PT99098B - Novos antagonistas de receptores fibrinogenio a base de sulfonamidas - Google Patents

Novos antagonistas de receptores fibrinogenio a base de sulfonamidas Download PDF

Info

Publication number
PT99098B
PT99098B PT99098A PT9909891A PT99098B PT 99098 B PT99098 B PT 99098B PT 99098 A PT99098 A PT 99098A PT 9909891 A PT9909891 A PT 9909891A PT 99098 B PT99098 B PT 99098B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
alkyl
aryl
aralkyl
substituted
Prior art date
Application number
PT99098A
Other languages
English (en)
Other versions
PT99098A (pt
Inventor
Mark E Duggan
George D Hartman
Melissa S Egbertson
Wasyl Halczenko
William L Laswell
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PT99098A publication Critical patent/PT99098A/pt
Publication of PT99098B publication Critical patent/PT99098B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO através do bloqueamento protéina de fibrinogeno.
O presente invento fornece novos compostos, novas composições, métodos para a sua utilização e métodos para as suas manufacturas, sendo estes compostos geralmente farmacologicamente úteis como agentes de anti agregação de plaquetas em várias patalogias vasculares. As actividades farmacológicas acima mencionadas são úteis no tratamento de mamíferos. Mais especificamente, os compostos de sulfonamida do presente invento actuam dos sítios do receptor molecular de O fibrinogeno é uma glicoprotéina que circula no plasma do sangue, e aquele sítio do receptor de plaquetas é de glicoprotéina Ilb/IIIa. Através do bloqueamento da acção do fibrinogeno no receptor (glicoprotéina Ilb/IIIa), os compostos do presente invento interferem com a agregação de plaquêtas, que é uma causa de muitas patalogias vasculares. Agora, existe uma necessidade na área da terapia vascular para um agente bloqueador do receptor de fibrinogeno. Por interferência com a hemostase, essa terapia pode diminuir a morbilidade e a mortalidade das doenças trombóticas.
A hemostase é um processo espontâneo de paragem do sangramento de vasos sanguíneos lesionados. Vasos por pré-capilares contraem-se imediatamente quando se cortam. Em segundos, trombocitos ou plaquêtas sanguíneas, são ligadas à matrix exposta do vaso lesionado areavés de um processo chamado adesão de plaquêtas. As plaquêtas também se colam umas às outras num fenómeno conhecido como agregação de plaquêtas para a formação de
-4uma massa de plaquêtas. Esta massa de plaquetas pode parar o sangramento rapidamente, mas deve ser reforçada pela protéina fibrina para que haja uma eficácia de longa duração, até que a ruptura do vaso sanguíneo possa ser reparada permanentemente através do crescimento de fibroblastos, que são especializados em reparação de tecidos das células.
Uma trombose intravascular (coágulo) resulta de uma pertuberância patológica da hemostases. A trombose pode crescer em dimensão suficiente para o bloqueamento de vasos sanguíneos arteriais. A trombose pode também ser formada em áreas de fluxo sanguíneo estático ou lento nas veias. A trombose venosa pode facilmente desprender suas porções, chamadas embolias, que viajam através do sistema circulatório e que podem resultar no bloqueamento de outros vasos sanguíneos, como artérias pulmunares. Assim, a trombose arterial causa doenças graves por bloquemento local, enquanto que a trombose venosa faz em primeiro lugar bloqueamento distante, ou emboliação. Estas doenças incluem trombose venosa, tromboflebites, embolismo arterial, trombose arterial coronária e celebrai e infarte do miocárdio, ataque, embolismo celebrai, embolismos no rim e embolismos pulmunares.
Existe uma necessidade na área das terapias cardiovasculares e celebrovasculares para um agente que possa ser usado na prevenção e no tratamento da trombose, com um mínimo de efeitos segundãrios, que incluem o prolongamento não pretendido do sangramento em outros lados da circulação, enquanto que evita ou trata a trombose alvo. Os compostos do presente invento combatem estas necessidades no ramo através do fornecimento de agentes terapêuticos para a prevenção e tratamento da trombose.
Os compostos do presente invento mostram eficácia como agentes anti-trombóticos devido à sua capacidade de bloqueamento
do fibrinogeno através da actuaçao nos sítios do receptor das plaquetas e por isso evitam a agregação de plaquetas.
SUMÁRIO DO INVENTO r!·- 0 presente invento relaciona-se com novos compostos que têm a fórmula estrutural geral (I):
RJ
R (CH2),
SO, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
R1 é um anel heterocíclico de quatro a oito membros que contém 1,
2, 3, ou 4 heteroãtomos, em que os referidos heteroátomos são N, 0 ou S e em que o referido anel está opcio6 7 nalmente substituído em qualquer átomo por H, R ou R ; NR6R7;
NR6 NR6
II II
R6R7N-C- ; R6R7N-C-NH- ;
NR
II r6-c-nr7
7 em que R e R são independetemente hidrogénio e alquilo C 1Q e cicloalquilo substituídos ou insubstituídos, em que os referidos substituintes são alcoxi C1_1Q, alcoxialquilo C1_1Q, alcoxialciloxí alcoxicarbonilo c-j__10z alquilcarbonilo c-j__10z aralquilcarbonilo C4_1Q, alquiltiocarbonilo aralquiltiocarbonil tiocarbonilo, alcoxitiocarbonilo arilo, um anel heterocílico saturado de 5 a 6 membros, que contém 1,2,3, ou 4 heteroátomos em que os referidos heteroátomos são tirados do grupo que consiste em N, O e S, alcanoilamino C^_4, alcoxicarbonil C^g-alquilamino 0θ_6, alquilsulfonilamino aralquilsulfonilamino aralquilo C4_1Q, alquilarilo c1_10z alquiltio C1_1Q, aralquiltio C4_1Q, alquilsulfinilo C^.^, aralquilsulfinilo C4_10, alquilsulf onilo θ, aralquilsulfonilo C4_1Q, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo θ, aralquilsulfonilamino c4_10z oxo, tio,
1-etenilo
Β halogéneo
2-etenilo e 3-propenilo insubstituidos e mono- e di-substituídos, em que os referidos substituintes são seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alduilo e aralquilo c4_10z carboxi, hidroxi, amino, alquilamino dialquilamino Ct r, χ·—O em que o halogéneo é definido como F, Cl, Br ou I, nitro, e ciano, e ainda, em que o referido N pode adicionalmente estar
-8substituído para a formação de um ião de amónio quaternário, em que o referido substituinte é como previamen6 7 te definido para R e R ;
3
R e R são mdependentemente hidrogénio, arilo e alquilo c0_10 e cicloalquilo insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte é alcoxialquilo C2_iqz um sistema de anel heterocíclico saturado de 4 a 8 membros que contém 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são tirados do grupo que consiste em N, 0, e S, aralquilo c4_10z alquilarilo alquiltio C1_1Q, aralquiltio c4_-j_qz alquilsulfinilo Z-lO' aralquilsulfinilo alquilsulfinilo aralquilsulfonilo c4_10/ carboxi, alquilcarbonilo C1_1Q, alquiltiocarbonilo c1_1Qz aralquilcarbonilo C4_10<
aralquiltiocarbonilo c4_j_qz alcoxicarbonilo r.
1-6 aralcoxicarbonilo c4_10z
alcoxi C1_1QZ alcoxicarbonil C1_g-alquilo , aralcoxicarbonil C^^Q-alquilo , aralcoxi C4_1Q, alquilamino ^-ç,' dialquilamino c-j__12' alcanoilamino CL
1—6 aralcanoilamino c4_-j_Qf aralquilamino C4_1Q,
R4 é arilo, alquilo C1_1Q ou cicloalquilo, aralquilo C4_1Q, alcoxialquilo Z-io' alquilarilo alquiltioalquilo c-]_-i0' alcoxitioalquilo Z-io' alquilamino c , aralquilamino C , ”± U alconoilamino aralcanoilamino C
4-10' alcanoilo C aralcanoilo C
4-10' carboxialquilo insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte ê arilo ou aralquilo c-j.-l0' ainda, em que qualquer dos substituintes para R4 podem estar substituídos por um substituinte seleccionado a partir do grupo definido para R ;
R5 é
-10fi' um anel heterocíclico saturado ou insaturado de quatro a oito membros que contém 1, 2, 3 ou 4 átomos heterociclicos, em que os referidos heteroátomos são N, 0 e S e
II
- C-R8 , s
II
- C-R , em que R e hidroxi, alquiloxi C.^^, alquilariloxi aralquiloxi c4_10' aralquilcarboniloxi c4_10/ alcoxialquiloxi C1_1Q, alcoxialquilcarboniloxi c-j__10/ alcoxicarbonilalquilo ci_10z alquilcarboniloxialquiloxi C1_1Q, um L- ou D-amino ãcido junto por uma ligação amida ou
um L- ou D-amino ácido junto por uma ligação amida e em que a porção de ãcido carboxílico do referido amino ácido estã esterifiçada por alquilo c^_gz °u aralquilo c4_10z
O
II
P-OR ,
II
P-OR lin 9 10
OR , em que R e R são seleccionados a
ΐ·' partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo e aralquilo C4_1Q;
X e Y são independentemente
NR6,
0,
S OH ii ii |
S, SO ; —C- ; -C ; -CHS°S' 7
R R
I /
-c = c- ,
-CsC-, um anel de 4 a 8 membros que contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroatomos escolhidos a partir de Ν, O e S, em que o referido anel estã independentemente substituído em qualquer átomo g
com R arilo,
C ; -NR6SO - ; -SO NR6- ; ou / \ 6/
NR \ J \
NR6
Z é um substituinte opcional que, quando presente, é independentemente escolhido como definido para X e Y;
m é um inteiro desde zero a dez;
n é um inteiro desde zero a dez; e p é um inteiro desde zero a três.
Um grupo preferido de compostos do presente invento são aqueles definidos pela fórmula estrutural (II) como:
m^-χ
CH2) n <ch2).
co2r' ,11 em que um anel heterociclico de cinco a seis membros, em que os referidos heteroátomos são N, 0 ou S e em que o referido anel heterociclico está opcionalmente substituído por alquilo C1_5; ou
V G V
NR R , em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo c-|__-[_0 insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte é
-13alcoxicarbonilo c1_10z arilo, dialquilamino Cq_5 - alquilo aralquilo C4_1Q,
e ainda, em que o referido N pode adicionalemte estar substituído para a formação de um iao de amónio quaternário, em que o referido substituinte é como previamente definido
7 para R e R ;
hidrogénio, e alquilo C 4, aralquilo C4_10z* arilo, alquilo C1_^o ou cicloalquilo, aralquilo c4_-j_qz alcoxialquilo εχ_1θ ou aralquilo c-j.-lOz carboxialquilo ínsubstituido ou substituído, em que o referido substituinte é arilo, alquilo C^_g, ou araiqUll° C4-10; hidrogénio ou alquilo C1_1Q;
X e Y sao indenpendentemente
-14-CH=CH- , -CNR6 , -NR6C- , SC>2NR6- , ou -NR6SO ,
ίarilo, ο, so2, ο
tl um anel de 5 a 6 membros que contém 0, 1, ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de N, 0;
Z é um substituinte opcional que, quando presente, é
0, so2, -NR6CO-, -CONR6-, alquilo c linear ou ramificado;
m é um inteiro desde zero a oito;
n é um inteiro desde zero a dois; e p é um inteiro desde zero a dois.
Um grupo mais preferido de compostos do presente invento são aqueles definidos pela fórmula estrutural (III) como tf-CCHOm-X-Y-Z χτε.»
NHSO2-R £· í* $
-15em que
R1 é un anel heterocíclico de cinco a seis membros em que os referidos heteroátomos são N e 0 e em que o referido anel heterocíclico estã opcionalmente substituído por alquilo Cl-5;
7 6 7
NR R , em que R e R são indendentemente alquilo C ,.ou aralquilo C4_1Q e ainda, em que o referido N pode estar adicionalmente substituído para a formação de um ião de amónio quaternário, em que o referido substituinte é como previamen6 7 te definido para R e R ;
R· arilo, alquilo C χθ ou cicloalquilo, ou aralquilo
X e Y são independentemente fenilo 0, S02 rt
CNR6
If
-nr6c-,
Í;‘
-16ou um anel de 5 ou de 6 membros que contem 0 ou 1 heteroátomos escolhidos em N ou 0;
Z é um substituinte opcional que, quando presente, é 0, S02, -NR6CO-, -CONR6-, ou -CH2-; e m é um inteiro desde zero a seis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
O termo sais farmaceuticamente aceitáveis significará sais não tóxicos dos compostos deste invento, que são geralmente preparados por reacção da base livre com um ãcido orgânico ou inorgânico. Sais representativos incluem os sais seguintes:
Acetato
Benzenossulfonato
Benzoato,
Bicarbonato
Bissulfato
Bitartarato
Borato
Brometo
Edetato de Cálcio
Camisilato
Carbonato
Cloreto
Clavulanato
Citrato
Di-hidrocloreto
Edetato
Edisilato
(:
ϊV »
ί*·
Estolato
Esilato
Fumarato
Gluceptato
Gluconato
Glutamato
Glicolilarsanilato
Hexilresorcinato
Hidrabamina
Hidrobrometo
Hidrocloreto
Hidroxinaftoato
Iodeto
Isotionato
Lactato
Lactobionato
Laurato
Malato
Maleato
Mandelato
Mesilato
Metilbrometo
Metilnitrato
Metilsulfato
Mucato
Napsilato
Nitrato
Oleato
Oxalato
Pamaoto
Palmitato
Pantotenato
Fosfato/difosfato
Poligalacturonato
Salicilato
Estearato
Subacetato
Succinato
Tanato
Tartarato
Teoclato
Tosilato
Trietiodeto
Valerato termo ''quantidade farmacologicamente eficaz significará a quantidade de uma droga ou de um agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou animal que foi achada por um investigador ou um clínico. 0 termo agente anti-coagulante incluirá aspirina, heparina e varfina. 0 termo agente fibrinolítico incluirá activador da estreptoquinase e activador do plasminogeno de tecidos.
termo arilo significará um sistema de anel mono ou | policíclico composto por anéis aromáticos que contêm 0, 1, 2, 3, '· ou 4 heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S e insubstituído ou substituído com R .
termo alquilo significará cadeia de alcano, alceno ou alcino linear ou ramificada.
termo alcoxi incluirá uma porção alquilo em que o alquilo é como definido atrás.
f
Os termos aralquilo ou alquilarilo incluirão uma porção alquilo, em que o alquilo é como definido acima e inclui uma porção arilo em que o arilo é como definido atrás.
termo halogéneo incluirá fluor, cloro, iodo e bromo.
¢-L £· !».
V
termo oxo simbolizará o radical =0.
termo tio simbolizará o radical =S.
Os compostos do invento podem ser administrados a pacientes quando a prevenção da trombose por inibição da ligação do fibrinogeno ao receptor de plaquêtas do complexo de glicoprotéina Ilb/IIIa da membrana de plaquêtas é desejada. Eles são úteis em cilurgia em artérias periféricas (enxertos arteriais, endarterectomia da carótida) e em cilurgia cardiovascular em que a manipulação da artérias e orgãos, e/ou a interacção das plaquêtas com superfícies artificiais, leva à agregação e â destruição de plaquêtas. As plaquêtas agregadas podem formar trombose e tromboembolia. Eles podem ser administrados aos pacientes cilúrgicos de modo a evitar a formação de trombose e de tromboembolia.
