОз та екстрагували ЕОАс. Органічний у діоксані (25мл ) та МагСОз (2) (25мл) перемішу- та розчинник випаровували. Залишок (17,9г) очис- протягом 8 годин та екстрагували ЕОАс. Водяний тили за допомогою колонкової хроматографії на шар перетворили у основу за допомогою МНАОН силікагелі (елюент: циклогексан/ЕОАс; 80/20; 15- та екстрагували СНеСі». Органічний шар виділили,
ЗБмкм). Чисті фракції зібрали та розчинник випа- висушили (МозО»), відфільтрували, та розчинник ровували. Вихід: 0,85г Е1, 1,1г 2 та 11,5г Е3. Е1 та випаровували. Залишок (3,6г) очистили за допомо-
Е2 були кристалізовані окремо з петролейного гою колонкової хроматографії на силікагелі (елю-
О,34г сполуки 233. зібрали та розчинник випаровували. Вихід: 1,8г
Приклад В11 (3395). Цю фракцію кристалізували з 2-
Приготування пропанон/діетилового ефіру. Осад відфільтрували та висушили. Вихід: 0,39г сполуки 515 (795) (т.пл.: м (сполука 511) 134276).
Приклад В14 морс Приготування й
М і (сполука 526)
Суміш сполуки 22 (отриману відповідно до В4) Ге) й (0,004 моль) у НСІ (ЗМ) (20мл) та ТГФ (20мл) пе- фі ре ремішували та нагрівали зі зворотнім холодильни- М ком протягом 8 годин, вилили на лід, перетворили у основу за допомогою МАН та екстрагували Триетилсилан (0,0012моль) додали повільно
СНоСіІ». Органічний шар виділили, висушили при кімнатній температурі до розчину проміжної (М9505), відфільтрували, та розчинник випарову- сполуки 32 (0,004моль) у СЕЗСООН (5мл) та АСОН вали. Залишок (1,2г) очистили за допомогою коло- (10мл). Мавна (0,0012моль) було додано по порці- нкової хроматографії на силікагелі (елюент: ях під потоком М2. Суміш перемішувалі при кімнат-
СНеСІг/СНЗОЕЗМНаОН; 93/7/0,5; 15-40мкм). Дві ній температурі протягом 8 годин, вилили на лід, фракції зібрали та розчинник випаровували. Вихід: перетворили у основу за допомогою КСО» та екс-
О,Бг 1 (4195) та 0,Аг Е2. Е1 кристалізували з пет- трагували СНеСі». Органічний шар виділили, ви- ролейного ефіру. Осад відфільтрували та висуши- сушили (Мо5О»), відфільтрували, та розчинник ли. Вихід: 0,17г сполуки 511 (1495). випаровували. Залишок (1,2г) очистили за допомо-
Приклад В12 гою колонкової хроматографії на силікагелі (елю-
Приготування ент: СНеСіІг/СНнзОнН 99/15 15-40мкм). Дві фракції зібрали та розчинник випаровували. Вихід: 0,5г Е1 2--Мм (сполука 514) (4395) та 04г 2. Е1 розчинили у іРГОН. Додали
НСІРГОН (1 еквівалент). Осад відфільтрували та висушили; Вихід: 0,32г сполуки 526 (т.пл.: 24875).
М в Приклад В15
Приготування
Суміш сполуки 524 (отриману відповідно до
ВУа) (0,0018моль) та КОН 8595 (0,0094моль) у Ф (сполука 471)
ЕЮН (15мл) перемішували та нагрівали зі зворот- - ху нім холодильником протягом 24 годин, вилили у фі я
НгО та екстрагували СНесСі». Органічний шар виді- М лили, висушили (Ма5О54), відфільтрували, та роз- чинник випаровували. Залишок очистили за допо- Суміш проміжної сполуки 33 (0,082моль) та 3- могою колонкової хроматографії на силікагелі хлор-2-етил-2-бутенал (0,098моль) у АсОонН (елюент: СНегСіг/циклогексан 80/20; 15-40мкм). Дві (200мл) перемішували та нагрівали зі зворотнім фракції зібрали та розчинник випаровували. Вихід: холодильником протягом 8 годин. Розчинник ви-
О,35г 1 (6495) та 0,17г (ЗМ) Е1 кристалізували з паровували до сухості Залишок розчинили у діетилового ефіру. Осад відфільтрували та вису- СНоСі» та промили КгСОз 1095. Органічний шар шили. Вихід: 0,33г сполуки 514 (6095) (т.пл.: виділили, висушили (Мд5О»), відфільтрували, та розчинник випаровували. Залишок (27г) очистили ен у дн зл м зму т - . 1 та : Н ї Н : і за допомогою колонкової хроматографії на силіка- кін Ми Ми : : . їшк сусп сти ен З нн А гелі (елюент: СНеСіг/ЕОДс 95/5 до 92/8; 15- БО БИ БІЙ ЛИЙ По ноон аш НАЙ, і ме ІВЕССТ ВЕСНЯНКА
ЗБмкм). Дві фракції зібрали та розчинник випаро- ши ши ши по Зі ни й іш і і : і кто Ї вували. Вихід: 0,7г Р1 та 5,3г Е2. Е1 кристалізували шести нн НН ; . . Й Н ут па нина робмомокцикихеюнох іже тей. з 2-пропанону/діеєтилового ефіру. Осад відфільт- Я ї і і : : іш ни нн нн нн а нн ення рували та висушили. Вихід: 0,25г сполуки 471 (2905) ПЕС ЖЕ Тен ТУПИМИ Тр (т.пл.: 14020). Е і ! Н І пекуквитях, іч ! таблиці 1-8 іітваи тва ти ТАС КВН аю
Ц показують сполуки формули (І-А) НИ в і роли ПТ й . 6. . ! Н : : Н іцююювкохо НЯ Н та (І-В) які були отримані відповідно до одного з ни нон в В
Й 7 ТВО ТЕЛ ехо ПТН ІН вищенаведених прикладів. м : ни ин бач рі : Н 1 Зумюековя ОЮА: й БОШ пох ТШХ ТИ ТЯМ пюокинясвин
Таблидні з ! : : Е Я : Е : Н : : Н : НОУлья Н
І - тв 5 йо; ТВО СТОжуєнврваняюми ОПАМІВАОЇ дк ут ШЕ : : : ! ів Я спот рруі тях КОВО Цх паї ІН ОбНрах ТУ ВИТ гбпша о Боиеа КК ги ЖИЛИ дра Віддтяннтіндддттт тт тн тяялляя з кноннян яння нинилнютьнничкинкня Н :
М і п Е г щі Те їй І фівечні дені / І 1 ІН жено ІН о о п М
НН ен ни нм и п нн ши ше ОТ ! : шо : ' п НВ ! ! М і ! шен ! : ! : : і : дити ! ї НЕК щи Н Н
НН ПА А ' Й Не НУ НЕ Та зм ме ди Цен УКАЗИ сш: ши ши ис с ши пи и пеня ша
ОТВЕТтВ ПЕ ІСТТТОАЦІЯ пери у По ри КОР бат утикОМЕ У, ! ! : і і КЕ 1х ! Н ! Н Е і ; НЕ Е і : ! : і : БО ! ! : : Я Н : роза Н ! : | і Я ї Кі й : : : 7ї 1 ЕВ ріка ук Е ду іт ме і : : І : не чо Н : : : Е Н : да Н Н ї дн дн дн опт досто : і Я і ! Пав і
ТБ ІВЗ8 104 пл ІВ ПГІранівЕтак пуп ТИ Рддннтт де дру де Їде : :
Кп ШТ щі но ; ї З Ту ТМ сек, Ки поне а нн ь У ВЕ 168 тАа5 10 теж 1 шк ре рен прод та п'ю в ск Ти ІМ Таб ітах ВАК : ш : ! : ЩІ | | Я : : : ! : вк і
ВН Я ! | : А | : : і Я : : ях : :
НЕ: НН Й зи От ляду Те зе ТЕХА ТАрнкя. в ння кни нин зовн я
Н : | : Б дя : і іш Ж і Н ! Е ! :
ДАН НО КН АН ПИКА АНА НИМИ : : ен ння мн нн нн нн нн Я
ІЕССТБІВОСТЮЇ Тези но р ер пи ЕК п Нм РОВОМ дб не
Н Н Н ' Н оо Н ! : Н : : : і В і Н Н : р Я ! і Кая | і : ! Я : : ря ! Е і : : і : ІА Н : : : : : Е ТЕ ей і :
ШЕ Я і : ГО ! : Я : : : ! ан : : фени енннвіндінннв дадинннннннтфіннтннннн й : Н : : : Н : : Р х Н : тв то Гена ше кв ТЕ СТТВИССТТЕК ек нини о нн Ася
Н Н : ' : НУ Н ' : : Н : Н : Ек т рота у і : : І : охайний ! : : і ! : ; НЕМНИНШНН : :
ПОД нн : рт : : : : Н : : на В : 168 ВТ 1 ние ни зм пи по Ки Кадее Вишні ерицинерннноїннинниинниє Н : : т | | пнях тллоі й 1 Но тя І ООІНО п ютаит СПТУ КН г : : БОБ | : з : : : а ! : : : Н : НИ : : Кий Н : Н НИ і Н іден ідді с то 02 Н : Не Ноні он нн Кс
ТЕ Н дв яви т Нас пи се : Бе Н Ж рик ин 18 ря Бан іхиК МК: у, Н Н : : Н Н сани Н : : : : : : БВ: ї : : : ! Н Н Гдиня ї :
Н : : : : ПИШИ ї і
НЕ 1 пе МН М ав КО ЖЕК
Н Н : : Н БІ ї :
Я : ! : І ЕТ В :
ІКОНИ СтЖЕ ЕК ІН тебя ТЕМ
Я : Я : : Боня ї !
ІНН Й Жака ОБ ТИ Пт авжеж те
Ну 18 1ЗОНУ й тя МЕ НК м каре г: : : і ве.
ОВК ПТН Ся и ВН ЕН: : : Я : Е : ПЕВ Е
ЕЕ сід мн во Ко у и ти 18Х Я Ех : ПОН : Мк ІНХ Я-умісичисоноюхо: КІМ ї
ПО ІЖВ НЯ НЕ ТЕН То жкеокцюмнаеня БАНТА гЕКЕД ТЕДДІ ДЕ КД ДК дипстидния ри ди тр миия рояля, Іх ІК іх НЕ бі Да бен 1йрик, | Не ПЕ азачні дамі
НЕ іх : Н Н : : Н Н ї Н ; ' ' : Н
Но їм : : : : : Н см НЯ 1 Н ' ' Н Н
Н : : : : : ТК : НЕ х ИНЕ МН п НН Ме ре ПАНА : ОКО Те : РН Ку; мое тн ти тиви : : Н Н : ! Го. : і
Я За : ща Е ІЛ, і Уа Я М Я 4-ювоюцеюМюиюй ППЖА МОМОВЕ Н і Н Н ' : а ни НА ЯНН АН
Н ! : : : : Не і шен нн нини м нн нн Ми
Вивести нини вин му пинипичииипие типи диуні 1ЛВХОО1ВЗО фометий о фятщя : яти сцижІТАМО
ВО ТЕН ПМЖ НО т фатин ЧИННОЇ : ! : Н : : г пас,
Н ! : : : : : : : : : і : Роди бі : : Н х : : : Ома: Н ї : | Н не Н Н : й ! : : : ча Н ЗА вх мех Тв На Н мавки іхраесї: Н
Н іч їду у ги на а а а по Н : : Н Н Н Н ! Н Н
НЯ Я Же 1 Ост Ікеа ІМ І Офметоуюувимивхени о зране бли ої : : : Н ! : в" й НЕиИ ВНИ
Н : й ! : : іде : Й Н : Н Н ні : : по НН п КОН ЗВО ВУЮ мети я о: : ек ття ЗВ
ПУ ТВБ СТЗЖНУ тайм 18001 бювпжеимикамеюхи чим : Н Н ри Н НЯ ра : : ї Н Н Н : Н ! : : Н : Н ще чщУ Н р і | ! їі пах. ШИ ! І мА І і 185 1855 1008 пжете 18 ГОЖжметмицмтоим ОПИС Га ТВОЇ пи а в п : і Й Н : ! : : Н : Н ' : г Й Н У ни і
Н : : Н : Н Несе Н 1 Н Н Н Н код у Я ' Е
НИК ПИКА НИ АНА Ж х : ' Н : Н ! Год им : : 18 НУ НУ Тк 18 Н ре ни у у ' Н Н Н Й Н ! : : і : ! і ож шия : ІОВ ри ІН. и : ! : : ; Н Н Годин Не чке Н і Н Н Н : Н Н Н ; Й ї : : Н Н : : : ' Н Н Н : не ' Н
ТОВ ОЦ ВЗН : ана піп Ам ; ! ! Н Н ота Н : : Н : ї Н : : ї ; Н Н І Н Н : Н М Н ї
Е : Н : і Я ще : ! пн нн а нн п нн ! і ї : : : Зди : ! т Інь жен сов 1 1 ка при ВЕ З фіг : ї Н Н Й : Ї Н ' Н Н Н ї ї ' : вт он нн А НК но Аа Н : ' Н Н ! ї ! Н ї
ПЗ Н і Мет: їі ема М і оф утохенимилегакамя приді ТОВ 1 Н Н Н Н ние бери ! Н 1 : Н ї : : : : : ! Н Н Н ло Н 1 : ї Ї Н Н нак : Ї Н Н І і ро : :
У КН п ВИНО ПК пар ск іш НО них гу : : : х Н г Я Н Н ! : Н Н ! 1751 : Н ї ! ї х : ОМ Н Й Н Н ' Н : не и НК Н
ОПП А ПН А : Н Н 1 Н : Ц Н НИ Н Н
ТЯдя тре в - ти дю ит ВАТ нм ума М оо кн а о а ; іх Ви : « татка нь Н Меч іт ЗХ: ІТ? а бМетеЙ ват 1 Н гав ви :Елемедійнх 1 Н : : Н т Н Н : ' Н Н ї і ник Н : Й Н : Н Н ї : три Н Н ! ' Н Н р д НИ Н
Е Я Н А : ТК Н Н і Н : : : Бодя преп пт ПК ій КОТИ іт МАУ ! Н : і : Н чав й
Н Н Н : Н КН Н Н дув лат рин Длрллинит вних ер рин уктутн ик 4
Е : Н ї Н ха Н : ЗНУ НЯ їЯмжи ОГС туда : Н Н : Н ї : ії ї ! Н : ! ПЕН п Н
ПЕЖО ТНЕУ Ти ЇМО ОЇ оби Тк НІ і і і і р ни і : і Н ї : НЕ т Н і нен на а п а а а ! і і Н Е КОХ який І і НЕСТИ ТЕМ ПИ ТЯ ТНК РЕЖ ТУНИ ! Н Н ї : : ту Н ї Н ' ' Н ї роя : " Н
НЕ НТ: зе 1 Н шт пд МК ї | Н : Не : : ї Н Н у ї ї : ї Н Н ДАННІ АД АННА КА піни с однин Н
Н Н Н ї В рони Н Н 1йто 184 Не мя ТЯ Тука ВК ї Н Н ї : Н ! Н Н : ! : ! : Н що : Й
ТІВ ІТТІ ТІЛІ МІДІ ооо ооо Ессе ІЛ ТІ ЦИ Н : : : : ще ! ! :
Тед прин ен с ря : : Я : : Гдня : :
МЛ ІМЮкК у ІК НН ННЯ звичні дж: : : : ' : Н Н : ту Н : : : : Н ПУ УТ КТ, їж Н ме Н Н Н Н Н : іМлкм Пре 1 Не НЗММННЗ Ін нн нн в и В В Н Н Н : : Н : :
ОЗ НН пе ІМ Роди тн ВАМ жо :1Ж : : Н Н : :
Е і Е : : пани Е : Не 18 в вия ІН : о Ії- др епх, ї
ОДИН п ен Я : : : : НЕ нях
ГТ ТВ ТОжУЕнО ЕМО Ох Ж КБІСЮМОМОКИОЮюИ ОЗКІЄМОСІ : : : Н : дини : пол Н ї ! : ! і Я ів : ОПН п о В В і : ! Н Н : НУ : завдя Торт нн нн нн нн со нн нн А АНА НААНННН ИННННИ ІМ Не см ІН Гояах ТС ЯНОО п Не ТЕО ІМ ТЕЦ ОО ІТУЩЯ ТЯ І Н : : ! : ІМ ія й : : : : : : : 15 : : : Н : : ОК ре Й : : : ; і і ін : Кипшен й дні : НИ : Н нан на на і п пи а ВН ІАВУ ТВ п М ми: зм о ро о у
ЗГТ тан ТКА ТАТІ УАЦИКК) І ІВ я ІВ: м пра: : й : : : : хі : : : : : : : Рош ім Ке : ! : : : Топки : : : : : : : інд ОТ НИ Н
Н : : ; : : : : Н : : : : 17 : Н
НН МИ ес ВЕ З МИ о вовк ЕЕ ЕПС ме тя ТЯ ЕФ С т втухА : : : х : : : й Н : Н : : Н : : миски : ин
Н Й Н ї Н Н ої Н ї ; : Н : Н Н ХО Туру ме : : ; : Н : фотки : і Н : В : : гне : Н нень : я 1 МТК ООН ГК іп КЕ НОМ ПАНА А : Н : | : : : : Б ! Е : У ТБ Не ож ІВ : я пи тт Ти В : У Н Н Н я Н і : р : : Н ЕЕ Н ї х : Н : ї : Н : : Н р ї : : хх. : Н
НЕ НУ іїюкце о и М о оо ПТ : А : : : ро і Н : Ї : ї : Н ЕІ : : ї ГІБК Ву ТЕ; ау гу : нор на па о : й : ї Я Гохдкия : і Же Не Нео пящяЯ І: : и ІсТанех Е : ї : Я : Н х : Н Н : : : : Н Н : : кН: іден ин вними : : Н : : : ие ія 5
ПИТИ Оттава ІН Нв НН і : : : : НЕО НК Н : Я : : : : НІЙ ї : Н : : : : й нки ї : : : ї Н : ІТК і по нн о о р ОК
Тости, ЩІ ІХВТ 185 серии ІН : и НКИ гук тих ТАН Пи он М : : : Ко умі : т НИ :
ІТТ Іщетих тхки Но Іжа юмЦиюкоюомих пе мА і Н : : Н кі : : ї : ї : Ї : : ; ! Ііках і Е : ; : : ім 7 : Н : : Н : : : На Н : : Н : : пп : Н
ПОТ ІЩОТК ОККО ІН ит АК ПЕОМ Не НЕ ННЕ МИ ре: тая В : : : : : 21 : : Н : : : : : У : й Н ши ри ! : шНш щем : і пити ейдетики осн Н : Н : : ни : :
ГНЕСТВІТЕ пе М Ту Ж Їде одддринн исипилтриня ролетя ня оодлнлл я пА с лтнн : : : Я з 12 ва : Н І2Х8 185 змекехои М НЕ Н шили паю у. ї : : : : ! НеЧИЯ : : : : : : : : гот : й : : : Я : Я роя : : Я : і : : они івипсзм о!