A circulação extracorporal é routineiramente usada para cilurgia cardiovascular de modo a oxigenar o sangue. As plaquêtas aderem às superfícies do circuito extracorporal. A adesão é dependente da interacção entre GPIIb/IIIa nas membranas de plaquêtas e no fibrinogeno adsorvido à superfície do circuito. (Gluszko et. al., Amer. J. Physiol.. 1987, 252: H, pp 615 - 621). As plaquêtas libertadas das superfícies artificiais mostram função hemostática emparelhada. Os compostos do invento podem ser administrados para evitar a adesão.
Outra aplicação destes compostos incluem a prevenção de tromboses de plaquetas, tromboembolismo e reoclusão durante e depois de terapia trombótica e prevenção de tromboses de plaquetas, tromboembolismo e de reoclusão depois de angioplastia da artéria coronária e de outras artérias e depois de procedimentos de batimentos ritmados na artéria coronária. Eles podem também ser usados para evitar o infarte do miocárdio.
£
-r »*·
'i£
Os compostos do presente invento podem ser administrados em formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas, pírulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Em semelhança, eles podem também ser administrados na forma intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas usando formas bem conhecidas para aqueles que são peritos vulgares nos ramos farmacêuticos. Uma quantidade eficaz mas não tóxica do composto desejado pode ser empregue como um agente anti-agregador.
O regime de dosagem utilizando os compostos do presente invento é seleccionado de acordo com uma série de factores que incluem o tipo, as espécies, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou o seu sal empregue. Um médico ou um veterinário ordinariamente perito pode rapidamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga necessária para evitar, conter ou parar o progresso da condição.
Dosagens orais do presente invento, quando usadas para os efeitos indicados, estarão na gama desde cerca de 0,01 mg por Kg de peso corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 100 mg/kg/dia e preferencialmente entre 1,0 - 100 mg/kg/dia e mais preferencialmente desde 1,0 a 50 mg/kg/dia. Intravenosamente, as doses
le mais preferidas estarão na gama desde cerca de la cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão a velocidade constante. Vantajosamente, os compostos do presente invento podem ser administrados numa dose simples diariamente, ou a dose total diária pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos preferidos para o presente invento podem ser administrados na forma intranasal via uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por vias transdérmicas, usando aquelas formas de emplastros para a pele transdêrmicos bem conhecidos por aquleles que são vulgarmente peritos no ramo. A ser administrado na forma de um sistema de entregua transdérmica, a administração da dosagem será, naturalmente, contínua em vez de intermitente durante todo o regime de dosagem.
S'
Nos métodos do presente invento, os compostos aqui descritos em detalhe podem formar o ingrediente activo, e são tipicamerite administrados em mistura com diluentes, excipientes ou suportes farmaceuticamente aceitáveis (colectivamente referidos como materiais de suporte”) adequadamente seleccionados com respeito à forma pretendida de administração, que é, oral, comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes e semelhante, e consistente com as práticas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de droga activa pode etar combinado com um suporte inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral como lactose, amido, sacarose, glucose, metil-celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e semelhante; para administração oral numa forma líquida, os componentes de droga oral podem ser combinados com qualquer suporte inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral como etanol, glicerol, água e semelhante. Além disso, quando desejado ou necessário, agentes de ligação
-22£., adequados, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de cor podem também ser incorporados na mistura. Agentes de ligação adequados incluem amido, gelatina, açucares naturais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acãcia, tragacanta ou alginato de sõdio, carboximetilcelulose, polietileno-glicol, ceras e semelhante. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de megnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhante. Agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metil-celulose, agar, bentonite, goma de xantano e semelhante.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados na forma de sistema de entrega de lipossomas, como pequenas vesículas unilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma série de fosfolípidos, como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos do presente invento podem também ser entregues por utilização de anti-corpos monoclonais como suportes individuais aos quais as moléculas de composto estão acoupladas. Os compostos do presente invento podem também ser acouplados a polímeros solúveis como suportes de droga alvejáveis. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspartamida-fenol, ou polietileno-óxido-polilisina substituídos com resíduos de palmitoilo. Além disso, os compostos do presente invento podem ser acouplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em atingir a libertação controlada de uma droga, por exemplo, ácido poliáctico, ácido poliglicõlico, copolímeros de ácido poliáctico e poliglicólico, caprolactona de poliepsilone, ácido poli-hidroxi-butírico, poliorto-ésteres, poliacetais,
£
Sí
polidi-hidropirano, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de ligação cruzada ou anfipãticos de hidrogeles.
Os compostos do presente invento podem também ser co-administrados com agentes trombolíticos anti-coagulantes para atingir efeitos sinergísticos no tratamento de várias patologias vasculares.
£· s'
Ϊ ,ί'ϊ
I··
'.‘Λ’
A.
k &
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados rapidamente de acordo com os Exemplos e Esquemas reaccionais seguintes ou suas modificações usando materiais de partida, reagentes e procedimentos de síntese convencionais, rapidamente disponíveis. Nestas reacções, é também possível utilizar variações que são por si só conhecidas por aqueles que são ordinariamente peritos neste ramo, mas não são mencionados em grande detalhe.
Os compostos mais preferidos do invento são qualquer um ou todos aqueles especiaímente indicados nesses exemplos. Estes compostos não foram, contudo, construídos como formadores do género único que é considerado no invento, e qualquer combinação dos compostos ou das suas porções podem por si só formar um género. Os exemplos seguintes ilustram ainda em detalhe a prerparação dos compostos do presente invento. Aqueles que são peritos no ramo compreeenderão rapidamente que as variações conhecidas e os processos dos procedimentos preparativos seguintes podem ser usados para a preparação destes compostos. Todas as temperaturas estão em Celsius a menos que de outro modo indicado.
Os símbolos de reagentes têm os significados seguintes:
BOC: t-Butiloxicarbonilo
Pd-C: Catalizador de Paládio em carvão activo
DMF: Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfoxido
CBZ: Carbobenziloxi
C^Cl^: Cloreto de metileno
EtOH: Etanol
MeOH: Metanol
EtOAc: Acetato de etilo
HOAc: Ácido ecêtico
THF: Tetra-hidrofurano
A fonte para os compostos seguintes é como indicada:
ir
Λ í
K-
BocN.
é descrito abaixo
4-Piperidino-2-etanol (Disponível a partir de Aldrich) (130 g; 1,0 mole) foi dissolvido em 700 ml de dioxano, arrefecido aos 0°C e tratado com NaOH 3 N (336 ml; 1,0 mole), e com di-t-butilcarbonato (221,8 g; 1,0 mole). 0 banho de gelo foi removido e a reacção agitada durante a noite. A reacção foi concentrada, diluída com água e extractada com éter. As camadas de éter foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para originar 225,8 g de produto (98 %) .
Rf = 0,37 em EtOAc/Hexanos 1:1, mancha de ninidrina.
RMN ’ή (300 MHz, CDC13) ά 4,07 (s largo, 2H) ; 3,7 (s largo, 2H);
2,7 (t, J = 12,5 HZ, 2H); 1,8 - 1,6 (m, 6H); 1,51 (s, 9H); 1,1 (ddd, J = 4,3; 12,5; 12 Hz, 2H).
Boc-N·
1- .DMSO, Oxalilo cloreto
2· CarbometoxitrifenilfosBoc-Nx^X
4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)-but-2-enoato de metilo /
Cloreto de oxalilo (55,8 ml; 0,64 mole) foi dissolvido em 1 L de CH2C12 e arrefecido aos -78°C sob N2. DMSO (54,2 ml; 0,76 mole) foi adicionado gota a gota. Depois da libertação do gás ter cessado, 2-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)etanol (102,5 g; 0,45 mole) dissolvido em 200 ml de CH2Cl2 foi adicionado, durante 20 minutos. Depois de agitação durante uns 20 minutos adicionais, trietilamina (213 ml; 1,53 mole) foi adicionada e o banho frio foi removido. Depois de 1 e 1/2 horas a CCF indicou que o material de partida estava extinto. Carbometoxitrifenilfosforano (179 g; 0,536 mole) foi adicionado e a reacção foi agitada durante a noite. A solução foi diluída com 300 ml de Et2O, extractada uma vez com 800 ml de H2°' ^-uas vezes com 300 ml de solução de KHS04 a 10 %, depois uma vez com 300 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada. Cromatografia em coluna (SiO2, 5 % de EtOAc/Hexanos) originou 78,4 g (62 %) de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)but-2-enoato de metilo puro.
íslU·
RMN -’ή (300 MHz, CDC13) δ 6,9 (ddd J = 15,6; 7,6; 7,6 Hz, 1H) ;
5,8 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 4,0 (s largo, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,6 (t, J = 12,6 Hz, 2H); 2,1 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 1,7 - 1,4 (m, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,1 (m, 2H).
Boc-N·
1. H2/Pd on C
2. NaOH
3. BH3
CO2CH3 4. (ceH3)3P, CBr4
Boc-N·
ir
Brometo de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)butilo
4-(4-N-t-Butiloxicarbonilpiperidinil)but-2-enoato de metilo (36,2 g; 0,128 mole) foi dissolvido em 500 ml de EtOAc. 10 % de Paládio em carvão (10 g) foi adicionado na forma de uma lama em EtOAc e a reacção foi colocada sob (num balão) durante a noite. A reacção foi filtrada através de Solka-Floc, o bolo foi lavado com EtOAc e acetato de etilo, evaporada para originar 34,7 g (90 %) de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butanoato de metilo. CCF Rf = 0,69 em 30 % de EtOAc/Hexanos.
4' fe
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 4,0 (s largo, 2H); 3,6 (s, 3H); 2,60 (t, J = 12,3 HZ, 2H); 2,20 (t, J = 7,4, 2H); 1,6 (m, 4H); 1,40 (s, 9H); 1,40 (m, 1H) ; 1,20 (m, 2H) ; 1,0 (m, 2H) .
O éster de butanoato (45,3 g; 0,159 mole) foi dissolvido em CH3OH e tratado com NaOH 1 N (500 ml; 0,5 mole) durante a
-28noite. 0 solvente foi removido em vácuo, ãgua foi adicionada e a solução foi lavada com éter, depois foi acidificada com solução KHSO4 a 10 %. A camada aquosa foi lavada com éter, as camadas de éter foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSC>4) , e concentradas para originar o ácido correspondente na forma de um óleo claro (41,85 g; 97 % de rendimento).
RMN -’ή (300 MHz, CDC13) 6 4,0 (s largo, 2H) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H) ; 1,6 (s largo, 4H); 1,4 (s,
9H); 1,3 - 0,9 (9H) .
Este ácido (20,4 g; 0,077 mole) foi tratado com borano (BH3/THF, 235 ml; 235 mmole) em THF aos 0°, durante 1 hora. NaOH (IN, 250 ml) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada durante a noite. A mistura reaccional resultante foi concentrada para a remoção de THF e extractada com éter. Os extractos de éter foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados para originar o álcool correspondente na forma de 19,7 g de um óleo incolor.
Rf = 0,7 em acetato de etilo/hexanos 2:1.
RMN -’ή (300 MHz, CDC13) S 4,1 (s largo, 2H) ; 3,6 (t, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,1 (s- largo, 1H) ; 1,65 (s largo, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,35 (m, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,1 (m,
2H) .
Este ãlcool (19,7 g; 76,5 mmole) foi dissolvido em THF e tratado com trifenilfosfina (23,1 g; 88 mmole) e arrefecido aos 0°C. Tetrabrometo de carbono (29,8 g; 89,9 mmol) foi adicionado numa porção, o banho frio foi removido e a reacção foi agitada durante a noite. Trifenil-fosfina (11,71 g) e tetrabrometo de
carbono (14,9 g) adicionais foram adicionados para levar a reacção até ao fim. A mistura foi filtrada e o líquido foi diluído com éter e novamente filtrado. Depois da remoção do solvente, o líquido resultante foi adsorvido em SiO e cromatografado com 5 % de EtOAc/Hexanos para originar brometo de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butilo na forma de um óleo incolor claro (20,7 g; 85 % de rendimento).
Rf = 0,6 em acetato de etilo/hexanos .1:4
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 4,1 (s largo, 2H) ; 3,4 (t, 2H) ; 2,65 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (d largo, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,35 (m, 2H); 1,3 (m, 3H); 1,1 (m, 2H).
2. BocNH(CH2)gBr H2N(CH2)5CH2OH comercial foi protegido como derivado de Ν-Boc de um modo padrão e este foi convertido a brometo com Ph3P/CBr4 em THF. A utilização de álcoois de amino de partida com vários comprimentos na cadeia fornece os haletos análogos desta maneira.
Purgado do Sigma.
.nh2
co2h
-30se··
(Aldrich.) foi protegido com Ν-Boc de um modo padrão.
5.
CBZN
CO2CH3
foi protegido com N-Cbz de uma forma padrão e convertido a um produto final como descrito em US Serial No, 589.145.
çT ·?
>«Vv í
í»
ESQUEMA 1
BOC-N.
1-1
-2
NaH, DMF
BOCO
CSjCOg
DMF
CHjX
1-3
BOC-N.
Hj, Pd/C Et OH
BOC.CCHj)
COOCHj
1-4
O if
Cl-S-R NaHCOj II q lEtOAc
1-5
I
i«bt .
ί-
EXEMPLO 1 £
$·· í
«μ
I;
Ácido 2-S-(Benziloxicarbonilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifeni11propiónico (1-2)
N-CBZ-L-tirosina (1-1) (17,58 g; 0,055 mmole) foi dissolvido em DMF (75 ml), arrefecido a 0 - 10°C e tratado com hidreto de sódio (2,88 g; 0,12 mole). Esta suspensão foi agitada aos 0 - 10°C durante uma hora e depois brometo de N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilbutilo (17,70 g; 0,055 mole) em 25 ml de DMF foi adicionado gota a gota, durante 15 minutos. A mistura reaccional foi depois agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi removido em vãcuo e o resíduo foi retirado numa mistura de 500 ml de EtOAc/100 ml de KHSO4 a 10 %. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) e o solvente foi removido para originar um óleo viscoso. Isto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com CHCl3/CH3OH/HOAc 98:2:0,5 para originar o 1-2 puro (23,75 g), Rf =0,35, na forma de um óleo amarelo claro.
£ .ί
RMN 1H (300 MHz, CDC13) S 1,00 - 1,15 (2H, m) ; 1,20 - 1,80 (16H, m); 2,62 (2H, t); 3,10 (2H, m); 3,91 (2H, t); 4,04 (2H, m); 5,10 (2H, m); 5,22 (1H, d); 6,78 (2H, d); 7,04 (2H, d); 7,35 (5H, m).
EXEMPLO 2
'í,
Ί·
4· ’>
ç
Ácido 2-S-(Benziloxicarbonilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenillpropiónico de metilo (1-3)
O 1-2 (10,05 g; 18,1 mmole) foi dissolvido em CH3OH (150 ml) à temperatura ambiente e carbonato de césio (2,95 g; 9,06 mmole) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos, de modo a originar uma solução límpida. O CH3OH foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi depois dissolvido em DMF (150 ml) e tratado, gota a gota, com iodeto de metilo (2,57 ml; 18,1 mmole). A solução resultante foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi retirado em 400 ml de éter e lavado 3 x com porções de 50 ml de H2O, 50 ml de salmoura e seco (Na2SO4). A remoção do solvente originou o 1-3 na forma de um óleo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,0 - 1,15 (2H, m) ; 1,30 - 1,70 (16H, m) ; 2,68 (2H, dt); 3,05 (2H, m); 3,72 (3H, s); 3,91 (2H, t) ; 4,08 (2H, d); 4,61 (1H, m) ; 5,10 (2H, m) ; 5,18 (1H, m); 6,79 (2H, d); 6,98 (2H, d); 7,35 (5H, m).