МО ІВ ОМ аж ІК Роди ПІКИ: : : : Н : Й й пМмеКІНОї : : : : Е НКУ : : Н : Н : : : НЕОН Н
АН МНН пн УМ Коти іган ЖЖ БО: ще т пн 1В дути рія: : : : Я Е ЕЕ : : Я : : Я і НЕ ке і ши р шин ння й : і : Я Е Й й : ! Я : Е : Я о йщ Я і
НЕСЕ пжмкА пи ТЯ Ки пан І Весни нн нн ін нн и ан: ! Е : : | Е п Я т Я : : 233 18 : її НТ п ро : ї : Н : : т Хннняї : : ! : : Н Н НЯ : Н : Н
Н І : : Н Ох : Н
ДН и п п п
Толак. п риКА ТК НЕ КТК Ти дені | генів 1 ПЕ ГЕТЕ Тацеен М вом! : : і : ! НЕ УНЕ Н : Н : : :
І, МВТ». ; щ ік. я іду режі ТО ІМ рум ПМК ІН ТЕ у М, ТЯМ шН гену ! | шин 1
Н Н : : Н 1: Н : Н : : Н Н Н ос и :
НАДАНА АНА АНА АНА ААУ :255 :85 НЕ НЕЗ НН; ЗИ еня Щит АМ ої:
ФЖУЮК СОВМ ібн о :ІВ ее дит ОСпдекру там : : : : : рії : ; і наша Н на Оу пару тен : : : : : Рой 15 Я
Я ! : : НО: 0ичи Мо Н : : : : : НЯ : Н ' : : Н : їни Н Н Н і ї : : ре : Н
Кінні ші В Н ПБОІО ТУ ІЗ ІН, ее ТІВ
НА птий тата: сані зд: Н : : : : : 7 Х Н тот ї : : Н Н Н 0 Не Н : : : : : ти 17 Н
Н : : ! Н Ти 170 Н : : Н Н ! Нові : Н
Н ! ! ! : : я : Н ЖІ 1 ІМЕТИ НН. На я ТМ А І
РЕ СТВК тжея тя ВТК УА : р : : : Жак : і : ' Н : : 11: : Н : : : : : нев Н Н
Н ! : Н : ну я : Н х ї ї Н : Н Н : :
Аа ОВ 1 метил іа ІН сь ОВНС В і ї : Н Н Й : Н
Н ! ! ! : НЕЧЯ Її Н ІДЕ ОВ ДЕ ВН ВН: З Де пава : : : : : РО чн, : : : Е : Н : : В: : і : ! : Н : : й ! Н ї й ї і Н : Кк итникЕ : : нн нн а нн п нм а НМ В : : х | Н рас оя : :
ЯКО ВЖ ічжя ішмя ІН Годятчдих САН: Хі ї Н НА Н Н
Н : і : : : ї : Н : ІШЩО 1БМ самки ПЕЗРЗМНЕЗ : мк, ттяк МЕ 1338 ва Не НН Ін : ди закл ітНсг р і : Н Н ік : :
Н : ! ! Н Н А А ва Н Тед дтди нти тивні нн фенніннтннн рн рнннннівннннтвнннннинтннннт рт : : й ! : ік я і ато Н ІХВКО ВЗ схекя і ап ІВ оду мя ЛУ ЕКО : ! : Н : РО Я : В ї х Н Н НИНІ : : : ! Е : : і Ки іти ЗаВ І: : : і Н Я Ме і і
ГМК СТЕЖ ТЕХ ГОяМА ІН ОССТЕАКО КУТЯ ПИВА хм НІ р 1 ши ПАМ 1 : : й Н Н Н Ь : ! ї Й : Н ї Н і НА : : ! і Н : : 11 14385 : ї Н : Н ї Н ач На : : : : : : ! ее р Е Н ї : Н В ів Я : : пи і жетнл ітща 18 на па В: ТЯ ОТ ЗМУ Н песо: ГСК : : і Н Н р : Н ї : : і ї Н гот НО Н
Я : ! : : із : ! : Е : і Е Ко КН :
Н Н : Н Н НО й : ї Н Н Н Ї НЕ : Я виг нядут фирма тні їх Не пух боти їх : каченя ж ЯНЬКО ВН
ІХС 1 жетал ік ІН Н с БІТУМ: : Н : Н Н і ОТ Ії, :
Н : Я ! Н Я и : : ї Н : і : Н вея Но : ! : Н Н : Н НИ пах : : Н : | В іже : : ! : : : Н ідшдя : Н чен чн нн ну : : : і Я інша : Н ТЯ ІБ іебх ії Би НААН Я пЕПИПЦШПИУНМиИппПитнИипиМиипишципипипципцИпицийииППицицЕ х : : : е НН НЕ : блю. рик ІК НИ ІК НУ ОДИН Я Н : і ї ро НІШ :
ІНШЕ : 1 : ! ун н ИН ИН МНЕ ЗНИННВ нн некя нн І : : Н : Н Н : :
НН мк 1 РМ тан со жо :Ж і : : ! Н Я ї Н : і і Н ке мит : : ПЕТ СМЯ тя ІННО ТОЖ ТУ ВАТ т Н ' : : 1 Н : : : ї : Н о: нак : ї Н Н : Н р- ! ! : і : Н і р Не : ду Вед тд дур ди у рр роман кон чи а и и в и и и ОК :
МО РВЯО Я ма ІВ І, ГАНОК ГАТТ ТМЛЕНШ; бен о 1 не В Три : Н : : : НИ Не ! : : нин Н НИ аль НН : і і : : Я БАС Не : Я : Я і ! 1 ітапозарти : : : : : : : ! : : Н Н Н : вки : Н нн и аа а а а ка Уфі уд Ку дин ртеттнтвертя 154 : Тож: Н ий НУК НИ ди ТММ ба ї1К Ех Уудацни тд. НС
Н Н НАОЧНІ : Н НИНІ НИ шо ' Н ! Н Н : : ьо 17 Н : : рен; Н : ра ЗТ : ! Ї Н Н і Н НИ ІКТ;
Я Я : інже : : : ! : ! В БО хо
ННЯ НЕННЯ 1 Но ! ти НН : 1258 :54 1ЖЕТИЙ ішла Її Не ПЕРУН щ : : : : : Н НН : : : : : : ї 11 т 17 : : : : : : ід : : : ! : ї : М ріг жля вв
Н Н : : : КМУ: Н Н : ї : ї є Н 1: :
Н Н : : : Н Н Н : ї : ї : Н нг Н
Н : Н : Н БрОя рим сл 14 их ка ІН НІ схе ВО ! : : : : НУ Н : ї : : Я З 15 ! : нен мн на а пп пи пк а а : Н : Н НИ : Н
НЕНКУУ імЕще мм І: : ання ПІ АМО ОО: : : : Н ї роз : : ! ! : : : ін іа : ПО ОЕ Стжеа тя ТЯГА ТВЕН : : Н : і НВ Н : А Н : : : Тих НЕ :
НЕННЯ Іва ІВ рей НЕ ЛНа о ЛИШ : Н : : : Н : : : : : : : : ДНИНУ Н к : ї Н Н : : Н пан : :
Н : : Н : бух 13 : ї Н Н : : : КЕ : : : : : : : ро Н : : Н : : : Н и Н : пжщю м Іди сошки ІМ Коди Тане Я о а а у ПО А : і Е РІ я управ. ПИТИ ЕЕ ів ЯК роми : : : : : нач іт я | А Н НИ : : Гоа : : : : Н Н : т ї « : : 1, : : б З я :
НЕ ! : : Гб юомевх ре ! і Б : Ор ! і
ПО ТКО тоже ім ІН р ПО НОО ІЯ БЖ Оімеум рт ІМ ит з. !
Н : Н Я ! НУ 1: ! : : : : : я чу Н Н
Н ї : і Н і Н Н Н : : : : ат і І 1Х5Х 134 1 НЕОН Готи пи а: п ни по ПО п В и В
Б : : КИ і | мо ни п о о п и ет й : : ! ! Н най Н : : : : : Н НЕЗИН : І : : Н Я : аж Н і : : : : Н р Н !
ВН НЯ НЕННЯ : или я Не ВНИ: пу СТЕ СТЕР ССССТТЕВЕІ ТТН ЕТ тру : : і ! Н : СОН Н Н : : : : : НЕ ИЦИех : Н
Н : : Н Н Н ся Н Н : : 01 : : нь а Н '
Н Й : Н : ОК, і Н ! Н : Н Н НИ Н Н
Н : Н Н Н Н " і Н : : : : Н Гообкитн : Н панна а на о пп п оп пп п п пп о п п по п п п п п п пп п п поп вв о иви Щ..1..1..1..1441141Щ.111ч111и тич тиру іттітміітілаттатттіттїатттіїїії:111111М.111111111-1и он нн я нин п нн нн нн нн нн ВН іІШеця спрею. ІМ Кк НУ Кк ІжшЖоК УК, підем рясної х НЯ 1 ТЕ патч КО!
НЕНЬ: З і : : ; : іжопшої : і : : Н па ЗВЖ о 1 іти ІМ От ТОВ 15 14 ІМаТЙ НН НКУ ПЕВ ТК і | : : ія Я : і : Я : ри Я ! ї ї : Н Н РеНИш НИ ! ' нн и в нн
Н : Н : : ТОитен : Н Ж 155 ІМмеТюх іхМх о 18 На ХДУ ОО
ПЕЕОТВЕТЕ БАК У ІНАСВКЧ і : : Я Я МОХ ге Е ї ї Н х Ко У Н Н ї « : Н : : зі : ї ; Й Н : ; Тит ща : : ОА А А А ин ї : Н : ї НщНУ Н : ТКЖУ 18 НЬОЇ іш 1 пеня ек Мо. і : : : : че Я : : ЩІ Я й : НН : ше ї Н Н : ї : : Я : : і : НЕ іч: Н дерті ур тт Кт и фути пит дує клин фени ут : : : Н Н : я : і
БЕК; 1 НЕОН ей М х ій чин, ОО КД ПОД у о о АК у у
Н : : : : Екон НИ : МОСТА Стужио зжа ІМЯ, НЕ ВЕ МИ
Н : : : : БО ї р : : : : й : НЕШУ : 3 і і : Я : Гобаии і Я Я : і Н Я ій нак і нем а а ма а а а Гдднитнинвниччин нина А лаяти КАЛ чт нти ант ттнччочетнненнннтнвнннх
БЖ ІВ ря ря їм Н п іграм я о ПВ :15Х імаеомле сем ІН ТОК КІВ:
Н : Н : Н Ти ре : : : : : ї 1111. : : і : Н : : ТЕО НИ : : : : Н : най : :
Н : Н Н Н ї й ї Н З 1 ротих пеїди 0 М Роди іх ВЕК
ТД ТІ НОВИНКА Не Туди СЕ Н Н : : ї 1171 Н Н
НН НУ НЕ СОВШНКО ТЕ дефкя НЯ ЗМІН : : : : З Еш : : : Н : : Н Н КЕ Н Н : : : ! їх щит : Н : 1 Н : Н Н й с Н : : Н : т Н : : : : Н : : Тр : : пн на п нн а а нн
Н : Н Н : НН Н Н КУ 84 ІОолуїцо ри ІК фот 1» Н нн : : : Ч ї 117 : :
ІКТ нев: МЕ ее НЯ ! : : : : : НУ : : : : Н : : рми Н Н ВУЖ паж 1 Я Вот дал ІМ: ічер ду тв ду ит нн нн нн нн нен неу моя : Н 1 Ідххцк Ї 1:15: зе Н
ОУН Ноя ІА ОІВ : с туя Я : : Н іврхчи ОЇ и го : ! : : : : Най Ме й : Н НЕСЗВШНЕЗУ ІхшхУМ даю М нан ітамо ЗТ. ; ' Н ; Н НС: Н ! Н : Н ін: : РИН : : : : | ! : рою ! | : ; ї ії ік : : ! ом Н І? Н ПИОжки я Б ПТ іме 1 ПЕТ АКЦОА ГЕДАО ВИКО:
Н ' Н ; Н нан У но Н : Н Н : і 11 : :
Н ' Н ; Н : Мой ї ї Н Н Н іпдахя : че: : : уидлдтттіздутттт тт рняятяюю юю ді : Н Н : : Ол Н :
ОЖАХ 188 ОмЕНЯ Но ВН Н рчА ВО КУН нин нн п м а п а а в
НИ Н і і Ко АК Н ! ПЕТ тек 1 ПО им НА
Н К 3 ї : рю Н Н : Н ї : МН 11 : Н : Я : : Н НИК : Н : : ї іх: Не : : : Н Н ї Н божих : Н : Н Н Н : БО Н : нення ин кн В А сни ни нин п а поло ен п МИ
НЕ ЯН КО ПКУ Вуж м тод, ЖД п. Н НИ Не Не: нава : і Я їц Н НИ : Н : Н Н ілпедж о! Че Нео : : Н 6 Ви ої.: : Мія Н Н ї : я р: Сини 17 : : : : НН Родини : Н ї Н і : : Ох : :
Кіде тя нвипиинееніциценинннінненнеціннннннееениценимняї іа ства тю ТЕ Тури
ТЯЗІ но ВЗ МНЕ МИ роя СТ МО ве а со по НН ОМ я ПН
Н : І і : : : Не Й : 3 : : : прес іл:
Н х : : Н не о У Н ї ї ї : : Н б р.
Н Н Н ї : т : Н Н М : Н : ї рі : іч : р | : Бо - | | 1 і : М НИ 7 :
Ті1111й1.11111Мі011111:1М111211.1.1111111.111111111111111111111111111111141111111111111::..4 еципийцІМИЦЙІЦ ІМЦ ПІПІІШЦ Ци сипихІЦИМИМИННипиИпипипииипипипНї
АУДИ ициШипипипциМиПпуцИпицПуИПИпИ СУА бдерло прик 18 НИ НЕ Не Ази ДЯ пе прекау Х Кк НЕ ЗНИЕЗ бори да! : Н : : ; Н : ті : Н : Н Н : Я : іо Ім Н Н і Н ї : з. : : : Н : : : Нео Ії : : : Н ї ї
Н : : р : Я Н іди їх с 4 на пи нон в п о в м ВО 1К НА Но НІ о ІК Н
СІВ 153 пат ШНМ у речи ОТЯхОКИ Н Н Н : : Н т : маш не : : : Я оту ИН Н : : : Н Н НЯ уж Н : Ї : : ; ї Е Н : і : : : : Н не чо ки Н : Н ! ІМ : ї пи МІ ВО : : : : Н нь : Н : : Н : х Ми їде ' опо НК о и оо п п А ї ї Н : т ї 7 Н НЕННЯ НЕ 8 :н : сиди 1гш; : пон в в о В М в п а а : : : Н : : її : :
ІЗЖК 184 паеукит шНИКОІК : Ту тк і : ! : ! : : Мене Степко
Н Н Н їмо ї х їх ї іїуж Н Н : Н Н Н І1нхду У Н ї : : Но : : ши нку Н : : : : : : Я Й ї Н Н Н х ми Н вві ТТ ТЕТ ЦИ ниття іти
Н : Н Н : Но Н Н ВІ 15525 Ко НЕ: 1 Тит ІТ нн нин нн С п на в в В В : : : : : НІШ т :
ТИ ЕК» НЕ 1 вх тому НЕБУ ЯН Н Н Н : Н 133, Не Н
Н : : Н На ТО з ї Н : ї : : БО : Н
Н : : тоетю І Мити : Н под и п п и
Н Н : : : роя : ї 24 І ТеЄПраЖжи ій. НН Тит ОНИ: У;
НЕЗІНК ІМК; Бе ІН Тодкен ПИ Е ЗМИЕ Н : ї іІпеома ! НЕ Ігедс и!
Н : : : Н ННЯ іа і Н і : : : НИ лох Н
Н : : Н : пн Гх : : и : : : Н ни :
НЕТ Ме у у со мо ор СУ МЕ : кі ібепражи іт ІЙ Гифеют тт Я
Н : Н НИ Мк Не ; ' Н : : Н Н НН ' Н
Н Н ї ІДВХВИ : не У Н Н Н Н х Н Н на Н Н : : Н : : РОЛ : Н Н 1 у Н Н Н : : нататннн а гаедотваА СТЕЛІ дир
ПОР НК НЕ Н ее; ПФ ЯНОЇ у 1 мі б г і і НН НЕоня якої : : Н : щі : Н Н І земр ча І ї ї : Н Н НИ ІВ Н Зк Н : : Н імиквд о! : Ми пи Н Н Н : Н : жди ряд: : : Н Н : НО : Н : Н : Н : НИ п :
ПВА ООІЩЕО 1 ННЯ : аа Не Н Ім 15 НІ Нр Но гом, НН: СН
Н Н Н вро! Н КД їжи МОЇ Н Н : ї Н на я пани : : : ! : : Ки Не Н х : : і : Н че : : : Н Н ї : У мч Н х ' Н ї Н Н : Н : : Н : Н Н т : нан а па а ка а а а а па
НЕ ПА А НА А ННІ Ноя їх НЕ: Готи ЯКІ:
МО ІВ 1 НЕ ЗНИШННЯ Гоитт ТжДЯС НК : Н Н Н НН НЕ : я Н : : ! Е ! ги Я : ШИ : іден: Три іхаковю
Н Н Н : : На Не у : Н Н ії : Ох їй :
Н Н Н ї Н ни : ї х Н Н Її Н Н нак : нотного нн сн о ов по п пи п п п а п
НЕЗСННЯ і метувх НИ Не Н я РИжеО ТКА. ЗНУ І іштха 1 п о 1: Н
Н : ! ілештщя Косик ци : : : : і : НЕ : : ! : Н Й : Не : ! : : : ї ї роя : ! нн о а Ви пат тю А ТТ Ав емуу охаУ Ба мете ОпНуО: НШь ці ВХ пани 1" 7 Н Що Б Ина ля :
Н : ї Й Н пе: Н Н : : Н ї Н НЕКУ Н :
Н Н : ок : нич - : Н Н : : Н ; рози : : : Н Н Нв Н Гоа Н : : : : : ; НИ Н : підт тдшу трі Нннннненанорки КОМ МИ ке в и т з М о м ав
ПОН «щ У ЗЗННЕ Не ОКО НН : Н ІХ : : пр : :
Н Н : ї : От : : : Н Н Н : Н НОЩШЕУ : :
Н : ше : : нан : : : : шо й х інд У : :
ГТМ 184 Я: ти ІМ НК: ТІЛІ ТНК Не Іеи Не пвтяй ЗК : мл гхдх Ж : Н т ї : КА. Н Н Н Н Н Н : Н Н ї їх :
Н : : Н : РОТ : : Н : Н Н нь я Не : нн нн а КК ма а п : : : Й ї інш : :
зо о лини жимик нина нні о ооо града пре Трон ин ее
Га прик Я НЕ КЕ ІА Демі: рат Грека. : Кк : і Я
НИ : : Н : Н : Н іш ж : і : Я ох : : Н : Н : нн нн нн ПО В ВОК : ек длуття дуття, ви Ку дев дир ютяятяянї У те ї й Не тиф Ви ОВО
ОДНА ШОН ТСНЯНЕНУ В : ов дл По п НИ
ГНЕ ОЇ ів ТНОтТшкух 1: : ст 0000 р,
Н : ї Н Н НЕ : : ПЕССТДЖ тей Но тер тал О Н нан нн нн нн нн шк Ехо ви с мив ГРАНАТА ВІ ря Н Н : і оиМеди ди В, НИ : ГЕЕТВЯ Ірекій їв центи ТАЗ:
Н : : і : НИ : : Н Н : х Н пелети : : : Н : : а : : НЕОН НЕЖВИ НО п ЗО х ни и а п а г застуд тити ее джедтттттт
БАС ТТ А ІТК НИ ! ІЗКСТВЯ таро Не Неси !
Н : Н : : НН Н Я ува утруднення др тн дв
Н Н : : Н : Б ДУ : Н пра тБя ПЕНЯ Гете ВЕ й
Я Н і : : НИ : Н пуш н нннннн н нн нн нн вон мн нн он нн Не НУ ОсКХЬ ІМ оре Я ля МУ !
ТБлЕ ВА меми іатмпо 8 нин нь На ! Н Н : Н Н « і
Е і і В ! НИ : : ТЕТ ТЕВУ СТЕК; ПОН пани НК
Е ! Н р : : : : Н Н ! : : Н ( н он нн нн нн Н Н : Н Не і кру ТЕТ» іме ІЙ : вк ПІ Н : Н ! Н ПОН:
Е Н Н В : : А ОУ : : БА ОССТВЕ ССТОСН, МН оце) ект ОЇ ї Н Н : : Н мні : Н Н Н Н Н Н Н : Н Н : : во Н : Н Н : ! с і
НН з іжай ІН Н и г Я ЕН ТЕ Не щити. а !
Н і і : ід Са Н : НЕК НКТ Н ТО тайзі МАК : Й Н : В НИ Н : М евКсфиусс судив зу рр мона мевардрря
Гессевннис Ми: ЗНННи Ко МНК В оч них Ки НСНУ ОО (СНюї 15 піц УЛ Ж ТО і ! : : і В ШК Е : ІЧ ТЕ ІБК ОСНЕНих Но ітвяни ув. ЗО і : : : : ї и і : нен кн и п по в : Н : : : : Н ЩЕ НЕ ЗВН ТВ, НО іще ун, Ти !
ЕН НКУ 100 ітазнотл. ТС і хх пон ни п п В Й НЕ
Тая УНН Й З ПО тека Є і ї Н ; ї й Н : Н ! рр шк оч и и ; і їв : ) і
Ні т От Кир ду тур тт др Мт тд ди лу НО: Ху ня, НЕЕЗІН ЗЕНФ ГБ ре тчеино о і
З І х БУ ГУБ ЕЙ ОК НН І Чис У трава Н
Модний дня нн
ПЕТ ПО СТУНАСВЯ пан їв 1 Ж пфокмлемі : : : і й з Я Я ! я ; ! Я : Н Н : ї Н ; і ї он нн в в Сн У ше ние пи Не ї ТЕ 1
ЕССТТВЕУ ТТ ПОТ ТВКЕ З НН; на РУ тран ли
Пен лан нене А ВВ : : Ше: Пак Н Н ї
БІВУ ТУ СТ оАКВМАКИИХ 10 ти КТ: : і Н стае Я Я ! ее винне нен НО оннннння : Н Н З : : Н
Шрек Пшехт І? утік док Н ї : Н о АК КААААНААВАКАААВНАХАТААННЙ
ПлМжеМ1ККМ. : ! - Н нн у : х : : : : ! Убиан. сих ВЕ ТУ 1 Фізняж дан і їж НЕ : : і Н Н ' : : Н Н нн нн нн нн нн нн нн їж їж Н Я : і 15Ж0 1855 00 тленерелеют ЩО тІБЕКСВКОІТІВ : а 4 ор одунннннн ннлллннлнннапнддатннЯ
РИМИ : : ї сам : І Стеї НИМИ МЕ с іщибітяй ОК Н ї Н Н Сус нни І: В й Я Н : Я Н : КОЛ Н ї : їх Ку его Н : ! пн и но п в В В а : Н нене а ЧИ і Н й 11ВК во пелжерфомноох ва пет в і Я ! В то : Н і туз ста танні дме ! : ! : НИ 2214
ТО Бах 1 ЯКУ Мини НІ ттіШ.ОХО ТАЛІЮ : іде ррдтннтт рентні рн родео - ! ті вий м ш нн и В ДЕН їн я НЕ ФНС Їх трано; і
УУкЕТСТТЦИ ТЕТ ТТД те ПІДЕ ТА ІВ Й Не : Нк р Й : Н плЖа 18 І 5 УкаХрОи ММ : м і тех танотТіВТ : : і ши я | І ітх зви І :Жй В пжморлеманлоМ. : івкцлМ я : ! Н Н В : Н і
ПОД Ді вні Н : пеічинні : і й і Н Я
КТ ТДДД ТДПУ мире : : нина а а Ви а а
ІТТ З8ВА РечюМЕ Но плато М. пдв у ХХ ПО тут, ва ! : птн Ок вн НА нин шен 1 Н т ; чо : Н і пд яз ГЯшН 19000 паюейчкд м : : : Інни Мои, і і і
НЯ 13 :їс : о ік УК СЮ : Н : Я б 3 : і і ї тд дит печене нкиднннх : ї ' Н «Коти
ІЗ ТВкООООКХ І СІМ света В. гів ТВІ тк мя Щ т5 І1транеїули ою
БЯ СТІВА ПОНІ НО ішов ТК Н : і Н но Піна : і
Н - й пня ди дну афХАЧИДЇ : : Н они : Н Я
ГЕТТО Ну ТУВБи ТАКА Н : і й З : ! і кс нин век В же и ЗНИК НК сем
В о в в в ПО ВВ Н : на Н Н Й
ІЧуСуВу КН ИИ Неї Тіряне сл : : Н зов : і Н
Е я дві дер поволі ік вн пи нг т нив Н 1 : Б ! Н Н
ПЕТЯ Тс нинОЄНу ПО рожа ! : і : п м ие пн НВ тату ут Но утванж тя Й
НЕ НК ПОМ. ВИНИ :2 що дя. ХК і 185 1 Н х Щ На НО Х ! : и по я ПОДД М И Ан Н ! риби ви ! і Н
КМ М и Пи : : і В ше Я Я : і у нини а а п Н ; Н Н : Н
ЕЕ Ед ЕТ КЕ : НІДЕ НВ ПІН НИ НА
НЕ : ща ГМО ВКОВМХВ ги Не хо і БК СтвЕ : й та тіж тв Кат і
ЕІ ТОсЕК ВИНУ РО ги тля ВТК і : рибака І : і
В : ес ни п нау сх чні : ї : й НИ Н Н :
ТЕСЛЯ ТОНН ПОПАВ ОЇ : ! : о в і і і я ДУ тити ден серии нн нн нин нн а а п па
НИ НЯ ТКУ рем МИ У, ав іт сш і ; : п В: Е : РОМ яких : : Н гід Кум ши Ні Н хх ї Н . Коди ти : Н Н :35 А ООН 55 таж 1 Н : і 1. т КУ К з; : ! !