EXEMPLO 3
I'
2-S-Amino-3-r 4-(N-t-butiloxicarbonilpioeridin-4-il)butiloxifenilIpropionato de Metilo (1-4) r
íi. -
O 1-3 (5,0 g; 8,79 mmole) dissolvido em etanol absoluto (150 ml) foi adicionado a Pd a 10 %/C (0,5 g) ea suspensão resultante foi hidrogenada sob um balão de pressão, durante 12 horas. O catalizador foi depois filtrado e o solvente foi removido em vácuo para originar o 1-4 (3,6 g) na forma de um óleo.
;r.
t;
&
*
RMN 1H (300 MHz, CDCip í 1,00 - 1,20 (2H, m) ; 1,22 - 1,55 (12H, m); 1,60 - 1,75 (4H, m) ; 2,00 (2H, s largo); 2,68 (2H, t); 2,87 (1H, dd) ; 3,05 (1H, dd); 3,72 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,09 (2H, m); 6,82 (2H, d); 7,10 (2H, d).
EXEMPLO 4
2-S-(n-Butilsulfonilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifeninpropionato de Metilo (1-8)
O 1-4 (0,59 g; 1,36 mmole) foi dissolvido em acetato de etilo (10 ml) e NaHCO3 (0,7 g; 8,68 mmole) foi adicionado com agitação à temperatura ambiente, seguido por cloreto de butanossulfonilo (0,36 ml; 2,76 mmole) e a mistura resultante foi refluxada durante 26 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por
I cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano/EtOAc 4:1 para originar o 1-8 puro (0,305 g) , Rf = 0,7 em hexano/EtOAc 1:1, mancha de ninidrina.
RMN XH (300 MHz, CDC13) ά 0,82 (3H, t);'l,05 (2H, ddd); 1,45 (9H, s); 1,1 - 1,6 (IH, m); 1,7 (4H, m); 2,6 (2H, t); 2,6 - 2,8 (2H, m); 2,78 (IH, dd); 3,05 (IH, dd); 3,7 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,05 (2H, d largo); 4,15 (IH, dd) ; 6,85 (2H, d); 7,15 (2H, d).
EXEMPLO 5
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(n-Butilsulfonilamino)-3-r4-fpiperidin-4-il)butiloxifenil1propiónico (1-9)
O 1-8 (0,325 g; 0,59 mmole) foi dissolvido em
CH3OH/H2O/THF 1:1:1 e LiOH-H2O (0,157 g; 3,76 mmole) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois foi concentrada, diluída com 10 % de
-38,ί,.
KHSC>4 e extractada com EtOAc. Isto forneceu o ácido 2-S-(n-butilsulfonilamino)—3 — [4—(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxif enil]-propiónico. Este ácido (0,315 g; 0,59 mmole) foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e tratado com gás de HCl aos -20°C, durante 15 minutos. A mistura reaccional foi depois parada e foi agitada aos -5°C durante 1 hora, ao fim do qual todo o material de partida tinha sido consumido. Gãs de árgon foi borbulhado através da mistura reaccional durante 15 minutos e o solvente foi removido, para originar um resíduo que foi triturado com éter para originar o 1-9 puro (0,29 g) na forma de um sólido amarelo claro.
RMN -’ή (300 MHz, CD3OD) δ 0,85 (3H, t) ; 1,2 (2H, dd) ; 1,2 - 1,7 (9H, m); 1,7 (2H, m); 1,95 (2H, s largo); 2,65 (2H, t); 2,8 (1H, dd) ;
2,95 (2H, t largo); 3,10 (1H, dd); 3,83 (2H, s largo); 3,95 (2H, t); 4,1 (1H, dd); 6,85 (2H, d); 7,2 (2H, d).
Análise para Cn„H_-N„OclS’HClO,8 H O 2 2 o o 2 o 2
Calculada: C = 53,76; H = 7,92; N = 5,70 Encontrada: C = 53,76; H = 7,66; N = 5,44.
* ♦ί--il
i.
41 -39-
λ· «%>EXEMPLO €
j-4
2-S-(Benzilsulfonilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenillpropionato de Metilo fl-10)
O 1-4 (0,59 g; 1,36 mmole) foi tratado com cloreto de benzilsulfonilo (0,263 g; 1,38 mmole) como descrito acima para o 1-8. 0 produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição com hexano/EtOAc 3:1 para originar 1-10 puro (0,35 g) na forma de um óleo.
RMN ΧΗ (300 MHZ, CD3OD) δ 0,85 - 1,10 (2H, m); 1,10 - 1,23 (2H, rn) ; 1,35 - 1,52 (11H, m) ; 1,61 - 1,80 (4H, m); 2,65 - 3,00 (4H, m); 3,65 (3H, s); 3,90 - 4,14 (5H, m); 6,85 (2H, d); 7,08 (2H, d); 7,22 (2H, m); 7,30 (3H, m) .
EXEMPLO 7 lí
Μ»;
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Benzilsulfonilamino)-3-r4-(piperidin-4-il)butiloxifenillpropiônico (1-11)
tratamento de 1-10 (0,354 g; 0,60 mmole) com LiOH (0,15 g; 3,7 mmole) como descrito para 1-8 originou ácido 2-S-(benzilsulfonilamino)-3-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4— il)butiloxifenil]propiónico (0,35 g) na forma de um óleo viscoso.
RMN -’ή (300 MHz, CD3OD) δ 0,84 - 1,06 (3H, m) ; 1,23 (4H, m) ; 1,34 - 1,50 (11H, m); 1,60 - 1,78 (5H, m) ;
2,65 (2H, t largo); 2,82 (1H, m); 3,02 (1H, m); 3,91 (2H, m); 3,96 - 4,12 (5H, m); 6,83 (2H, d); 7,15 (2H, d); 7,22 (2H, m); 7,29 (3H, m).
i;>· ár
Este ácido (035 g; 0,60 mmole) foi dissolvido em 20 ml de EtOAe com gás de HCl como descrito para o 1-9 de modo a originar o 1-11 na forma de um sólido branco (0,30 g) .
-41RMN XH (300 MHz, CD3OD) δ 1,32 (4H, m) ; 1,40 - 1,65 (3H, m); 1,72 (2H, m) ; 1,92 (2H, d); 2,77 - 3,08 (4H, m) ; 3,33 (3H, m); 3,95 - 4,14 (5H, m); 6,86 (2H, d); 7,17 (2H, d); 7,28 (2H, m); 7,31 (3H, m).
I ?Λ*
1-13 'i
2-S-(2-Esterilsulfonilamino)—3 — Γ 4 —(N-t-butiloxioarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenillpropionato de Metilo fl-12)
O 1-4 (0,647 g; 15 mmoles) foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml), e NaHCO3 (0,454 g; 5,4 mmoles) foi adicionado seguido por cloreto de β-estirenossulfonilo (0,365 g; 18,0 mmoles) e a mistura reaccional resultante foi aquecida ao refluxo com agitação, durante 16 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano (3)/acetato de etilo (1) para originar o 1-12 puro.
A
$
Μ.
RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,10 (2H, m) ; 1,30 - 1,55 (14 H, m) ;
1,65 - 1,80 (4H, m); 2,68 (2H, t); 3,01 (2H, dt); 3,62 (3H, s); 3,88 (2H, t); 4,09 (2H, m); 4,22 (1H, m); 4,98 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,80 (2H, d); 7,06 (2H, d); 7,40 (4H, s).
Hidrocloreto do Ácido Z-S-^-Estirilsulfonilamino^l^-R-piperidinilbutiloxifenillpropiónico (1-13)
O 1-12 (0,58 g; 0,97 mmole) foi dissolvido em THF (1) H^o (1) - MeOH (1) (15 ml) e hidróxido de lítio (0,12 g; 5,0 mmole) foi adicionado e a solução límpida resultante foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente.
A mistura reaccional foi diluída com 75 ml de H20, acidificada a pH 2-3 com solução de KHSO^ a 10 % e depois extractada 3 x com 50 ml de EtOAc. 0 extracto orgânico foi seco, o solvente removido, e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica gel com CHC13 (97) - MeOH (3) - HOAc (1) para originar o ácido desejado (Rf = 0,2).
Este ácido foi dissolvido em EtOAc e tratado com gás de HCl como descrito para o 1-9, de modo a originar o 1-13.
RMN -’ή (3 00 MHZ, CD3OD) í'4
1,15 - 1,70 (10H, m); 1,70 - 1,82 (2H, t); 1,97 (2H, t); 2,78 - 3,12 (5H, m) ; 3,35 (3H, m); 3,87 (2H, t); 4,03 (1H, m) ; 6,50 (1H, d); 6,69 (2H, m); 7,18 (3H, m); 7,41 (5H, s largo).
-43<+· <* κΥ'
Ácido 2-5-(2-Fenetilsulfonilamino) -3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil1propiónico (1-14) l-12a (0,21 g) foi dissolvido em 20 ml de etanol absoluto, 0,1 g de Pd a 10 %/C foi adicionado e a suspensão agitada foi hidrogenada sob um balão de pressão. Depois de 4 horas a reacção foi parada e o solvente foi removido para originar o produto desejado 1-14 (0,194 g).
RMN ’ή ('300 MHZ, CD3OD) δ 1,05 (2H, Itl) ; 1,30 - 1,40 (3H, Itl) ; 1,47 (14H, m); 1,72 (5H, Itl); 2,67 - 2,93 (8H, m); 3,13 (1H, m); 3,31 (2H, m) ; 3,82 (2H, m); 4,00 - 4,20 (4H, m); 6,82 (2H, d); 7,07 (2H, d); 7,21 (5H, m).
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(2-Fenetilsulfonilamino)-3-4-r4-piperidinilbutiloxifeninpropiónico (1-15) ΐ , 0 1-14 (0,194 g) foi dissolvido em EtOAc e tratado com gás de HCl como descrito para o 1-9, para originar o 1-15 puro £
Ui
Ef:
(0,145 g).
RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,25 -1,68 (8H, m) ; 1,73 (2H, m) ; 1,93 (2H, m); 2,78 (3H, m) ; 2,91 (4H, m); 3,13 (1H, m) ; 3,33 (4H, m); 3,86 (2H, m); 4,18 (1H, m) ; 6,80 (2H, d); 7,09 (2H, d); 7,22 (5H, m).
3íí*’·
1-4 1-10
H21-KH
2-S-(Fenetilsulfonilamino)-3-Γ 4-(N-t-butiloxicarboniloiperidin-4-il)butiloxifenillpropionato (1-16)
O 1-4 (0,647 g; 1,5 mmoles) foi tratado com cloreto de fenilsulfonilo (0,318 g; 1,8 mmoles) como descrito para o 1-8. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash”, eluição com CHC13 (98) - MeOH (2) para originar o 1-16 puro (0,67 g).
(K t*
-45RMN 1H (300 MHz, CDC13) S 1,09 (2H, m) ; 1,25 - 1,40 (3H, m) ; 1,42 (9H, s largo); 1,60 - 1,85 (6H, m) ;
2,66 (2H, m) ; 2,96 (2H, d); 3,55 (3H,
S) ; 3,89 (2H, t); 4,09 (4H, m) ; 5,12 (1H, d); 6,72 (2H, d); 6,95 (2H, d); 7,40 - 7,65 (3H, m); 7,75 (2H, m) .
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Fenetilsulfonilamino)-3-(4-piperidin-4-ilbutiloxifenil)propiónico (1-17)
1-16 (0,525 g) foi tratado como descrito para o 1-8 para originar o foi purificado por cromatografia flash com CHC13 (97) - MeOH 83) - HOAc (1) para = 0,2) .
com hidróxido de lítio produto em bruto, que em sílica gel, eluição originar ácido puro (Rf
Este ácido foi tratado com gás de HCl em EtOAc, como descrito para o 1-9 de modo a originar o 1-17 puro.
RMN ΤΗ (300 MHz, CD3OD) δ 1,28 - 1,47 (6H, m); 1,50 - 1,70 (3H, m) ; 1,75 (2H, m) ; 1,97 (2H, d); 2,77 (1H, m); 2,95 (3H, m); 3,35 (4H, m) ; 3,93 (3H, rn); 6,72 (2H, d); 7,02 (2H, d); 7,41 (2H, m); 7,52 (1H, m); 7,67 (2H, m).
3«· r- -
3-b
1-4
1-19
2-S-(2-Tienilsulfonilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbònilpiperidin—
4-il)butiloxifenillpropionato de Metilo (1-18)
1-4 (0,304 g; 0,7 mmoles) foi tratado com cloreto de 2-tienilsulfonilo (0,155 g; 0,85 mmoles) como descrito para o 1-8, para originar o produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com CHC13 (98)
CH^OH (2) para originar o 1-18 Rf 0,3 [sílica gel, CHCl3 (98)
RMN 1H (300 MHz, CDC13) S 1,10 (16H d); (2H, 6,78 dd) .
puro na forma de um oleo viçoso,
- CH3OH (2)].
(2H, m) ; 1,31 (4H, m); 1,36 - 1,80 m) ; 2,68 (2H, t largo); 3,03 (2H, ,57 (3H, S); 3,91 (2H, t); 4,08
m) ; 4,29 (1H, m); 5,16 (1H, d); (2H, d); 7,00 (4H, m); 7,55 (2H, ir.
£
-47 —
Hidrocloreto do Ácido 2-5-(2-Tienilsulfonilaminoj-3-Γ4-(piperidin-4-il)butiloxifenilloropiónico (1-19)
O tratamento de 1-18 (0,22 g; 0,38 mmoles) com LiOH (0,045 g; 1,89 mmoles) como descrito para o 1-8, originou o ácido desejado, que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com CHCl^ (97) - CH3OH (3) - HOAc (1).
RMN 4 (300 MHZ, CD3OD) 5 1,05 (2H, d t); 1,20 - 1,40 (5H, m);
|F:· 1,40 - 1, 60 (12H, m) ; 1,65 - 1,80 (5H, ' 9 m); 2,65 - 2,82 (4H, m); 2,98 (1H, dd);
3,30 (1H, m); 3,92 (2H, t); 4,00 - 4,13 (5H, m); 6,75 (2H, d); 7,02 (3H, m) ; 7,39 (1H, d); 7,67 (1H, d).
O tratamento deste ãcido com gás de HCl como descrito para o 1-9, originou o 1-19 na forma de um sólido branco depois de trituração.
Análise calculada para C„„H„ nN„O._S_ *HC1 · 0,5 H_O:
30 2 5 2 2
C. 51,60; H. 6,30; N. 5,47.
Encontrada: C. 51,57; H. 6,20; N. 5,51.
RMN 4 (300 MHz, CD3OD) δ 1,29 - 1,45 (4H, m); 1,47 - 1,70 (3H, m); 1,71 - 1,83 (2H, m); 1,91 - 2,00 (2H, d largo); 2,79 (1H, m); 2,90 3,04 (3H, m); 3,95 (2H, t); 4,04 (1H, m); 6,76 (2H, d); 7,05 (3H, m); 7,40 (1H, m); 7,79 (1H, m) ., j
í;
ί
2-5-(Dansilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifeninpropionato (1-20)
O 1-4 (0,304 g; 0,7 mmoles) foi tratado com cloreto de dansilo (0,208 g; 0,77 mmoles) como descrito para o 1-8, para originar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição com hexano (75) - EtOAc (25) para originar 1-20 puro. Rf 0,25 (sílica gel eluição com hexano (75) EtOAc (25)).
RMN -’ή (3 00 MHZ, CDCl3)
δ 1,10 (2H, m); 1,21 - 1,38 (6H, m); 1,40 - 1,53 (11H, m); 1,60 - 1,80 (6H, m); 2,68 (2H, t largo); 2,89 (6H, s); 3,33 (2H, s) ; 3,89 (2H, t) ; 4,05 - 4,19 (-4H,
m); 5,24 (1H, m); 6,62 (2H, d); 6,82 (2H, d); 7,18 (1H, d); 7,50 (2H, m) ;
8,19 (2H, t); 8,51 (1H, d).
-49Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Dansilamino)-3-Γ4-fpiperidin-4-il)butiloxifenillpropiónico (1-21)
O tratamento de 1-20 (0,275 g; 0,412 mmoles) com LiOH como descrito para o 1-8, originou o ãcido desejado na forma de um resíduo viscoso altamente fluorescente.
RMN 1H (300 MHZ, CD3OD) δ 1,09 (2H, m); 1,22 - 1,40 (3H, m); 1,40 - 1,57 (12H, m); 1,65 - 1,80 (3H, m) ; 2,60 - 2,80 (3H, m); 2,90 (6H, s); 3,31 (3H, m); 3,80 (2H, t); 3,90 (1H, m); 4,01 - 4,15 (4H, m); 6,47 (2H, d); 7,21 (1H, d); 7,42 (2H, m); 7,98 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,46 (1H, d).
O tratamento deste ácido em EtOAc com gás de HCl como descrito para o 1-9, originou o 1-21 na forma de um sólido branco depois de trituração com acetato de etilo.
Análise para C3QH3gN3O5S·1,8 HC1*H2O
C. 56,53; H. 6,77; N. 6,59; Cl. 10,01.
Encontrada : C. 56,48; H. 6,66; N. 6,36; Cl. 10,21.
RMN ’ή (300 MHz, CD3OD) δ 1,30 - 1,51 (7H, m) ; 1,52 - 1,80 (4H, m); 1,95 (2H, t largo); 2,65 (1H, m); 2,95 (3H, m); 3,30 - 3,40 (4H, m); 3,45 (6H, s); 3,84 - 3,97 (3H, m); 6,45 (2H, d); 6,77 (2H, d); 7,71 (2H, m)i 8,00 (1H, d); 8,16 (2H, d); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d).
g
y
—51—
EXEMPLO 8
2-1
c
Ácido 2-S-(Benziloxicarbonilamino) -3-r4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (2-1)
N-CBZ-L-Tirosina (15,0 g; 0,045 mole) foi dissolvido em 75 ml de DMF e adicionado aos 0 - 10°C a uma supensão de hidreto de sódio (2,16 g; 0,09 mole) em 25 ml de DMF. A suspensão resultante foi agitada aos 0 - 10°C durante 1,0 hora e depois brometo de 6-(t-butiloxicarbonilamino)-hexilo (12,6 g; 0,045 mole) em 25 ml de DMF foi adicionado gota a gota aos 0-5° C e a mistura reaccional escura, límpida foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Depois da remoção do solvente, o resíduo foi retirado com EtOÂc e este foi tornado ácido com solução KHSO4 a 10 %. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) e o solvente foi removido para originar um óleo. Este foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluição com CHCl^/CH^OH/HOAc 98:2:1 para originar o 2-1 puro na forma de um óleo límpido.
RMN ’ή (300 MHZ, CD3<0D) 6 1,45 (15H, m) ; 1,75 (2H, m) ; 2,80 3,15 (6H, m); 3,91 (2H, t); 4,38 (1H, m); 4,95 (6H, m); 6,85 (2H, d); 7,06 (2H, d).
-52EXEMPLO 9
Ρ“-jr
Boc-HN(CH2)aO
Boc-HNÇCHa)eO
CO2CH3
2-1
2-2
2-S-(Benziloxicarbonilamino)—3 — Γ 4 —(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenillpropionato de Metilo (2-2) í
‘ir
O composto 2-1 (10,0 g; 19,43 mmole) em 75 ml de DMF foi tratado com carbonato de césio (3,16 g; 9,72 mmole) com agitação à temperatura ambiente, durante 1,9 horas. Depois, iodeto de metilo (2,76 g; 19,43 mmole) foi adicionado gota a gota e a mistura reaccional foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido em alto vácuo (30°C) e o resíduo foi retirado com até 300 ml de EtOAc e lavado 2 x com porções de 40 ml de solução de NaHCO^ saturada, salmoura e seco (Na2SO4). A remoção do solvente originou o 2-2 (8,5 g; 83 %) na forma de um óleo límpido.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 - 1,53 (16H, m); 1,76 (2H, m) ;
2,96 - 3,17 (4H, m); 3,71 (3H, s); 3,90 (2H, t); 4,61 (IH, m); 5,10 (2H, m); 5,19 (IH, m); 6,88 (2H, d); 6,98 (2H, d) ; 7,32 (5H, m) .
>’·
-53.r
EXEMPLO 10
2-S-Amino-3-r4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenillpropionato de Metilo (2-3)
O composto 2-2 (8,0 g; 15,1 mmole) foi dissolvido em
150 ml de etanol absoluto e 1,0 g de Pd a 10 %/C foi adicionado. Esta suspensão foi hidrogenada num dispositivo de Parr (50 psi) durante 3,5 horas. 0 catalizador foi depois filtrado e o solvente foi removido num evaporador rotatório, para originar o 2-3 puro (5,56 g) na forma de um óleo límpido. Rf = 0,4 em SiO2 com
CHC13/CH3OH 95:5.
RMN •’ή (300 MHz, CDCl3) 5 1,30 - 1,55 (16H, m) ; 1,70 (2H, m) ;
2,80 (1H, m); 3,00 - 3,17 (3H, m); 3,71 (3H, s); 3,93 (2H, t); 6,82 (2H, d); 7,09 (2H, d).
EXEMPLO 11
Boc-HNÇCHjjgO '
2-3
Η
Boc-HN(CH2)eO
2-4
I:
2-S-(Metilsulfonilamino)—3 — Γ 4 — f6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil)propionato (2-4)
2-3 (0,40 g; 1,01 mmole) foi tratado com cloreto de metanossulfonilo (0,116 g; 1,01 mmole) e com NaHC0'3 (0,25 g; 3,0 mmole) como descrito para o 1-8. O produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com 30 % de EtOAc/hexanos para originar o 2-4 puro (0,10 g) na forma de um óleo límpido.
RMN ΧΗ (300 MHZ, CDC13) δ 1,36 - 1,56 (15H, m); 1,77 (2H, Hl);
2,70 (3H, S); 3,78 (3H, s); 3,92 (2H, t); 4,36 (1H, m); 4,90 (1H, d); &;(·' (2H, d); 7,09 (2H, d).
Rir ·
EXEMPLO 12
H
^XnHSOjCH;
COjCHj
Boc-HN(CHj)eO
2-4
HaNCCH^O
H
2-5 >
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Metilsulfonilamino)-3-í4-(6-amino-hexiloxi)fenillbropiônico (2-5) »·’··
2-4 (0,1 g; 0,212 mmole) foi tratado com LiOH (0,026 g; 1,06 mmole) como descrito para o 1-8 para originar o ácido 2-S-(metilsulfonilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (0,125 g) na forma de um óleo viscoso.
RMN XH (300 MHz, CD^D) S 1,30 - 1,55 (16H, m) ; 1,75 (2H, m) ;
2,63 (3H, s); 2,85 (IH, dd); 3,0 - 3,13 (3H, m); 3,93 (2H, t); 4,17 (IH, m); 6,83 (2H, d); 7,20 (2H, d).
Este ãcido foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e tratado com gás de HCl como descrito para o 1-9. A remoção do solvente originou um resíduo que foi triturado com 30 ml de Et2O para originar o 2-5 puro na forma de um sólido branco (0,09 g) .
rl ,-r, -—í.
t.·;.
RMN 1H (300 MHz, CD^D) δ 1,40 - 1,60 (4H, m) ; 1,60 (2H, Hl) ; 1,69 (2H, m); 2,68 (3H, s); 2,82 (1H, dd); 2,92 (2H, t); 3,10 (1H, dd); 3,30 (2H, Hl); 3,97 (2H, t) ; 4,18 (1H, m) ; 6,83 (2H, d); 7,19 (2H,d).
Anãlise para c1gH26N2°5S'Hcl'0/25 H2O
Calculada: C = 48,11; H = 6,94; N = 7,01
Encontrada: C = 48,16; H = 6,82; N = 6,98
EXEMPLO 13
Boc - HNC CHj) eO
2-3
•.1&•Λ '
2-S-(Butilsulfonilamino)—3 — Γ 4—(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenillpropionato de Metilo (2-6)
O 2-3 (0,40 g; 1,01 mmole) foi tratado com cloreto de butilsulfonilo (0,47 g; 3,03 mmole) e NaHCO3 (0,50 g; 6,0 mmole) como descrito para o 1-8. O produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com 30 % de EtOAc/hexanos para originar o 2-6 puro (0,22 g) na forma de um óleo límpido.
RMN ΧΗ (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (3H, t); 1,35 -.1,54 (18H, m);
1,61 (2H, m); 1,77 (2H, m); 2,74 (2H, t); 2,95 (1H, dd); 3,05 - 3,18 (3H, m) ; 3,90 (2H, t); 4,32 (1H, m) ; 4,72 (1H, m); 6,82 (2H, d); 7,07 (2H, d).
EXEMPLO 14
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Butilsulfonilamino)-3-Γ4-f6-amino-hexiloxi)fenilloropionico (2-7)
O 2-6 (0,2 g; 0,39 mmole) foi tratado numa solução de
THF (1)/H2O (1)/CH OH (1) com LiOH (0,05 g; 2,12 mmole) como descrito para o 1-8 para originar o ãcido 2-S-(butilsulfonilamino) -3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (0,235 g) na forma de um óleo viscoso.
RMN -’ή (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (3H, t) ; 1,35 - 1,56 (16H, m) ;
1,76 (2H, m); 2,61 (2H, t); 2,79 (1H, ddd); 3,00 - 3,14 (3H, m); 3,92 (2H, t) ; 4,11 (1H, m); 6,82 (2H, d); 7,18 (2H, d).
«tf
·->
ί%·
Este ácido (0,235 g; 0,7 mmole) foi dissolvido em EtOAc (30 ml) e tratado com gas de HCl como descrito para o 1-9. O resíduo foi triturado com uma solução de éter (40 ml)/EtOAc (10 ml) para originar o 2-7 (0,17 g) na forma de um sólido branco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 0,85 (3H, t) ; 1,24 (2H, m); 1,35 - 1,60 (6H, m); 1,70 (2H, m); 1,80 (2H, m) ; 2,66 (2H, t); 2,78 (IH, dd); 2,92 (2H, t); 3,10 (IH, dd); 3,30 (IH, m); 6,85 (2H, d); 7,20 (2H, d).
Análise para C^H^^OgS-HCl
Calculada: C = 52,22; H = 7,61; N = 6,41
Encontrada: C = 51,80; H = 7,61; N = 6,33.
àrr...
:Z‘.
-59EXEMPLO 14A
Ácido 2-S-(butilsulfonilamino)-3-Γ4-(6-acetamidino-hexiloxi)fenillpropiónico (2-7a)
H2NCCHz)aO·
2-7
H
JxNHSOjC^H,
CO2H
NH
II
CH3-C-OC2t^
NH
CH3-C-NH(CH2) rrr co2í
NHSO2C4H5
H
2-7a
Uma solução de 2-7 (1,0 g; 2,29 mmole) em THF (30 ml) é tratada com acetimidato de etilo (0,2 g; 2,29 mmol) e a mistura reaccional resultante é agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. 0 solvente é depois removido e o resíduo é recristalizado a partir de acetato de etilo para originar o 2-7a puro.
'V
Ácido 2-S- (Butilsulfonilamino) -3-Γ4-(6-benzamidino-hexiloxi) fenillpropiónico (2-7b)
Uma solução de 2-7 (1,0 g; 2,29 mmole) em THF (30 ml) é tratada com benzimidato de etilo (0,34 g; 2,29 mmole) e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente é removido e o resíduo é retirado com EtOAe, filtrado e recristalizado para originar o 2-7b puro.
—61—
EXEMPLO 14C
JO h2n(ch2)0o^^
p
H II
J/NH5O2CtHg 1) CH3S-CNHNO2 CO2H 2) Hj/Pd-C
Ácido 2-S- (Butilsulfonilamino) -3-Γ4- ( 6-quanidino-hexiloxifenillpropiônico (2-7c)
Uma mistura de 2-7 (1,0 g; 2,29 mmol) e de N-nitrosometiltioguadinina (0,32 g; 2,29 mmol) é aquecida aos 40°, durante 5 minutos em EtOH absoluto (15 ml) e depois ê deixada ficar durante 1 dia, à temperatura ambiente. O solvente é removido in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia flash” em sílica, eluição com CHC13 (95) - CH3OH (5) - HOAc (2) para originar o intermediário de nitroguanidino desejado.
Este é dissolvido em HCl a 10 % - CH3OH (20 ml) e abanado num dispositivo de Parr (50 psi) na presença de Pd a 10 % - C (100 mg) à temperatura ambiente, durante 8 horas. O catalizador é depois removido por filtração, o solvente é removido in vacuo. e o resíduo é dissolvido em solução de HCl a 10 % aquosa e aquecido ao refluxo durante 2 horas. O solvente é removido in
vacuo e o resíduo purificado por cromatografia numa coluna Dowex 1-X2, eluição com água para originar o 2-7c puro.
EXEMPLO 15
iJh.4,
37'
2-S-(Benzilsulfonilamino)—3 — Γ 4—( 6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenilloropionato de Metilo (2-8)
O 2-3 (0,29 g; 0,735 mmole) foi tratado com cloreto de benzilsulfonilo (0,14 g; 0,735 mmole) e NaHCO^ (0,185 g; 2,2 mmole) como descrito para o 1-8. 0 produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexanos/EtOAc 1:1 para originar o 2-8 puro (0,27 g) na forma de um óleo límpido.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,47 - 1,69 (15H, m) ; 1,90 (2H, m) ;
2,18 (2H, s); 3,08 (2H, d); 3,25 (2H, m); 3,85 (3H, s); 4,05 (2H, t); 4,19 4,20 (4H, m); 4,80 (1H, d); 6,83 (2H, d); 7,12 (2H, d); 7,47 (5H, m).
EXEMPLO 16
Boc-HN(CH2)eO fz£\fx\UffiSO2CH2CeH5 ?
AJ Ϊο,οη, -- ^γ^ο,αΗΛΗ, /V COjH
2-8
H2NCCH2)„O
2-9
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Benzilsulfonilamino)-3-Γ4-(6-amino-hexiloxi)fenillpropiónico (2-9)
2-8 (0,48 g; 0,875 mmole) foi tratado com LiOH (0,105 g; 4,37 mmole) como descrito para o 1-8, para originar o ácido 2-S-(benzilsulfonilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilamino-hexiloxi)fenil]propiónico (0,4 g) na forma de uma espuma.
•je-RMN H (300 MHz, CD3OD) S 1,30 - 1,52 (15H, m) ; 1,72 (2H, Hl);
2,81 (1H, dd); 3,00 (3H, m); 3,93 (2H, m); 4,06 (2H, m); 6,81 (2H, d); 7,13 (2H, d); 7,20 - 7,32 (5H, m).
Este ácido (0,4 g; 0,75 mmole) foi dissolvido em EtOAc (30 ml) e tratado com gás de HCl, como descrito para o 1-9. O produto reaccional em bruto foi triturado com éter para originar o 2-9 puro (0,35 g) na forma de um sólido branco.
(300 MHz, CD3OD) δ 1,38 - 1,57 (4H, m); 1,65 (2H, m); 1,73
(2H, m); 2,71 (1H, dd); 2,89 (2H, t);
3,02 (1H, dd); 3,30 (3H, m); 3,94 -
4,15 (5H, m); 6,83 (2H, d); 7,15 (2H,
d); 7,29 (5H, m).