К Медннннння нн нн нн вон Н Н : й Хол Н Н :
ГЕТЕ Т ЖОВ ЕН ТО іншенееян ВЕ СЮ : : : во Я : :
З і. - нина о ПО Худатту гідна ду
ІЕЕ 1 темат ВЕ: НЕеМНК : п Цен ПМ еінННг сяг я !
Н З : : Я 4 : : НИ р Н ! : Й я : Моро нн ин пн кит Н : Не ЗВ Н Н і
Матв тала тя НК : | Роже : Я щої НЕ НЕ; санчсн ТА ХОС| : : Риби Н : ї
АН ХНН АК и ЗК ок а АВ Я | ни а ! Я !
ПТВИТ 1025 0тцмеітля. БОТИ Е : : : 5 ще і і і . нн ин и : : : . ! х
ПпЕССТЕЕСТТЄМ НЕ ж ви ЛВ В Бдхдл дат в нннннннннннннннно дні папнтук
ВАМИ ВИМНАНОН КАК ко вна, по З ах ротпемаМмег НЯ поту тв НН : пок и Н : їм Й г Н Н :
НВ Н ї Н Н сотіететтотитя Н : ТОЖ яті ' Н і
Еш ПИ Кут у УВУ : Н ї роя ди Ми Н Н Н пат ОПЕК ГО та тай ВТ : Н і Н я Н : ; пок подо В ПН : : : З Н Н :
Пи СЯ ТАДКИИ НО інвенеІчУК ВЕУ і ча нччанвнчнвжаянщнчщнщчнящчнящнящнящйщяш нина ї суми у змив іно я ув Зоо У нин
НЕ З ІВ Пливе :
пбвай. Првкло 1 й ТХ піз а т перен у зн нн нн кН о п вн і іх ; і Н бявя : (овен рМвнюх 18 їх фік дек : до їх Н Н : Н ШеЧННИЄ : ї ! Н 0 Н і : : іме 1 Н : : :
Ко Коб о ок 500 ТБОУМЕТаННЕ 525.3 ОН і КОС ЯВ, КдІ пннжнннннннннняя ! : риби ув Н : : : : Боно ЩО ї Н Н ї ї Н м 7 Н ГУ : ' ; : ї ї Тонке ' Н Н
Й : Н пом : Н : : : НИМ Н Н !
НУК ту "и три ЕЕУДК Ан Кредит м дІд ТТ тини ї ц Й рама 14 Я Аж Не ПОМ НК ЯЗ ГАБВТВЕТТТи пи пит фу тр
Н ! нс аа : : : : ї Роки : ни !
Н Н ! х МЕ : : : : Н ра у Й Н : шн 00 М В і М 5 | : !
Тард дитин дис пред е пвЕя пен уми нн Я
Кл РОМ я У, 15 пану ссят 1237 184 : ка гру Й: пеня
Н Н фот чним 1 : х Н Н : рок ї : Н : Н
Б Бо дою Е ! ! 1 рибдияя | ! !
Н : : з. -- : ї ! ! Н : Ох : : і
Ко ш100Ш2Ш2Ш2 Н Ї : Н : Н У ; : : рана. Інна но п КН Кос Н : Н ! нев ННЕ я Мих, НЕ реф ЗК Із56 В он на нн ін сн нн нн
Н Н НИ Й І А : ї ї ро ЗМ МИ оОо: КОЖ НУ Не Й ! Я ние КУ : ! : Е і пан І : Е
Н : Н о : | Н Н : : Х ть : : :
Н Н Н А Н ї ; Н Н Н о : Н ' дк внутнинях нти мникатчи кн нн нн тних : НЕ : ра пд
ПЕТЯ НЕ зику | ! НИ ИН ном : ; Н оди в : ! ! і : их : ! !
Н : Н ИН М: Н Ї ; Н : : х Н : :
Н Н Н ОМ Е І: Н Й : 8 і Н і і Н Н их ! ї Н ОО НО З я ї. і :
Трнудн м дуття і : Н НН рок Й нн у пи а гпрЕтВ яд на аа пан ів РОК, ди Не. І:
МОР, ПЕН 1 ! : Бон ЕТ : ! !
Н : Н т й : : Н : я : Н Н
Н : Н пі Е їг.4х ди і Н фол : Н Н і Н і де Н іріртая. ШОСЕ Н ! : : ї : Н Й
Н Н Й й Н Н Н й Н г Н ! і : Ср З винне и нн нн нн НК ННІ п а : і : рН вх нач ТО тіцююк голо ЗВУ. Зате ке пн ри ру
Н Н І а ї ї ї Н Н ї З КУ чи Ж. 10 17 ї
Н Н ї пет Ї : Н ! ! пнів ен й: сиМВИВи : Н Е
Н : : о : : : і Н : і: МН : Н ; і ' Й й : Н Н Н Н ї З чис : Н ї
Н Н Н я ї Н Н Н : Н Ок, : і :
Н : ї Н : Н Н 4 - : Н ; п ТТЕ шини нн в пав в НЕТУ ї ря нина и пон і : Ба мото Тена гир МОНО, Н ! нн дО НУ ни :
Н Н Н ! ' Н Н Н Н КАШ : Н ї
Н : : Н ттяо 8 Н ! : пен зав : Н ;
Песозна ки уст нин нн ни нн ! : ! З : і :
Несе НЕ ІБутю 1 паашО ЯОСБСБЛУ Н ОК я й В і : ! : : : і вим : НЕ Н видову ут
НИ Н і раму ВВ : Н : пн а їз НИ Н пф ВЕНИ у Ін | : Гей і ! і
Н : Н гони ї Не ГИ : Н Н я і-й Н Н і : ровно гої і І Я | Я У : | Е
Н : Мои ! ! Н і Н : У : Н : : Ти их ' Н й нн нн пана і Н : : і т : ї ! аж ! хх м нин пн і Н Н 5 Н і і Н : В кі ! ! Н
НН З А Н Н : Н : Кути : ! Н
ПЕжСТВИІ ре певна янв вим і Я 14 і і ! : Я ов ГО і : : і Н НИ і і Е : : : ке пити Н Н : І М М М нин пер і : Н ІЗ Н Н Н Н Н Нд нн : 1 Н
НЕ 5 ! ! ї ш в ШИЯ : | і
ОО о Н Н Н Н Н Н ї Н Н Н пн нен знан неон ЕН Кована дрдпгІІп Код дого оогоготсоооогсосоодотоготогогостттргст: Сетероссстесеосгосогссессссосй
Н 17З Н : пами ДК : збмомоібеюм 18 пе в с
БУ Ж Н : : Н Н Н Н Не рткинн дек : 20022111... : Н : умо 1йх : ! Я Н іша тех : Мо г пииниининосини Куті Худ тд Кмин Н
Е : : по уз Не Н : ІЩЕ 53 ту ти пеня : : : є : Н : їх : а ков 17 Н Н
В : Гах ит Н : Н Її : руту Н : : : : ДА МЕ Н : Н : : ! й НИ : Н : : : : І : Н Н х : : 3 ие Н Н :
Н : : я Н : : А : : м : Н Н х : : : : : он п п я плен ; :
ПИ НН : ТЕТ 7 поко ство повнова
ТМ Од пу НО. Но мими ІМ : пк І : : : Тому дя 19 : і ї : їх НЕ: : і : : : Роже ям : Н і : : Ко о УМА : : Н : : : ОО» їм, : : : їх : Роб дит щит, Н і Н : : : д Н Н : : Н : ія й Мтх ! 1 Н
ОЦ 00012002... : : : : : Е вм Я Я і 1:10 НИЗ по а у и пом Жефідт гот др дделлокдлу і ї. ! : : на УМ ЧА 17 н : о Не ТОНІК ОЮТЬ Тато : : : ян дна : : і іде дунНни Я і Н : : : Я Що : Н 1 зу сту нн нн В он : : : 5 -- : Н 1 СН : мо У ПО закид: :
НН : : : ї : : і Моб : 1 : нон п п п : Н Ко дм ці Н : Н
НЕ УЗНЯ : іх ПИ й Ще : : ОКО то Н ! ! : : рого : : : : : 18 ! ! : : : ТОМ иа о : : : Кір Винні : ! і : і ряба : ; Е ПЕЕОТЕА ІТ пити жарту : : їй : : : : : рити : : : : : : : І : : : ГО : ї :
ПЕСТИТЬ пд : : и Я ї : : : РОК 8, 15 Я 3 нано аа а и аа : ! : Кит : : | ПЖЕСТВІ ї вдо рун : : а В і І і Я Я : ч : : : квпуттиитя і Н Н : : Тими дит од, : Й ї
ЗАТВ пан он Кн они : : її х -- : ї :
НИ БОМ ню 1- І Н : : 1» Н : : : Н Рот зничи ї : ї пн а а п а : ; : : | : З мих ! ! І тр ї роти т нини пн
Н Н : ш : ! Й : : : я ГО 17 Н :
ЗУ та : - пики рт ння : : ОЕ : : і : : : ї ре 17 і : Н м Н ї Ї : Н вої я І : : : рот Н ще б Ак Н : Н : жен они ; Н : ! : і у : і : винні Я й | Я : Я Я ана : заврнюли :
НЕОН НЕ: У На : : : Й : вияв і : Я : Ви З З : : НЕ не а мае ОО Іру : : : Н А а : : : : : роту ся, Н же ; : ! і З М : : : Я : й ! : :
Івін : Н : : : : Котух Н . і
Ес Кз нини Зник С НН пн нн : : Н Н і ї Н : дви Н ї 1 І: : Н : Н ве Н : Н : : і пкт Н : : Н : ї й вх їх : ї : : оті Й ї : : ........1 М Й х ї 1 : 1 Н А : : : : : Ходити Ви : ї і : : Н щ Н Н : : : ї - ї : і тещу пен нн нн нн нан іфддтттфштрИ устя дження
Не С : ВШ Но Не : РК 184 Кот 1 І Н ї : рт : : : Н : КАМ и ї ї Н : Ї ША Н : : : : лОКоя і : Н
Н : Коля : Н Н : : Н НЯ ї ї ї ! : я : і : Я : НИ ї і !
дип удини си НН рр німу шин и КК а
НЕ : Лрихи. : В і х ; «зд дикі : ГМО. ійриш 1 Ж пек дек Н це Їж : 1 : : іо 15е : ї Я Н ен нн в о о нн и нн и и в 1567 0 ! ВІ ду Но Не : ЕН Н У 1 НИ і : | риють ! і Н : : РВК, : : Н : Й Н ЕК Н : Н Я ! рос : ! Н
Н : : Он дити, Н Н Н : Н рон : Н Н : ї Н х Н : Н гідри рум мя кл няня кит кад дум фр тяткмняккняні
ТЕО Н Н т Н : і Н г ох Я Н Н
Ні ЦЗ о ра ще Н Н : : Ї чуби : : Н ! | Бл | : : : : її КВ : : : і ! Н ОВ ! : Н : ! Я Ш : Н Н
МВ КІН; : ШЕ Ісав, : :
Н Н не А КУ ї : Н : : гом А у: 1 Н Н
Н : Тит М : : : : Мох Н КУ : : :
Н Н : ї ! : : : і Н Пед Я : і
Н Н Н У Н : Н Н 3 ї. ; Н 1
ЕН НЕ: НеІНИ : р : От : : Н ! : нене ве с авкя Н : : і і Кеди : : і і : Н йо. ! : : : : року Я : : : : Н ОН ! : : і : рови ков і : Н
НеХУНЯ Н я НІ 1 : : Н Н 2. : Н Н і : ЕН : : : : 3 Н Н : :
Н : і їх МОНА Н : : : Н НИ 5 х Н : і : : І ГУ : : : : : іобюлу Ту : : : ї Н Й Н : Н ї Н вх Н Й : : ї
Пенн інь зо нн ввів піні іон пінні в нів іні інн нів пінні ін пінні нні 1 ї Н Ми ї Кк «ІМ ' Н 1
НЕОН НКУ Но 1: : : Н : Худ. 7 М, : : Н
Н : сви : Н : Н і Н х : ї ї і : : с: і : Я Я Е : 5 : ! ї : Н ТЗ Н Н Н Н 1 Н : : Її
Н : і З : : : нан А НН НН В НН НН НН
ІБ ТСТВУ ТВО ПОСТІ ї В 108 ВИ :
Н : Н х У си : Н : Н 1 их : : ї
Н : 1 ять : : : : : рсЕтю : Н 1 : : 7 У У Н Н : Н ї ом х ї : : 1 ! : ни не : Я : : ; : кдд : : Е
КЕШ ТТ Дн ду : Н : т : ! ї
Н : ВА її в 17 : : НААН НКУ й ся Не пірхент М МВС 1
Н : рити : : : : : но с о В Н Н !
Н : ї ї Н Н Н : Н ї : І ц Н Н Н ї ї : Н Н в Ії : : Н ї 1 Б их : ї ї ! : Й МОЯ Я і : і Н і мен : ! і і : ; зе бж : : : Н Н : Я : Н :
ЕДЕМ ВА КТ ДУ ДК мн 133 1 Кк й Нр Но плаву
ТУТ тя ій Не ТІ ї ІБ Ох Ан Нре но ово ЗВ
Н Н : т Н -е- г, Н Н І : т а оо х : Н Н
Н : Ти ди : : : : Н НИМ поро : А :
Ії М и МІ п : 1 : : ї : и ї ї Н Н ї
Н : ї д НЯ : Н : : і : БУ я що : Н ' і Н і маш : Н : Н Н Н й чну : Н Н ен нн нн и ни а а п м І ї 1 й : 1 ї
НЕОН пт у НІ НЯ : пу чин и у нн нн знна о ва у кун : Н Зими ит : : : ІБ Ок В НО ГХАММ КИ Я і : не не я : : : Н Н не и и я : : ї
Н Н Н ія : Н : : Н ни - ях : Н ї
Ії 1 ї г Н І Н І ї 1 М 1 І : ї и
Н Н і й : Н Н : ' Н г Ск : Н і нн и а п и п а Н Н : йо Н : ї : : ла: ве : : : СН їх Ме ох : : Я ке : : : НЕ ЗЕ Е : : ідппппнипппицрипипипипиишипипинипинининипімІНИПМІМНІПШП ин р в ОО
Гой. МПриюю (б ГО тббивні дан : ОІВ К ув ТО ІБЄКЕАКО МЮУ : ' Н ! Н : : Н па ооо : Н : ож і Я : : Я ИН ї Я :
НВ КЯ : Са 10 1- : Едді вт ПИ яння дн тн вт
Е ' ож к Н и : : : :1З87 :58 її Її БК) пре АЖ:
ІЗ Н І М х їх "У : ї І ї ї - ї ї гли т І : Ї ТМ | : : : Е Кий ї : : ї Н тя в Ба Н Н : : І ту 7 : :
Н : : ВІ Н : : Н : Се х : :
Ш 8 ії : і Шк; ШЕ : нн нн а о Віші ітаанніннаіннінттнннннтвннатн Давній падшф Ва тя пн ! й ни Роше | Я : : І т Н : : : ! : РО : : з. 5 і : : ОКА | Н : Тайозця
Н : ; коомшНну Н : і й ше ! ще 1 і о пай ПЕТ ! ЯК тки ЕТО,
Н : ровно й Н : Н « ет у ше ие руту ШИ | ми МИШЕ ! : : ї т см, : : і с че
Н : Н 1 Н : Н ана
Н : : 2 Н : і к У
Н : : Н Н Н ї 7
Н : НИ У гої І : Н і і р а І : ' Н ТИ тлу Н Н ' Н Й З КУ Н ! і : ! ох : і ' ї : у Н Н :З70 184 : Паші ра 1: | нанааннна нн нн ан чн а а ж а нн жа А А А кА а а а а а а а аа ан а а аа ан нн
Н Н вн и ї М, ' : Н пїйомо зем о: КЕ НКЮ Н
Н Н не Н ! | : Нд ! : : : ! Н нео а ея : ! і ІжЖ 1 : Н : !
Н Н ! ВО: Н : | : і : : : Н
Н ! ! їх я : : | НЕ ЗНН У Би іжвпоОТИВ Н
ЗО ВА ' шив НЕ НИ Н Н Н : ! На 4 : ! і Я Пише, і і і ЗНМ Ше ее 17, й ' : ' ІІ ї Н Н ! Н : Н : Р Н Н Н
Н Н ' ї по Н Н ' Н Н : НЯ Н Н Н і : ! бот і ! і : Н ! Не есакчн ! :
Іо о и ОК п о ї ; ї й 4 Н
ЯМ В еодн НежШНи Я Ех З МЕН НЕ ІК ЕЕ Е : і ряди і ! Н : Н : ж : ! ' Н ' рн х Н : ! : Н г їога : і : і ! б З : : ! Н : : Іі : :
НИЗ ! Б :5 ї- ! : Н : йо Н ї і ! ем лечи У : ! Н КУН 15500: бюжнєювикксях НЕОН Н ' : Н ак : : Н 15 т 11 01 шеМЕтТскови М ккоУВ іцис тля НеТК Н
Н : Н м : ! ! чн нн ан а а нм м а а А а В а НН а НН НН пд ТТ ру нннн цк З 1550 1люжевхцюцюхиююи ІХохку 1и. ЗБИТИХ Зі і і Н т Н : о п В ПДВ НН
Н і ше с ! й Н І О:155 10 1 ідкмбутиняткм умо гвисиц ІА ЛИЙ хх :
Н ! НЕ МК З : ! Н нн нн ана а на А а а м на а а а кан а ка аа,
Н | Н не І й : ї ! 14У :155 155 4 смесоноюхімучисех хом ІКОН Н злим о : Й
ДУМИ ТИ ТЕ і моук дя : ї
Но МН МНЕ : : а : : Н : ; : ЩІ ц
Я : Н : З 2-5 й і я це : ; диф ру ї пк чи ри Й
Н нн м Зо п ! у СО с
КО ЦО тюваклютюют ви еВ Н і ті і : і сБиссіфримитка це ТА АЖ : КЕ А ий ки
МЕ ПИ жи мене рн чий к в 1. Н нн ТНМК Е Кк :
Ізусству СППТЕ тжужоювщеютьюх ІТрері тях о Не їжу мая Не не пи ОВ ї я
БМ 1 : Н Н ї 1 ї Пбнсй п Приє, В я 6 І | : ! ! : ! і й ! : Н : і Н ! : і : : КА : : Н Я : | : ! :
Е Н : риття ! ї ів ов І Що шк ! нн нин ее сх НН ваша ТЕТ ТВЕДу трах нд ЗКаВ : шо Та гц я. ТВ ЛЬ : Ічефд тя тет НЕ Н : зання
Е | рої че Е | іш стви тя ГВТЕ | 1 : і орати : і пе І і і маса : ; тн ни нин за ен нм ї і Н шодо ТИ ГЕ; пмисотпд. хх БК :
ІВ НЕ Тим ї Н іувн тя уї Тмейт | : пре каи ! ! Я риття і : іще 14 тка ТН Но : фуд ! | ро орябтаєтьня І Н ре ів 1 тен: ним немов ! і і : птн тата кдд дути т? ї : Бо Ітрах Н виТТВИ ТД дя Іппемсеттйщ ЗА : Гб ТІ межи ТА | | їй ! їни ої пої кит : : Е Е ! : ! ! кл ше Подих : | ; нд ВВ есе ! ! ! рам : дення ТТ сквові ІН и и ман
ЕЛЕКТ окО пл І Я НИ "І их НЯ ІМ снів ми і ЕС : Н фол нн нин нин З ОСНО цип, тля. ях Н
Е і : Ки: ї Н тв татнх НН Не і й : : ї : у : : І? : Н Н Н Н Не і : Н : ро ЗПП Н і : і | | ! і ; и и ни зи нин та Н ! Н пижаннннннн СЕТ ВЕНУ Трах явна
НУ ї ща Нм ; ай йо ї х ги Н ща Ї ЕТ : чн Н сно Н Монети ши ' Ще | Н 4 І них нн пн в пін БВ
Н ї : НУ ї Н Вид вцдуєттвиня Но ГЕ ТСН Чиє НЕ : і роя і 4 Тай С СТВЖ Свт Не ! пивні
Е ; : А плтуда ЧЕ т Н Н ен и ик СИН сжця. 1 ! Сни ши ко чи: нини я ! пажсв таж ТВ доби БЕ пе Бен
ПБП Орла ; Н і і Тети: В ОБАН по ііі дсп вик
НЕ пом БЕ : Н пай іБА с тЕщА ТВ Тбнююютт ТОС реє і Е : ря та Я : іх нн нн ши ння іще гало : : Е Н ї : : НСНУ! боки ЕКЗ х ензих Н періо і : : . і ит шенні ; тд я ВН пдне вн В і : І і : меми 00000000 тт МК : ТЕСТИ То НА плення ГООНЬ і : зі туп ву повних гтяй МЕ : ТЕТ В тих з ! ПИ Ве вн, пев ії Бенкет СХ УЖ нн т нн нн нн виш НА Ітдя ЗАЙ і ї пня нини у АТО : ГЕ ву ша ТТ це АН око св Я пи пра Н МУдд тва дня тен в и в не тва ств тт сни ри : р р на пи а но юн УЗ ж п ШЕ ШИ ї : Гувж дат виця вн ТВ пові А В : й саке : : Коней нн т ни нн рІідддНИ КК АВ І ! | і я Я есе знана ТЕТ Ше ішеип ІН Н стю нт і ї Н : ун ннннннниннннь нини ння нан : ОК Е Здуття дити АН 1
Н ПЕТ ГКкеТяКТЄ Н ів СІВ тв як Ве еоЕ НИ
НО ЕМО родтбяюиття у Н нен техий Не Ек : Н і пом : БЕ . Н ІН : и 14 ї ї Н х її ай ї х ї Н : : ' ІЧ їх і Н і і Н Н : о : сни ї Н : : ї 5 Н : щен нд ди дн дру ! і Я ' : В | Ї ниттнттня паж тв т рань лот м : Й Н шин не нн вв ен : ща О:184 МО фитчютто ї : кднппІНИинууниннико НКУ НК І ичн Дее : ! : ше у Е Гдав ЕТ ї Не : Е : : і р ї : ї : : : Н : Н : ї Н : сип липцииииий : їж : Н Я ефе мери
Я х Х ПЛИТ К И і ОЇ Я ден дод кру тиЖЕ ВЕ : і ми У фія: дж і гідне пуд я ХНУ ГМО ТА :
Твен Не КОТ наш і ГКС ЗУ й рр: З жа Н сек ле Є С : і ІІ ї : ес ка ім : іх іж ' : печеня тт удф криті : Н їх : НУ : ! Н пи вн ТУВАННЯ | : : ; І шк пиши
А 1 Бо иа : і : еф денне ОХ; вки МЕСЮ ОО:
Н і Н В Я. Н Н ГУ гЕ НЕ ІЗ но нина
Я | : Ето ахих : і : ни ен ння ТЕЖ КВН. : ! і й і нн неБекгумиуаут ЗЕ Те Не НІ : НИЙ : зх Чдусттрд тн рннннненя Ії ВМ житя Н Ох : Н Кок : 153 : шо ші : | НН Ще: ше :
Н Н : ; ет я : Н : : у Н НИ Я : Н : І : : ) Я ! н : : ї ї Н дея жююи и уд : : ! : пре ще ЧА Н Н : Уед иМи ДІ : ! | Е рота Н і ПОТІТИ Ну ок оой Но ті : : і і Н вин нон ІЖНЕОТНЗ ж; : КВ А Н : ці ке дер пен мн БАРІ ОТО Н : : І : пвх п : :
ТЗ БУ: се Н Н : Н ї Я Ж : Е Я ші : і тт Н Н : Н : : НУ : 1 : і І Я ! | Н Н Н : : їх Н Н Н ї : : Н : : АЙ Н : : і Я Н : : і 2-2
Н Н : нео : Н : : Я : ПО не
Н Н Н рат Н зенетдрдлртдтннннння кдд дну й ве КУ 1 : вед доня І АБотняо МИ і ОІВ так : и ! ; п ко Ок Я ! Я : : : їх се : Е ! і ! : ог : і Я : Я : 15 С : Е : | : ! подих : -- Н : : : Н Тео : ! Н Н плужнхлллля учнялня ух дл вряридт ми» : : : зір інн кит: ї 1 і ун нн нн тий Н Нед стр сти Не ТІК ТОНУ : 1
При ПК і Н НЕННЯ пхии НН не а щі ! : 1 і г Н і Н : : : пи у | ! і | | ше Я Н : : Я : РОЮ Миті ї і ! Н Н рт : 22121214 Я : : : Я що ! | :
НЕСЕ НАШИ і Н іду ства ри НН ПЕНЯ ПН : : ; | : ( Ще Е Н ІЯ0 185 ПЕ : Кот Н Е
Н Н дя Н Н : і : : їх кі Н і
Н ! Н От т нн : : : : НУ на Н :
Н помнаннн ки нання Кеш ре І Я і : : і : :
ПН Ор : Н Н : : : : ПАНИ попка : Н | Оу Н Н : пив нини ис кн нн ПІІ. ї : Н Н НИ Н Н НЕК пк 1» РІ ох Н Н и і | ! Ку : і ГО ІВУ ниє : п ЧИ Н Е : ї Н : пет тет рве : : : : НК 1 Н ї ни уник ни нини Ще пішискоил ОА Н : і ; : їх Ж І ї
НИ ЦЕН ту Н : Н Н : Н : в п
Н Н Н 1см, І КН Н : дю тини ря ТВЕН: і : і | ГА дитовутя ; ! ІЩЕ ОІВЕ яке НЕ роя Не : ! Н Н Н і Кн Н Е : Н ОК : 1 ї ' Кн : і ї і : -е Щ я І ї не по Я : і : : оч Ж
НЕТ НКІС Іти М На. ТЕ км : : :
НЕ : : ера Н Н Е
Н і Я Н НИВИ Я Н ! : : Я Н : х з У : ї :
Н : Я : ге в : Н Е : Е : : ! певна нн оо На НИ, М М ЗВНЯ Пон А я НН нн о о о в В с ге : ! : : НЕ і фзеек Дюк : плем іп І ТЕ лихе док Н пе ож : : : і і во 1 о. : : : : У що т шуй ЗІ КТ т пи М пеня Н
ІК рух На РЕ в ОС : НЕ ОЛЦ у ЖВ, Були : : і : і З К : : Н : Н Н а ие і в Я : : Н : : шани сна ШЕ Н Н : : : КОЖ : Й : : : і НИ п : : : і : Бо Код Я : : Н Н Н РО джнннв В Н Н Н Н От : : : Н Н : : п : : Н : Н : і хх Й : : : Н : : Мо Н В : Н : ! Н м Н Я писок У пу м вм п и п нов схе З в пн о нн нн нн Ан о, ве Не Но її в ІОСМх 5 : НЕ» ІН С На о п в с івксІжяц ХО : Н і Н НЕ : : Я : : Н Р - ; : Я
Н : : Я ная : ї : : : : : їх Н Н і Н : : Н Н : : У вч : ї : : : Н Н Хо ще : : : і : : їв х : ї Н : : Н : Зичу Н : : Н Н : Н : х Н пом В с: ше: сн ними я с МНН, НЕСЕ НН м, зни тТцфнестик НО: : Н Рея : : ох. М : : : : НИ НН ї : : : : : ЖІ Н Н х і Н : : : кош М Н : : ; : -енеті : і Н : : : : рота : : п ПЕВНО : ОСНх ї: І : 11 :ВЖ Я Гори т «ис: ой Ме : 1805 189000 гежк нн чи о км Я : : НН НИ : : : Я : : : йо хі : : : : нин и де : : : ! : Я Губи хи ! Е : : : ов : ! : і і Я не Н : Н ЕНН НЕ М ур : : : Я : : : ! ! : : : Я НИ: Я : : : : : Рені Н і : : : РОК Я : ши ОБ РО нин не ся
НО ИН А А ЗО о ОН РЕ ОІВ ІОСНУ Зотурєти Іванка за ВК: і : : НИ НА Н Н с с Н : : : нан Н :
Хай З і : : : ши і : щ ТАКО ТЕЖ ати ект НК
А Вин, : Н : : Ще х ся в ! : шлю Й Е Н Н не і : ї : : : : НИ ! :
СІ : Н : : Ти : : ан і Н Я бас : Н - З осх нн нн - - Н :
Хек ЕЕ ЕВ ооо, п сов УК ВЕН : : : БЕ : Н : Н Н : Мами хи Н : : Н Н Н Ку Н : ген тав Тед нин нн нн нн нн он реонв ргенно В їК ГО дені ! НОВО ТЕО сити Іра я В їж опе : ! : : : Н : ; НИ НН ЕН Е они я : і : : : ї ї Н ТОЖ си зи -- х ї виш еруттттт т рртттттдтдттнттподттнт денти ялянляянтя ли данини долар ї : : нена а ся : Н ім 18 ПО змецжокуктхокю МО сіпешітТН МАО ї Н Н : 1 : :
ЗМ АДАМА І ри ОА ТАН пи шви дк КИ ДИ дн ші
НЕ ЗМІН ММ СЕ ое ПНО хват ВК ОБЖ ІС ють ут зектя Ме!