EXEMPLO 16Ã
H2N(C^eO
2-9
H
NHSOjCHaCeH, COjH
NH
II
CH3COC2H5
NH ll
CH3CHNÇCH2)eO ^;^xlxNHSO2CH2Ce H, CO2H
2-9a
Ácido_2-S-(Benzilsulfonilamino)-3-Γ4-f 6-(acetamidino-hexiloxi-fenil)Tpropiónico (2-9a)
Uma solução de 2-9 (1,0 g; 2,1 mmol) em THF (30 ml) é tratada com acetimidato de etilo (0,18 g; 2,1 mmol) como descrito no Exemplo 14A, para originar o 2-9a puro depois de recristalização a partir de acetato de etilo.
i
-65EXEMPLO 16 Β
O2CH2C6Ha
ΝΗ
II
1. CH3S-CNHNO2
2. H2/Pd-C
Η
J/NHSO2C4Hg
ΝΗ || I
-ΖΖ CO2H
H2NCNH-(CH2)o
2-9b ϋ
Ácido 2-S- (Benzilsulfonilamino) -3- Γ 4- f 6- (cfuanidino-hexiloxi) f e nillpropiónico (2-9b)
Uma mistura de 2-9 (1,0 g; 2,1 mmol) e de N-nitrosome tiltioguanidina (0,29 g; 2,1 mmol) é tratada como descrito para Exemplo 14C para originar o 2-9b puro.
ESQUEMA 3
2-S-Amino-3-r4-(4-hidroxifenil)oxifenil)propionato de Metilo (3.-2)
CH3OH (100 ml) foi arrefecido aos 0° e tratado com SOC12 (47 mmol) com agitação, durante 15 minutos, aos 0° e depois o 3-1 (1,5 g; 5,49 mmol) foi adicionado com agitação durante 16 horas à medida que a temperatura aumentava até a ambiente.
= A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi removido para se obter um óleo que originou o 3-2 (1,57 g) depois
1·· t de lavagem com éter.
í$ RMN 1H (300 MHZ, CD3OD) 5 3,10 - 3,30 (2H, m) ; 3,81 (3H, s) ; 6,76
- 6,90 (6H, m); 7,20 (2H, d).
í.·';
2-S-(N-Benziloxicarbonilamino) -3-Γ4-( 4-hidroxifenil)oxifenillpropionato (3-3)
Uma solução de ãgua (1) - dioxano (1) (10 ml) de 3-2 (0,2 g; 0,62 mmol) foi arrefecida aos 0° C e tratada com Na2CC>3 (0,131 g; 1,23 mmole) e benzilcloroformato (0,619 mmol). Depois de 1,5 horas de agitação vigorosa, o dioxano foi removido a baixa pressão e o resíduo foi diluído com H20 e extractado com EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4) e o solvente removido para originar o 3-3 na forma de um óleo.
V- RMN 1H (300 MHZ, CDC1J δ 3,06 (2H, m) ; 3,75 (3H, s); 4,64 (1H,
í □ m) ; 5,36 (1H, m); 6,83
m); 5,10 (2H,
(6H, m); 7,00 (2H, d); 7,37 (5H, s
largo).
-68k·
Ííj-f
ridin-4-il)oxifeniloxilfenilpropionato de Metilo (3-4)
Uma solução de benzeno (40 ml) de 3-3 (05 g; 1,18 mmol) foi tratada com N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-ole (0,24 g; 1,18 mmol) e Ph^P (0,310 g; 1,18 mmol) enquanto ê agitada à temperatura ambiente com purga de N2 constante. Azodicarboxilato de dietilo (1,18 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada â temperatura ambiente, durante 16 horas.
solvente foi depois removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano (70) - EtOAc (30) para originar o 3-4 puro.
t .··'·
RMN (300 MHz, CDCl3) 5 1,48 (9H, s) ; 1,80 (2H, m); 1,95 (2H, m) ; 3,08 (2H, m) ; 3,36 (2H, m) ; 3,76 (3H, s); 4,40 (1H, m); 4,63 (1H, m); 5,10 (1H, m); 5,25 (1H, m); 6,80 - 7,04 (8H, m); 7,36 (5H, s largo).
2-S-(Butilsulfonilamino)-3-r4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin4-il)oxifeniloxi]fenilpropionato de Metilo (3-5)
Uma solução de 3-4 (0,5 g; 0,082 mmol) em EtOH (40 ml) foi tratado com Pd a 10 %/C (125 mg) e esta suspensão foi hidrogenada num frasco de Parr aos 50 psi, durante 1,5 horas. 0 catalizador foi filtrado e o solvente foi removido para originar o éster de amino desejado na forma de um óleo límpido.
RMN -’Ή (300 MHz, CDC13) δ 1,48 (9H, s) ; 1,50 - 1,80 (8H, m) ; 1,91 (2H, m); 2,82 (1H, m); 3,04 (1H, m); 3,34 (2H, m); 3,76 (3H, s); 4,20 (1H, m); 7,90 (8H, m); 8,11 (2H, d).
Este éster de amino (0,36 g; 0,77 mmole) foi dissolvido em EtOAc (10 ml) e tratado com NaHCO3 (0,386 g; 4,6 mmol) e com cloreto de n-butilsulfonilo (1,53 mmol) com aquecimento ao refluxo, durante 48 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano (65) - EtOAC (35) para originar o 3-5 puro na forma de um óleo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) S 0,88 - 1,02 (4H, m); 1,25 - 1,45 (3H, m); 1,50 (9H, s); 1,51 - 1,80 (2H, m); 1,93 (2H, m); 2,80 (2H, m); 2,95 - 3,20 (2H, m); 3,21 - 3,40 (2H, m); 3,72 (2H, m) ; 3,74 (3H, s) ; 4,38 (2H,. m) ; 4,80 (1H, d); 6,90 (6H, m); 7,10 - 7,27 (2H, m) .
Hidrocloreto do Ácido 2-S-(Butilsulfonilamino)-3-Γ4-(piperidin-4-11)oxifeniloxilfenilpropiónico (3-6) /»
Uma solução de 3-5 (0,2 g; 0,34 mmol) em THF (1) - H2O (1) - CH3OH (1) foi tratada com LiOH (0,075 g; 1,78 mmol) à temperatura ambiente, durante 8 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi acidificado com solução de KHSO^ a 10 % e este foi extractada várias vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (NaSO^) e o solvente removido para originar o ãcido desejado. Rf = 0,3 [sílica gel, 97 (CHC1 ) - 3 (CH3OH) - 1 (HOAc)].
£.
RMN -’ή (300 MHZ, CDC13) 5 0,85 (3H, t) ; 1,20 - 1,30 (3H, m) ; 1,46 (9H, S); 1,50 - 2,0 (6H, ro); 2,75 (2H, m); 2,97 (IH, m); 3,18 (IH, ro); 3,33 (2H, ra); 3,76 (2H, ra); 4,35 (2H, m); 5,07 (IH, m); 6,89 (6H, m); 7,13 (2H, m) .
Este ácido (0,15 g; 0,26 mmol) foi dissolvido em EtOAc e tratado com gás de HCl como descrito para o 1-9, para originar o 3-6 puro na forma de um sólido branco.
RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,89 (3H, t); 1,32 (2H, m); 1,53 (2H, m) ; 1,97 - 2,21 (4H, m); 2,75 (2H, ro); 2,63 (IH, m); 3,20 (3H, m); 3,40 (2H, m) ; 4,14 (IH, m); 6,82 - 7,05 (6H, m); 7,23 (2H,m).
-71ESQUEMA 4
CbzN ίΎί
CH2)3CO2CH3
CbzN
CH2)3CCCH3)2OH
4-1
4-2 .NHSO2C4H9
CbzN
CCH2)3^ ch3 ch3
x.
co2ch3 ;λ? :
Λ'!/
4-3
4-5
4-r4-(N-Benziloxicarbonilpiperidin-4-il) -2-metillpentan-2-ole (4-2),
r (
4-(N-Benziloxicarbonilpiperidin—4—il)butanoato de metilo (4-1) (10,07 g; 0,032 mol) em THF (200 ml) foi arrefecido aos 0°C e tratado com CH3MgI (0,095 mol) durante 3,0 horas. A mistura reaccional foi vazada em gelo, acidificada com KHSO^ a 10 % e extractada com 3 porções de EtOAc. O extracto orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (MgSO^) e o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição com hexano (7) - EtOAc (3) para originar o 4-2 puro. Rf = 0,3 (sílica gel, hexano (7) - EtOAc (3)).
2-S-(Butilsulfonilamino)—3 — Γ 4—(N-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-2,2-dÍTOetillbutiioxífΘηί1ρΓορίο.η5^ de Metilo (4-3)
Éster de metilo de N-n-butilsulfonil-L-tirosina (7,21 g; 0,023 mole) foi dissolvido numa mistura de 4-2 (1,0 g), CH2C12 (30 ml) e de benzeno (250 ml). Trifenilfosfina (5,97 g; 0,023 mole) foi adicionado e depois purgado com N2, azodicarboxilato de dietilo (3,6 ml; 0,023 mole) foi adicionado à temperatura ambiente à medida que a mistura reaccional se tornava vermelho alaranjado na cor. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante 7 dias. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano (60) - EtOAc (40) para originar o 4-3 puro.
RMN 4 (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (6H, t); 1,10 - 1,40 (12H, m);
1,43 - 1,78 (8H, m); 2,70 - 2,82 (4H, m); 2,95 - 3,10 (3H, m); 3,75 (3H, s); 4,18 (2H, m); 4,32 (1H, m); 5,13 (2H, s); 6,88 (2H, d); 7,06 (2H, d); 7,38 (5H, m).
A f<-
Ácido 2-S-(Butilsulfonilamino)-3-Γ4-(N-benzíloxicarbonilpiperidin-4-il)-2,2-dimetillbutiloxifenilpropiõnico (4-4) &-·
4-3 dissolvido (0,64 g; 0,001 mole) numa mistura de
THF/H^O/CH^OH e foi tratado com LiOH (0,26 g; 0,0062 mole) à temperatura ambiente, durante 8 horas. A remoção do solvente, a acidificação (solução de KHSO^) e a extracção com EtOAc originou o 4-4 em bruto, que foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição com CHC13 (97) - CH3OH (3) - HOAc (1) para originar o 4-4 puro.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (6H, s) ; 1,05 - 1,50 (13H, m);
1,55 - 1,80 (5H, m); 2,77 (4H, m); 3,04 (2H, m); 4,10 (2H, d largo); 4,17 (1H, m); 4,85 (1H, d); 5,14 (2H, s); 6,88 (2H, d); 7,13 (2H, d); 7,39 (5H, m).
Ácido 2-S-(Butilsulfonilamino)-3-Γ4-(piperidin-4-il)-2,2-dimetillbutiloxifenilpropiónico (4-5) 'í
O formato de amónio (0,23 g; 3,65 mmol) em CH3OH (5 ml) foi adicionado ao 4-4 (0,22 g; 3,65 mmole) em 10 ml de CH3OH e depois Pd a 10 %/c (100 mg) foi adicionado à temperatura ambiente. Depois de 15 minutos a mistura reaccional foi passada através de uma placa Solka Floc e o solvente foi removido. Esta reacção foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluição com EtOH (9) - H„0 (1) - NH.OH (1) para originar o 4-5 puro.
RMN XH (300 MHz, CD3OD) 5 0,88 (6H, s); 1,15 - 1,40 (12H, m);
1,42 - 1,70 (7H, m); 1,90 (2H, d); 2,78 - 3,00 (6H, m); 3,06 (1H, dd); 3,35 (3H, m); 3,93 (1H, m); 6,86 (2H, d); 7,20 (2H, d).
—74—
ESQUEMA 5
(çh2)
Boc
Boc
-NHSOjC^Hg «°·
Ό2Η
5-5
BocN
CH2)tO
5-1
3- S-(Benziloxicarbonilamino)-4-Γ4-(N-t-butiloxicarbonjlpiperidin4- il)butiloxifeni11butirato (5-1) í-
Uma solução do composto 1-2 (1,0 g; 1,8 mmole) e de N-metilmorfolina (0,21 ml; 1,8 mmole) em EtOAc (10 ml) foi agitada aos -15°C e tratada com cloroformato de isobutilo (0,24 ml; 1,8 mmole). Depois de 15 minutos, a mistura heterogenousa foi tratada com uma só porção de uma solução etérea de diazometano (0,5 M: 10 ml; 5,0 mmole), seguido por agitação contínua aos 0° durante 1,0 hora. A mistura reaccional foi depois purgada com árgon durante 10 minutos, para a remoção do excesso de diazometano. A fase orgânica foi lavada 2 x com porções de 5 ml de H20, salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. 0 resíduo foi depois dissolvido em CH3OH (15 ml) e tratado sequencialmente com trietilamina (0,7 ml; 5,0 mmole) e AgCPh (110 mg; 0,5 mmole) enquanto era agitado à temperatura ambiente, de modo a efectuar uma libertação vigorosa de gás.
Depois de 30 minutos o solvente foi evaporado e depois o produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano/EtOAc 4:1 para originar
CCF Rf =0,23 (30 % de ο 5-1 (0,52 g) na forma de um óleo EtOac/hexano)
5-2
3-S-Amino-4-Γ 4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenillbutirato (5-2)
Ao 5-1 (0,52 g; 0,9 mmole) dissolvido em etanol absoluto (20 ml) foi adicionado Pd a 10 %/C (0,25 g) e a suspensão resultante foi hidrogenada sob um balão de pressão, durante 12 horas. O catalizador foi depois filtrado e o solvente foi removido in vacuo para originar o 5-2 (0,35 g) na forma de um óleo.
CCF Rf = 0,15 (CH2C12/CH3OH/AcOH 9:1:1).
-ΊΊ-
BocN
CH2)
-NHSO2Bu 'co2ch3
5-3 (jr
3-S-(Butilsulfonilamino)-4-r4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4il)butiloxifenillbutirato (5-3)
Ao 5-2 (0,36 g; 0,8 mmole), trietilamina (170 μΐ; 1,2 mmole), 4-dimetilaminopiperidina (12 mg; 0,1 mmole) e a THF (5 ml), aos 0°C, foi adicionado cloreto de n-butilsulfonilo (130 μΐ; 1,0 mmole) com agitação. 0 banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada durante 6 horas. A mistura reaccional foi diluída com 10 ml de EtOAc e depois lavada 2 x com 5 ml de H2O, salmoura, seca (MgSO4), e concentrada. O produto reaccional em bruto foi purifiacado por cromatografia flash1*, eluição com hexano/EtOAc 4:1 para originar o 5-3 (180 mg) na forma de um óleo.
RMN XH (300 MHZ,
CDC13) 5 1,12 (2H, m) ;
1,29 (3H, t); m); 2,87 (2H, (2H, t); 4,08 6,87 (2H, d);
1,25 - 1,83 (13H, m); 1,47 (9H, s); 2,68 (6H, d); 3,73 (3H, s); 3,93 (1H, m); 4,72 (1H, d); 7,12 (2H, d).
t.
5-4 • .
Acido 3-S- (Butilsulfonilamino) -4-r4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-iI)butiloxifenil1butanoico (5-4)
composto 5-3 (175 mg; 0,33 mmole) em CH3OH (4,0 ml) foi tratado com NaOH 1 N (1,0 ml; 1,0 mmole) seguido por agitação continua à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com 15 ml de EtOAc e depois lavada com 10 ml de KHSO4 a 5 % e salmoura, seca (MgSO4), e concentrada para originar 5-4 (160 mg) na forma de um óleo.
CCF Rf = 0,31 (CH2Cl2/CH3OH/AcOH 9:0,5:0,5).
ΗΝ
CH2)4O
-NBSO2Bu 'CO2H
5-5
Ácido 3-S-fbutilsulfonilamino)-4-Γ 4-piperidin-4-il)butiloxifenillbutanoico (5-5)
A uma solução agitada de composto 5-4 (160 mg; 0,30 mmole), CH2C12 (2,0 ml), e anisole (100 μΐ) aos 0°C foi adicionado CF^CO^H (1,0 ml). Depois de 1,5 horas, aos 0°C, os solventes foram evaporados e o produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com etanol/H20/NH40H conc. 10:0,8:0,8 para originar o 5-5 (42 mg) na forma de um sólido.
RMN (300 MHZ, D2O/CF3CO2D) δ 0,82 (3H, t); 1,10 - 1,70 (11H, m) ; 1,80 (m, 2H); 1,98 (m, 2H, 2,48 (2H, t); 2,72 (3H,'m); 3,00 (3H, m); 3,43 (2H, m); 3,96 (1H, m); 4,10 (2H, t); 7,01 (2H, d); 7,32 (2H, d).
fc
ESQUEMA 6
6-4
2-S-(N-Benziloxicarbonilamino)-3-Γ4-(3-cloropropiloxifenil)propionato de Metilo (6-1) tratamento de uma solução l-l de DMF (0,95 g; 2,9 mmol) e de 3-cloro-l-tosiloxipropano (0,84 g; 3,19 mmol) com carbonato de césio (0,47 g; 1,45 mmole) originou uma solução que foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reaccional foi depois diluída com H2O e extractada com éter. O extracto de éter foi lavado com salmoura, seco (Na2SC>4) e o solvente foi removido para originar um resíduo oleoso. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com EtOAc (5) - hexano(95) para originar o 6-1 na forma de um óleo límpido. Rf 0,5 (sílica gel, eluição com EtOAc (30) - hexano (70) .
2-S-(Benziloxicarbonilamino)-3-Γ4-(3-iodopropiloxifenil)propionato de Metilo (6-2)
Uma solução de 6-1 (0,6 g; 1,5 mmol) em acetona foi tratada com iodeto de sódio (1,1 g; 7,5 mmol) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo, durante 16 horas. A mistura reaccional foi depois diluída com éter, lavada com ãgua, salmoura e seca (Na_SO ) . A remoção do solvente originou um óleo gue foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com hexano (90) - EtOAc (10) para originar o 6-2 na forma de um óleo límpido.
RMN ’-Η (300 MHz, CDCl ) δ 1,85 - 2,08 (4H, m) ; 3,04 (2H, m) ; 3,26 (2H, t); 3,71 (3H, s); 3,95 (2H, t) ; 4,60 (1H, m); 5,00 - 5,21 (3H, m) ; 6,78 (2H, d); 6,99 (2H, d); 7,33 (5H, m).
*ík,» · s;
2-S-(N-Benziloxicarbonilamino)-3-Γ4-(2,6-dimetilpiperazin-4-il)propiloxifenillpropionato de Metilo (6-3)
Uma solução de 6-2 (0,1 g; 0,2 mmol) e de 2,6-dimetilpiperazina (0,068 g; 0,6 mmol) em 1 ml de THF foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 horas. Os solventes foram removidos a baixa pressão para originar o 6-3 na forma de um óleo límpido.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,45 (4H, d); 1,82 (3H, m); 2,65 (2H, m); 2,79 (2H, m); 3,05 (IH, m); 3,18 (2H, d largo); 3,60 (IH, m); 3,72 (3H, s); 3,96 (2H, m); 4,62 (IH, m); 5,10 (2H, s); 5,21 (IH, m); 6,79 (2H, d); 7,00 (2H, d); 7,35 (5H, s largo).
Ácido 2-(N-Benziloxicarbonilamino) -3-Γ4-(2,6-dimetilpiperazin-4-il)propiloxifenillpropiónico (6-4)
O 6-3 (0,090 g; 0,2 mmol) em metanol foi tratado com
NaOH 1 N (0,7 ml) à termperatura ambiente, durante 16 horas. O solvente foi removido para originar o ãcido em bruto, que foi purificado por cromatografia flash”, eluição com isopropanol (10) - NH^OH (1) - H^O (1) para originar o 6-4 puro, Rf 0,25.
RMN 1H (300 MHZ, CD3OD) δ 1,65 - 1,85 (4H, m); 2,60 - 2,70 (2H, m); 2,80 - 2,95 (6H, m) ; 3,11 (8H, m); 3,52 (2H, rn); 3,65 - 3,75 (2H, m); 3,82 (2H, t); 4,17 (IH, m); 4,70 (2H, s); 4,85 (2H, m); 6,63 (2H, d); 6,92 (2H, d); 7,10 (5H, s largo).
ESQUEMA 7
CO2CH3
1-1 •NHCbz
BocN
CH2)3O ^NHCbz
CO2CH3
7-1 v
BocN
CH2)3O ^NHCbz co2h
BocN
7-4
2-S-(N-Benziloxicarbonilamino)-3-r 4-(N-t-butiloxicarbonilpiperií din-4-il)propiloxifenillpropionato de Metilo (7-1) í
Uma solução de 1-1 (4,0 g; 2,6 mmol) e de iodeto de p'; 3-(N-Boc-piperidin-4-il)propilo (1,1 g; 3,3 mmol) em 40 ml de DMF foi tratada com carbonato de césio (0,4 g; 1,35 mmol) e a solução
I resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 horas. 0 solvente foi removido e o resíduo foi retirado com EtOAc, lavado com água, salmoura e seco (Na^SO^). A remoção do solvente originou um resíduo que foi purificado por cromatografia flash φ em sílica gel, eluição com hexano (80) - EtOAc (20 ) 4:1 para originar o 7-1 puro na forma de um õleo límpido.
ii
RMN XH (300 MHZ, CDCl3) δ 1,10 (2H, m) ; 1,37 - 1,45 (11H, Itl);
1,65 - 1,82 (4H, m) ; 2,68 (2H, m); 3,03 (2H, m); 3,71 (3H, S); 3,90 (2H, t); 4,08 (2H, d largo); 4,61 (1H, m); 5,10 (1H, s) ; 5,18 (1H, itl) ; 6,79 (2H, d); 7,00 (2H, d); 7,35 (5H, s largo).
Ácido 2-(S)-(N-Benziloxicarbonilamino)-3-Γ4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)propiloxifenillpropiónico (7-2)
7-1 (0,5 g; 0,9 mmol) em metanol (12 ml) foi tratado com NaOH l N (3 ml) à temperatura ambiente, durante 16 horas. 0 solvente foi depois removido e o resíduo acidificado com solução de KHSO. a 5 %. Este foi extractado com EtOAc várias vezes e os 4 extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos (Na2SO4). A remoção do solvente originou o 7-2 na forma de um óleo límpido.
$?·.·
·.«
RMN ·*·Η (300 MHz, CDCl3) S 1,10 (2H, m) ; 1,37 - 1,52 (12H, m) ;
1.62 - 1,85 (5H, m) ; 2,66 (2H, t); 3,10 (2H, m); 4,89 (2H, t) ; 4,10 (4H, m) ;
4.62 (1H, m) ; 5,09 (1H, s) ; 5,19 (1H, m) ; 6,79 (2H, d); 7,03 (2H, d); 7,34 (5H, s largo).
3-S-(N-Benz iloxicarbonilamino)-4-Γ 4-fN-t-butiloxicarboniloiperidin-4-il)propiloxifenil)butanoato de Metilo (7-3)
A uma solução agitada de 7-2 (1,6 g; 2,9 mmol) em EtOAc aos -15°C foi adicionado cloroformato (2,9 mmol) e N-metilmorfolina (2,9 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 0,5 horas aos -15°C. Depois, diazometano (5,0 mmol em Et O ) foi
Ct adicionado e a mistura reaccional foi agitada aos 0°, durante 20 minutos. A mistura reaccional foi purgada com argon, diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi seca (MgSO^) e o solvente foi removido para originar a diazocetona desejada.
RMN ’ή (3 00 MHZ, CDC13)
1,10 (2H, m); 1,35 - 1,50 (12H, m); 1,55 - 1,85 (6H, m); 2,68 (2H, t largo); 2,95 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,09 (3H, m); 4,42 (1H, m); 5,06 (1H, m); 5,20 (1H, m) ; 5,35 (1H, m); 6,80 (2H, d); 7,06 (2H, d); 7,35 (5H, s largo).
Esta diazocetona (1,63 g; 2,9 mmol) foi dissolvida em CH3OH (20 ml) e tratada à temperatura ambiente com uma solução de CH3OH (5 ml) de benzoato de prata (0,22 mg; 0,96 mmoles) e com trietilamina (1,25 ml). Depois de uns poucos minutos a reacção tornou-se preta com aparente libertação de gás. Depois de o,5 horas o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por :ιώ*
κ?'· lí?· cromatografia flash” em sílica gel, eluição com hexano (40) EtOAc (20) 4:1 para originar o 7-3 na forma de um óleo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,12 (2H, m) ; 1,37 - 1,47 (12H, m) ;
1,60 (2H, s); 1,65 - 1,83 (4H, m); 2,49 (2H, m); 2,62 - 2,91 (4H, m); 3,67 (3H,
s); 3,90 (2H, t); 4,03 - 4,20 (4H, m);
5,08 (2H, s); 5,24 (1H, m); 6,79 (2H, d); 7,05 (2H, d); 7,32 (5H, s largo).
lí-
Ácido 3-S-(N-Benziloxicarbonilamino)-4-Γ4-fpiperidin-4-il)propiloxif enil] butanóico (7-4)
Uma solução de 7-3 (0,3 g; 0,53 mol) foi tratada com
NaOH IN (1,7 ml) e a mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente, durante 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo acidificado com KHSO^ aq a 5 % e este foi extractado várias vezes com EtOAe. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (NaSO4) e o solvente foi removido para originar o ácido desejado.
RMN -’ή (300 MHZ, CD3OD) δ 1,10 (2H, m) ; 1,40 - 1,52 (12H, m) ;
1,65 - 1,84 (6H, m); 2,54 - 2,93 (8H, m) ; 3,92 (2H, t); 4,05 - 4,12 (3H, m); 5,10 (2H, s); 6,71 (2H, d); 7,08 (2H, d); (7,35 (5H, m).
Este ãcido foi dissolvido em C^CC^ (4 ml) e anisole (0,41 mmole) foi adicionado, seguido aos 0°, com ácido trifluoroacético (2 ml). Depois de 2,5 horas de agitação aos 0°, os solventes foram removidos e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com EtOH (10) - NH4OH (1) H2O (l) para originar o 7-4 puro na forma de um sólido branco.
RMN -’ή (300 MHz, CD3OD) δ 1,3 - 1,5 (4H, m) ; 1,6 (1H, m) ; 1,75 1,85 (2H, m); 1,95 (2H, d); 2,54 (2H, m) ; 2,72 (2H, m); 2,93 (2H, t); 3,32 (6H, m); 3,92 (2H, t); 4,11 (1H, m) ; 4,95 (2H, m); 6,75 (2H, d); 7,05 (2H, d) ; 7,25 (5H,m).
φ 2-S-fHexanoilamino)-3-(4-iodofenil)propionato de Metilo (8-2)
Uma suspensão de 8-1 (1,01 g; 2,96 mmoles) em 20 ml de
CHC12 foi arrefecida aos 0° e piridina (1,43 ml; 17,7 mmoles) foi adicionada, seguido por cloreto de hexanoilo (1,25 ml; 8,88 mmoles). Depois de 20 minutos todo o 8-1 estava consumido. Água (25 ml) foi depois adicionada cuidadosamente e esta mistura foi extractada com EtOAc (150 ml). A fase orgânica separada foi lavada com KHSC>4 a 10 %, salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente foi removido para originar um sólido branco. Este foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição copm Et2O a 5 %/CHCl3 para originar o 8-2 puro (1,07 g) na forma de um sólido branco.
•
RMN -’ή (300 MHz, CDCl3) δ 0,88 (3H, t) ; 1,27 (4H, m) ; 1,60 (2H, m); 2,09 (2H, t); 3,05 (2H, m); 3,75 (3H, s); 4,88 (1H, m); 5,93 (1H, m); 6,83 (2H, d); 7,60 (2H, d).
8-4
5-(N-t-Butiloxicarbonilpiperidin-4-il)-l-trimetil-l-sililpent-3eno-l-ino (8-4)
Uma suspensão de brometo de 3-trimetilsilil-2-propinil)-trifenil-fosfónio (3,0 g; 6,62 mmoles) (Aldrich) em 50 ml de THF foi arrefecida aos -78°C e tratada com n-BuLi (6,62 mmoles), gota a gota. A solução resultante foi deixada aquecer aos -40° e foi depois agitada durante 0,5 horas para originar uma solução vermelha escura. Depois de arrefecimento aos -78°C, a mistura reaccional foi tratada com 8-3 (1,07 g; 4,73 mmoles) em 15 ml de THF e foi deixada aquecer aos 0° com agitação, durante 1 hora. A reacção foi extinta com 50 ml de H20 e esta foi extractada com EtOAc (200 ml). A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada para originar como resíduo, que foi purifiacado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com EtOAc a 10 %/hexano para originar o 8-4 puro, (2,02 g), Rf = 0,3.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,10 (9H, s) ; 0,70 - 1,10 (4H, m) ; 1,10 -1,40 (13H, m); 1,40 - 1,60 (3H, m) ; 1,83 (38H, m); 2,40 - 2,60 (3H, m) ;
3,85 (3H, m) ; 5,35 (1H, t) ; 6,00 (1H, m) .
BocH
8-5
5-(N-t-Butiloxicarbonilpiperidin-4-il)pent-3-en-l-ine (8-5)
Uma solução de 8-4 (0,815 g; 2,54 mmoles) em 60 ml de THF foi tratada com 12 ml de H2O e hidróxido de lítio hidratado (0,96 g; 2,28 mmoles). A misturta reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante 6 horas, durante o qual a cor tornou-se laranja escura. A mistura reaccional foi depois diluída com Et^O (75 ml) e a fase aquosa foi separada e lavada com 3 x 75 ml de Et2O. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e evaporados. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição com EtOAc a 10 %/hexanos para originar 0,63 g de 8-5 puro.
-92RMN 1H (300 MHZ, CDC13) δ 1,0 - 1,25 (3H, m); 1,25 - 1,60 (11H,
m); 1,60 - 1,75 (3H, m); 2,06 (2H, t) ;
2,30 (IH, t); 2,60 - 2,78 (2H, ffi); 4,07 (2H, m) ; 5,51 (IH, m) ; 6,22 (IH, m) .
2-S-(Hexanoilamino)-3-Γ4-(5-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)pent-3-eno-l-inofenillpropionato de Metilo (8-6)
Uma solução de 8-5 (0,3 g; 1,2 mmoles) e de 8-2 (0,58 g; 1,4 mmoles) em dietilamina (6 ml) foi purgada com N2 e cloreto de bis-trifenilfosfina de paládio (0,049 g; 0,07 mmoles) foi adicionado, seguido por iodeto cuprouso (7 mg; 0,035 mmoles) e a suspensão foi purgada novamente. Depois de vários minutos a mistura reaccional tornou-se homogénea e esta solução foi agitada à temperatura ambiente.
O solvente foi removido em alto vácuo e o resíduo foi dissolvido em tampão de pH 7 e extractado com Et2O. 0 extracto orgânico foi lavado com KHSO^ a 10 %, salmoura, depois foi seco (Na2SC>4) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com EtOAc a 20 %/hexanos para originar 0,28 g de 8-6 puro. Rf = 0,3 (EtOAc a 20 %, hexanos).
RMN ^H (300 MHz, CDC]© S 0,90 (3H, itl); 1,05 - 1,40 (9H, m) ; 1,52 (6H, s); 1,58 - 1,75 (4H, m); 2,07 (2H, m); 1,70 (2H, m); 3,14 (2H, Bl) ; 3,75 (2H, m); 4,10 (2H, m); 4,89 (1H, m);
5,70 (1H, Bl) ; 5,94 (1H, m) ; 6,18 (1H,
Bl) ; 7,03 (2H, Bi) ; 7,38 (2H, Bl) .
Ácido 2-S-(Hexanoilamino)-3-Γ4-(5-piperidin-4-il)pentilfenillpropiónico (8-7)
O 8-6 (0,275 g; 0,52 mmoles) foi dissolvido em EtOH e 2 ml de H2O foi adicionado conjuntamente com 5 gotas de HOAc. Pd-C (100 mg) foi adicionado e a suspensão resultante foi hidrogenada num agitador de Parr (50 psi), durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Solka-Ploc e o solvente resultante foi removido. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash” em sílica gel, eluição com EtOAc a 35 %/hexanos para originar 0,22 g de propionato de 2-S-hexanoilamino-3-[4-5-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)pentilfeniio de metilo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) S 0,85 (3H, t) ; 1,00 - 1,35 (12H, m);
1,45 (9H, s); 1,50 - 1,65 (6H, m) ; 2,15 (2H, t); 2,50 - 2,65 (4H, m) ; 3,05 (2H, n); 3,71 (3H, s); 4,04 (2H, m); 4,83 (1H, m) ; 5,96 (1H, m); 6,98 (2H, d); 7,04 (2H, d).
Este éster (0,17 g; 0,32 mmoles) foi suspenso em 10 ml de THF:H2O 1:1 e CH3OH (2 ml), hidróxido de lítio hidratado (0,067 g; 1,6 mmoles) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 2,0 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi depois removido e o resíduo foi retirado com H^O. Este foi acidificado a pH 2-3 com KHSO4 a 10%, e extractado com EtOAc. O extracto orgânico foí lavado com salmoura, seco (Na2SC>4) e evaporado para originar 0,050 g do ácido desejado.
(300 MHz, CDC13) δ 0,85 (3H, m); 0,95 - 1,42 (15H, m);
1,47 (9H, s) ; 1,50 - 1,70 (7H, m); 2,18
(2H, m) ; 2,48 - 2,72 (5H, m); 5,02 -
5,30 (2H, m); 4,03 (2H, m); 4,84 (1H, m); 6,05 (1H, m); 7,06 (4H, s).
Este ácido (0,15 g; 0,29 mmoles) foi dissolvido em EtOAc (25 ml), arrefecido aos -70° e tratada com gás de HCl, durante 10 minutos. A temperatura foi deixada aumentar até os -20°, durante 0,5 horas. A mistura reaccional foi purgada com N2 e o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluição com EtOH/H2O/NH4OH 9:1:1 para originar o 8-7 puro, 0,040 g na forma de um sólido branco.
RMN •’ή (300 MHz, CD3OD) S 0,78 (3H, t) ; 1,05 - 1,30 (9H, m) ; 1,32 - 1,56 (4H, ro); 1,74 (2H, d); 2,03 (2H, m); 2,42 (2H, m); 2,70 - 2,85 (3H, m) ; 3,04 (1H, dd); 3,21 (2H, m) ; 4,38 (1H, m); 6,92 (2H, d); 7,00 (2H, d).
Nos Esquemas e Exemplos anteriores, os vãrios símbolos de reagentes tinham os significados seguintes:
BOC: t-butiloxicarbonilo.
Pd-C: catalizador de paládio em carvão activiado.
DMF: dimetilformamida.
CBZ: Benziloxicarbonilo.
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfónio.
EtOAc: acetato de etilo.
DMF: dimetilformamida.
CH2C12: cloreto de metileno.
CHC13: clorofórmio.
MeOH: metanol.
HOAc: ãcido acético.
Grupos protectores alternativos adequados que podem ser usados na preparação do presente invento incluem éster de benzilo, éster de ciclo-hexilo, éster de 4-nitrobenzilo, éster de t-butilo, éster de 4-piridilmetilo, benziloxicarbonilo, isonicotiniloxicarbonilo, O-clorobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-metoxibenxiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-(4-bifenil)-2-propiloxicarbonilo e 9-fluoroenilmetoxicarbonilo.
Em adição aos compostos especificamente exemplificados anteriormente, compostos adicionais do presente invento são indicados em forma de quadro a seguir. Estes compostos são sintetizados através da utilização de vias sintéticas e de métodos descritos nos Esquemas e Exemplos anteriores e suas variações bem conhecidas para aqueles que são ordinariamente peritos no ramo, e não requerem experimentação. Todas as variáveis listadas abaixo são em referência à estrutura genérica, seguintè:
100
σι σι σι ιη
ΓΊ
Μ*
I
Ο η
I
I θ
C0 ι
Ε ι Ο- 2 ι
3?
« ο
3?
0-2 £
M 3? 4 * £ β o a? ώ N οώ 1 Ό Ο Ε 4 3? ώ
o-o »O —O o-o 0 1 0-3! 0-0
£ 4 ο-ο
0=0 ί
co = U ι c>° ft?
ο ι
r co
I
r· ft?
tc ι
5?
O
-CCH2)3CeHg
t-l &
(0
Μ· ιη o n ra ra ra o
Γ3 cn O roj σι σι
-102
-t. 1·
«fr*
tf)
N OO
W=O
O ti
O
0=0
I
I o
ai
O ι
5? ,
O~O
H o—o s? '
E «f 0
M II o—o ι
E u
o o
£ i
O-O 1
ι *-í &
α s
CM rn
0=°5 Ο-ΐ
I r\ £
o £
X o
S? , 0 — 2 ι
0=05
I
I
X X o-o ι af ώ o- 0
I
X | et
0-0-0
’Ψ m
f-* o Ot mm rn i
103
CF3ch,c)hm- _η -c3Hj -cea, -co,k -ccL.cn,
-ÇCHQjCeHj -(CHDj-O-CaHLs -CNHCHCOjCjHj
-106
?· · ί»..
r; ?'.· -
oj O Γ™* tn 03
03 o τ- o r· 03
03 Ό η o 00 Tf
í ffi o-o aT x 0-0 1 1 &T 55 o-o
ro // \\_g
O ι
ot aT u
ffi O J
u o-X
l I ι
a?
O ι.
I a?
o
I
I a?
o ι
§ ο=ύ ω=ύ ι I 1
I a?
o
Cm i
ar n
aT o=u aT o
I
f-} &
(0
Ol
Tf
O lf) tn oj cn tn tn
Tf tn tn tn
03
IN Tf
03 ro
ι ο
ái o
-c=c- -NCHfc, ffi ι ι
Ό tn r» in
EXEMPLO 58
Sangue foi drenado para 0,1 volumes de ácido-citrato-dextrose (citrato de sódio 85 mM, ácido cítrico 64 mM, dextrose 110 mM) a partir de venipuntura de voluntários humanos normais. Plasma rico em plaquêtas foi preparado por centrifugação a 400 x g, durante 12 minutos. PGE1 (5 mg/ml) foi adicionado e as plaquetas foram recolhidas por centrifugação a 800 x g, durante 12 minutos, o pélete de plaquêtas foi re-suspenso em tampão de plaquêtas humanas (NaCL 140 mM, KC1 7,9 mM, NaoHP0. 3,3 mM, HEPES 6 mM, albumina de soro de bovino a 2 %, dextrose a 0,1 %, pH 7,2 ) e filtrado sobre Sepharose 2B, que foi previamente eguilidrada com tampão de plaquêtas humanas. As plaquêtas foram contadas e ajustadas 2 x com 108/ ml com tampão de plaquêtas humanas. Fibrinogeno humano (10 - 100 mg/ml) e CaCl^ (1 mM) foram adicionados e a agregação foi iniciada por adição de ADP 10 mM. A agregação foi monitorizada através de uma velocidade inicial de aumento de transmitância de luz.
Enquanto o invento está descrito e ilustrado em referência a algum dos seus modos de realização preferidos, aqueles que são peritos no ramo apreciarão que várias variações, modificações e substituições podem ser feitas aqui sem sair do espirito e do âmbito do invento. Por exemplo, dosagens eficazes diferentes das doses preferidas, como as indicadas acima, podem ser aplicáveis, como uma consequência das variações nas respostas venosas do mamífero a ser tratado, devido à gravidade da lesão do coágulo ou embolia, ou para outras indicações para os compostos do invento indicados acima.
Igualmente, as respostas farmacológicas específicas podem variar de acordo com e dependendo do composto activo particular seleccionado, ou ainda se estão presentes suportes
-108-
farmacológicos, assim como o tipo de formulação e do modo de administração empregue, e estas variações ou diferenças esperadas nos resultados estão contemplados de acordo com os objectivos e práticas do presente invento. Por conseguinte, é entendido que o invento seja limitado unicamente pelo âmbito das reivindicações que se seguem e essas reivindicações sejam tão largamente intrepertadas como razoável.

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação fórmula estrutural de um composto de
    Rd
    CH2)n
    SO2 CCH2^p
    RJ e seus saís farmaceuticamente aceitáveis, em que
    Ρχ é é um anel heterocíclico de quatro a oito membros que contém 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são N, 0 ou S e em que o referido anel estã opcionalmente substituído em qualquer ãtomo por H, R6 ou R7; NR6R7;
    NR6 NR6 NR7
    II II II
    R6R7N-C- ; R6R7N-C-NH- ; R6-C-NR7;
    em que R e R são independentemente hidrogénio e
    F'
    X alquilo CQ_10 © cicloalquilo insubstituídos ou substituídos, em que os referidos substituintes são alcoxi C ιθ, alcoxialquilo alcoxialciloxi C-j.-io' alcoxicarbonilo alquilcarbonilo c-j_-lO' aralquilcarbonilo c4_1Qz alquiltiocarbonilo C1_1Q, aralquiltiocarbonilo Z-io' tiocarbonilo, alcoxitiocarbonilo Z-lO' arilo, um anel heterocílico saturado de 5 a 6 membros, que contém 1,2,3, ou 4 heteroátomos em que os referidos heteroátomos são tirados do grupo que consiste em N, O e S, alcanoilamino c1_4, alcoxicarbonilo C^g-alquilamino c0_gz alquilsulf onilamino ϋ1-10, aralquilsulfonilamino c4_10z aralquilo C4_1Q, alquilarilo C1_1Q, alquiltio c1_1Qz aralquiltio Ο4_1θ, alquilsulf inilo C2_]_qz aralquilsulfinilo c4_1Qz alquilsulfonilo ^1_1θ, aralquilsulfonilo C4_10z amino-sulfonilo, alquilamino-sulfonilo C1_ θ, aralquilsulfonilamino C4_10, oxo, tio,
    1-etenilo, 2-etenilo e 3-propenilo insubstituídos e mono- e di-substituídos, em que os referidos substituintes são seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo c-l_10 e aralquilo C4_1Q, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino C^_g, dialquilamino halogéneo, em que o halogéneo é definido como F, Cl, Br ou I, nitro, e ciano, e ainda, em que o referido N pode adicionalmente estar substituído de modo a formar um ião de amónio quaternário, em que o referido substituinte é como previamente
    6 7 definido para R e R ;
  2. 2
  3. 3
    R e R são independentemente hidrogénio, arilo e alquilo Cq_-j_q e cicloalquilo insubstituídos ou substituídos, em que o referido substituinte é alcoxialquilo C^_^Q, arilo, um sistema de anel heterocíclico saturado de 4 a 8 membros que contém 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são tirados do grupo que consiste em N, 0, e S, aralquilo C4-10< alquilarilo C1_10, alquiltio C-^q/ aralquiltio c4_10f alquilsulfinilo c1_10z aralquilsulfinilo c4_^0/ alquilsulfinilo aralquilsulfonilo C4_1Q, carboxi, alquilcarbonilo C1_1Q, alquiltiocarbonilo C1_1Q, aralquilcarbonilo C4_10z aralquiltiocarbonilo c4_10z alcoxicarbonilo C1_g, aralcpxicarbonilo c4_10z alcoxi C 1Q, alcoxicarbonil C1_g-alquilo C-]__4 aralcoxicarbonil C4_1Q-alquilo C aralcoxi C4_10, alquilamino C1_g/ dialquilamino c1_12 z alcanoilamino C1_g, aralcanoilamino c4_10z aralquilamino C4_10, arilo, alquilo C1_1Q ou cicloalquilo, aralquilo C4_1Q, alcoxialquilo C1_1Q, alquilarilo c1_10z alquiltioalquilo alcoxitioalquilo C1_1Q, alquilamino c1_10z aralquilamino c4_10z alconoilamino C1_1Q, aralcanoilamino c4_10.
    -113- alcanoilo ^_10, aralcanoilo C. 1ri, e 4-10' carboxialquilo C insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte é arilo ou aralquilo c ; ainda, em que qualquer dos substituintes para κ podem estar substituídos por um substituinte seleccionado a partir do g
    grupo definido para R ;
    5 .
    Re um anel heterocíclico saturado ou insaturado de quatro a oito membros que contém 1, 2, 3 ou 4 átomos heterocíclicos, em que os referidos heteroátomos são N, O e S e
    O fl
    - C-RS * * 8 ,
    S
    II
    8 8
    - C-R , em que R é hidroxi, alquiloxi C^.^, alquilariloxi C^^, aralquiloxi C4_1Q, aralquilcarboniloxi c4_j_qz alcoxialquiloxi alcoxialquilcarboniloxi c1_10z alcoxicarbonilalquilo C 1θ, alquilcarboniloxialquiloxi ει-1θ, um L- ou D-amino ãcido junto por uma ligação amida ou um L- ou D-amino ãcido junto por uma ligação amida e em que a porção de ãcido carboxílico do referido amino ãcido estã esterif içada por alquilo °u aralquilo C4_1Q, ο
    II
    - P-OR ,
    Ο ti
    - P-OR
    I ίο 9 10
    OR , em que R e R são seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C-J.-10 e aralt3uil° C4-io'
    X e Y são independentemente NR6 O,
    O it
    S
    II
    OH
    S, SO ; -C- ; -C ; -CHSO„,
    OU
    -C = C- ,
    -0=0-, um anel de 4 a 8 membros que contém 0, 1, 2, 3 ou
  4. 4 heteroátomos escolhidos a partir de Ν, O e S, em que o referido anel está independentemente substi6 tuído em qualquer átomo com R arilo,
    If
    C / \ 6 NR ; -NRSO2; -SO2NR - ; ou
    -115-
    II c
    \ 6/ \ NR
    Z é um substituinte opcional que, quando presente, é independentemente escolhido como definido para X e Y;
    m é um inteiro desde zero a dez ; n é um inteiro desde zero a dez; e P é um inteiro desde zero a três;
    caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula estrutural:
    em que CBZ é um grupo carbobenziloxi:
    a) com um composto de fórmula:
    Boc<y^Br em que Boc é um grupo t-butoxicarbonilo;
    ou .
    b) com um composto de fórmula:
    Boc-NH(CH2)gBr ou
    c) com o composto 3-cloro-l-tosiloxipropano.
    2®. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac terizado por se preparar um composto de fórmula estrutural e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que um anel heterocíclico de quatro a oito membros, em que os referidos heteroátomos são N, O ou S e em que o referido anel heterocíclico estã opcionalmente substituído por alquilo £-|__10ζ ou
    6 7 6 7
    NR R , em que R e R são independentemente hidrogénio,
    -117- alquilo insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte é alcoxicarbonilo c-j.-ioz arilo, dialquilamino CQ_5~ alquilo C1_1Q, aralquilo C4_10, e ainda, em que o referido N pode adicionalemte estar substituído para a formação de um ião de amónio quaternário, em que o referido substituinte é como previamen6 7 te definido para R e R ;
    2 3
    R e R são independentemente hidrogénio, alquilo C1-4 ou aralquilo C4_10;
    R4 é arilo, alquilo c-]_-io ou cicl°al<3uÍl°/ aralquilo C4_^lq/ alcoxialquilo ou carboxialquilo C1_1Q insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte é arilo ou aralquilo;
    „11 R e hidrogénio ou alquilo C1_1Q;
    X e Y são indenpendentemente
    -CH=CH0 υ
    -CNR6 lf
    -nr6c- , SO2NR6 ou -NR S02~ arilo, um anel de 5 a 6 membros que contém 0, 1, ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, em que o referido anel está independentemente substituído em qualquer dos átomos com R ;
    Z é um substituinte opcional que, quando presente, é O
    II
    O, SC>2, -nr6co-, -conr6-, -calquilo linear ou ramificado;
    m é um inteiro desde zero a oito;
    n é um inteiro desde zero a dois; e p é um inteiro desde zero a dois.
    38. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula estrutural e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que D1 „
    R e um anel heterocíclico de cinco a seis membros que contém um a dois heteroátomos, em que os referidos heteroátomos são N, O, ou S e em que o referido anel heterocíclico estã opcionalmente substituído por alquilo C1_5; ou
    6 7 6 7
    NR R , em que R e R são indendentemente hidrogénio alquilo C 1Q insubstituído ou substituído, em que o referido substituinte é aralquilo C4-10' e ainda, em que o referido N pode estar adicionalmente substituído para a formação de um ião de amónio quaternário, em que o referido substituinte é como previamen6 7 te definido para R e R ;
    2 3
    R e R são hidrogénio;.
    R4 é arilo, alquilo 0χ_1θ, aralquilo C4_1Q, „11 R e hidrogénio ou alquilo C1_1Q;
    X e Y são independentemente
    0 0
    II II
    0, -NHC- , -C-NH-,
    -CH=CH- , -CH2-, ou cicloalquilo C1-1Q;
    Z é um substituinte opcional que, quando presente, é 0, S02, -NHCO-, alquilo ΰ1-10 linear ou ramificado;
    de acordo com a Reivindicação 1, um composto de fórmula estrutural carac-
    m é um inteiro desde zero a seis n é um inteiro desde zero a um; P ê um inteiro desde zero a um.
    4â. - Processo terizado por se preparar yCH2) co2h e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que um anel heterocíclico saturado de seis membros que contém um ou dois heteroatomos, em que os referidos heteroatomos são N ou 0 e em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído por alquilo C1_3; ou
    6 7 6 7
    NR R em que R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo C1_1Q;
    arilo, alquilo C
    1-10 ou aralquilo 04_1θ;
    X e Y são independentemete o 0
    II II alquilo ^-10 ou cicloal<3uíl°z -NHC- ou -CNH- ;
    Z é um substituinte opcional que, quando presente, é O, -NHCO-, ou -CONHalquilo c-|__5 linear ou ramificado;
    m é um inteiro desde zero a seis; n é um ou dois; e p é zero ou um.
  5. 5â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula estrutural em que
    R1 é um anel heterocíclico saturado de seis membros que contém um ou dois heteroãtoms, em que os referidos heteroátomos são N;
    NR6R7, em ^ue e R7 são independentemente alquilo Ο^θ;
    R4 é arilo, alquilo C11Q, aralquilo C4_1Q;
    II
    0, -NHC- , dois a seis
    II
    C-NH· em que m é um inteiro desde
    63. - Processo de acordo com terizado por se preparar o composto de a Reivindicação 5, fórmula estrutral carac-
  6. 7 3., - Processo de acordo com a Reivindicação 5, terizado por se preparar o composto de fórmula estrutural carac-123-
  7. 8® terizado por
    - Processo de acordo com se preparar o composto de a Reivindicação 5, fórmula estrutural carac
  8. 9â terizado por
    - Processo de acordo com se preparar o composto de a Reivindicação 5, fórmula estrutural carac
    -124-
  9. 10ã. - Processo de caracterizado por se preparar acordo con a Reivindicação o composto de fórmula estrutural
    1, lia. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 1, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
  10. 12s. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 6, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
  11. 13a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 7, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
  12. 14a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 8, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
    153. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 9, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
    163. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 10, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
    173. Método de bloquamento do fibrinogénio a partir da actuaçao no seu sítio receptor de plaquetas num mamífero, caracterizado por compreender o passo de administração ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/kg/dia e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante.
    -12618a. - Método de acordo com a rivindicação 17, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 6.
  13. 19a. - Método de acordo com a rivindicação 17, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 7.
  14. 20ã. - Método de acordo com a rivindicação 17, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 8.
  15. 21§. - Método de acordo com a rivindicação 17, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 9.
  16. 22- Método de acordo com a rivindicação 17, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 10.
  17. 23ã. - Método de prevenção da formação de trombos num mamífero que disso tenha necessidade, caracterizado por compreender no passo de administração ao referido mamífero de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia atê cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/kg/dia e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante.
  18. 24â. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo referido composto ser preparado de acordo com a
    Reivindicação 6.
  19. 25â. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 7.
  20. 26^. - Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 8.
  21. 27a. - Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 928ã terizado pelo Reivindicação
    - Método referido 10.
    de acordo com a reivindicação 23, caraccomposto ser preparado de acordo com a
  22. 29a. - Método de tratamento da formação de trombos num mamífero que disso tenha necessidade, caracterizado por compreender no passo de administração ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1; sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,01 mg por quilograma de peso corporal por dia até cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência 1,0-100 mg/kg/dia e, por via intravenosa, de cerca de 1,0 até cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a velocidade constante.
  23. 30^. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 6.
  24. 31§. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a
    Reivindicação 7.
    328. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 8.
    338. - Método de acordo.com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 9.
  25. 34â. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 10.
    358. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por o referido composto ser . co-administrado com um agente anti-coagulante.
    368. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente anti-coagulante.
    378. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente fibrinolítico.
    388. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente fibrinolítico.
    398. - Método de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a
    Reivindicação 9.
    40®. - Método de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por o referido composto ser preparado de acordo com a Reivindicação 10.
    41®. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente anti-coagulante.
    42®. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente anti-coagulante.
    43®. - Método de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente anti-coagulante de plaquetas.
    44®. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente fibrinolítico.
    45®. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente fibrinolítico.
    46®. - Método de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente fibrinolítico.
    47®. - Método de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente de anti-agregação de plaquetas.
    -13048a. - Método de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente de anti-agregação de plaquetas.
    49â. - Método de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por o referido composto ser co-administrado com um agente de anti-agregação de plaquetas.
    50â. - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se incluir ainda na referida composição compostos seleccionados a partir do grupo que consiste em agentes de anti-agregação de plaquetas, agentes trombolíticos e agentes de anti-coagulação.
PT99098A 1990-09-27 1991-09-26 Novos antagonistas de receptores fibrinogenio a base de sulfonamidas PT99098B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58913090A 1990-09-27 1990-09-27
US75064791A 1991-08-30 1991-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT99098A PT99098A (pt) 1992-08-31
PT99098B true PT99098B (pt) 1999-02-26

Family

ID=27080454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99098A PT99098B (pt) 1990-09-27 1991-09-26 Novos antagonistas de receptores fibrinogenio a base de sulfonamidas

Country Status (33)

Country Link
US (5) US5292756A (pt)
EP (2) EP0478363B1 (pt)
JP (2) JPH0794425B2 (pt)
KR (1) KR100216939B1 (pt)
CN (1) CN1038748C (pt)
AT (1) ATE150454T1 (pt)
AU (1) AU655436B2 (pt)
BG (1) BG61810B1 (pt)
CA (1) CA2052073C (pt)
CY (1) CY2048B1 (pt)
DE (2) DE69125235T2 (pt)
DK (1) DK0478363T3 (pt)
ES (2) ES2100214T3 (pt)
FI (2) FI108295B (pt)
GR (2) GR3023226T3 (pt)
HK (1) HK1000509A1 (pt)
HR (1) HRP930779B1 (pt)
IE (1) IE913383A1 (pt)
IL (1) IL99540A (pt)
LU (1) LU90505I2 (pt)
LV (1) LV12089B (pt)
NL (1) NL990040I2 (pt)
NO (2) NO177702C (pt)
NZ (1) NZ239846A (pt)
PL (1) PL172687B1 (pt)
PT (1) PT99098B (pt)
RO (1) RO116621B1 (pt)
RU (1) RU2116296C1 (pt)
SI (1) SI9210306B (pt)
SK (1) SK281233B6 (pt)
UA (1) UA44222C2 (pt)
WO (1) WO1993019046A1 (pt)
YU (1) YU48912B (pt)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU658670B2 (en) * 1991-09-24 1995-04-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparing enantiomerically pure imidazo(4,5,1-jk)(1,4)-benzodiazepin-2(1H)-thiones
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (pt) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0691959B1 (en) * 1993-03-29 1998-07-22 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
EP0690847A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1995001336A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel dipiperidine derivative
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995011228A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH10501222A (ja) * 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6117910A (en) * 1994-12-13 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1996019223A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
BR9610422A (pt) * 1995-08-30 1999-07-13 Searle & Co Derivados de meta-guanidina uréia tiouréia ou ácido aminobenzóico azacíclico como antagonistas de integrina
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2000505471A (ja) * 1996-02-28 2000-05-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗物質
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
AU2323897A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
PT889876E (pt) * 1996-03-29 2001-11-30 Searle & Co Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas
DE69713582T2 (de) * 1996-03-29 2003-01-09 G.D. Searle & Co., Chicago Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
CA2250698A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
PT889877E (pt) * 1996-03-29 2002-02-28 Searle & Co Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
JP2000515133A (ja) 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
UA63929C2 (uk) * 1996-11-27 2004-02-16 Aventis Pharm Prod Inc Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
EP1049693A1 (en) * 1997-11-26 2000-11-08 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CA2318731C (en) 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
EP1068172A4 (en) * 1998-02-02 2006-09-27 Merck & Co Inc INHIBITION OF BLOOD PLATE AGGREGATION BY LOW-MOLECULAR HEPARINE RELATED TO A GP IIb / IIIa ANTAGONIST
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU1051800A (en) * 1998-11-04 2000-05-22 Rhodia Chimie Sulphonylation method and reagent useful for perhalogenated sulphanilide synthesis
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
PL350050A1 (en) 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
IL143928A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
EP1382339B1 (en) 1999-12-10 2007-12-05 Pfizer Products Inc. Compositions containing pyrrolo ¬2,3-d pyrimidine derivatives
US6583179B2 (en) * 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
EP1265864A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2001288515A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Pharmacia Corporation Gem-substituted alpha v beta 3 integrin antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
CA2449054C (en) * 2001-05-30 2011-01-04 The Scripps Research Institute Integrin targeting liposome for nucleic acid delivery
US7345068B2 (en) * 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
ES2319184T3 (es) * 2002-11-15 2009-05-05 Cadila Healthcare Limited Derivados de aralquil sustituidos.
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CA2624524C (en) * 2005-09-29 2014-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE493405T1 (de) * 2005-09-29 2011-01-15 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
WO2007101165A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
CA2710039C (en) * 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
AU2009318101A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Iroko Cardio Llc Method for reducing thrombocytopenia and thrombocytopenia-associated mortality
CA2755569A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Medicure International Inc. Transdermal pharmaceutical preparation and administration of tirofiban
AU2010241742A1 (en) * 2009-04-27 2011-11-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
PL2744802T3 (pl) 2011-08-17 2017-07-31 Piramal Imaging Sa Związki do wiązania do glikoproteiny IIB/IIIA specyficznej wobec płytek i ich zastosowanie do obrazowania zakrzepów
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058B (zh) * 2021-04-01 2024-06-11 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3065026D1 (en) * 1979-05-23 1983-11-03 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0478363B1 (en) 1997-03-19
WO1993019046A1 (en) 1993-09-30
DE69125235D1 (de) 1997-04-24
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
HRP930779A2 (en) 1997-02-28
FI914534A0 (fi) 1991-09-26
IL99540A (en) 1995-07-31
JPH09132558A (ja) 1997-05-20
FI108295B (fi) 2001-12-31
NO177702C (no) 1995-11-08
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
PL172687B1 (pl) 1997-11-28
IE913383A1 (en) 1992-04-08
FI20011201A7 (fi) 2001-06-06
RU94041739A (ru) 1996-08-10
CN1038748C (zh) 1998-06-17
JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
EP0743302A2 (en) 1996-11-20
ES2133892T3 (es) 1999-09-16
LV12089B (en) 1998-11-20
US5814643A (en) 1998-09-29
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
DE19875054I2 (de) 2007-05-24
FI914534L (fi) 1992-03-28
US5292756A (en) 1994-03-08
KR100216939B1 (ko) 1999-09-01
AU8478291A (en) 1992-04-02
DK0478363T3 (da) 1997-05-12
EP0478363A2 (en) 1992-04-01
US5880136A (en) 1999-03-09
GR3031473T3 (en) 2000-01-31
UA44222C2 (uk) 2002-02-15
BG99020A (bg) 1995-07-28
CY2048B1 (en) 1998-04-30
FI20011201L (fi) 2001-06-06
US6040317A (en) 2000-03-21
SI9210306A (en) 1995-08-31
CN1069971A (zh) 1993-03-17
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
RU2116296C1 (ru) 1998-07-27
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
US5658929A (en) 1997-08-19
HRP930779B1 (en) 2000-08-31
SK281233B6 (sk) 2001-01-18
NO913784L (no) 1992-03-30
KR920006313A (ko) 1992-04-27
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
CA2052073A1 (en) 1992-03-28
NO913784D0 (no) 1991-09-26
LV12089A (lv) 1998-07-20
SK102394A3 (en) 1995-04-12
IL99540A0 (en) 1992-08-18
NO177702B (no) 1995-07-31
BG61810B1 (bg) 1998-06-30
EP0743302B1 (en) 1999-08-04
NZ239846A (en) 1994-11-25
NO2000001I2 (no) 2005-09-26
YU30692A (sh) 1995-10-24
PT99098A (pt) 1992-08-31
JPH04288051A (ja) 1992-10-13
GR3023226T3 (en) 1997-07-30
LU90505I2 (fr) 2000-03-20
YU48912B (sh) 2002-11-15
JP2812431B2 (ja) 1998-10-22
ATE150454T1 (de) 1997-04-15
CA2052073C (en) 1998-04-14
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
SI9210306B (sl) 1998-06-30
AU655436B2 (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT99098B (pt) Novos antagonistas de receptores fibrinogenio a base de sulfonamidas
HK1000509B (en) Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists
EP0478328B1 (en) Novel fibrinogen receptor antagonists
JPH08502486A (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
PT1653950E (pt) Derivados nitroxi de losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, eprosartan e olmesartan como bloqueadores do receptor ii da angiotensina para o tratamento de doenças cardiovasculares
JP7398137B2 (ja) Ｒｏｃｋプロテインキナーゼ阻害薬としてのイソキノリンの誘導体及びその使用
CZ282162B6 (cs) Sulfonamidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
HU211288A9 (hu) Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik.
JP3874455B2 (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
MXPA01006708A (en) Thrombin inhibitors
LV10425B (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH08283260A (ja) ピリダジノン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920407

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19981120

PC4A Transfer of assignment

Owner name: IROKO CARDIO, LLC, US

Effective date: 20100128

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20131120