Е ЛЕ 5« 10 виеоюлеюцеючюкий : М ї чис ТИ ОЇ : Н 3 рот не Кит ї ! ик ли і і КВ В і і А ДО Н ї ї М щі х п вип ПИДИПИИИНІИНИНКПКИ ПИ МиИПНи т ииКиМиним, : ї і яд : бле Тра ІКТ К ТО фінчня дм і : : х.й : ! Н : : ; Н Ні Я ї ї Я у
Н її Н м Н ї Й ! Н ПРІ, пипишиппп пулу уп лу у іі : нин Н Н Н ГЕлол. Панкм 1В п Теринадао 0000
Н : Н Н їУ Н Н Й Н Н у :
КІВ 10 пзабтоксхцишкувисим МО фзранеотли ЗО. они нн и в нин М нн а на ща п ПН М ес а Тури тя.
МИ: МН а оц ТЕ т ВЕ і : РОЖНХ руку і БОЖЕ і І Е ОКгя ! ПВраче» Не і ! : ! Ом І ! : і і : НКИ ! : Н і : : : ваш си ї :
Я Н Н ря : : | і : : : Н ї :
БЖ Ор ТВ тмуєннккногукия УМО тцяшеенсс нн доня рили латин ! ! : І : : Е іму : ІЩЕ ОІБЗВО ІОН оо Тисі ВИ
ЕЕ НЕ ТВТНО меми ОМ Стциіжнн Я | ! ! ро бож уки : І і Н Н : : : : Н : ! : і Н й : ПОД і : : і і : : сн; Н ! ! : | Ер й ! ран НЕ : ТА ЗВЛЬОО1ОСНУ: Зак МК ТАН ; Н ї НУ ї Н : і і 1 о: ! Н Н Н : : : НИ : : Н ! : : Бо Км : ! ше ор і : ше ! Готи : ! х т 1 і т Н : З ї Н 1 х т Н Н
ОВ есе Панса і | | ! : Хо : ! : : Я НЯ ! | ї Я Н : Е : : Уся : ! і : : не че і ! : п а в ст іщисітей, ЩО !
Зк ИН и ее НКУ : ; і ! Пав ось : ! і БЕ г : : | | Но шо Я : рі ще : ІВ : : : НИ і І5Кум ПБС 0 божюуттью ттТранИ: ТИЛ.
БОТВК ТОТНКК диких В ВЕ НМ ! ї : То ; . ; і : : Ну : й : 1 і ! інш ши : !
Н Н Н ї вач і ' : пн па на
Поп п А ОО А 1 184 ІОСМ зхдбмуєюдиттх цитів Я, : Й : ОО Н !
Н : : тоох го шх : Й
Н : Той іх Н Н ро ; : ! рути : й
Хвіпжна й | і : Е" і і а і ! : не : ; к о ситі 1 ПУ тт ту ітвани жАМ Ж і ї ХЕ : : : ! От ї : Н
Н ї Н : Н Н й й і : Н це: і Е : труд : : во ! : | ню що : Н
СТА я Ша у з уд іє Ж тина жов ТІ
НЕ 1 ОС: зоб іцккотак ЗВ
Н і : : Кох і !
ПН : Н : : вел й : ! пам о бруке 18 НЕЯ Не ВН Н ! і НІ : і іме НЕ : Н : Н НЕ ІЕ ГК : ЇХЛВ: жи би Вт М 1 роко Н ше шшШше ше : ше | Не :
ібней: Пркт ГИ ще І12йамені деМе Я бари При ТВО товичн ям і 01 : : : і і ІМ! : : ! окре дру родин нн ннннннняннневентпимисуди сю І УВО НО о В ин о и
БІВ ПО; яю, пінееріати ВЇ ТЯБИ ІВ4 готи Ко щи ую ітд ПОЇ 1 Н Н І Н : Н Н : ни ія й Н ОТ є і х :
Н Н Н Н : Н : Н Н Н НН Н Н ш і 1 І ї :
Н Н Н пи че НА у і Н Н : НН КІ Н ою Н ї Н
Н і Н пе и : Н і : роки ромен ї і : і і ни НАЦ : Н і : Н ! : ! : ! ! робка і Н Бак ди сш АД даиттьву дів вк ме тт кру ТВ
Мету в др дм и Кн нення Н Н НН ! Н х Н : | : ї
ПЕТ роб, ЗЕ бер Пн) і | ! б-р Коен і :
Я і ! : мо се Н | Аа Ва пра: вн а а НЕих: ЯА ВИ З
НЕ ївя Вся і я ріал Я Н : РК оди ! Кджеуин ай Н і х ї 1 Н Н ІЗ ї х х Н 1 М (Я
Н Н Н ! НИ : ї ї Н Н і : : : Н 1 по а чия ї У нн не на ча и З ОО НО Пап А ча
Н Н ! ри б ї ї САУ 15 Тож Кок ви ри пгшенсвхаУєс її : Н | Н п Н Н х ! Н 1 ї : ї у Н т 17 Н : ' Н Н Що ММ Н Н Н Н ві Н ' ІН ' Щі Н Гляд Н і ! і Н и : ! Н Н і Н Мой 11е с і
Н Н Н Н й Н Н Н Н 1 Н ! Н : ета т вид ТИЛ дня унутнтич нив тн тдрані Н Н т жд, , Н : ки Не ном о ай Пра і іо і : ! : і і нин ни НН у Н сини нини пит о з в по Чо, оп в вон
Н і ! Рот ре ; пи ід рути ім : Н ! Н з Н ; Н : й НИ и : і пи нн п З ПА НН: Й Н роди розуми : :
ЯН по с ра чо іааюк тя ї Н я ; ме ! ! : Н | Н ї Н Н с ! у и нн нн о пи з оо а чи, нн о вхо м. і і і ше | ' ЯМОК рю Годин ви Іа : і ! Ід СИ СЮЖ ТО і : ї Н ІНШ. ОК Н : : :
Н ! | 7 х Й ї Й Н рн ой : і
КВН ВЕ Кен в ди офис р паиего НЕТ дути
Н Н Н Ор Н Н з Й іа Ве рих пн тера НК ї : Н Н Н Мову ву р рай :ХО о Я ' Н НН ' Н ІЯ Н Н Н Н ї : ! і Готує І ха | | Я ни Е Зате : :
Тай 1ща ТОН І ходу нн ривки: Н Н осн, і : : ї і і ОО ! і о п о В і
Е і Н я ши ех - ї . Н х Я ї - КУ пани чно У і і і ! здо ве : ; На їв іди і ве: ее ітяп:ЗОВ ї хе ек оди я ЧИМ Нв ЕЕ | ! р роя утх : ! « і Н Н и : Н 1 : Н ї Н Н ї : ;
Н і і Оу ; На : тику стаю СГ ДНА Кут : ! | і вся їх : ім і Тов ! оно : - ва є ЧИ ТІ ТЕКС ї Н Н Н І Н і : Н КО Н і нин и Н Н : Е Кока Н :
ТАМ ОВУ ОО 1ЙСНУ | оди. зас : Н і ес роси тв : і
Н Н | М т ї й 1 : у Н Й НИ ЧИН Н : ї ! і і НА і і і і ЕЕ й і і ! ! Н Н робо і ї Н Н Ку Н В і ' ! і Н " ; ї ' Н Н : ' Н ї і і ! і сн, і і ТА ІВ 01 сини па с ІТЯВІЖОВ СЮ ' | і ! : Я ї ' НУ Н і т Н Н ! Н Й
ТМ Іа росту ! Як нення пак ян НЕ і Н р Готи Я ! і | і нин ! і Н ї ! : ! Ме Н : : ! і А и і і ! і : і Зо і Е
Н Н Н | тя ї Н пи ППП ППП ИПИПИцИПИипИицииции.
А А АН ПАННА А А СН АНУ НЯ ІфМЕИМУ ДЖ он он и ИН кнопок М ТАМ ПАР НН : : Н Н Я :
Голит оПрики. їх і: Гфізичні дані і їж 1 : : : : це ! | | : Но МН В ХН р Й БОЖЕ
ГЖИВ ІВ3Б ЗОСН;: соми Гбфаноїітяйо б : Я І дещих ШЕ : : ! : і М НН ЯН їж Н : : раль Тож хв Я ї ! : Н нич що й НУ Н Н : НІ : Н 7 В : : : Н : Почни 7 | Ї : ес : Я ї
ЗАЙВО ОЇВ3В ОЗОН ит ТК тіцеск клас ТВО МК І фот п пак ЗА і і ; БЕ і | : : НЕД ми НВИ МВ: : : ї Н : Н Щи. с Ж Н : НИ й : Хо их, я : ї
Й і Н ро зд ! І ї : роя ; Моди : :
Й і : ! і : : : : : : ія | аз ІН : кування тло оБ'Є | ГМО: Ще: дих а ОН хи не чу і Н : КО : : ! | Я : ПИКА я и : Н Я 3 і і Н шана : І : : р п вна ; Е
Н Н Н Н ' : Н Н Я ; ї вед рт дует аа пп Верді ннинницнннннннненнін суми
ПЕВ ОТОСНУ Зорлкцит пис ули: БВ | ЕЯЕОІВМУ они Готи диня РФ
Н Н Н Н 7 х т 1 Н : Н 4 Я ї : Н Н Н Н
Н : : КОВКА і І ї : НА Ол ад : Н ! ! і роту ! | : : ре ше ие : Е
ОК ОК КА ОО они нн нн нн НН 1929 1835 1ОСН: оо пббренсекоай. 197 І ТАЖ отут па ча НЯ пе 3ЯР ХО і : Я Бр і | | : ШЕ ШЕ ОО яА Я і ! і Я : роту ре І Н : я ша ас : Н
Н ' : Н ' : : Н Н Н Н
Ко ооо оо ооо осот Вишні их ех Ин нс с В | ПКУ диких сс ЗОНИ НЕК БЕН
ШЕ ни и ЧО | ше ще ЕД ! ! і : : тн ня і | Я і я ше шо : : і Н : Н й Н ї : х : й ! 1
Кеди стану нннннннюннноенррннннннннння 4 сни нини нн и нн нн р пор, й бе вені А ЖК ІБ ет Пд Ву АТ
Н ' : Н Н Н Н : ' Н : її І: : Я од Н Н : Н
Я : оебеютв і Ї : песен оба : Н
ПО о А ЗДА А А о А у они нн нн он нн нн нн
ЖІ -к х БК. ден Где усну гас Н ї : ї 51 Од : ! : Н
Тева, ! : Кк ша Я : : : ї й її Я й : Н о : : ї : ! : Н
Х | ою : ! т Н : ї Хо у Н Н
Кк е : : : ок : : Н ї 1. ї : : і
ПОКИ ПОВЕ тм, чи ПАТ інею о Прикної В ТЕ Тбинидян ! : НК ОЕМ щі : :
УНН Н : і Н : : тет, ша : :
БА Р дл Кох вим НЕ ЧК ВЕ Н : КО : : Н : Н БО НИ ОН і й : : ї т ії : Н
Я : Н : і ! затв рочаие : ТЕХ Кран стчян ат
ТАТИ де Тр ех ВН І Ин Си рн НІКОМ Її : Н ж Гонти рн МАЮ : : ОО 10, : :
Н Н КА : ї : | Н Н Н ї : Х дай ї тут (ж : Н : Н рем Н НІ Н Н Н р Зав Н о еВ :
Н ! не РО Жди ! Н : і х Як : Моя : Н
: : Н Не | «Фізинмі дані Н пес ТУКА ІК НУ пекан: ї і:| о: і : Е і : : : ; : Н : їж і : і і іо ж : Н : Н нн п 1 Н Н Н Н ї : аа То ти прое ча ; туда пн п о ; і 138 01 пе и о, увів і НУ ЖЕ НЕ: с флеш д х дрддиині і і ЩЕ су от как яд ВИК і БО ТВЯ нач це Хр я туя Ж ' Н НИ : НИ Н ї ч, ' ! : ро НИК у ї ї Н Н
Н Н Не БОМ М І. Н | Н : НИ її щ : І : : і і ром ролу ' ! : : робо Ко Коужкуякя : : ' НІ Н : ' Н Н : : Н х я Н :
ЯКО РрВОИОриию Гл, італ. ЗЕ ! НК ІУМКЦИКЛУуєтиВ БІДА і груд : | НЕ: Я ї чу рн | тал ! НОВЕ 1 тУркюетклуєти пана ри: ЧИНИ ПУ ! Н НЕ КОЖ вв ї і : : : ПИ НИ : : : Н
Н Н рот Н Ди дит. ' Н Н Н : Н Мои В : Н і Н Н : сл ж Н : : : РОК джу : Н і : : Н шо і Н : : : їй ч КІ Н ї
ОККО п и ПО Н фен йду яджнннннннн ння, н ї ! тва ї поши чук: нн тних іст : ЗЕ одн о о А С
ІОВ ет тив ПАХ Тл, | Н Нео : МБ З лити ПАРІВ і ! ЕКЗ НИ З Ме М ! | ; Н : око ИН В В ИН: НИ : і і Нв і Е вич ПАТАЄ ! : ! : і КОХ Не і
Н Н : ' ех сте ' ! ї : : пити : Шо ч 5 : Н
Код Н ї | ї : іш ї : ї
Я ЖИ ОВЮВ ут п ас ПКТ. | дуття ї : й : : НИ Де Н " Н Н : тм; ! їй Н х паче ак НЕ
Н і НУ НО во Е : : Ан їси у у НАЗВ ККУ
Н Я ро Н вия оо | ; : : ит ЕЕ Ве : : : ші ші : | Н : : : Н са я НКУ і гаг8 ТВ пан ен ов нн сн КТ Н : : рачки Н МЕ Н Н 1458 1ВХ Товт не а Б Н : : льне Н : Н : Н НЕ св й ВИ ВВС Н : інже Н : : Н Кей КОЕ й Н ' Н Н х Н 7 ї : Н
Н Н Гочий Й не Н Н лини нн нн нн нн нн Ї : і і Я ваш : Н ННІ СМ, не ОД ее М нн п п А і Я Н А не їх ч Я Н Н : Я
Нео Н ! ні ще : й Н вини : : ри їх т : : Н : Н 1358 Н в : дл : ІЗ їх Н : : ЕИНЕжН о жийдит :
Н Н | Ко Не неви нн ВК нки Н : : не ї я : і
Н Н ан НИ : Н : : В В : Н : Н НЕ Рообютдия : Н урни ин нини и п, о чн и : Н : Н Н Н Іл 1 : ї ККД у их Ед КЕ і : | : Я ! Н ї Я Толя нс са ТНК, іо 1 ! яти Кк, ін 14 : : Ач ї чу : Н : ф ' : и Н І Н у Н : « Н Н : ї : : : ! і шин ни : Н тя 55 : ро м чо ам п п Ек АН : Н зма? Н зола : Н і ЗО 192 ох Ти Ви мит ю ТАЗУ : |: ша Н Н Н ї Н : ї Н ї п : Н Н Н : : Н ' : Н : ї : ШІ Н то : : : Я 1.222222 2Б.кааааатачьгаататаааатас-1.----------...4.... ІЗ І х І Води м АТ ке ай Н :
Н тд нич ІЕтІтт дити дити дит ордлттетисеттвлтннт х : 1 й ї о ву : Н бра ния і ил ит БМ сів Ха : з : ; : Н ІЕЕ: ни В п их Й Ів СТВЕСССТЕГО ШТАТИ
Я і А КоКобоунуя ко | ПОМ ау БАК ТОВКИ
Н Н : Н ваше Н : ї : її: її Я Й Н : :
НОДОДИНИ ДНК окон : Н Н ї : окт ї Що : : Н гадут в, пн о ання пок, ов нн т чн : : : ва рота : :
ІЯ6А ОВО арх ее гквя БА А Я : : М : й : Н СК ПН Н ї Н : 1АВа 183 : ре КОЖ мит ТІхВула АТ : Н в РО Кодух : ! : : ! КА ій а в Птн : у : і " й : : ї : : пови аль Од : Не : п нин В Си и нд й ' ї : ї Н Н х се ти Не ї
ІЯБ3 18 от ча сескуни тв : : ! їй : ВЕ : Й
ІОВ обу роки у днину іекел81 ї : Н кан : : Й : Н ГЕО р : : : ! Я : імя : : Й : Н шо РОК ек : ! : : я : : Й : Н : : тя : ! Уночі нн пен отрид
Вшдф тва тд нд ПОП в А ав : ско оди НН М тя В. дня і юр іхн ЗВ : : ! яти ж ПИ нм ї
Я | ЕТ НИ В і ' З : : г окон Не : : сет Кос оти Н Н З : : рен : во : Й о Н Ох : : ї : хе : : !
ПН тИ нн Аа Хо ослаллілілаллллалалакіітт с х : Н
Трек прик ГК ж пек дю: ІП Ам пииипиу хо ів : : : : імен ІМрихи. Т6 їх Бфіхмені док: оо ПД Н Н 15 1іж : : ' І
ЕС: : іє ї дугу ку НИ ! : : ! :
Не» Ні Тдрнитхя от т, ітд: Пен тн ни сн не У Зо пні : Н НЕУУ У ВН ! Й Н : 1587 5! : ЩЕ Н ХІТ ту ану : і НЕК ши че Я : НЕ : ях ней все ЯКУ. : Н ОТ ї З : : : з : из БА й ча і на : Й 7 : : : Н : Гл Роз ея Не і гад ак я мамо и нин по пи пов нн тн Н : Н Ах : В це : :
ВН МН ох Роди Кодннннн ие : : : ідей Н : Е : : З БОВОто ! : Я Н Най : : З
Н : Ей нн У ітян ВО: Бонн ринннннн ї : і! : : роя У : т х С Н : пек 1 : гу Н Е й ГИдшУудЕ ти
Н і : їх : хе : : 19385 154 : ПЕРШ не он пал Н
ІБКСІВ СТОК : г. ТЕЯ ЖУК Я ! Я ВН п : !
Н ї її т нич яко гг : : 1 : АХ, Н Н ЕТ та : Н
Н Н 1 Н Іони т дим : : Н Н реч Н в : Н : Я Неси ни Ве Н : : Н іда : : Н : Е ня окол ОЗ Н : : Н їнде : : !
Н : : РОБ ям Н : : Н : : і :
Н : : : т. че : : кдд дути ер :. ї
Я Е : : : Я У вт Видих Н кни и : Н : : : : 1ЯЩ8 1БХ : Во Ікеа, ЯНІС нн нн и нн і нн п Я : БО РОК ай : і іже і Коси не ис іп: : Н : ше Рот ди : і
Н Н НІ : ОО і Н Н НИ : Я І : Н Я З : Ії
Н . Не : ОВ і Н Н 1. румичннН п п пах Н і Ч і | НДІ ОВ КА п ака ; рен фуд дент кт : ! : те : коси ся Я і : я 5 Я ях, нн В о ПАКТ ОЇ
ОКА ЗК ПО п и Н ! Н Н Н ОК: ї Н Не х 145 1835 0 сдемехеметуй Н все ред : : : ее РО кий Не і : | З 18 ему. : хе зо со ; рт ци : : ! : г чу : дк ве Не і : ї : : : -ї Ві Н ї : : Н : 3 : Н : Н : : : нище Е : Н Й : яти Н : ! : : Н ее рак : : ; : Ти ще : Н ї і : : : Мов : : : : вдо : : і
ІВ 1 Рот не ака НИ ітждяс : : І Н в гу пд ТТ : : 1: Н РОСОЮ чин ри : ІЯ5Р 85 : г фот от тво ЖОВ : : НИ Н ОЇ 1 Н Н : Н Н : ї НИМ 7 Н : 1 : І НЕК : осадки : : Н : ни : ї Н 1 Н Н ї : : НЕ : ЧЕ уд : : Н : Каб. ОХ думи : Н
Н Н : : Н : Н Н її Н : в Гу : ї ие нн р нн и и З в КУКИ А ї НЕУКІ : : :
ІТ О1ВМО ори Го и и, іт КЕ і : р : : : : НУ Н І ге х : : Н Н Н Н Н Н : : рок Бо божюий : : : яко 1 ЩІ мо пора рн АІС хни ших и чу ин чу ці чинни у КН Я Н не е нй НИК Н і Н :
Тл 18 пулу нн и а іт За: : : 135: Роб рих : ! їі ЕЕ НЕ ШК : : рі г : й і і : : поет НИ : : НО ЗИ : : ї : : : : ме : : Баву тв сту у Ху Іти Ту
Іф ТВ СТТТКІ ДТ КДД Ка Н ри ря : ра а иа Ван ІЛ;
ТЕТ еле нм дие: удача читя : : НИЙ пої РОБ тої : Н
Н ри : яд ітехо ВС Н Н : івнФфМм. У : Кі Н Н : Н : Н ГЕ Її не Ме М: Н : їх : ІОВ я Роду : і : Н Гоикк НЕ ЧД ї : : : : вини : вт : Н
Н : ПЕТ Н фу дух А : и і і : Я : ! : : ТВА І ЖЕ Еулии ях скул
БВ тт дод пд ди рдсияЯ Н 1 : п Фо ПЕН сне ЯН р 18 Роодбдитх нн ня Ттяп ЗІ Н : РЕЙС НИ КИ 1-5 Н
Н Н НН НИ НН 1 Н 3 Н Н : 1151 Ро Кейн НЕ : : : НЯ НН Її : : ! : У : тео Н : і Н А рот Й : : : НИ : : : : Н : Н Н репо пи а в пн М :
НОМ ПЕК НЕ КН : туш Я я і ппдяннтян нн рдтедеЯ
НН : М не ча гтуддучажи ІОВ : он Роди ит тУдес:ї8У Н
Б : Ні РОЖ ОО уння ВК, 1 Оля НЕ В Е щі : Я : Н х В : ї : ї Н Н ще Н Хо А З : Н : Й ішли БО отих : : ї : Нозан ролей жит : Н : : НЕ : м ВЗ Н : ї Н Но : " 7 : Н : : НЕЧЩЯ Н і Н ето ма зни нм ме и пн Н ! . Не : і : ТпаЕ СТЕ Н Е ТАТ вуду аа нн Н Н Н : : Товт ПІ юЮ ннну ІТя. 135975 : пон н и и а пи щ : ї : 1 Н ї їх ї ! Н Н ї : НЕ НИ ЩЕ и : :
Н : 11 і Рот дих : : ї : р РОТ і :
ЕН Аа ИН А ПО С. Фармакологічні приклад
НН Ше шов НИ М Сигнальна трансдукція у клонованих тові
ЦИ От Полку | | рецепторів пацюків у СНО клітинах нн он о о ОН СНО клітини, які експесують тові рецепто-
І: зве робите І : ри були поміщені попередньо покриті чорні плас-
ЗЕ НН Шо Нм ПЕ з М с тини 96-формату. Наступного дня, вплив сполук за : Ех Я Кутя і Я даним винаходом на глутамат-активоване внутрі- : : рах : : : шньоклітинне підвищення Са було оцінено
Б Ви На з м и с р с в ЕЕ фруоресцентних дослідах. Клітини були наповнені ше я Соки | : Рішо-3 АМ, пластини були інкубовані протягом 1
СЕ: жк ие с ЕК години при кімнатній температурі у темноті, кліти- ше НЕК окт : | ни промили водою та сполуки за даним винаходом сш шин: нин чне були додані до клітин на 20 хвилин. Після цього
ШЕ ожили оякеняя : . інкубаційного часу, підвищення Са?" викликане 1 бе Й Я ! глутаматом було зареєстровано для кожної, як
ППММНИНННИ НИК АНА НН, функція часу використовуючи Флуоресцентний
ГООІЯЯ юх пев ве ОНИ Зчитувач Зображення з Пластин (ФЗ3ЗП, Моїіесшаг ше п-е ев а : ! Оемісев, Іпс.). Були записані відносні одиниці флу- ше : аж : оресценції та бути отримані графіки середньоста-
ПЕТ ТИКАС нн ж ва тистичних даних чотириразових вимірювань. Були
НЕ це свиня : вистроєні криві концентрація-реакція на базі піків
Ї пн нн нн флуоресценції (максимальний сигнал між ! та 90
ВЕ р ДИВНЕ | секундами) для кожної концентрації тестуємої на па а сполуки. Значення ріСво являють собою -І0д зна-
Пи ев в НН чення концентрації сполуки, що тестується, яке 1 Шк інд ЯТІ ! отримують при 5095 пригніченні внутрішньоклітин- іж ж І : і ! Сполуки відповідно до даного винаходу пока-
ЕН: не о ен з нео зали значення ріСво принаймні 5. Сполуки, вклю- ! ! Би : Ї екв | і чені у Таблиці 1-38 показали значення ріСвзо при- і і : У і | | наймні 6. ж ше с ет сх ВИ Окрема група сполук показали значення ріСво ! | | ще ! ово | ! між 7 та 8. Це стосується сполук наведених у Таб-
Тевнма я: Не 1 : ж 1 : ж Е
ТЕ В я т т НЕ сте ПЕЕСТТЕВЕЯ ПЕИССТТИЕІ : ! пише ас: | : ТЕСТУ ЗУ СЯ ее нн сви зе ники сення а ЛШ СИ ше ши ци чи : : МОМ Бан САНИ ! ! рю ову : Я КАНА І я НЕ СОН АСШИ ши бом, м: М Баш СИНИ п Іво ї т вт ук, бів ! мех из Укннна я шин шк бе Кв ! : ТЕ ПЕЕССТТЕИТТЯ СКАН п 2213-44 ГЕЕСТТРЕЕТТТІЇ дя пвЕТТТЕІУТТ ше ! ян ! | Ж оМИНН АН М : ! Мои рт ут дн, ! оте од,
Ні | Я : івбх | ее ІК гпаван нин нн с їж : Я їж : ! ів : : їв | пн Не Н парти Мідненевуцинті Миші і нн | !
С ЕЕ палат Кути НИ і З АКОТ он, : На Н Наш НЕО : : і пер ца Н :
Гах Тк : ав стттіятттт Код треті : : ние Ве а а а ! :
КБ А Най НЕ Пе ПИ : І оон ПОД Я : г Між Вуді торт До НО Н бути ан я ! : оо КАН ВЕСНА ЗЕ 8 ТЕ : я м Е : нішах Ведучи м 1 : Н Н : : 13 ОК ; Не ТЕ фея : нос і Н
На НЕ 183 Пак тота Не : гу тут ва БЕЬШЙ Н Не НО А Н НЕУСЯ СОУ Н Н : Мана дення Н :
НЕК ЖЕНЕ Бад тжщЕ Уддеткртя : і ни МИ : і ай деяннн 1 і 1 ТА : : па сх мав ; :
НК Ех Я куми У. Мддсртт тт драддттттянтї : нь М Н Н
Коней Не Я На п : Н : :
ІЕЕ СТЕ пат Керр уд ; пи ! !
ГОД ДК Наши ба 1 ТЕ 15 ї ж в Н Н и ПЕ МЕТА пфтя : | : па !
Кран дня НамоаНн : Я о: : : ї чі : !
Аж ТТ Н Низ нан хом Удддттт диня : : вит тий и Журн : :
ВЖИ БАН Ж ПЕТЯ Я | ОО в : Е
КЕ НЕК З фядя тт жи фіидттнМи ит : рати Мед ! ! птннни хи і Е уя НЕТ : рт ми Е і газ НЕ : тую рев ПИ : : Н : іп 1853 Не ! 1422 НЕК : : НН Н Н 1213 Нас 1 пздАТТТТПющИия цур тест ідриня Пи кннван пивна нинвнн іннвованнвнни Н і
ИН й Ці Н : 2 Не 3 ха НК Н БІТА Я ту пен дат пе зр Віддати Мод : Н ї Ноя Я й Пе ї НЕК: НА п ТЯ : і ви и р Вед ! !
Бад тКидиття Вед тещі Корені : : і ВИ не М | ; : ні НІ Н 1729 ТВ Н пат : Кох Ку й і !
ГІ СССТЕДЕТІ тая Ведд дні : о айви і :
Мішин ої ши Ной Ну Н 1358 ПД : і Е :
НІ : НЕ тум з Мена ватяні : іні : !
ДО СЛОВ НИКИ 1 Бірдд т Кт я п дян і !
КТ ня ОО : ї 5 ХСН : ! ти ру тт і ! о : кові !
Н голе мов а чав Н Н крема група сполук показали значення ріСво : їй й : принаймні 8. Ц : ТЕ і р і -. Це стосується сполук наведених у Енн нин нн мин
Таблиці 10. Я : ІН уВЗя І
ПО тт
Таблиці ЦЕ і : задня в криття ! Я
ТЕДДІ рве : Н і Е : о Структура тв : п ! :
ІМ : ! ! нн нн нн нн нин
Тоді тт , Н Н Н и НЕ ! па : г ен о с нн : Н Кк г КУ Не Н
І : | 157 | : Я я ти вия ; :
Н : и ий и : : : Н Н Н З Н Й | : !
Н Н КОЛИ у ження Н ; Н не нн о : й ! п НК НЕ | | : лат то : ! і Таня туди Й : інн і Я
Н Н х З Н Н кн ан тт
Н Н Н Н Поиюм. А пн о З ! Ібсно ! ! | ! струтурв прю :
НЯ і г мово пов іо нннноь у 5 Ниви ОП ВО : і : ! І РА? : НЯ ГТ сич пово с НИМИ : ! ти ній и дит Н : Н р 7 1? : : Н Н т ї й Ї : Н Н ї: и Й Н ' : ! Н Й ОВ Н Н : : Гднии п че чи : ! : Я зи івшйю в і ! Н | а -е є й тан : ! : Я і Я Я і ве он ! :
ША Н : Код фен ; і пу Ї пен нн ку нн ЖК ТТГ ок пон я р НИ : | |; тя : ба 5 !
Н і ик дю и Ви Н ; і і шоку й и Н і : Я Ор і : : рум Е : : На ущооа Уа оч ЧИ ' : : НИ хі : ї : : і Гозол ак крщя : : І ро о де і : : ! я : ! : ! Мая :
Н НЯ Н : Бадуттттт у инннттнннння : Я
Е пн Ах ! : м | Е : и ци чи | і : не ве о Е Я
Н роби ит ут и Н : : Н І Н : : ї : : ' кн Н Н Н ї Н Н Н У. кр й. У ї Н : Н СДН Н | Н Н : Н вели ї :
Н ! 7 моде. я Н Н нн м їм ї Н : ' і Н : я Я я - - Н Н
Е ' о й Е : отит ! : і Н ор ци це і ! і і а он с сани і і : Н па не З: он Н ! : НН М і ! : Н ААЯ В і ! ! Не Я ! : Я заултми ет ! і нин вини нин Н і
Я іже) : і і 000й ГВДЯЕ ! рення і і : НЕ в а : ! : ! 5 мим гу мин ! нь чя НЕ Н Н : і : Н У 17 Н Н ОЗ Де чи : Н : : ра ее чи : ! і : вес і ! : рою і ! : : й : : БА АВ ; : бе стуннни нини тини нн кун : рт Сей іх Н : : Н ї НЯ ! і іде і Я : : ит Ел ери ит І і : тож» Н Н ' Н 1 ї ї Н Н : фут ' і Н Тсждилния Хо ик. ! Н шення І росте вався : ! : ііяно) : і
Калини, і і "ага Н а пон вс вн
ВМ З пах 1 і : АК Н і ! : ту в ут, : : ке п нн і : Н
Я Не: - Зевитьурть, цк ! ! : і : і
Н : щи Пдрехлоридії: Я і с: нших ве чоловічої статі, вагою 240-280г. пишна ни Для хірургії, тварини були знеболені за допо-
Б ! ричні ! Що : могою Тпаіатопаї! (Імл; підшкірно) та пентобарбі- і КАШ й : : талу натрію (40мг/кг; внутрішньочерервний (ВЧ)). : аю МЕ ! : Звичайний сідничний нерв лівої сторони задньої пе ес нини лапи був оголений на рівні середини стегна пря-
ВЕ ра щи НИ : мим припаруванням крізь біцепс Тетогі5. Найбли- : нн М : : жче до розгалуження сідничного нерву, приблизно ша 7мм нерву було виділено та, чотири вільні лігатури
НЕ п ШИ Бан ! з 4,0 хромові струни були поміщені навколо сідни- ! пише ше : ! чного нерву. Особлива обережність була направ-
Е роти оду : і лена на те, щоб обв'язати лігатури таким чином, : ЩО | : ; щоб діаметр нерву був ледь стягнутий. Після хіру- френч фея ргії, тварини отримали 1,25мг/кг налоксону ВУ. : : пе ко их : | Тест на холодній тарілці:
В БАКА А Аа : ! Тест холодної тарілки виконували на металіч- : ув : ' ній пластині ЗОХЗОсм з прозорі акрилові стіни на- ! ііци : ! вколо її. Холодна тарілка була охолоджена до 0,0 ни мм (0,5)У"С використовуючи ушаро Е25 холодильник. : и и : ! Для тесту, тварина була поміщена на холодній ! : ке : ! тарілці та тривалість піднімання обох, лівої та пра- уд рн фен вої задніх лап була відмірена протягом 5 хвилин. : : ра чи чн ЩО Різниця у часі піднімання між перев'язаною та не- : : дян сидяя : перев'язаною лапою була розрахована. : 7 Щі : | Процедура тестування:
Кене нн КОН Принаймні після одного тижня після хірургії, 17 ЕЬО я НИ і тварини були поміщені на холодній тарілці для ! пише с : тестування та були проведені вимірювання до : : Забута : і введення ліків. Тварини, що мали різницю у часі нн нн о ВН хм піднімання 225 секунд між перев'язаною та непе- і ! : рев'язаною лапою були відібрані для тесту на лі-
БЕТА ДОТИ ках. Цим відібраним тваринам була введена ВЧ : и чн : і сполука за даним винаходом та тест повторили ; дення : : після 60 хвилин (тест після введення ліків). Ре- нини нн нн ше зультати отримали протягом тесту після введення : Кв ши : Е ліків були виражені як процент від тих тестів які п и : : проводили до введення ліків. : : Межа : : Дані було проаналізовано на базі усіх або ні ж І чан одного критерію (на базі результатів контрольних : п я : | тварин) з такими обмеженнями: : ще ка пек і Е Пригнічення: (після ліків/до ліків)"100«4095
ВИДНА ПАК А АН АН Антагонізм: (після ліків/до ліків)"1 00«2590
Сполука (27) показала антагонізм при дозі
Соа аподупіа тест з зшиванням Беннетта. 2,5мг/кг ваги тіла.
Хірургія:
Під час хірургії використовувалися ЗО пацюки
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003032796A 2000-10-02 2001-09-25 Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання UA76726C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203419 2000-10-02
PCT/EP2001/011135 WO2002028837A1 (en) 2000-10-02 2001-09-25 Metabotropic glutamate receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76726C2 true UA76726C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=8172097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003032796A UA76726C2 (uk) 2000-10-02 2001-09-25 Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7115630B2 (uk)
EP (1) EP1332133B1 (uk)
JP (1) JP2004510764A (uk)
KR (1) KR100818965B1 (uk)
CN (1) CN1703403A (uk)
AR (1) AR035065A1 (uk)
AT (1) ATE400558T1 (uk)
AU (2) AU9384701A (uk)
BG (1) BG107672A (uk)
BR (1) BR0114253A (uk)
CA (1) CA2421782A1 (uk)
CZ (1) CZ20031145A3 (uk)
DE (1) DE60134762D1 (uk)
EA (1) EA007464B1 (uk)
EE (1) EE05195B1 (uk)
ES (1) ES2309095T3 (uk)
HR (1) HRP20030229A2 (uk)
HU (1) HUP0302167A3 (uk)
IL (2) IL155163A0 (uk)
MX (1) MXPA03002907A (uk)
MY (1) MY147730A (uk)
NO (1) NO325079B1 (uk)
NZ (1) NZ524945A (uk)
PL (1) PL360677A1 (uk)
SK (1) SK5212003A3 (uk)
UA (1) UA76726C2 (uk)
WO (1) WO2002028837A1 (uk)
ZA (1) ZA200302515B (uk)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1703403A (zh) * 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂
CA2468015A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
WO2003048152A2 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Tularik Inc. Inflammation modulators
BRPI0308696B8 (pt) 2002-03-27 2021-05-25 Axovant Sciences Gmbh composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos
CN1642580B (zh) * 2002-03-29 2010-05-26 詹森药业有限公司 放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
JP4820094B2 (ja) * 2002-11-12 2011-11-24 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミン−３受容体リガンドとしての２環式置換アミン
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
JP2007506788A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法
EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
EA011211B1 (ru) * 2003-11-20 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. 7-фенилалкилзамещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза)полимеразы
JP4864718B2 (ja) * 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
AU2004295059B2 (en) * 2003-12-05 2010-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EA010592B1 (ru) * 2003-12-10 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
EA011359B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные хинолины и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов
US7550482B2 (en) 2004-02-27 2009-06-23 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI301760B (en) 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
US20060004001A1 (en) * 2004-02-27 2006-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005121138A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
MXPA06014933A (es) 2004-06-30 2007-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-alquil quinazolinona sustituidos como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-1.
MXPA06014541A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
SG154433A1 (en) * 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as parp inhibitors
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420970D0 (en) * 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
KR20070056138A (ko) * 2004-10-05 2007-05-31 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논
CN101171052A (zh) * 2005-03-09 2008-04-30 先灵公司 抑制ksp驱动蛋白活性的化合物
US7608643B2 (en) 2005-03-09 2009-10-27 Schering Corporation Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1943247A1 (en) * 2005-08-25 2008-07-16 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CN101277958B (zh) * 2005-10-05 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘啶衍生物
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006009556D1 (de) * 2005-12-20 2009-11-12 Richter Gedeon Nyrt Chinolin-derivate zur behandlung von mglur5-rezeptor-vermittelten erkrankungen
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7956064B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-07 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Fused tricyclic compounds as serine-threonine protein kinase and PARP modulators
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8008496B2 (en) * 2006-11-14 2011-08-30 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2-dihydroquinoline derivative having substituted phenylchalcogeno lower alkyl group and ester-introduced phenyl group as substituents
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
DK2167469T3 (da) * 2007-06-18 2012-11-12 Richter Gedeon Nyrt Sulfonylquinolinderivater
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
PL2203439T3 (pl) 2007-09-14 2011-06-30 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-dipodstawione-4-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H, 1'H-[1, 4']bipirydynylo-2'-ketony
US8404713B2 (en) * 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
JP5464609B2 (ja) 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
CA2716726C (en) 2008-03-27 2017-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
WO2010060589A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153912A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
MX363388B (es) * 2012-07-27 2019-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de autotaxina.
CA2888485C (en) 2012-10-16 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
ES2619610T3 (es) 2012-10-16 2017-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ROR-gamma-t de quinolinilo enlazado con heteroarilo
MY189505A (en) 2012-10-16 2022-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of roryt
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
HK1249105A1 (zh) * 2015-07-17 2018-10-26 富士胶片富山化学株式会社 含氮杂环化合物
KR102271111B1 (ko) 2016-12-27 2021-06-29 후지필름 가부시키가이샤 항종양제 및 브로모도메인 저해제

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2526232A (en) * 1946-10-21 1950-10-17 Parke Davis & Co Substituted hydantoins and methods for obtaining the same
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
JPS5566560A (en) * 1978-11-14 1980-05-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
US4348398A (en) * 1980-12-23 1982-09-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Quinolinyl ethanolamines
DE3276432D1 (en) * 1981-03-24 1987-07-02 Ciba Geigy Ag Acyl quinolinone derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4473132A (en) * 1981-11-25 1984-09-25 Schwing Robert F Fire escape mechanism
GB8307831D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS6019767A (ja) * 1983-07-11 1985-01-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0776838B2 (ja) * 1988-10-05 1995-08-16 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体及び画像形成方法
DK0934937T3 (da) * 1990-11-30 2002-04-02 Otsuka Pharma Co Ltd Azolderivater som superoxidradikalinhibitor
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
JPH08295690A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Tokuyama Corp クロメン化合物
US6150352A (en) 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001515839A (ja) * 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
JP2001524468A (ja) 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
DE69923849T2 (de) 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel
JP2000169450A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６―アリ―ルキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
DE19859750A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
DK1140935T3 (da) * 1998-12-23 2003-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-anellerede quinolinderivater
SK11002001A3 (sk) * 1999-02-11 2002-05-09 Pfizer Products Inc. Heteroarylom substituované chinolin-2-ónové deriváty použiteľné ako protinádorové prostriedky
AU2001236100A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Vasoactive agents
CN1703403A (zh) * 2000-10-02 2005-11-30 詹森药业有限公司 趋代谢的谷氨酸盐受体拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
ATE400558T1 (de) 2008-07-15
EP1332133B1 (en) 2008-07-09
AU9384701A (en) 2002-04-15
CN1703403A (zh) 2005-11-30
CA2421782A1 (en) 2002-04-11
CZ20031145A3 (cs) 2003-12-17
ES2309095T3 (es) 2008-12-16
AR035065A1 (es) 2004-04-14
IL155163A (en) 2009-08-03
NO325079B1 (no) 2008-01-28
DE60134762D1 (de) 2008-08-21
KR100818965B1 (ko) 2008-04-04
WO2002028837A1 (en) 2002-04-11
NO20031474L (no) 2003-05-05
US7115630B2 (en) 2006-10-03
US20040082592A1 (en) 2004-04-29
AU2001293847B2 (en) 2007-05-24
JP2004510764A (ja) 2004-04-08
US7629468B2 (en) 2009-12-08
NZ524945A (en) 2005-01-28
ZA200302515B (en) 2004-06-30
BR0114253A (pt) 2003-07-01
BG107672A (bg) 2004-01-30
EP1332133A1 (en) 2003-08-06
KR20030036689A (ko) 2003-05-09
MXPA03002907A (es) 2003-06-24
PL360677A1 (en) 2004-09-20
HUP0302167A3 (en) 2010-03-29
SK5212003A3 (en) 2004-03-02
US20050209273A1 (en) 2005-09-22
EA007464B1 (ru) 2006-10-27
EA200300428A1 (ru) 2003-08-28
EE200300126A (et) 2005-04-15
MY147730A (en) 2013-01-15
NO20031474D0 (no) 2003-04-01
IL155163A0 (en) 2003-10-31
HRP20030229A2 (en) 2003-06-30
HUP0302167A2 (hu) 2003-10-28
EE05195B1 (et) 2009-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76726C2 (uk) Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
CN107001387B (zh) 抑制mcl-1蛋白的化合物
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
HUE035408T2 (en) Amino-substituted imidazo [1,2-a] pyridinecarboxamides and their use
SG11202110829YA (en) Stat degraders and uses thereof
EP3921317B1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
ES2934227T3 (es) Inhibidores de isoindolinona de la interacción mdm2-p53 con actividad anticancerígena
CN110204544A (zh) 2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶
UA125223C2 (uk) СПОЛУКИ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ ЯК АГОНІСТИ STING
HUE026859T2 (en) Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and the use thereof
UA125520C2 (uk) Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування
UA123010C2 (uk) Модулятори сот та способи їх застосування
TW200946531A (en) HSP90 inhibitors
MX2011005096A (es) Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos.
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
TW201120040A (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
UA79470C2 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenylpiperidine amides
CN105492436A (zh) 取代的苯基-2,3-苯并二氮杂环庚三烯
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
TWI332835B (en) Hemiasterlin derivatives and uses thereof
TW200823190A (en) 2-aminocarbonyl-pyridine derivatives
KR20160127138A (ko) 신규 화합물
JP2017535514A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
AU2016335991A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents