BG98194A - Фибриногенни рецепторни антагонисти - Google Patents

Abstract

Фибриногенните рецепторни антагонисти имат формула и са полезни за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити, както и за инхибиране агрегирането на тромбоцити. 90 претенции нз

Description

ФИБРИНОГЕННИ РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ

ПРЕПРАТКИ

Заявката е частично продължение на САЩ сер. № 720,357, подадена на 25 юни 1991 г, която от своя страна е частично продължение на заявка на САЩ сер. № 696,893, подадена на 7 май 1991 г.

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до срибриногенни рецепторни антагонис ти с (уо_рмула I, които надарат приложение при инхибиране свързването на мибриноген с кръвни тромбоцити, както и при инхибиране агрегиране то на тромбоцитите при бозайници и по-специално при хора.

дедеШкСТБУВАИр СЪСТОЯНИЕ На ТЕХНИКАТА

Взаимодействието на тромбоцити с коагулационната и фибринната системи при поддържане на хемостаза може да стане патогенно и да изисква превантивни мерки и лечение. Фибриногенните рецепторни антагонисти с формула I са полезни при лечение на различни болести, свързани с агрегирането на тройбоцитите и образуване на фибрин.

Интересът към тромбоцитните инхибитори възниква отново в резултат на изясняване ролята на тромбоцитите и тромбозата в патогенезата на васкуларно заболяване, включително ангина, остър миокарден инфаркт и удар.

Тромбоцитите са клетъчноподобни безядрени фрагменти /частици/ които се намират в кръвта на всички бозайници и участват в коагулацията на кръвта. Фибриногенът е гликопротеин, които се съдържа като оби чаен компонент на кръвната плазма. Фибриногенът участва в агрегирането на тромбоцитите и образуването на фибрин при кръвосъсирването.

Тромбоцитите се отлагат в местата с ваекуларно увреждане, където множество физиологични антагонисти действат като предизвикват кулминация в тромбоцитното агрегиране при получаване на тромбоцитно запушване, за да се намали загубата от кръв. Ако се получи тромбоцитно запушване в сноп от кръвоносни съдове, се нарушава нормалният кръвен поток.

Тромбоцитните мембранни рецептори участват главно в прс цеса на слепване и агрегиране на тромбоцитите. Взаимодействието ш ФИбриноген с рецептор върху тромбоцитния мембранен комплекс 116/ Ша е известно, че е съществено за нормалната функция н а тромбоцитите.

В източник /1/ Цимерман и колектив описват пептиди, не миращи приложение при изучаването на взаимодействията между: фибр’· ноген-тромбоцит, тромбоцит-тромбоцит, клетка-клетка. Описаните nei тиди са полезни в случаите, когато се цели забавяне или предотвратяване образуването на тромб или съсирек в кръвта.

В източник /2/ _и колектив описват пс следователността от 11.5 к^аЬ полипептиден фрагмент на фибронектш които фрагмент придава на фибронектина функцията на промотор на клетъчното свързване.

RuosfahU и др. в източник /3/ представят тетрапептиди, които променят способността на клетките да се прикрепят /свъре ват/ към други вещества»· На фигура 1 са изброени полипептидите, си тезирани от Ruosiahti и др. в ’’Определяне на най-малкия пептид, пу явяващ активност при свързване на клетката”. Подобни тетрапептиди са описани в източник /4/.

В източник /5/ са описани варианти на мястото на клет! но разпознаване във щиоронектина, които запазват активността му ка то промотор на свързването. и др., освен това, тези активности на редица структури, много сходни с Apr-Гли-Асп-Сер пептид и намират, че аргининовият, глициновият и аспарв гиновият остатъци не могат да оъдат заместени дори с много близки аминокиселини, но някои аминокиселини могат да заместят серина без загуба на активността”.

Ruosjaliti и др. обсъждат в източник /6/ клетъчно свързани протеини. Те специално обясняват, че изясняването на аминокиселинната последователност при клетъчното свързване на фибронектина и нейното копиране със синтетични пептиди прави последователността Арг-ГлиАсп /R6D/ основна структура, разпозната от клетките във фибронектина*

В източник /7/ се описва рецептор на Арг-Гли-Асп-свързването, включен в свързването на фибриногена и Вилебрандовия фактор.

В източник /8/ са описани тетрапептиди, които инхибират тромбоцитиото агрегиране и образуването на тромб.

Следователно, обект на изобретението са фибриногенни акцепторни антагонисти, приложими за инхибиране свързването на фибриногена с тромбоцити и за инхибиране агрегирането на тромбоцити. Друг аспект на изобретението са нови съединения, които са фибриногенни акцепторни антагониити. Освен това, изобретението осигурява методи за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити, както и за инхибиране агрегирането на тромбоцити, чрез прилагане на новите фибриногенни рецепторни антагонисти.

СЪЩНОСТ НА ИЗОЬРАТьНМО

Фибриногенните рецепторни антагонисти, съгласно изобретението, са с формула:

R

X’/CHg/^ - У -/СН₂/_н -C-NH-CH-CH-Z I '1

Те се прилагат за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити, както и за инхибиране агрегирането на тромбоцитите. Тези съединения могат да се използват в метод за въздействие· върху фиорино

Г6Н6Н рецвПТОр, КОИТО ВКЛИЧВИ НрИЛаГале На ТераЛеВТИЧНО ΟφΘΚΤΗΒΗΟ, но нетоксично количество от такова съединение към бозайник и по-специално към хора. Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и ефективно, но нетоксично количество от съединението, диспергирано в носителя.

ПОДРОьНО ОГ1ИСАНЙЕ НА ИЗОБРнТдННдТО

Фибриногенните рецепторни антагонисти с формула I са щ ложими в метод за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити, както и за инхибиране агрегирането на тромбоцити. Фибриногенните рецепторни антагонисти, съгласно изобретението, са съединения с формуг

R

ΝΗ в която X е; __NR7_R3_} -NH-C-NR⁷R³

-c-nr⁷r³ r⁷-c-nh, или

NH

D

NH или където A=N и B= -CHg-, или А= -СН- и В= MR⁷;

е: -COgR ; -г-uj

OR² алкил; U е -СН-,

, където η = 0-5 ; -Р-ОН; ктдето R^xw е далкил, арил, арил-С^ дR¹⁰ —С—, или -Ν-; γ е -СН-, -С-, или -М-; R и озводород, арил, като под арил се разбира моно- или начават поотделно полициклична ароматна система, включваща 5-или 6-членни пръстена, съдържащи от 0 до 4 хетероатома, избрани от азот, кислород или сяра; и фенилен, незаместен или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, С|_далкокси, С|_^алкилкарбонилокси, С^^алкоксикарбонил, С^алкил, аминоС^д алкил, хидр оксика₽бонилСд_. далкил, или хидроксикарбонилС^_далкокси, Сд_далкил, незаместен или заместен с една или повече групи, избрани от флуор, хлор, бром, йод, хидроксилна, С^_далкилкарбонвд/Сд_далкил/амино, арилС|_^алкилкарбонил/С0_д0Лкил/амино, арилокси, С|_^алкокси,

С^_ дал кокс икарбонил, Сд^далкиламинокарбонил, С^далкилкарбонилокси,

Сд_дциклоалкил, арил, оксо, амино, С-^далкил, далкиламино, аминоС^далкил, арилСд-далкиламинокарбонил, фенилС^далкиламино, аминокарбонилСд_^алкил, С^-даЛКИЛСуЛфОНИЛ/Сд-д/аМИНО, арилсд_10алкилсулфонил/Сд_д алкил/алкилсулфонил, Сд_далкилсулфонил, хидроксикарбонилСд_далкил, С^далкилоксикарбонил/Сд^далкил/амино, арилСд_-^алкилоксикарбонил /Сд_далкил/амино, Сд_далкиламинокарбонил/Сд_далкил/амино, арИЛСд_д’ ал кил амин ок арбонил/Сд_ дал кил/амино, арилСд_далкиламинокарбонил/Сд_далкил/а*4ино, Сд_далкиламинокарбонилокси, арилСд.^далкиламинокарбонилокси, Сд_далкиламиносулфонил/Сд_далкил/амино, арилСд_далкиламиносулфонил/Сд_далкил/амино, Сд.далкиламиносулфонил, или арилСд_далкиламиносулшонил; при условие, че въглеродният атом, към които са свързани Е ι или R е свързан само с един хетероатом;

R е водород, С_{1 19}алкил, незаместен или яямотлгг - ----Си ^алкилови групи, -CHpOC-R^, -CHOCR^ или -С~ 0 ---- C-R^ , ^{1-6 2} н ι α II / хII

R^y 0 СН₃ СН₃0

Q9 където R е С^алкил, прав или разклонен, или фенил и R , когато се явява повече от един път, може да бъде едно и също или да е различеа о ™2 d

R , R и R означават поотделно водород,

С1_12алкил, незаместен или заместен с една или повече С^_^алкилови групи, арилСд^алкил, или

2 циано, при условие, че когато R и R означават поотделно циано, X е -KH-C-NR⁷R³ или -C-NR⁷R³; к = 1-4; тп = 1-4; р = 1-6; ср 0-2;

NH NH или техни фармацевтично приемливи соли, или изомерите им.

Предпочитани съединения, съгласно изобретението, са тези със следната формула:

Τι е COgR

ил и 3; R оа избрани поотделно’от фенил, тиокъдето η е 1, в която X е:

където D = -(j-,

ΝΗ

-C-NR⁷R³, или -0-;

рей, имид аз ол, нафтил, индол, индазол, тионафтен, незаместен или за местен с хидрокси, халоген, хидроксикарбонилСд^^алкил, С^_₃алкил, н<. заместен или заместен с една или повече групи, избрани от арил, ари; окси, С^_]_0алкокси, Cq__Залкиламинокарбонил, арилСд_₃алкиламинокарбонил, водород, Сд^алкил, незаместен или заместен с една или повече групи, изорани от халоген, хидроксилна, С^^алкилсулфониламино, ари.

С0_^алкилсул^онилашшо, С^.^алкилсулфонил , орилСд^алкилсулфонил, С^.^злкилкарбониламино, арилС^алкилкарбониламино, арилокси, Cj_iQалкокси, С-^алкоксикарбонил, Cq_£алкиламинокарбонил, С^^алкилкарбонилокси, Сд_дЦиклоалкил, арил, оксо, амино, С^.^алкил, С^далкиламинс аминоС^^алкил, арияСф-^алкиламинокарбонил, фенилС^.^алкиламино, аминокарбонилС0_^алкил или хидроксикарбонилС0_^алкил, при условие, че въглеродният атом, към които са свързани R или R , е свързан само с един хетероатом; R е водород, С^_^2^алкил» незаместен или заместен с една или повече С^^алкилови групи, или с някоя от групите: -CH₂0C-R⁹, -CHOCR^{9 11 1} 9 ¹¹

R^y 0

С-R⁹, където R⁹ е С^^алкил, прав >9 или -С.— 0 · /\ сн₃ сн₃

Фенил и когато R³ се явява повече от един път, той 7 2 4 същи или различни значения; R , R и Е означават поотделно водород или С^^алкил, незаместен или заместен с една или повече С^алкилови групи; к - 1-4; m = 1-4; ψ= 0 или 2; р = 1-3; или техни фармацевтично приемливи соли, както

Още по-ценни съединения, съгласно или разклонен, или иоже да има едни и и оптичните им изомери. изобретението, са тези с формула:

R

X-ZCHg/m -y-CHg-C-NH-CH-GH-COgR²

R¹ в която X е: -NR⁷R³ или някоя г /А R-N N ?

Ч-/

ктдето D = -0-,

Z е COgR³ , у θ:

R

-S-, от групите или -С-, η *

II 0 където η е 1, 2 или 3;

н₂м

R

II

R и R поотделно са избрани от фенит, тиофен, ими.цазол, нафтил, индол, индазол, тионафтен, незаместен или заместен с хидрокси, халоген хидроксикарбонилСд-^алкил, С-^алкил, незаместен или заместен с една или повече групи, избрани от арил, арилокси, С^_^алкокси, Сд^алкил аминокарбонил, арилСд_^алкилах^у1Инокарбонил; водород, Сд_^алкил, незаместен или заместен с една или повече групи, избрани от халоген, хидрокси, С^алкилкарбониламино, арилС^алкилкарбонил амино, арилокси С|_10алкокси, С-^алкоксикарбонил, Сд^алкил аминокарбонил, С^алкил карбонилокси, Сд_дЦиклоалкил, арил, оксо, амино, С^алкил, С^.далкиламино, аминоС^далкил, арилС0_далкиламинокарбонил, фенилС^далкил амино, аминокарбонилСд^алкил, или хидроксикарбонилСд^алкил, при ус „ ι ловие, че въглеродният атом, е който са свързани R или R , е свързан 2 7 8 4 само с един хетероатом; R е водород; R , R и R означават водород; тп е 1-4; р е 2-4; или техни фармацевтично приемливи соли, както и οι тичните им изомери.

В описанието на изобретението са включени следните съкращения, означаващи: Вп , бензил; Nwi, N-метилморфолин; ΗΟΒΪ/,Ι-Р~ хидроксибензотйазол; EDC, 1-/3-диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид, хидрохлорид; D₍hF, диметилформамид; ВОС, трет.-бутилоксикарбонил pTSA, пара-толуолсулфонова киселина; Д-IS, диметилсулфид; TFA, триФлуороцетна киселина; THF, тетрахидрофуран; TB1MS, трет.-бутилдиметил силил.

Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I включват обичайните нетоксични соли или кватернерните амониеви соли на съединенията с формула I, получени, например, от нетоксични неорганични или органични киселини. Така например, обичайните нетоке сични соли включват такива, получени от неорганични киселини, като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, сулфаминова киселина, ^ос^орна киселина, азотна киселина и др. подобни; или соли получени от органични киселини, като оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, стеаринова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбино ва, малеинова, хидроксималеинова, денилоцетна, глуталииова, бензоена, салицилова, сул^анилов а, 2-ацетоксибензоена, фумарова, толуолсулфонова, метансулфонова, етандисулфонова, океанова, изотионова и др. подобни.

Фармацевтично приемливите соли, съгласно изобретението, могат да се синтезират от съединенията с ^ормула I, които съдържат основна или киселинна част, като се приложат традиционните химически методи. Обикновено, солите се получават чрез взаимодействие на свободна база или киселина със стехиометрични количества или с излишък от желаната солеобразуваща неорганична или органична киселина, или основа в подходящ разтворител или в различни комбинации от разтворители.

Фармацевтично приемливите соли на киселините с формула I се получават, също, лесно, като се прилагат традиционните методи, като третиране на киселината с формула I с подходящо количество осно ва, като например, алкалнометален хидроксид или хидроксид на алкалоземен метал, като например, натриев, калиев, литиев, калциев, или магнезиев, или органична база, като амин, например, дибензидетиленди· амин, триметиламин, пиперидин, пиролидин, бензиламин и др. подобни, или кватернерен амониев хидроксид, като тетраметиламониев хидроксид и др. подобни.

Съединенията с формула I са полезни за инхибиране свързването на фибриногена с тромбоцитите, както и за инхибиране агрегира· пето на тромбоцитите, за лечение на получен тромб или емболас, за предотвратяване образуването на тромб или емболус, вато посредник при свързване на клетка с клетка, като сперма-яйце, в резултат на което се инхибира оплождането при бозаиници. Тези съединения са полезна като лекарствени средства за бозайници, по-специално за хора. Съединенията, съгласно изобретението, се предписват на пациенти, когато се желае предотвратяване на тромбоза чрез инхибиране свързването на фиб10 риноген с рецептор от тромбоцитния мембранен глияопротеинов комплекс II Ъ/Ша. Съединенията, съгласно изобретението, могат да се използват, също, за предотвратяване или изменение в развитието на миокарден инфаркт, непостоянна ангина и тромбен удар, както в остри, така и в хронични случаи. Освен това, съединенията могат да бъдат полезни в хирургията на периферни артерии /артериално присаждане и др./ и в кардиоваскуларната хирургия, когато манипулацията с артерии и органи и/или взаимодействие на тромбоцити с изкуствени повърхности води до агрегиране /агрегация/ и унищожаване на тромбоцити. Агрегиралите тромбоцити могат да образуват тромби и тромбоемболи: . Тези съединения са подходящи за прилагане към оперирани пациенти, за да се предотврати образуването на тромби и тромбоемболи .

мкстракорпорално кръвообръщение /извънтелесно/ се пр* лага рутинно в кардиоваскуларната хирургия, за да се окисли кръвта. Тромбоцити се прилепват към повърхности от екстракорпоралния кръг. Прилепването завиии от взаимодействието между бРПЬ/Ша върху тромбоцитните мембрани и фибриногена, адсорбиран върху повърхността на кръга. /SIuszko и др., Ашег . 3. Pliysuo^., 1987, 252:Н, рр. 615-621/ Тромбоцити, освободени от изкуствени повърхности,показват нарушена хемостатична функция. Съединенията, съгласно изобретението, могат де се приложат, за да предотвратят прилепването.

Към другите приложения на тези съединения се отнасят предотвратяване на тромсоцитна тромбоза, тромбоембслия, реоклузия и рестеноза по време на и след лечение на тромби, както и предотвратяване на тромбоцитна тромбоза, тромбоемболия, реоклузия и рестеноза след съдова пластика на коронарите и други артерии и след прилагане на коронарен артериен байпас.

Съединенията с формула I могат да се прилагат към бозайници, за предпочитане в комбинация с фармацевтично-приемливи носители или разредители, по желание с известни добавки, като стипца.

- 11 Такъв фармацевтичен състав е нетоксичен, съдържа съединенията с формула I в терапевтично ефективно количество и е приготвен в съответствие със стандартната фармацевтична практика. Съединенията могат дг се прилагат орално или парентерално, включително интравенозно, мускулно, интраперитонеално, подкожно и местно.

Фибриногенен рецепторен антагонист, съгласно изобретението, се прилага орално, като избраните съединения се прилагат, например, под формата на таблетки или капсули, или като воден разтвор или суспензия. Когато се използват таблетки при оралното прилагане, обикновено, се добавят носители, като лактоза и царевично нишесте и мазилни вещества, като магнезиев стеарат. Капсулната форма за орално приложение включва лактоза и изсушено царевично нишесте. Ако се използва водна суспензия за орално прилагане, активният ингредиент се комсинира с емулгатор и суспендиращи агенти. По желание се добавят подсладители и/или ароматизиращи вещества.

За мускулно, интраперитонеално, подкожно и интрав_енозно прилагане се приготвят стерилни разтвори на активния ингредиент, като pH на разтворите трябва да бъде подходящо регулирано и буферирано. За интравенозна употреба, общата концентрация на разтвора следва да се контролира, за да бъде формата изотонична.

В обхвата на изобретението се включва и фармацевтичен състав, подходящ за лечение или предпазване от болести, свързани с тромбоцитно агрегиране, образуване на фибрин, на тромб и на емболус. Съставът съдържа терапевтично ефективно, но нетоксично количество от съединенията с формула I, с или без фармацевтично приемливи носители или разредители.

Съставите, съгласно изобретението, включва® фибриногенни рецепторни антагонисти с формула I заедно с фармакологично приемливи носители, като нанример физиологичен разтвор, с pH, например, 7.4, подходящо за достигане инхисиране на тромбоцитно агрегиране. Със

- 12 тавите могат да се комбинират, съшо. с аьтикоагулалти, като хепарин или ворфарин, както и с тромболитични агенти, като плазминогенни активатори или стрептокиназа, за да се инхибира тромбоцитното агрегира не в по-тежки случаи на съсирване. Освен това, съставите могат да съ държат антитромооцитни агенти, като аспирин. Съставите са разтворими във водна среда и следователно погат да се прилагат ефикасно в разтвор.

Когато съединение с формула I се използва като фибриногенен рецепторен антагонист при хора,, дневната доза, обикновено, се предписва от лекар, като тя варира в зависимост от възрастта, теглото, реакцията на отделния пациент, както и от сериозността на симптомите .

В едно примерно приложение, подходящо количество от съединение се прилага орално към претърпял сърдечна атака преди или непосредствено след съдова пластика. В този случаи съединението се прилага в количество, достатъчно, за да инхибира тромбоцитното агрегиране, като например, в количество, с което се постига постоянна плазмена концентрация между 0.01 и 100/LK, за предпочитане между 0.01 и 10/сК.

Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, включващ съединнния с формула I, заедно с тъканен тип плазминогенен активатор или стрептокиназа. Изобретението се отнася и до метод за промотиране на тромболиза и предотвратяване на реоклузия, който включва предписване на ефективнв количество от състави, съгласно изобретението, на пациента.

Изобретението осигурява метод за инхибиране свързването не фибриноген с кръвни тромбоцити, както и за инхибиране агрегирането н; тромюцити, лечение нри образуване на тромб или емболус или предпазве не от образуване на тромб или емболус при бозаиници, които метод вкл! чва прилагане на терапевтично ефективно, но нетоксично количество от съединенията, съгласно изобретението, с или без фармацевтично приемл’ ви носители или разредители.

Освен това, изобретението осигурява *-ето.ц за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити, агрегирането на тромбоцити, за лечение при образуване на тромб или емболус, както и за предпазве не от образуване на тромб или емболус при бозайници, който метод включва прилагане на терапевтично ефективно, н о нетоксично количест во от съединенията, съгласно изобретението, заедно с тромболитични агенти, като тъканни плазминогенни активатори или стрептокиназа, антикоагуланти, като хепарин или ворсрарин, или антитромбоцитни агенти, като аспирин, с или без фармацевтично приемливи носители или разреди тели.

По-долу изброените съединения и съответните стойности за /концентрации, които инхибират агрегирането с 50% в сравнение с контрола, в която липсва съединението/ илюстрират изобретението.

Съединение

0.097 LLh

ОН

II

0.031 >М

HN

100 м

WO 92/19595

PCT/US92/03463

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 15 - 23 IC₅₀

0. 037 ДМ

7. 8 ДМ

0. 011 ДМ

0. 03 ДМ

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 16 - 24 IC

0. 1 Θ μΜ

0. 056 μΜ μΜ

0. 55 μΜ

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 25 - 17 -

0. 1 4 ДМ

8. 1 ДМ

0. В4 ДМ

WO 92/19595

PCT/US92/03463

0. 028 UM

3. 7 ДМ

0. 83 ДМ

WO 92/19595

PCT/US92/03463

0. 39ДМ

WO 92/19595

PCT/US92/03463

ic_so

0. 42дМ

3. 1 ДМ

0. 55дМ

- 21 Съединенията съгласно изобретението могат да се получат то се следва един от описаните по-долу методи:

СХЕЬА I

Арилов или алкилов алкохол се защитава, ако е необходимо и се окислява до съответния алдехид, като се използва оксалилхлорид/ диметилсулфоксид, пиридиниев хлорхромат или подобен реагент. Обикн вено,такова окисление се провежда във въглеводородни разтворители, като CHgCIg, при температура -78° до стайна, в продължение на 0.5-<

часа. Полученият алдехид се алкенира с карбоксиметиленфосфоран, ко то води до получаване на желания ненаситен естер. Обикновено, тази реакция протича в среда от халогенирани въглеводороди - разтворите; такива като СН₉С1о при температура от 0 до 60°С, в продължение на 1-18 часа. Третирането на този естерсУа^мн, като Е-/+/-^-метилбен зиламин, осигурява диастереоизомерна смес на амини, които могат да бъдат разделени чрез колонна хроматография.

СХммА 2

Аминоалкохол се защитава при N с трет.-бутилоксикарбонил ил с друга подобна подходяща група, като СВ& , FMOC и др. и се превръг в алкилхалид, обикновено в йодид. За тази цел се използват Ρΐιθ и йод и реакцията протича в ароматни разтворители, като бензол или то луол в халогенвъглеводороди, като CHgClg, при температура от 0 до 5 в продължение на 5 мин до 10 часа. Получаването на алкилазид се осъ ществява чрез обработване с ItfaNg или подобен агент, пренасящ азид< и този азид се редуцира каталитично до съответния амин в алкохолни разтворители /етилов алкохол, метилов алкохол/ при стайна температу. в продължение на 0.5-10 часа.

СХмвА 3

Алкилирането на циклични амидни или карбамидни междинни съед!

нения става в присъствието на подходяща основа, като ЪШ/Т?3/₂ или прости амини, като nitN/t-Pr/g и подходящ алкилиращ агент, такъв кач алкил в алкилйодид или бромид, като етилбромацетат. Дизаместването в междинното съединение се получава чрез повтаряне на последователните реакции на депротониране и алкилиране. Когато за алкилиране с·. използва алилов реагент, следващото окисление с RuCI^/NalO^ или с KhnO^, или с друг подходящ реагент осигурява крайна карбоксилна ки> лина. Тази киселина може, след това, да се свърже чрез амидна връз: с С-крайни /с краен въглерод/ хирални или ахирални амини, при коет< се получават междинни съединения. Обикновено, тези реакции на свър: ване се провеждат в диметилформамид или халогенирани въглеводороди, като CHgCEg» се използват стандартни реагенти, като DCC, EDC, с- бутилхлорформиат и други подобни. Крайното отстраняване на защи^! та на междинните съединения, обикновено, включва хидролиза на есте катализирана с основа и освобождаване на азота от защита с кисел кг тализатор.

Съединенията с формула I се получават съгласно реакциох ните схеми, дадени по-долу. Съединението /съединение 1/ 3-индолпрот нол е търговски продукт на Aid-rich Cb^emical.

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 23 - 31 CXhM 1

SCHEME 1

H ‘BuMazSiCl, DMF irridazole имидаз ол

1Мв₂'Ви

H

Ac_aO,

4-dirrethylarri.no- 4-ДИмОТИ pyridine, СН_гС1₂, НМИНОПИри,

1,8-diazabicyclo — [ 5. 4. 0] undec-7-ene

1,8-диазабицикло15.4.0 ундец-7-ен n-Bu«NF/AcOH

THF

b) Ph₃P=CH2O₂Et

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 32 - 24 СХЬ-А 1-продължение

SCHEME 1 cont'd

20% Pd(OH)_z/C

Et OH, H₂

Compound 8 is commercially available from American Tokyo Kansei, Inc.

Съединение 8 се предлага на пазаря от Апегьсап Токуо Kansei ,Ь

WO 92/19595

PCI7US92/03463

- 25 - 33 CXNA 2

BOCjO. DMF

lm idazole, benzene имид азол, бензол

ο

10% Pd/C.

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 26 - 34 CXuA 3 o

HN NH \_J , а/ДМФ, LIN/ThS/_? след това алилбропид ^6/LlN/TmS/₂, следвос-ν това ^Λ >

Ο

RuCl₃, NaIO₄,

CC1₄. CH₃CN,

H₂O

WO 92/19595

PCT/IJS92/03463

- 27 - 35 CXE1-A З-продължение

SCHEME 3 cont'd

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 28 - 36 СХЕйА 4

SCHEME 4

4- хл op б у т ир ил хл орид

a) 4-chlorobutyryl chloride NEt(l-Pr)_Jt CHjCN, O°C

b) DMF, O°C, NaN(ThE)₃

THF, LDA, -70°C, allyl алилbronide брОМИД

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 29 CXEhA 4-продължение

SCHEME 4 cont'd

WO 92/19595

PCT/US92/03463

38 -	CXblxA 4-продължение

SCHEME 4 cont'd

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 39 - 31 CXLi-A 5

SCHEME. 5

5-хлорвалерилхлорид

5-chlorovaleryl chloride,

DMF, NMM

THF, NaN(TMS)₃ -7B°C to 0°C r

/—\	0 λ	THF. HeN(T>e)a. -7B’C
BOC-N У	XY	X then 10
X___f		след това? 10
	2Θ

RuCl₃, CC1₄, CH₃CN,

HjO, NaIO₄

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 32 - 40 СХи-Л 5-продължение

SCHEME 5 cont'd

етанол

1N NaOH, ethanol

аиизол

TFA. CH₂C1₂, anleole

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 33 CXbi-A 6

- 41 SCBEME_fr

4-хлорбутирилхлорид β) 4-chlorobutyryl chloride, f DMF, NMM

HjN-^Ph λΖ

b) NaN(T>E)j, THF, -7B°C fo 25°C

LDA. THF,

-78°C, TOBi

10 'C,

36a

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 42 - 34 CXEiiA 6-продължение

SCHEME 6 cont’d

THF. NaNCThE)^ -78°C. then ethyl brorroacetate след това етилбромацетат

N NaOH,

ethanol

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 43 - 35 CXEbiA 6-продължение

SCHEME 6 coni'd

38a

EDC, HDBT, NEt₃, DMF, 7 a

етанол

1N NaOH. ethanol

анизол

TFA, CH₂C1₂, anisole, -15°C

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 36 CXlsbiA 6-продължение

SCHEME 6 cont'd звь

EDC, HDBT, NEtj, DMF, 7 a

етанол

1N NaOH, ethanol

анизол

TFA, CH₂C1₂, anisole, -15°C

WO 92/19595

PCT/US92/03463

WO 92/19595

-38PCT/US92/03463

WO 92/19595

-iiOPCT/US92/03463

Oo

4, £ iu

X U

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 41 - 49 СХЕМА 9

S СНЕМЕЛ

HOjC-^X^COjCHj (Aldrich)

NaHSOj, CH₃CN

рЧйгЗ_у¥ЧЖИЯ p_h

C H3 o o

Et,N. THF;

V“-¹ o

Т1(О-1-Рг)С1з. i-PTjNEC, A:n

№N(I7E)₂, DMF

-15°C go 25°C

BOC СУ⁴'³

0

EDC, HDBT, DMF, i-PTjNEt, 54

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 42 A

- 50 CXei-iA 9-продължение

SCHEME 9 CONT'D,

ch,

I

NaOH, CHjOH

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 43 - 51 CXEbiA 10

SCHEME 10

т H21 •HjN-'^-COjEt 54	изобутилхлορцюрниат	_______
етилацетат, 4петилнорролин Cbz- 6Бу,-15°С	ο	79 20% Pd(OH)a, AcOH, ΟΗ,ΟΗ
		τ HDAc •HjN-^-NH-^-COjEt Ο
			ao

LiNCnC),

Li OOH алилт

EDC, ЮВТ. DMF

1-Pr.NEC

B2

THF. -7B°C then allyl brorride след ^чгс)ва брОнИД при

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 52 CXijA 10-продължение

SCHEME 10 CONT'D.

- 44 Θ3

Oe0₄, NaIO₄

O

S£

N NaOH. CH,OH

WO 92/19595

PCT/DS92/03463

- 53 - 45 СХЕ1-Л 11

SCHEME 11

DMF, NaNCn-Ejj allyl brorride, O°C алшюроппд,

B7

8Θ

1. n-BuJLl. THF. -78’C

2. 10. -23’ for 2 hrs — , в продължение на 2 ч

EDC, НЗВТ.

NCi-Pr)jEt,

DMF fCl ’HjN

Г ^xXOjEt

OjEt

1N NaOH

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 46 CXEhA

1-продължение

SCHEME 11 CONT’D,

TFA/CH₂C1₂

⁰ CH₃

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- Α·7- 55 -

WO 92/19595

PCT/US92/03463

56 -

SCHEME 13

CXbi-A 13

Ph,P. I, irridazole имидазол

o II

Ph,P CHjCN. BO°

OCH, NaNCD-Б),, THF

04

02

1¾

0% Pd/C

EtOAc

NaN(TM3)_a BrCHjCOjEt. DMF, O°

\zCOjEt

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 49 - 57 СХЕМА 13-продължение

SCHEME .13 _£ONT · £

107

IN Na OH

CH,OH

O CH,

HZlNHj'XxxjjEt 57

CF,COjH

СН,С1,

Ο,Η

WO 92/19595

PCT/US92/03463

СлъМ 14

SCHEMA. В

- бензилхлорфоршиат,

IbenzylchloroformBte, THF,

NCi-Pr)_aEt, -15°C

112

PPh, Zi rd. d a ζ o 1 е /I/Их-хИДаЗОЛ/

113

NaNCTbE)₂, DMF,

LDA, THF, -7B°C then allyl brorride след това алилоромид

|CC1₄, CHjCN, HjO jRuClj, NaIO«

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 51 - 59 CAKi-iA 14-продължение

SCHEME U.CQNT'D.

CbzN

O ¹¹⁶ -L изобутилулоршормиат, NE1-, диоксан isobutyl chlorofornate, NEu₃, dioxane след това HoO, Na₉C0_Q then H^O, Na₂CO₃, 4 8

O

II h₂n/vp(oh)₂

j?H₃OH, HOAc, Pd(OH)₂

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 52 - 60 CXEi-iA 15

SCHEME 15

119 see, Chem Ber. 76, 1019 (1943)

ВИЖ, ~

120

a)

b)

S0C1,, CH,OH

миат rnete, DMF,

N(l-Pr)₂Et

LDA, THF, -7B°C en.'^n тппл алилбромид bromide

CbzHN-Οθ^ '—' CO₂CH

22 трифлуороцетна к-на, анизол trifluoroacetic acid, anisole,

CHjClj, o°C

123

WO 92/19595

PCT/US92/03463

61 -	CXiiM 15-продължение

SCHEME 15 CONT’D

23 toluene. 170°C толуол ,

след това 10

DMF, NaN(THS)₂ then 10

RuCl₃, NaIO₄, CH₃CN/H₂O/CC1₄

26

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 54 CXisi-A 15-продължение

SCHEME 15 CONT'D

EDC, HOBT, DMF, N(i-Pr)₂Et, η₂ν^^ο₂ ^{1 Bu}

- 55 Получаване на 3-/индол-3--ил/пропанол-трет,-бутилдиметилсилил етер /2/

Към разтвор на 3-индолпропанол, 1, /15 мг, 86 ммола/, диметиг. Формамид /200 1чл/ и имидазол /12.8 г, 0.19 мола/, при разбъркване и температура 0°С, се прибавя трет.-бутилдиметилсилилхлорид /14.2 г, 95 ммола/, след което охлаждащата баня се отстранява. След 20 часа реакционната смес се разрежда с етер и се промива с вода двукратно и с лута, след което се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Получават се 29 г силилов етер /съединение 2/, като кехлибарено масло.

ТТХ /тънкослойна течна хроматография/ т 0.54 /20% етилацетат/хексани/ ;

^ХН ЯмР /CDCN/ S’ 8.07 /U, 1Н/, 7.77 /ct, J=7Hz, 1Н/, 7.49 /d, J=7Hz,

1Н/, 7.33 /1, J=7Hz, 1Н/, 7.26 /t, J=7Hz, 1Н/, 7.12 /_s , 1Н/, 3.84 /I, 1=6Нг, 2Н/, 2.95 /t, 3=7HZ, 2Н/, 2.08 /m , 2Н/, 1.08 /S, 9Н/, 0.25 /$, ЗН/, 0.22 /5, ЗН/.

Получаване на К-ацетил-3-/индол-3-ил/пропанол-трет.-бутилдиметилсилил етер /з/

Разтвор на индола /съединение 2/ /29 г, 86 ммола/, СН_?СБр /450 мл/, 1,8-диазобицикло15.4.01ундец-7-ен /38 мл, 0.26 мола/, 4-диметиламинопиридин /1.0 г, 8.5 ммола/ и оцетен анхидрид /32 мл, 0.34 мола/ се разбърква в продължение на една седмица при стайна температ^ ра. Реакционната смес се концентрира, след което се разрежда с етер. Етерът се промива с вода, 5% KHSO^ и лута, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография се получава ацилиранияг продукт 3 /27 г/, като жълто масло. Хроматографията се провежда със силициев диоксид, 5% етилацетат/хексани/.

ТТХ йЛ=0.56 /20% етилацетат/хексани/.

Получаване на ]^-ацетил-3-/индол~3-ил/нропанол /4/

Към разтвор на силиловия етер 3 /27 г, 81 ммола/ в тетрахидрс Фуран /270 мл/, при разбъркване и при стайна температура, се прибавя предварително приготвена смес на разтвор на норм.-Bu^NF /1М в тетрахидрофуран: 244 мл, 0.24 мола/ и АсОН /14 мл, 0.24 ммола/ в съотношение 1:1. След 20 часа реакционната смес се разрежда с етер, промива се двукратно с вода и след това с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава алкохолът 4 /19 г/, под шормата не жълти кристали.

ТТХ = 0.35 /60% етилацетат/хексани/;

^ХН ЖР /СБСК₃/ Б 8.42 /тп, 1Н/, 7.55 /d, J=7Hz, 1Н/, 7.36 /1, 3=7Н7, 1Н/, 7.29 /L,J=7Hz, 1Н/, 7.27 /7d, J=7Hz, 1Н/, 7.22 /S, 1Н/, 3.76 /1 7Hz., 2Н/, 2.82 /£, 3-7HZ, 2Н/, 2.61 /$ , ЗН/, 2.00 /m, 2И/.

Получаване на етилов естер на 5-Д[-а.цетил-индол-3-ил/пент-2енова киселина /5/

Към разтвор на оксалилхлорид /11.4 мл, 0.13 мола/ в CHgCtg /440 мл/ при разбъркване и температура -78°С, се прибавя на капки суг диметилсулфоксид /12.4 мл, 0.17 мола/. След 5 мин се преустановява ол делянето на газ и се прибавя алкохолът 4 /19 г, 87 ммола/ в CHgCl^ /40 мл/. След 30 мин се прибавя /73 мл, 0.52 мола/, което води до получаване на гъста суспензия. Отстранява се охлаждащата баня и ре акционната смзс се разбърква още 15 мин преди да се прибави /карбетоксиметилен/три^енилфОСфОран /33.5 г, 96 ммола/. След 2 ч,реакционната

Спес се разрежда с етер и се промива двукратно с вода, след това с 5% KHSO^ и луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /20% етилацетат/хексани/ се получава олефинът 5 /14 г/, под .мргмта на бяло твърдо вещество.

ТТХ R =0.54 /60% етилацетат/хексани/;

^гН ЯнР /С1СК₃/ 8.42 /fed, 1Н/, 7.50 /d, 3=7Hz, 1Н/, 7.34 /1, 3=7HZ, IE,

7.28 /t, J=7HZ , 1Н/, 7.19 /bs, 1Н/, 7.03 M, 3=18 и 7Hz , 1Н/, 5.88

- 57 /d, J=18 Hz, 1Н/, 4.19 J=7Hz, 2Н/, 2.87 /I, t=7Hz, 2Н/, 2.63 An, 2Н/, 2.61 /S, ЗН/, 1.28 /1, J=7Hz, ЗН/.

Получаване на етилов естер на К-/Е/-₄2-х4етилбензил-3/К/-12/индол-3-ил/етил1^аланин /6а/ и К-/К/-Х-метилбензил-3/5/“12-/индолЗ-ил/етилЗр-аланин, етилов естер /66/

Смес от олефин 5 /2.77 г, 9.7 ммола/ и R-/+/-<£, - метилбензиламин /5.03 мл, 39 ммола/ се нагрява при 110°С в продължение на 40 ч. Охладената реакционна смес се подава налраво в колоната за флаш хрома тограшия /силициев диоксид, 40:2:1, хексани; етилацетат : 2-пропанол/ /Е,Н/ изомерът 6а се елуира първоначално /1.19 г/ като вискозно жълто масло, което при стоене се втвърдява. След прекристализиране от хекса· ни/етилацетат се получава кристално вещество. След това се елуира /R, S/ изомерът 66 /1.55 г/, като вискозно жълто масло, съдържащо приблизително 10% от /R, R/ изомера.

6а: 0.52 /60% етютацетат/хексани/;

^ХН ЯгР /400 Γ·Ηζ , CDCL-₃/ 5 7.84 /Ьг$ , 1Н/, 7.52 /dd, 3=7.9, 0.7 Hz, 1Н/, 7.20-7.35 /тл, 6Е/, 7.16 /1^ Д=7.1, 1.3Hz, 1Н/, 7.08 /Ьц, 3=7.3 .U _t ’

YHz, 1Н/, 6.70 /Ьг d, J=2.4 Hz, 1Н/, 4.10 J=7.1 Ht, 2Н/, 3.90 /φ,

J=6.6Hz, 1Н/, 2.80-2.90 /_т, 2Н/, 2.68 /АВХ dt, J=46, 7.9Rz, 1Н/, 2.53 /АЬХ dd, J= 14.5, 5.9 Hz, 1Н/, 2.42 /АВХ del, J= 14.6, 5.3 Hz, 1Н/, 1.79 /^,3= 7.5Hz, 2Н/, 1.33 /d, 3= 6.4 Hz, ЗН/, 1.22 /t, J= 7.1Hz, ЗН/.

66: R^ =0.42 /60% етилацетат/хексани/; ЯмР /400 mHz, CDClg/ b 7.95 /trs, 1Н/, 7.57 /dd, 3=7.5, 0.7 Hz, 1Н/, 7.34 /dr^ 3=8.1, 0.7 Hz, 1Н/ 7.17-7.30 M , 7.11 /tm, 3=7.9, 0.9 Hz, 1Н/, 6.89 /Ьг d, 3=2.2 Hz, 1Н/ 4.02-4.15 /АВХ m , 2Н/, 3. 89 /q,, 3=6.6 Hz, 1Н/, 2. 95 An, 1Н/, 2.82 /АВХ ddd, J=15, 9.7, 5.9 Hz, 1Н/, 2.69 /АВХ add, J=15, 9.7, 6.0 Ηζ,ΙΗ/

2.47 /АВХ dd, 3=15. 0, 5.1 Hz, 1Н/, 2.40 /АВХ dd, 3=15.0, 7.7 Hz, 1Н/,

1.96 An, 1Н/, 1.83 /rrv, 1Н/, 1.30 /d, 3=6.6 Hz, ЗН/, 1.21 /td, 3=7.1, 0.7 Hz, 3 Н/.

- 58 Получаване на етилов естер на 3/R/-I2-/икдол-3-ил/етил1р аланин /7а/

Аминът 6а /996 мг, 2.74 ммола/ се разтваря в 10 мл етанол. Прибавя се катализатор на Пълман /20%Pd/0H/₃/C, 128 мг/, след което колбата се зарежда с водород и се поддържа налягане с балон. След 16 часа се добавя още една порция катализатор /122 мг/ заедно с пресен водород. След 4 ч пробата се филтрува през целит и се концентрира, като се получава амин 7а /707 мг, 99%,с чистота приблизително 95%/. R^, = 0.22 /10:1, ΝΉθ, наситен СНСЬ^: етилацетат/;

²Н /400 1чН1, СДСЪ₃/ S 8.01 /brs , 1Н/, 7.60 /cfit, 1=8.9, 0.4 Hi, 1Н/, 7.35 /dt, 3=8.1, 0.9 Hz, 1Н/, 7.19 /id, 1=7.1, 1.3 Hz, 1Н/, 7.11 /td, J=7.1, 1.2 Hz, 1Н/, 6.99 /Ь- d, 3=2.2 Hz, 1Н/, 4.15 /φ, Д=7.1 Hz 2H/,'3.72 /q,, 3= 7.0Hz, 1Н/, 3.29 /ж, 1Н/, 2.92-2.78 /m, 2Н/, 2.53 /АЕХ da, 3=15.6, 4.0 Hz, 1Н/, 2.33 /АВХ dd., 3=15.6,8.8 Hz, 1Н/, 1.92-

1.73 /m , 2Н/, 1.25 /^, 3=7.1 Hz, ЗН/.

Получаване на N-BOC-4-пиперидинетанол /9/

N-трет.-бутоксикарбонил анхидрид /31 г, 0.14 мола/ се прибавя към разтвор на 4-пиперидинетанол 8 /18.7 г, 0.14 мола/ и диметилФОрмапид /200 мл/ при температура 0°С и при разбъркване. След 1 ч, охлаждащата бесня се отстранява и реакционната смес се разбърква в продъг жение на 20 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и се промива с вода двукратно и след това с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава 9 /26 г, 62% /, като безцветно масло. ТТХ R|< = 0.25 /40% етилацетат/хексани/;

¹Н ЯНР /300 MHz, CDC^₃/ δ 4.09 , 2Н/, 3.72 /I, J=7Hz, 2Н/, 2.70

Λτυ, 2Н/, 1.75-1.10 /т, 7Н/, 1.46/S, 9Н/.

Получаване на N-BOC-4-пиперидинетилйодид /10/

Към разтвор на 9 /18.0 г, 77 ммола/, трифеннлшосфин /22.2 г, ммола/, имидазол /7.9 г, 115 Ммола/ и бензол /800 мл/ се прибавя йод /22.0 г, 85 ммола/ при стайна температура и пои пяябъпкпяио Οποπ

- 59 5 мин хетерогенната реакционна с.юс ое ^илтрува и филтратът се концентрира. След флаш хроматография /силикагел, 10% етилацетат/хексани се получава 10 /20 г, 59%/, като масло.

ТТХ = 0.95 /50% етилацетат/хексани/;

^гн ЯМР /300 нНг , СЮ^з/ 5 4.11 /т , 2Н/, 3.24 /Ь, 3=6 Hz, 2Н/, 2.72 /т, 2Н/, 1. 82 /cd>, 1= 7.7 Hz, 2Н/, 1.75-1.55 /т , 5Н/, 1.48 /s, 9Н 1.12 /т , 2Н/.

Получаване на N-BOC-4-пиперидинетилазид /11/

Разтвор на 10 /5.0 г, 14.7 ммола/, диметилсулфоксид /75 мл, и NaNg /1.9 г, 29.4 ммола/ се нагрява' при 70°С в продължение на 2 часа. Охладената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се двукратно с вода и луга /с лугата само веднъж/, суши се над магне· зиев сулфат и се концентрира, като се получава 11 /3.6 г, 96%/, под формата на безцветно масло.

ТТХ К|- = 0.75 /30% етилацетат/хексани/;

^гН ЯмР /300 mHz, CDCZ^/ S 4.11 Λη, 2Н/, 3.36 /1, J=7 Hz, 2Н/, 2.73 /иг, 2Н/, 1.70 /m , ЗН/, 1.49 /S, 9Н/, 1.15 /m , 2Н/.

Получаване на К-В0С-4-пиперидине тил амин /12/

Смес от 11 /1.1 г, 4.3 ммола/, 10% Pcj/C /0.16 г/ и етанол се разбърква под атмосфера от водород,- /1 атм/ в продължение на 1.5ч. След това,реакционната смес се филтрува през слой от целит и филтратът се концентрира, като се получава суров продукт 12 /1.0 г/, под Формата на лаело.

ТТХ й^= 0.18 /9:1:1 СН₂СН₂/СН₃0Н/Н0Ас/;

²Н ЯмР /300 mHz, СК1₃ / δ 4.10 /т, 2Н/, 2.78 Λ, 3=7 Hz, 2Н/, 2.70 /Ж, 2Н/, 1.80 /пг, 2Н/, 1.67 /тп, 2Н/, 1.52 /щ, 1Н/, 1.47 /s , 9Н/, 1.17 М, 2Н/.

Долучаване на 1-12-/К-В0С-пиперидин-4-ил/етил1-3-пропен-

2-ил-/2-имидазолидинон/ /14/

Към разтвор на 13 /1.5 г, 17 ммола/ в диметилформамид /75

- 60 мл/ при стайна температура и разбъркване се прибавя LLN/TPiS/g /1М в хексани, 17 мл/, като се образува утайка. Към реакционната смес се прибавя алилбромид /1.6 мл, 19 ммола/. След 15 мин хомогенната смес се обработва отново с LvN/TMS/g /14 мл/, а след още 5 мин - с йодида 10 /5.9 г, 17 ммола/. Реакционната смес се разбърква 20 ч и се разрежда с етер. Етерната част се промива с вода двукратно и сл^ това веднъж с луга и 5% КЩО^, суши се над магнезиев сулфат и се коцентрира. След флаш хроматография /40% етилацетат/хексани/ се получава 14 /0.8 г, 15%/, като безцветно масло.

ТТХ = 0.46 /70% етилацетат/хексани/;

²Н ЯЕР /300 Шс, CDCL₃/ S 5.80 /rrv, 1Н/, 5.23 /т, 2Н/, 4.10 /гп, 2Н/, 3.82 /т, 2Н/, 3.30 /т, 6Н/, 2.72 /т , 2Н/, 1.70 /т, ЗН/,

1.50 /ж, 2Н/, 1.46 /6, 9Н/, 1.15 /т, 2Н/.

Получаване на 1-12-/К-В0С-пиперидин-4-ил/етил1-3-оцетна киселина-/2-имидазолидинон/ /15/

Към разтвор на 14 /450 мг, 1.4 ммола/, ССВ^, ацетонитрил и вода,при интензивно разбъркване и при стайна температура, се прибавят ЕиСЬ₃ /12 мг, 4.4 мол.%/ и излишък от Ъ1аЮ^

След 60 часа ре· акционната смес се филтрува през слои от целит и се прохмива с етилацетат. Филтратът се екстрахира е наситен NaHCOg, след което водната фаза се подкиселява с 5% КН$О^ до pH 3. Подкиселената водна фаза се екстрахира с етилацетат двукратно, а органичната част се суши нц магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силикагел, 9 : 0.2 : 0.2, CHgCbg/CH^OH/HOAc/ се получава 15 /60 мг, 12%/, като безцветно масло.

ТТХ RJ, = 0.29 /9.5 : 0.5 :0.5 CHgCl^/CHgOH/HOAc/;

¹Н ЯНР /300 мНг, CDCZ₃/ S 4.05 /nt, 2Н/, 3.90 /rrv, 2Н/, 3.45 /rrv,2H

3.40 /т , 2Н/, 3. 24 /т, 2Н/, 2.69 /т, 2Н/, 1.72 /τη , 2Н/, 1.46 /ην, ЗН/, 1.46 /S, 9Н/, 1.15 /ти, 2Н/.

- 61 Получаване на етилов естер на [1-12-/К-Вос-пиперидин-4ил/етил1-/2-имидазолидинон/-31-ацетил-3/й/-12-/индол-3-ил/-етил1/5 аланин /16/

Смес от 15 /60 мг, 0.17 ммола/, 7а /66 мг, 0.25 ммола/, НОВТ /30 мг, 0.22 ммола/, триетиламин /31 мкл, 0.22 ммола/ и диметилформамид /1.1 мл/ се обработва с EDC /42 мг, 0.22 ммола/ при температура 0°С и при разбъркване. Охлаждащата баня се отстранява. След 20 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, 5% KHSO^ и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография / силикагел, етилацетат/ се получава 16 /35 мг, 35%/, под формата на безцветно масло.

ТТХ

0.20 /етилацетат/;

^ХН ЯмР /300 мНг, СЦС1₃/ 8’ 8.07 /'bs, 1Н/, 7.57 /ct, J= 8 Hz, 1Н/, 7.37 /О, 1 = 8 Hz, 1Н/, 7.18 /t, J = 8 Hz, 1Н/, 7.11 /ί, J = 8H1., 1Η/,7.05 /Ь, 1Н/, 6.89 /dL, J = 9 Hz, 1Н/, 4.37 /иго, 1Н/, 4.13 /fy J = 7 Hz,

2Н/, 4.07 /πυ, 2Н/, 3.83 /dcL, 3 = 18Hz, 2Н/, 3.43-3.20 /m , 6Н/, 2.80 /Ъг, 2Н/, 2.56 /oL, J = 5 Hz, 2Н/, 2.00-1.05 /гтъ, 9Н/, 1.47 /s, 9Н/,

1.25 /1, J = 7 Hl, ЗН/.

Смес от 16 /30 мг, 50 мкмола/, IN NaOH /0.2 мл/ и етанол се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и 5% KHSO^ и органичната част се промива е вода и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава 17 /30 мг, 100%/, във вид на безцветно масло.

ТТХ R|= 0.74 /9:1:1 CH^/CHgOH/HOAc/.

Получаване на П-12-пиперидин-4-ил/етил1-/2-имидазолидинон

-31-ацетил-3/Е/-12-/индо-3-ил -аланин /18/

i- 62 Към разтвор на 17 /30 мг, 50 мкмола/, дихсорметан /300 мкл/ и анизол /15 мкл, 100 мкмола/ се прибавя трифлуороцетна киселина /0.3 мл/ при разбъркване и температура -15°С. След 20 мин реакционната смес се концентрира и остатъка от трифлуороцетна киселина се отделя ацеотропно с толуол. След флаш хроматография /силикагел, 10:0.8: 0.8 метанол/ЗМН^/вода/ се получава 18/15 мг, 66%/, във вид на бяло твърдо вещество.

ТТХ 0.16 /10:1:1 метанол/КН₄0Н/вода/;

^гН ЯМР /300 mHz, CI^OD / 5 7.44 /(£, I = Hz, 1Н/, 7.20 /сЦ J = 0Hz, 1Н 6.95 /1/,1=8 Hz, 1Н/, 6.94 /S, 1Н/, 6.88 /1, I = Hz, 1Н/, 4.17 /m , 1Н/, 3.71 /Й, 2Н/, 3.40-3.10 /m, 8Н/, 2.86 /ttv, 2Н/, 2.70 /t, J = 6 Hz, 2Н/, 2.32 /m, 2Н/, 1.90 /τη, 4Н/, 1.55 /m, 1Н/, 1.43 An, 2Н/, 1.28 An, 2Н/.

Получаване на 1-12-/Н-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-/2-пиролидинон/ /19/

Към разтвор на 12 /2.7 г, 11.8 ммола/, ацетонитрил /60 мл/ и диизопропилетилашн /4.1 мл, 23.6 ммола/ се прибавя 4-хлорбутирилхлорид /2.6 мл, 23.6 ммола/ при разбъркване и при температура 0°С. След това, охлаждащата баня се отстранява. След 5 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се двукратно с вода, след това с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият амид се разтваря в диметилформа?д4Д /60 мл/, охлажда се до 0°С и се обработва с MaN/Ti^S/g /1м в тетрахидрофуран, 11.8 мл/. След 5 мин реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива последователно с вода и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш χμ матография /силикагел, 70% етилацетат/хексани/ се получава 19 /0.4 г, 12%/, във вид на безцветно масло.

ТТХ R =0.27 /70% етилацетат/хексани/;

Я1-Р /300 mHz, CDCty S 4.10 /тп, 2Н/, 3.39 /L, J=7 Hz, 2Н/, 3.34 /t, 1= 7 Hz, 2Н/, 2.70 /ш, 2Н/, щ.40 /тг, 2Н/, 2.05 /т, 2Н/, 1.72

- 63 /пи, 2Н/, 1.46 /ττν, ЗН/, 1.45 /S, 9Н/, 1.13 /т, 2Н/.

Получаване на 1-12-/К-Вос-пиперидин-4~ил/етил1-3-пропен2-ил-/2-пиролидинон/ /20/

Към разтвор на 19 / 325 мг, 1.1 шола/ в тетрахидрофуран /5 мл/ се прибавя ПШ. /0.5 М в 2.4 мл тетрахидрофуран/ на капки при разбъркване и при температура -78°С. След 15 мин се прибавя алилбромид /0.16 мл, 2.2 ммола/ и реакционната смес се разбърква при -78°С в про дължение на 1 час. Следва бързо охлаждане с НОАс /0.1 мл/. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с вода и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силикагел, 50% етилацетат/хексани/ се получава 20 /160 мг, 45%/, във вид на масло.

ТТХ R|, = 0.23 /50% етилацетат/хексани/ ^ХН ЯмР /300 nHz, СЮ1₃/ δ 5.80 /ТА, 1н/, 5.10 /rrv, 2Н/, 4.10 /тгь, 2Н/, 3.32 /ти,, 4Н/, 2.70 /πν, 2Н/, 2.56 /πν, 2Н/, 2.20 /пи, 2Н/, 1.73 /ττν, ЗН/, 1.48 /S, 9Н/, 1.13 /ττν, 2Н/.

Получаване на 1-12-/И-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-3-оцетна-кисел 2-пиролидинон /21/

Като се следва процедурата за превръщане на 14 в 15, от 20 /130 хчг, 0.4 ммола/ се получава 21 /80 мг, 48%/ във вид на масло след флаш хроматография /силикагел, 9:0.2:0.2, CHgCI^/CH^OH/HOAc/. ТТХ Ιψ = 0.25 /9:0.2:0.2 CHgCi^/CH^OH/HOAc/;

²Н ЯнР /300 mHz, CDCI₃/ δ 4.05 /ггц 2Н/, 3.40 /т,, 4Н/, 2.96 /ην, 1Н/, ' 2.83 /пъ , 1Н/, 2.70 /πν, 2Н/, 2.55 /тп, 1Н/, 2.40 /πν, 1Н/, 1.90-1.10 /ηυ, 7Н/, 1.48 /S, 9Н/.

Получаване на етилов естер на 11-12-/М-Вос-пиперидин-4-ил/е тил I - 2 - пир ол ид ин он- 31 аце тил-I2-/ инд о- 3- ил /- етил у - ал анин /22 /

Като се следва процедурата за превръщане на 15 в 16, от 21 /120 мг, 0.35 ммола/ се получава 2 а, /90 мг, 48%/ след флаш хроматография /силикагел, етилацетат/.

- 64 ЯгР /400 mHz, CDG^/ S 8.09 /bd, 1Н/, ^.58 /d, 1=8 Hz, 1Н/, 7.36 /cL, 3=8 Hz, 1Н/, 7.17 /1, J=8 Hz, 1Н/, 7.10 /£, J=8 Hl, 1Н/, 7.07 /V.

1Н/, 4.39 /га, 1Н/, 4.12 /^, 1=7 Hz, 2Н/, 4.05 /га, 2Н/, 3.30 /m,4H,

2.90-2.25 /nv, 8Н/, 2.00-1.00 /πυ, 8Н/, 1.48 /s , 9Н/, 1.23 /t, J=7 Ш

ЗН/.

Получаване : ----------- на 11-12-/М-Вос-пиперидин-4ил/етил1-2-пиролидинон-31ацетил-12-/индол-3-ил/-етил!р-аланин /23/

Като се следва процедурата за превръщане на 16 в 17 от /80 кг, 0.14 ммола/ се получава 23 /80 кг/ след обработване и този продукт се използва директно в следващата реакция.

ТТХ = 0.50 /9:1:1 CHgClg/CH^H/HOAc/.

Получаване на 11-12-пипер1щцИ1Н-4-ил/ет1л1-2-тгролидинон-3. ацетил-12-/индол-3-ил/-етилу-аланин /24/

Като се приложи процедурата за превръщане на 17 в 18, от /80 мг, 0.14 ммола/ се получава 24 /15 кг, 23%/ след шлаш хроматогрария /силикагел, 10:0.65:0.65, метанол/МН^ОН/вода/.

ТТХ R^= 0.53 /10:1:1 метанол/ИН^ОН/вода/;

W /300 mHz, CD3OP / 7.47 /t, J=7 Hz, 1Н/, 7.25 M, 1=7 Hz, 1Н/ _:

6.99 /m, 2Н/, 6.88 /t, J=7 Hz, 1Н/, 4.19 /та, 1Н/, 3.49 /та, 0.5Н/, 3.34-2.95 /rrv, 6Н/, 2.90-2.60 /та, 4Н/, 2.48 /ηυ, 1Н/, 2.40-2.20 /πν, 4Н/, 2.13 Λα, 1Н/, 2.00-1.05/та, ИН/.

Получаван^ на 5-;лор-валероил-амино-2-пропен /26/

Към смес от алиламин 25 /2.0 г, 27 ммола/, Noh /8.9 мл, 81 ммола/ и ацетонитрил /140 мл/ се прибавя 4-хлороутирилхлорид /3.4 ил, 27 ммола/ при стайна температура и разбъркване. След 20 ч реакционната смес се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се пробива е вода, 5% KHSO^ и луга,иуши се над магнезиев сулшат и се кон центрира, като се получава 26 /4.1 г, 87%/, във вид на жълто масло. ТТХ rJ- = 0.17 /40% етилацетат/хексани/.

- 65 Получаване на 1-/проиен-2-ил/-2-пиперидон /27/

Към разтвор на 26 /2.0 г, 11 ммола/ в тетрахидрофуран /110 мл/ се прибавя струя от NaN/TKS/p /1.0 h в тетрахидрофуран, т/ при разбъркване и температура -78°С, след което охлаждащата баня се отстранява. След 1.5 часа, реакционната смес се разрежда с етилацетат и се пробва с вода, KHS0₄ и луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира» След флаш хроматография /силикагел, 60% етилацетат/хексани/ се получава 27 /1.1 г, 72%/, във вид на масло. ТТХ Ri = 0.15 /60% етилацетат/хексани/;

²Н ЯмР /300 mHz, СЮЬ₃ / δ 5.78 / пг, 1Н/, 5.15, 4.00 /d, 3=7 Hz, 2Н/ 3.24 /щ , 2Н/, 2.41/тп, 2Н/, 2.07 /тп, 2Н/, 1.80 /πυ, 4Н/.

Получаване на 3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-1-оцетнокисел-2-пиперидон /28/

Към разтвор на 27 /1.0 г, 7.2 ммола/ и тетрахидрофуран /70 мл/ се прибавя на капки LM /0.5 м в тетрахидрофуран, 15.8 мл/ при температура -78°С и при разбъркване. След 15 мин се прибавя йодид 10 /2.7 г, 7.9 ммола/ в тетрахидрофуран /5 мл/ и сместа се затоп ля бавно до -30°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда бързо с оцетна киселина /0.2 ^л/, след което се концентрира. След Флаш хроматография /силикагел, 40% етилацетат/хексани/ се получава 28 /1.5 г, 59%/, във вид на масло.

^гН ЯмР /300 ι·Ήΐ, CDCK₃/ 5 5.77 /гп, 1Н/, 5.15 /гтъ, 1Н/, 4.06 /τη,, 2Н 4.00 /гп, 2Н/, 3.23 /т, 2Н/, 2.59 /т, 2Н/, 2.19 /т, 1Н/, 2.05-1.25 /т, ИН/, 1.48 /S, 9Н/, 1.10 /Тгь, 2Н/.

Поду чаване на 3-12-/М-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-3-оцетнокисел-2-пипе^ридон /29/

Смес от 28 /0.84 г, 2.4 ммола/, тетрахлорнетан /5 мл/, ацетонитрил /5 мл/, NalOj /2.1 г, 9.8 ммола/ и вода /7.5 мл/ се обработва с ЕцСЬо /50 мг, 0.24 ммола/ при интензивно разбъркване и

- 66 стайна температура.

/50 мг/.

След 20 ч се прибавя допълнително RuCEg а след още 4 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и полу-

наситен NaHCOg.

Следва разклащане и разделяне, водната част се пода

киселява с 5% KHSO^ и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. След флаш хроматография /силикагел, 9:0.2:0.2 СН^С^/метанол/НОАс/ се получава 29 /280 мг, 30%/, във вид на масло.

ТТХ R^ = 0.36 /9:0.5:0.5 С^С^/метанол/НОАс/.

Получаване на етилов естер на 13-12-/М-Вос-пипер14Дин-

4-ил/етил1-2-имидазолидинон-11ацетил-13/Е/-12-/индол-3-ил/етил1^3- аланин /30/

Като се следва процедурата за превръщане на 15 в 16, от 29 /280 мг, 0.76 ммола/ се получава 30 /300 мг, 64%/, под шормата на масло, след рлаш хроматогрария /силикагел, 85% етилацетат/хек сани/.

ТТХ ίψ = 0.18 /85% етилацетат/хексани/;

^гН ЯкР /300 нНг, CDCiy 5 8.14 /т, 1Н/, 7.60 /ct, J=8 Hz, 1Н/, 7.39 /1,3=8 Нд, ГН/, 7.20 /I, 1=8 Hi, 1Н/, 7.13 /t, J=8 Hz., 1Н/, 7.05 /ts, 1Н/, 6.90 /d, 1*9 Hz, 1Н/, 4.35 /m, 1Н/, 4.11 /φ, 1=7 Hz, 2Н/, 4.05 /m, 2Н/, 3.98 /s, 2Н/, 3.40 /т, 2Н/, 2.90-2.50 /тп, 6Н/, 2.3: /m, 1Н/, 2.00-1.00 /nv, 15Н/, 1.48 /s , 9Н/, 1.27/91,1=7 Hz, ЗН/.

Получаване на 13-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиперидон-11ацет?1л-13/К/-12-/индол-3-ил/етил1^-аланин / 31/

Като се следва процедурата за превръщане на 16 в 17, от 30 /160 мг, 0.26 ммола/ се получава 31 /140 мг, 92%/, под формат; на бяло твърдо вещество, след обработване.

ТТХ R^ = 0.59 /9:1:1 СТ^С^/метанол/НОАс/;

Получаване на 13-12-/пиперидин-4-ил/етил 1-2-пиперидон11ацетил-13/Е/-12-индол-3-ил/етилу-аланин /32/_________________

Като се следва процедурата за превръщане на 17 в 18, от

- 67 тогращия, във вид на бяло твърдо вешество. Флаш хроматограрията се провежда със силикагел, 10:0.4:0.4 метанол/NH^OH/вода.

ТТХ = 0.46 /10:1:1 метанол/ИН₄0Н/вода/;

^ХН ЯмР /300 mHz, CDgOD / 3 7.54 /d, J=8 Hz, 1Н/, 7.30 /d, J =8 Ηι,ΙΗ/ 7.03 /t, 1=8 Hz, 1Н/, 7.02 /Ш, 1Н/, 6.97 /ж, 1Н/, 4.28 /ж, 1Н/, 4.20 /d, J=16 Hz, 0.5Н/, 4.12 /d, Д= 16 Hz, 0.5 Н/, 3.80 /d, 1=16 Hl

3.75 /d, J=16 Hl, 0.5Н/, 3.50-3.15 /ж, 4Н/, 2.80 /m, 4hZ, 2.502.30 /щ , ЗН/, 2.00-1.20 /ж, 15Н/.

Получаване на 3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиролидинон /36 а/

Към бензиламида 35а /0.8 г, 2.2 ммола/ в тетрахпдроруран /20 мл/ се прибавя прясно приготвен литиев ди-трет.-бутилдифенил /0.5 м в тетрахидроруран, 10.8 ш/ на 2 порции, при температура -78? След. 1 час реакционната смес се охлажда бързо с оцетна киселина /0.1 мл/, след което се концентрира. Подлага се на рлаш хроматография /5% метанол/етилацетат/ и се получава 36а /470 мг, 72%/, във вид на бяло твърдо вещество.

ТТХ й| = 0.27 /10% метанол/етилацетат/;

¹Н ЯмР /300 mHz, СЮЕ₃/ S 6.03 /Ж, 1Н/, 4.10 /ж, 2Н/, 3.35 /т,2Н/ 2.70 /щ,, 2Н/, 2.33 /ж, 2Н/, 1.92 /ж, 1Н/, 1.80 /ж, 1Н/, 1.70 /тгь, 2Н/, 1.50-1.30 /пъ, 4Н/, 1.48 /s, 9Н/, 1.12 /т, 2Н/.

Получаване на метил-1-ацетат-3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/ етил!-2-пиролидинон /37а/

Към разтвор на 36а /340 мг, 1.1 ммола/ в тетрахидрофуранг /10 мл/ се прибавХя NaN/TMS/₂ /1.0 м в тетрахидроруран, 1.1 мл/ при температура -78°С и при разбъркване. След 15 мин се прибавя етилбромацетат /250 мкл, 2.2 ммола/ и реакционната смес се затопля до -20°С. След 2 часа реакционната смес се охлажда бързо с оцетна киселина /0.1 мл/ и се концентрира. След флаш хроматография /силикагел, 50% етилаце

- 68 тат/хексани/ се получава 37а /380 мг, 90%/, във вид на масло.

ТТХ R^r = 0.66 /10% метанол/етилацетат/;

^ХН ЯмР /300 γΉζ, CDCbg/ δ 4.22 /у, 1=7 Hz, 2Н/, 4.10 /тгь, 2Н/, 4. 08 /S, 2Н/, 3.24 /т, 2Н/, 2.70 /т, 2Н/, 2.44 /ттъ, 1Н/, 2.26 /щ, 1Н/, 2.00-1.65 /туъ, 4Н/, 1.48 /S, 9Н/, 1.50-1.30 /ггъ, 4Н/, 1.31 Л, J=7Hz ЗН/, 1.12 /гуь, 2Н/.

Получаване на 3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиролидинон-1-оцетна киселина /38а/

Като се следва процедурата за превръщане на 16 в 17, от 37а /390 мг, 1.1 ммола/ се получава 38а /340 мг, 91%/ след обрабо! ване, във вид на бяла пяна.

ТТХ Н|,= 0.39 /9:0.5:0.5 С^СЕд/метанол/НОАб/.

Получаване на етилов естер на 13-12-/N-Вос-пиперидин-/ ил/етил!-2-пиролидинон-11ацетил-]В/Н/-/индол-3-ил/-етил1р-аланин /39г

Като се следва процедурата за превръщане на 15 в 16 от 38а /310 мг, 0.92 ммола/ се получава 39а /460 мг, 86 %/ след флаш хроматография /силикагел, 85% етилацетат/хексани/, под формата на жълто масло.

ТТХ θ·16 /35% етилацетат/хексани/ ^ХН Ях-^Р /300 ГЙ1, ЖЬ₃/ δ 8.21 /Ъ$, 1Н/, 7.58 /d, 1= 8 Hz, 1Н/, 7.38 /d, 1=8 Hz, 1Н/, 7.20 /t, 1=8 Hz, 1Н/, 7.13 /t, J=8 Hz, 1Н/, 7.05 /ts 1Н/, 6.72 /d, 1=10 Hz, 1Н/, 4.35 /m, 1Н/, 4.13 /<|, 1=7 Hz, 2Н/, 4.09 /nrv, 2Н/, 3.97 /d, 1=15 Hz, 1Н/, 3.86 /d, 1=15 Hz, 1Н/, 3.41 /rrv, 2Н/ 2.80 /пь, 2Н/, 2.65 /πν , 2Н/, 2.55 /dd, 1=1.5 Ш , 2Н/, 2.45 /nv, 1Н/, 2.24 /rrt, 1Н/, 2.00-1.20 /nv, 10Н/, 1.48 /3 , 9Н/, 1.26 /t, J=7 Hz, 3H 1.04 /m , 2Н/.

Получаване на 13-12-/Л-Вос-пиперидин-4-ил/етил-11-ацетил-13/К/-12-/индол-3-ил/етил!р-аланин /40а/

Като се следва процедурата за превръщане на 16 в 17, от 39а /460 мг, 0.79 ммола/ се получава 40а /360 мг, 86%/, като пяна.

- 69 ТТХ R£ = 0.57 /9:1:1 С^С^/метансл/НОАс/.

Получаване на 13-12-/пиперидин-4-ил/етил-11ацетил-13/В/Като се следва процедурата за превръщане на 17 в 18, от

40а /360 мг, 0.65 ммола/ се получава 41а /180 мг, 59%/ след флаш хрс матография /силикагел, 10:0.4:0.4 метанол/КН^ОН/вода/, във вид на Ояло твърдо вещество.

ТТХ R| = 0.21 /10:0.4:0.4 нетанол/МН^Н/вода/;

^гН Я1-1Р /300 МН1, СВ^ОР / S 7.36 /61, J=8 Hz, 1Н/, 7.13 /сС, 3=8 Ηζ,ΙΗ/ 6.87 /t, 1=8 Hz, 1Н/, 6.86 /s, 1Н/, 6.78 /I, 1=8 Hz, 1Н/, 4.09 /ττν, 1Н/, 3.82 /d, J=16 Hz, 1Н/, 3.70 /61, J=16Hz, 1Н/, 3.33 /тп, 2Н/, 3

3.07 /_ж, 2Н/, 2.63 /пь, 4Н/, 2.30 М, 1Н/, 2.25 /rrv, 2Н/, 2.05 /пъ, 1Н/, 1.90-1.50 /тгъ, 6Н/, 1.40-1.05 /πν, 6Н/.

Получаване на 3-12-/Н-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиролидинон /366/

Като се следва процедурата за превръщане на 35а в 36а, от 356 /0.7 г, 1.7 ммола/ се получава 366 /260 мг, 62 %/ след флаш хроматография /силикагел, 5% метанол/етилацетат/, във вид на бяло твърдо вещество.

ТТХ R1 = 0.27 /10% метанол/етилацетат/.

/10% метанол/етилацетат/.

Получаване на етил 3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2пиролидинон-1-ацетат /376/

Като се следва процедурата за превръщане на 36а в 37а, от 366 /Т60 мг, 0.88 ммола/ се получава 376 /300 мг, 89%/, като масло, след -щлаш хроматография /силикагел, 50% етилацетат/хексани/.

ТТХ RL = 0.65 /10% метанол/етриацетат/.

Получаване на 3-12-/Н-Бос-пииеридин-4-ил/етил1-2-пк1ролидинон-1-оцетна киселина /386/

Като се следва процедурата за превръщане на 16 в 17, от

376 /300 мг, 0.78 ммола/ се получава 386 /260 мг, 98%/ във вид на кристали.

ТТХ Rj, = 0.38 /9:0.5:0.5 СН^СЕ^/метанои/НОАс/.

Получаване на етилов естер на 13-12-/К-Вос-пиперидин-4ил/етил1-2-пиролидинон-11ацетил-13/К/-12-/индол-3-ил/-етил]р-аланин /396/

Като се следва процедурата за превръщане на 15 в 16, от 386 /260 мг, 0.73 мнола/ се получава 396 /360 мг, 83%/ като масло след флаш хроматография /силикагел, 85% етилацетат/хексани/.

ТТХ = 0.16 /85% метанол/етплацетат/;

^ХН ЯмР /300 ivfiz, CJCIg/ δ 8.29 /Ъй, 1Н/, 7.57 /d, J =8 Hz., 1Н/, 7..38 /1, J=8 Hz, 1Н/, 7.19 /1, J=8 Hz, 1Н/, 7.12 /t, J=8 Hz, 1Н/, 7.04 /d, J=1 Hz, 1Н/, 6.67 /d, J=10 Hz, 1Н/, 4.33 /πν , 1Н/, 4.13 /<j, J=7 Hz, 2Н/, 4.07 An,, 2Н/, 3.99 /oL, J=16 Hz, 1Н/, 3.82 /d, 1=16 Hz, 1H,

3.40 /m,, 2Н/, 2.80 Art, 2Н/, 2.68 /тп, ЗН/, 2.55 /dd, J=5.2 Hz, 2H,· 2.43 /ттъ, 1Н/, 2.22 /nv, 1Н/, 2.00-1.00 /ти,, 11Н/, 1.47 /S, 9Н/, 1. 1.28 /1, J=7 Hz, ЗН/.

Получаване на 13-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пирол: динон-11ацетил-13/Н/-12-/индол-3-ил/-етил^-аланин /406/

Като се използва процедурата за превръщане на 16 в 17, о· 396 /280 мг, 0.47 ммола/ се получава 406 /250 мг, 94%/ като бяло тв^г до вещество след флаш хроматография /силикагел, 9:1:1 CHgClg/MeTaHO. НОАс/.

ТТХ Rf = 0.21 /9:1:1 С^С^/метанол/НОАс/;

- 71 Получаване на 13—12—/N - пипеуидш-4-ил/етил!-2-пиролидинон-11ацетил-13/В/-12-/индол-3-ил/-етилу-аланин /416/

Като се използва процедурата за превръщане на 17 в 18, от 406 /250 мг, 0.44 ммола/ се получава 416 /100 мг, 49%/ като бяло твърдо вещество след илаш хроматография /силикагел, 10:0.4:0.4 мета нол/КШ^ОН/вода/.

ТТХ = 0.46 /10:0.4:0.4 метанол/МН^ОН/вода/; 41 Я1Т /300 .ми

7.03 /1, J=8 Hz

1Н/, 4.05 /gL, J

3.26 Дп, 2Н/, 2

2Н/,

1.60-1.25 /тгь, 5Н/.

а/окисление по

Суерн б/ PigP^^COgEt

Етил 4-/М-Вос-пипервдин-4-ил/кротонат /42/

Към разтвор на оксалилхлорид /0.43 мл, 5.0 ммола/ в метиленхлорид /20 мл/ се прибавя на капки диметилсулфоксид /0.52 мл, 7.0 ммола/ при температура -78°С и разбъркване. След като престане отделянето на газ /приблизително 5 шн/ се прибавя на струя алкохолът 9 /0.8 г, 3.5 ммола/ в CHgCig /20 мл/. След 20 мин се прибавя на капки триетиламин /1.7 мл, 12 ммола/ и охлаждащата баня се отстранява. След още 20 мин се прибавя наведнъж карбетоксиметилентрифенилфосФоран /1.4 г, 4.0 ммола/. След 2 часа реакционната смес се разрежда с петролев етер и се промива последователно с вода, 5% KHSO^ и cpiyrt суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматограи-ия /силикагел, 15% етилацетат/хексани/ се получава естерът 42 ,катс 0 е зцветно маел о.

ТТХ R£ = 0.79 /50% етилацетат/хексани/;

²Н ЯнР /300 mHz, CDCIg/ 5 6.91 /dt, J=16 и 7 Hz, 1Н/, 5.81 /bd, J=

Hz, 1Н/, 4.18 /^, J=7 Hz, 2Н/, 4.08 /nv, 2Н/, 2.67 /та, 2Н/, 2.14 /L, J=7 Hz, 2Н/, 1.70-1.05 /та, 5Н/, 1.44 /S, 9Н/, 1.28 /t, d=7 Hz,

ЗН/.

Получаване на етил 4-/К-Вос-пиперидин-4-ил/бутират /43/

Олешинът 42 /26 г, 87 ммола/ в етилацетат /500 мл/ се χι хидрогенира при стайна температура, под атмосфера от водород /1 атм, и в присъствието на 10% Pct/C /5.0 г/, в продължение на една нощ.Реакционната смес се продухва с аргон и се филтрува през целитен слой. Филтратът се концентрира и се подлага на флаш хроматография /силициев диоксид, 10% етилацетат/хексани/, при което се получава естерът 43, във вид на кристали.

ТТХ й|, = 0.42 /20% етилацетат/хексани/;

^ХН ЯгР /300 mHz , CDCLg/ S 4.16 /^, J=7 Hz, 2Н/, 4.10 /та, 2Н/, 2.69 /ггь, 2Н/, 2.31 /t, J=7 Hz, 2Н/, 1.68 /та, 4Н/, 1.38 /S, 9Н/, 1.40 /та, 1Н/, 1.11 /та, 2Н/.

Получаване на 4-/К-Вос-пиперидин-4-ил/маслена киселина /44/

Разтвор на естера 43 /19 г, 63 ммола/, етанол /300 мл/ и 1 N NaOH /100 мл, 100 ммола/ се разбърква при стайна температур в продължение на 2.5 часа и се концентрира. Остатъкът се разрежда с 5% KHSO^ и етилацетат и се прехвърля в делителна фуния. Фазите се разбъркват чрез разклащане, разделят се и органичната част се промива с лута, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се п. лучава киселината 44 във вид на безцветно масло, което кристализира при стоене. Т.т. 80-81°с

ТТХ = 0.68 /етилацетат/;

Н Я1-Р /300 fte, СК1₃/ 5 4.10 /πυ, 2Н/, 2.71 /пъ, 2Н/, 2.38 /i, J4

7 Hz, 2Н/, 1.70 /тгь, 4Н/, Λ60-1.30 /τγυ, ЗН/, 1.48 /Б, 9Н/, 1.12 /т, 2Н/.

Получаване на 4/5/ -бензил-2-оксазолидинон-4-/В0С-пиперидин-4-ил/бутират /45/

Към разтвор на 44 /15.3 г, 56 ммола/, NhIo /9.4 мл, 67 ммола/ и сух тетрахидрофуран /240 мл/ се прибавя на струя триметилацетилхлорид /7.6 мл, 61 ммола/ при температура -78°С и при разбъркване. След 10 мин охлаждащата баня се отстранява и се заменя с ледена баня. След 1 ч хетерогенната смес се охлажда отново до -78°С, слс? което се добавя през тръба литиев /3/-/-/-4-бензил-2-оксазолидинон /62 ммола/ в сух тетрахидрофуран /150 мл/ и норм-ЕиЪс /38.8 мл, 62 ммола, 1.6м/хексани/,при температура -78°С. След като приключи добавянето, реакционната смес се затопля до 0°С в продължение на 1 час и след това се разрежда с етилацетат, промива се с вода, наситен натриев бикарбонат, 5% KHSO^ и с луга, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира. Прилага се флаш хроматография /силициев диоксид, 30% етилацетат/хексани/ и се получава 45 като безцветно масло ТТХ R|= 0.45 /30% етилацетат/хексани/^

Λ ЯмР /400 mHz, С£СБ₃/ 7.36-7.20 /т, 5Н/, 4.67 /пъ, 1Н/, 4.18 /ттъ, 2Н/, 4.08 /пъ, 2Н/, 3.30 /dot, 3=13 и 3 Hz, 1Н/, 2.93 /πυ, 2Н/, 2.77 /id, J=13 и 10 Hz, 1Н/, 2.69 /πυ, 2Н/, 1.70 /ηυ, 4Н/, 1.50-1.30 /ти,, ЗН/, 1.45 /S, 9Н/, 1.11 /тл/, 2Н/.

Получаване на 4/3/ -бензил-2-оксазолидинон-4-/В0С-пиперидин-4-ил/-2/Е/-/2-цианоетнд/бутират /46/

/<50 мл/ се Прибавя титанов /Ιν/ изопропоксид /4.2 мл, 14 ммола/ при температура 0°С и разбъркване. След 15 мин се прибавя диизопропилетил амин /11.0 мл/ в й^етиленхлорид /75 мл/ и сместа се разбърква непрекъснато при 0°С до поява на тъмно-червен разтвор. След 10 мин се прибавя 45 /21.8 г, 51 ммола/ в метиленхлорид /75 мл/, като непрекъсна- 74 тото разбърквано при 0°С продължала 1 час. Прибавя се акрилонитрил /33.4 мл, 0.50 мол/ при температура 0°С до поява на тъмночервен разпромива твор. След 4 ч реакционната смес се · ~ -о с наситен амониев хлорид /150 мл/ при 0°С и се екстрахира с метиленхлорид /3 х 250 мл/ Събраните органични екстракти се пробват с наситен натриев бикарбо нат и лута, сушат се над магнезиев с^лиат и се концентрират. След Флаш хроматография /силициев диоксид, 25% етилацетат/хексани/ се получава суров продукт 46 във вид на жълто масло. Този суров продукт с хроматографира /силициев диоксид, 2.5% ацетон/С^С!^/» като се полуи ва 46 като масло, което е с чистота 97%, определена с течна хроматогра.рия при високо налягане, заедно със смесени. фракции /1.6 г/.

ТТХ Е|г = 0.35 /2.5 41 Я?Р /400 mHz , С % apeTOH/CHgCi^/;

DCl₃/ S 7.50-7.30 /ττυ, 5x4/,

4.68 /тгъ, 1Н/, 4.21 /т

2Н/, 4.07 /т, 2Н/, 3.80 /ττν, 1Н/, 3.33 /dd, J=13 и 4 Hz, 1Н/, 2.77 /da, J=13 и 10 Hz, 1Н/, 2.65 /по, 2Н/, 2.38 /пъ, 2Н/, 2.13 /по, 1Н/,

1.89 /пъ, 1Н/, 1.75 /пъ, 1Н/, 1.63 /по, 2Н/, 1.50 /по, 2Н/, 1.45 /$, 9Н/, 1.35 /по, 1Н/, 1.25 /тть, 2Н/, 1.08 /по, 2Н/.

Получаване на хидрохлорид на 4/S/-циклохексилметил-2-окса золгдинон-4-/В00-пиперидин-4-ил/-2/Н/-/2-а^1ИНОПропил/бутират /47/

Смес от 46 /19.2 г, 40 ммола/, Р1>0₂ /2.0 г/, СНдОН /70 мл. и ΟιιΟΪ-β /7.0 мл/ се разклаща на Паров апарат под атмосфера от водоро, /60 PSI/ при ставна температура в продължение на 3 ч. Реакционната смес се филтрува през слои от целит и се концентрира, като се получена суров амин, хидрохлорид, 47, като бяло твърдо вещество. Това вещество се използва директно в следващия етап.

ТТХ й£ = 0.50 /10:1:1 CngCl^/Cn^E/HOAc/;

^гН ЯгР /400 rJHi, Cj)CI₃/ δ 8.28 /t)S , 2Н/, 4.50 /по, 1Н/, 4.35 /по, 11.,

4.14 /τη, 1Н/, 4.03 /по, 2Н/, 3.63 /по, 1Н/, 3.02 /по, 2Е/, 2.63 fa. 2Н/, >.00-1.00 /по, 24Н/, 1.45 /з, 9Н/.

- 75 Получаване на 3-/R/-IN-B0C-2-/пиперидин-4-ил/етилI2-пиперидон /48/

Суровият аминен хидрохлорид 47 /16.6 г, 31 ммола/, ацетонитрил /750 мл/ и NaHC0_q /10.0 г/ се разбъркват при стайна температура в продължение на 20 часа. Хетерогенната реакционна смес се об работва с ди-трет.-бутилдикарбонат /3.0 г/, след което се разбърква непрекъснато 1 час, за да се освободят от защита незначителни количества свободен пиперидин, получен в предишната реакция. Натриевият бикарбонат се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира.Прилага се флаш хроматография /силициев диоксид, 5% метанол/етилацетат/ и се получава лактам 48, във вид на безцветни кристали. Т.т. 110-111 ТТХ Е^. = 0.65 /20% метанол/етилацетат/;

^гН ЯмР /400 mHz, CDCKV δ 6.31 /bs, ГН/, 4.06 /гтъ, 2Н/, 3.31 /тп, 2Н/, 2.67 /т,, ЗН/, 2.28 /т, 1Н/, 2.00-1.20 /пъ, ИН/, 1.45 /S, 9Н/,

1.10 /т , 2Н/.

Получаване на етил 13/Е/-1М-В0С-2-/пиперидин-4-ил/етил -2-пиперидон-Иацетат /49/

Към разтвор на 48 /6.7 г, 22 шола/ и сух тетрахидрофуран /150 ш/ се прибавя на капки NaN/TbS/g /24.5 мл, 24.5 ммола, lh/хексани/ при температура -78°С и разбъркване. След 15 мин се добавя етилбромацетат /5.2 мл, 45 ммола/ и реакционната смес се затопля до 0°С в продължение на 1 час. Реакцията се охлажда бързо с АсОН /1.0 ш/, след което реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода и с лута, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 40% етилацетат/хексани/ се получава естерът 49 като ж^лто масло.

ТТХ R£ = 0.26 /40% етилацетат/хексани/;

^ХН ЯгР /300 mHz, CKfg/ 5 4.20 /^, 3=7 Hz, 2Н/, 4.17 /а, J=18 Ηζ,ΙΗ/,

4.08 /т , 2Н/, 3.98 /d, 3=18 Hz, 1Н/, 3.37 /πν, 2Н/, 2.68 /πυ, 2Н/,

2.32 /т,, 1Н/, 2.00-1.25 /ттъ, ИН/, 1.45 /$, 9Н/, 1.30 /Ь, 3=7 Hz,

- 76 ЗН/, 1.11 /rrv, 2Н/.

Получаване на 3-/К/-Ш-В0С-2-/пиперидин-4-ил/етил12-пиперидон-IIоцетна киселина /50/

Разтвор на 49 /6.0 г, 15 ммола/, IN NaOH /50 мл, 5С ммола/ и метанол /75 мл/ се разбъркват при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се подкиселява с 5%-ен воден разтвор на КН50^ и се екстрахира с етилацетат. Органичната част се промива с луга, суши се над магнезиев сулшат и се концентрира, като се получава карбоксилната киселина 50 във вид на жълто масло, маслото се обработва с хексани и се получава рохкаво бяло вещество. ТТХ R| = 0.31 /9:0.5:0.5 CHgCbg/CHgOH/AcOH/;

¹Н EP /400 mil, CDCl₃/ S 4.13 /1, J= 17 Hz, 1Н/, 4.07 /щ, 2Н/,4.0с /d, J=17 Hz, 1Н/, 3.39 /rrv, 2Н/, 2.33 /rrv, 1Н/, 1.95 /ттъ, ЗН/, 1.81 /W, 1Н/, 1.70-1.25 /rrv, 7Н/, 1.45 /S, 9Н/, 1.08 /ттъ, 2Н/.

Получаване на 3/R/-B0C-амино-1-азобутан-2-он /52/

Към разтвор на 51 /3.8 г, 20 ммола/, 4-мхетилморфОЛИН /2.2 мл, 20 ммола/ и етилацетат /200 ш/ се прибавя изобутилхлорформшат /2.6 г-л, 20 ммола/, при разбъркване и температура -15°С. След 1 ч реакционната смес се промжва с вода и луга, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува в облодънна колба. След охлаждане до 0°С, смесеният анхидрид се ооработва на порции с етерен разтвор на диазомютан /80 мл, 40 ммола, βθ.5 М разтвор/. След 2 часа охлаждащата баня се отстранява и излишният диазохчетан се отделя чрез продухване Hi разтвора с аргон в продължение на 30 мин. След концентриране се пол;, чава суровият диазокетон 52, които се използва директно в следващия етап.

ТТХ = 0.37 /30% етилацетат/хексани/.

Получаване на етил К[-В0С-3/й/~метил^-аланин /53/

Суровият диазокетон 52 / 4.3 г, приблизително 20.0 ммс ла/ се разтваря в етанол /250 ми/ и се обработва последователно с

- 77 Niiizg /3.4 МЛ , ммола/ и сребърен бензоат /1.4 г, 6.0 ммола/, ка то се предизвиква интензивно отделяне на газ и получаване на черна утайка. След 1 час реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография /силициев диоксид, 10% етилацетат/ хексани/, като се получава етиловият естер 53 във вид на безцветно масло.

ТТХ = 0.42 /30% етилацетат/хексани/;

Я?Р /400 nHz, CJCIg/ δ 4.96 /ττν,ΙΗ/, 4.19 / су, 1=7 Нт, 2Н/, 4.04 /та, 1Н/, 2.52 /dd, J=15 и 6 Hz, 1Н/, 2.46 /dd, 1= 15 и 6 Hz, 1Н/, 1.44 /s, 9Н/, 1.26 /I, 1= 7Hz, ЗН/, 1.21 /d, J= 7 Hz, ЗН/.

Получаване на етил 3/Н/-метилр-аланин, хидрохлорид /54/

През разтвор на 53 /2.2 г, 9.7 ммола/ в етилацетат /180 ш/, при разбъркване и температура -15°С, се пропуска да барботира интензивно хлороводород /газ/ в продължение на 30 мин. Охлаждащата баня /етанол/лед/ се отстранява и разтворът се продухва с аргон в продължение на 1 час, за да се отдели излишният хлороводород. След концентриране се получава хидрохлорида на амин 54, като жълто масло. ^ХН ЯН³ /400 ι4ίζ, Р₂0/ δ 4.23 /(>, J= 7 Hz,2H/, 3.78 /πν,ΙΗ/, 2.79 /ш, 2Н/, 1.38 /d, J= 7 Hz, ЗН/, 1.29 /t, J=Hz, ЗН/.

Получаване на етилов естер на 13/Е/-1£1-В0С-2-/пиперидин-4-ил/етил1-2-пиперидон-11ацетил-3/Е/-метил-уЗ-аланин /55/

Към разтвор на 50 /1.0 г, 2.7 ммола/, 54 /0.48 г, 2.8 ммола/, НОВТ /0.39 г, 2.8 ммола/, N/nso-nponmi/gEL /1.5 мл, 8.5 ммс ла/ и сух диметилформамид /100 мл/ се прибавя EJC /0.95 г, 2.8 ммола при разбъркване и температура -15°С, след което охлаждащата баня се отстранява. След 20 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат промива се с вода, наситен разтвор на NaHCOg , 5%-ен воден разтвор на КНЗО^ и луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, етилацетат/ се получава 55 като безцветно масло.

- 78 TTX = 0.35 /етилацетат/;

^ХН ЯмР /300 MHz, С])С1₃/ 5 6.82 ЛИ, 1Н/, 4.32 /т,1Н/, 4.13 /^, J =7 Hz, 2Н/, 4.10 /d, J=15 Hz, 1Н/, 4.08 /тп, 2Н/, 4.82 /cL, J= 15 Ηζ,ΙΗ/ 3.36 /тп, 2Н/, 2.67 /т, 2Н/, 2.48 /dd, J= 5 и 1 Hz, 2Н/, 2.33 /т, 1Н/, 2.00-1.20 /т, ИН/, 1.45 /S , 9Н/, 1.27 /t, J= 7 Hz, ЗН/, 1.21 /d, 1=7 Нг, ЗН/, 1.10 /тп, 2Н/.

Получаване на 13/Н/-1М-В0С-2-/пиперидин-4-ил/етил1-2пиперидон-11ацетил-3/Е/-метил-р-аланин /56/

Разтвор на 55 /1.2 г, 2.5 ммола/, IN NaOH /10 мл, 10 ммола/ и СН₃0Н /18 мл/ се разбъркват при стайна температура в продъл жение на 1 час. Реакционната смес се подкиселява с 5%-ен воден раз твор на KHSO^ и се екстрахира с етилацетат. Органичната част се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 10:0.5:0.5 СН₂С£₂/СН₃0Н/Н0Ас/ се получава карбоксилната киселина 56 като безцветно масло. Остатъчната НОАс се отстранява ацеотропно с толуол.

TTX Е|, = 0.40 /10:0.5:0.5 CH₂CZ₂/CH₃0H/H0Ac/;

^гН ЯмР /300 mHz, СЗСЬо/ S 7.02 /М, 1Н/, 4.35 /тп, 1Н/, 4.12 /d, J= Ο

Hz, 1Н/, 4.08 /тп, 2Н/, 3.87 /d, J=16 Hz, 1Н/, 3.32 /тп, 2Н/,2.6С /уп, 2Н/, 2.56 /гп, 2Н/, 2.36 /тп, 1Н/, 2.00-1.25 /гп, ИН/, 1.45 /5.

9Н/, 1.03 /тп, 2Н/.

Получаване на 13/Е/-12-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиперидон11ацетил-3/Е/-метил-^-аланин /57/

Разтвор на 56 /0.74 г, 1.6 шхюла/, трифлуороцетна киселина /10 мл/ и СЬ^С^ /10 мл/ се разбъркват при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и остатъчната трирлуороцетна киселина се отделя ацеотропно с толуол. След флаш хрс матография /силициев диоксид, 10:1:1 СН₃0Н/КН₄0Н/вода/ се получава като бяло аморфно твърдо вещество. След кристализиране на 57 /10С мг/ от горещ етанол /4.0 мл/ се получава 57 /45 мг/ във вид на крие- 79 тали. Кристализацията е последвана от фнлтр^ане при стайна температура. Т.т. 240° /е разлагане/

ТТХ R = 0.48 /10:1:1 СН₃0Н/№1₄0Н/вода/;

fi№ /400 мНг, Ргр/ δ 4.18 /ж, 1Н/, 4.06 /d, 1= 16 Hz, 1Н/, 3.95 /cL, J=16 Hz, 1Н/, 3.41 /ж, 4Н/, 2.99 /ж, 2Н/, 2.45 /ж, 1Н/, 3.41 /Ж, 4Н/, 2.99 /ж, 2Н/, 2.45 /ж, 1Н/, 2.42 /dd, J= 18 и 6 Hz, 1Н/,

2.33 /dd, J= 18 и 7 Hz, 1Н/, 1.97 /ηυ, 4Н/, 1.90-1.55 /тп, 5Н/, 1.38 /ж, 4Н/, 1.19 /cL, J= 7Hz, ЗН/.

Получаване на 1-12-/К-В0С-пиперидин-4-ил/етил1-3-пропен-2-ил-/1Н-тетрахидропиримидин-2-он/ /59/

Към суспензия на 1Н-тетрахидропиримидин-2-он /1.0 г, мН/ в диметилформамид /50 мл/ се прибавя 1 моларен разтвор на литиев ди-/триметилсилил/амид /10 мл, 10 мМ/ при разбъркване. След половин час се прибавя алилбромид /1.0 мл, 1.17 ммола/ и разбъркването продължава още 1 час. Прибавя се втора порция литиев ди-/триметилсилил/амид /10 мл, 10 ммола/, а след половин час се прибавя /N-Вос-пиперидин-4-ил/етилйодид /10/. Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на една нощ, след това се излива върху лед и 15% KHS0₄ /50 мл/, екстрахира се с етер /2 х 100 нл/, провшва се с вода /2 х 100 ш/, с луга, суши се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. След флаш хроматография върху силициев диоксид /етилацетат/хексани 1:1/ се получава чист продукт 59.

Я1Р /300 MHz, CDCW 5 1.14 /2Н,Ж/, 1.46 /9Н^/, 1.74 /ЗН,ж/,

1.95 /2Н,ж /, 2.68 /2Н, 1/, 3.22 /4Н,ж/, 3.38 /2Н,ж/, 3.95 /2Н, ж/, 4.06 /2Н,ж /, 5.13 /2Н, dd/.

Получаване на 1-12-/1\[-В0С-пиперидин-4-ил/етил1-3-ацеТ“ алдехид-/1Н-тетрахидропиримидин-2-он/ /60/

Към разтвор на 59 /430 мг, 1.27ммола/ в тетрахидрофуран /7 мл/, вода /5 ш/ и натриев перйодат /0.68 г, 3.19 ммола/ се прибавя 2.5%-ен разтвор на осмиев четириоксид в 2-метил-2-пропанол /413 мкл, 1.28 ммола/. След разбъркване 4 идпд по

- 80 мл/ и сместа се промива с 50% луга/10% натриев сулфат /1:1/ и след това само с луга. Разтворът се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получава 60.

Получаване на 1-12-/К-Вос-пипервдин-4-ил/етил1-3-оцетна киселина-/1Н-тетрахидропиримидин-2-он/ /61/

Разтвор на 60 /374 мг/ в ацетон /7 мл/ се охлажда до -15°С, след което се добавя на капки Джонсов реактив докато оранжевият цвят се задържи 5 мин. Прибавя се етилацетат /60 мл/ и разтворът се пробива с вода, с лута, суши се над натриев сулфат и се изпарява с вакуум, като се получава 61.

¹Н ЯтР /300 мН^, CDCIg/ δ 1.12 /2Н,тгъ /, 1.45 /9H,S /, 1.70 /2Н, Ъф 2.03 /2Η,ηυ/, 2.70 /2Н, И/, 3.37 /4H,rrv/, 3.95 /2Н,пи/, 4.05 /21 пъ /.

Получаване на метилов естер на 11-12-/К-Вос-пиперидин-4ил/етил1-/1Н-тетрахидропиригшдин-2-он/-31-ацетил-3/Е/-/2-фенилетил/-еларш /63/

Смес от 61 /125 мг, 0.34 ммола/, метилов естер на /К/-3/2-фенилетил/|3-аланин, хидрохлорид /83 мг, 0.34 ммола/,/62/, 1-хидроксибензотриазол хидрат /48.3 мг, 0.35 ммола/, 1-етил-3-/3-диметиламинопрошш/карбодиимид хидрохлорид /70 мг, 0.37 ммола/ и триетиламин /107 мкл, 0.77 ммола/ в сух диметилформамид /1.6 мл/, се разбърк ва при 25°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива върху смес лед/вода, екстрахира се с етилацетат /2 х 50 мл/, промива се с 10% лимонена киселина, лута, суши се над натриев сулфат и се изпарява вакуумно, като се получава 63.

Ямр /300 нН1, CDCL₃/ δ 1.14 /2Η,πν /, 1.45 /9H,S /, 1.70 /2Η,πυ /, 1.86 /2H,nv/, 2.02 /2Н,ж/, 2.58 /2Н, Φ, 2.66 /3Η,ηυ /, 3.36 /5Н, Wz/, 3.68 /2Η,πν/, 3.93 /1Н, Φ, 4.07 /2Н,гти/, 7.02 /ΙΗ,ηυ/, 7.2. /2Н,пг/, 7.29 /2Η,πυ/.

- 81 Получаване на 1-I2-/N-Boc-пи· 1еридин-о-ил/етил1-/1Нтетрахидр опиримидин-2- он/- 31 - аце тил- 3/й/-/2-фенид етил/β- аланин /64/

Разтвор на 63 /168 мг, 0.31 Ммола/ в тетрахидрофуран /15 мл/ и вода /15 мл/ се охлажда до 0°С, обработва се с 1 N LiOH /1.2 г-ш/ и се разбърква в продължение на една нощ при 25°С. Тетрахидрофуранът се изпарява при понижено налягане, остатъкът се подкиселява с 10% лимонена киселина, екстрахира се с етилацетат /2 х 50 мл/ промива се с лута, суши се над натриев сулдат и се изпарява вакуумнс като се получава 64.

Получаване на 11-/2-пиперидин-4-ил/етил!-1/1Н-тетрахидропиримидин-2-он/-31-ацетил-3/й/-/2-фенилетил/р -аланин /65/

Разтвор на 64 /128 μιγ/ в метиленхлорид /8 мл/ и анизол /1.5 мл/ се охлаждат до -20°С, след което се обработват с тридлуороцетна киселина /8 мл/ в продължение на 5 мин. Реакционната смес се разбърква при -5°С 1 час и се изпарява вакуумно. Остатъкът се хроматогра^ира върху силициев диоксид /етанол-вода-NH^OH, 10:1:1/, като се получела 65.

о ____

Анализ: Из чиелено

за 024ΗββΝ^04 х 2.5 Н20

С, 57.84; Н, 8.65; К, 11.73.

Намерено:С, 57.94;_:Н, 8.39; К, 11.47.

Получаване на I1-/2-пиперидин-4-ил/етил1-1/1Н-тетрахидропиримидин-2- он/-31-ацетил-3/й/-/2-индол-3-ил/- етилДЗ-аланин /66/

Като се следва по същество процедурата, описана за получаване на 63, но се замести използвания там 3/Е/-/2-*енилетил//Ь аланин, негов метилов естер, хидрохлорвд, с еквивалентно количество етилов естер на 3/Й/-12-/индол-3-ил/-етил1|5-аланин и се следват προ· цедурите, описани за получаването на 64 и 65, се получава 66.

Анализ:

С, 56.3; Н, 8.0; Ν, Ν.6

Намесено: С. 56.3: Н. 7.9: N. 12.2.

- 82 Получаване на I1-/2 -пиперидин-4-ил/етш[-/1Н-тетрахидропири>-Л1Дин-2-он/-31-ацетил-3/й/-метил-р -аланин /67/

Като се следва по същество процедурата, описана за получаване на 63, но се замести метиловия естер на /й/-3-/2-фенилетил/раланин, хидрохлорид, с еквивалентно количество от етиловия естер на З/R/-метил-J5-аланин хидрохлорид и се използват процедурите, описани за получаване на 64 и 65, се получава 67.

Получаване на 11-/2-пиперидин-4-ил/етил1-1/1Н-тетрахид* ропиримидин-2- он / - 31 -ацет ил-2/й/ -1бутилсу л ρоннламинοI-аланин /68/

Като се следва по същество процедурата, описана за получаване на 63, но се замести метиловия естер на /К/-3-/2-щенжетил/)6аланин, хидрохлорид, с еквивалентно количество от етиловия естер на

4-/S/-6ythjiCj.лшонуламино—алавии хидрохлорид и следвайки процедурите описани за получаване на 64 и 65, се получава 68.

Получаване на метил 4/Н/-бензил-2-оксазолидинон-сукцинат /70/

Към разтвор на мсно-метилсукцинат 69 /3.7 г, 28.2 ммоле /4.0 г-л, и8.2 ммола/ и сух тетрахидроруран /160 ш/ се прибавя на капки триметилацетилхлорид /3.6 мл, 28.2 ммола/ при температура -78°C и при разбъркване. След 10 мин, охлаждащата баня се отстранява и се замества с ледена баня. След 1 час, хетерогенната смес се охлавда отново до -78°С и през тръба се обработва с литиев /Е/-/+/-4-бензил-2-оксазолидинон /28.2 ммола/ в сух тетрахидро-^уран /43 мл/, получен чрез третиране на /й/-/+/-4-бензил-2-оксазолидинон /5.0 г, 28.2 мл^ола/ в сух тетрахидроруран /43 мл/ с норм.-бутиллитии /17.8 мл, 28.2 ммола, 1.6 м/хексани/ при температура -78оС. След като приключи прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура в продължение на една нощ, след това се разрежда с етилацетат и се промива с вода, наситен разтвор на натриев 'бикарбонат, 5%-ен воден разт- 83 вор на KHSO^ и с луга. Следва мунене над магнезиев сулфат и концент риране. След флаш хроматография /силициев диоксид, 20% етилацетат/ хексани/ се получава 70 във вид на бели кристали.

ТТХ Е1= 0.48 /30% етилацетат/хексани/;

4ΐ ЯмР /300 мНг, CDOZg/ 5 7.30 /та, 5Н/, 4.68 /га, 1Н/, 4.21 /га, 2Н/, 3.7й /S, ЗН/, 3.28 /та, ЗН/, 2.80 /dd, J=13 и 4Н1, 1Н/, 2.73 /та , 2Н/.

Получаване на метил 4/й/-бензил-2-оксазолидинон-2/Н/-/2-цианоетил/сукцинат /71/

ммола/ при температура 0°С и разбъркване. След 15 мин се прибавя на капки диизопропилетиламин /3.0 мл, 17.3 ммола/, като се получава тъмнокафяв разтвор. След още 10 мин се прибавя 70 /4.8 мг, 16.5 ммола/ и сместа се разбърква непрекъснато в продължение на 1 час при 0°( Към тъмноо_цветения разтвор се прибавя на капки акрилонитрил /4.3 мл, 66 ммола/ и разбъркването продължава 72 часа при 0°С. Реакционната смес се обработва с наситен разтвор на NH^CE при 0°С и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриеви бикарбонат и луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. След флаш хроматография /силициев диоксид, 25% етилацетат/хексани/ се получава 71 под формата на кристали.

ТТХ RL = 0.22 /30% етилацетат/хексани/;

ЯмР /300 мН1, CDOig/ 3 7.40-7.20 /ττυ, 5Н/, 4.70 /та, 1Н/, 4.25 ,

2Н/, 4.13 /та, 1Н/, 3.67 /S, ЗН/, 3.30 /ddL, J=13 и 4 Hl, 1Н/, 2.93 /dd, 1=17- и 10 Hl, 1Н/, 2.80 /dd, J=17 и 10 Нг, 1Н/, 2.55 /dd, J=13 и 4 Hi, 1Н/, 2.43 Λ, а=7 Hi, 2Н/, 2.10 /та, 1Н/, 1.90 /та, 1Н/.

Получаване на метил 4/К/-0ензил-2-оксазолидинон-2/К/-/3аминопропил/сукцинат /72/

Смес от 7ι /2..П г R й ммлпл/ п+м

- 84 /50 мл/ и /5 ш/ се разбърква /чрез разклащане/ на Паров апа

рат под водородна атмосфера /60 Р51/ при етапна температура в продъ? жение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува през слои от целит и се концентрира, като се получава суров хидрохлорид на амина 72 във вид на жълто масло.

ТТХ R| =0.50 /СН₂С1₂/СН₃0Н/ АсОН 9:1:1/

Получаване на метил 12-пиперидон-3/Е/1ацетат /73/

Суровият хидрохлорид на амин 72 /2.0 г, приблизително дължение на една нощ при етапна температура. Реакционната смес се Филтратът рилтрува и се концентрира. След флаш хроматография /а лициев диоксид, етилацетат/ се получава лактамът 73, като безцветни кристали.

ТТХ RP = 0.22 /етилацетат/;

ЯмР /300 mHz, CDC^/ ΰ 5.82 /te, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.33 /πυ, 2Е/

2.88 /dd, 1=16 и 4 HZ, 1Н/, 2.75 /т, 1Н/, 2.58 /dd, J=16 и 7 Ηζ,ΙΗ/

2.10-1.60 /пъ, 4Н/.

Получаване на метил 11-1К-Вос-2-/пиперидин-4-ил/етил1- 2пиперидон-3/В/1ацетат /74/

Към разтвор на 73 /1.1 г, 6.4 ммола/ в безводен диметилФормамид /60 ш/ се прибавя NaN/TtoS/₂ /6.4 мл, 6.4 ммола, 1М/хекса ни/ на капки, при разбъркване и температура -15°С, след което охлаждащата баня се отстранява. След 19 мин се прибавя йодидът 10 /2.3 г, 7,0 ммола/ и разбъркването продължава още 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с вода двукратно и веднъж е луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След рлаш хроматография /силициев диоксид, 40% етилацетат/хексани/ се получава 74 във в_ид на масло.

ТТХ R= в. 29 /40% етилацетат/хексани/.

- 85 Получаване на 11-П^-Вос-2-/пиперид11Н-4-ил/етил1-2-пиперидин-3/Е/1оцетна киселина /75/

Като се използва процедурата за превръщане на 49 в 50, от 74 /0.44 г, 1.1 ммола/ се получава 75 като масло.

ТТХ = 0.52 /CHgC^/CHgOH/AcOH 9:0.5:0.5/

Получаване на етилов естер на 11-1КЕ-Вос-2-/пиперидин-4ил/етил!-2-пиперидон-3/Е/1ацетил-3/Н/-метил-р -аланин /76/

Като се използва процедурата за превръщане на 50 в 55, от 75 /0.40 г, 1.1 ммола/ ирез свързване с 54 /0.27 г, 1.6 ммола/ се получава 76 във вид на наело, като се прилага флаш хроматография /силициев диоксид, етилацетат/.

ТТХ =0.20 /етилацетат/.

Получаване на И-1К-/Вос-2-/пиперидин-4-ил/етил1-2-пиперидон-3/Е/1ацетр1л-3/Н/-метил-р -аланин /77/

Като се следва процедурата за превръщане на 55 в 56, от /0.30 г, 0.64 ммола/ се получава 77 като масло.

ТТХ RI = 0.24 /СН₂СК₂/СН₃0Н/Ас0Е 9:0.5:0.5/;

Й ЯгхР /400 mHz, С301₃/ б 6.93 /πυ, 1Н/, 4.32 /пъ, 1Н/, 4.06 /пъ,2Н/

3.35 /мг, 2Н/, 3.29 /πυ, 2Н/, 2.70-2.50 /пъ, 6Н/, 2.38 /ην, 1Н/, 2.С

1.20 /т, 9Н/, 1.45 /s, 9Н/, 1.27 /d, 1=6 Hz, ЗН/, 1.06 /πυ, 2Н/.

Получаване на 11-12-/пиперидин-4-ил/етил1-2-пиперидон3/R/-метилаланин /78/

Като се следва процедурата за превръщане на 56 в 57, от /0.24 г, 0.53 ммола/, след флаш хроматография /силициев диоксид, 10:1:1 етанол/вода/амониев хидроксид/, се получава 78 като аморфно твърдо вещество.

Й Я1-Р /400 mHz, D₂0/ δ 4.19 /пг, 1Н/, 3.40 /πυ, 6Н/, 3.00 /ηυ, 2Н/

2.70 /ггъ, 1Н/, 2.64 /пи, 1Н/, 2.47 /πυ, 2Н/, 2.30 /dd, J=14 и 8 Hz,

2.00 /πυ, 2Н/, 1.92 /πυ, 2Н/, 1.79 /пг, 1Н/, 1.61 /ж, 4Н/, 1.45 /пг

- 86 2Н/, 1.18 /а, 3=7 Hz, ЗН/.

	Получаване на етилов естер на N-Cbz-61y-3/R/-MeTi-in-p
-аланин	/79/

Към разтвор на Cbz-6ly /0.94 г, 4.5 ммола/, 4-метилморфолин /1.1 кл, 4.9 ммола/ и етилацетат /50 кл/ се прибавя наведнъж изобутилхлорформиат /0.61 мл, 4.7 ммола/ при разбъркване и температура -15°С. След 15 мин се прибавя 54 /0.75 г, 4.5 ммола/ в етилацетат /1 кл/, след което сместа се затопля до стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се промива с Ич NaHSO^, луга, наситен разтвор на

NaHC0₃ и отново с луга, след което се суши над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава 79 като жълто масло.

²Η ЯгР /300 mHz, СКЗЕд/ б 7.48 /πυ, 5Н/, 6.73 /ττυ,ΙΗ/, 5.58 /ηυ, 1Н/_;

5.13 /5, 2Н/, 4.48 /ττυ,ΙΗ/, 4.30 /φ, 3=7 Hz, 2Н/, 3.95 /ηυ, 2Н/, 2.® /ιτυ, 2Н/, 1.37 /1/, J=7 Hz, ЗН/.

Получаване на оцетнокисела сол на етилов естер на GZy-3 /В/ -метил-р-аланин /80/

Смес от 79 /1.4 г, 4.5 ммола/, 10% Ас0Н/СН₃0Н /50 кл/ и 20% Pd/OH/g /0.14 г/ се разклаща върху апарат на Нар под водородна атмосфера /60 Р51/ в продължение на една нощ. След 24 ч, реакционните смес се филтрува през слои от целит и иилтратът се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 5:3:1 CHgCIg/B^aHO^/AcOH се получава 80 като аморфно твърдо вещество.

ТТХ Rj, = 0.41 /5:3:1 CHgClg/eTaH ол/АсОН/.

Получаване на 4/S/-C ^;ензил-2-оксазолидинон- 4-/N -Вос-пиперидин-4-ил/-2/й/-/проп-2-ен/бутират /81/

Към разтвор на 45 /2.5 г, 5.8 ммола/ в тетрахидрофуран /50 кл/ се прибавя първоначално литиев ди/триметилсилил/амид /7.0 кл,

- 87 7.0 ммола, lh/хексани/, а след това, алилбромид /2.5 мл, 29 ммола/ при разбъркване и температура -78°С. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 1.5 часа при 0°С. Прибавя се наси тен разтвор на амониев хлорид, след което реакционната смес се раз режда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на NaHCO^, 5%

KHSO^ и накрая с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира

След флаш хроматография /силициев диоксид, 15% етилацетат/хексани/ се получава 81 като базцветно масло.

ТТХ й| = 0.53 /30% етилацетат/хексани/ ²Н ЯмР /300 mHz, CDC^/ 6 7.40-7.20 /га, 5Н/, 5.82 /та, 1Н/, 5.10 /та, 2Н/, 4.80 /та, 1Н/, 4.20 /та, 2Н/, 4.07 /та, 2Н/, 3.90 /га, 1Н/,

3.31 /dd, J=13 и 3 HZ, 1Н/, 2.68 /та, 2Н/, 2.48 /та,1Н/, 2.35 /та,

1Н/, 1.90-1.20 /га, 7Н/, 1.47 /S, 9Н/, 1.10 /та, 2Н/.

Получаване на4-/К-Вос-пиперидин-4-ил/-2/Е/-/проп-2ен/маслена киселина /82/

Към разтвор на 81 /1.8 г, 3.8 мюла/, 30% H^Og /8.5 мл ммола/, тетрахидро^уран /41 ил/ и вода /12 ил/ се прибавя литиев хидроксид /14 мл, 14 мола, 1N/ при разбъркване и стайна температура. След 2 часа, излишъкът от литиев хидроксид се неутрализира с 10% NaHSO^, прибавен на капки при температура 0°С. Реакционната смес се подкиселява с 5% KHSO^ и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният извлек се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрг ра, като се получава 82 във вид. на безцветно масло.

ТТХ RL =

0.79 /10% СНдОН/етилацетат/.

Получаване на 14-/К-Вос-пиперидин-4-ил/-2/И/-/проп-2ен/бутират1-б1у-3/Е/-метил-Р-аланин, негов етилов естер /83/

Като се използва процедурата за превръщане на 50 в 55 и 82 /1.3 г, ж.5 мола/ се свързва с 80 /0.62 г, 2.5 мола/, продуктът се подлага на илаш хрох-^атогращия /силициев диоксид, 10% изопропанол/ хексани/, при което се получава 83.

ТТХ RL = 0.50 /20% изопропанол/хексани/;

Я1лР /300 mHz, CDC£₃/ 5 6.67 /tot, J=8 Hz, 1Н/, 6.37 /rrv, 1Н/, 5/ An/, 1Н/, 5.02 /rrv, 1Н/, 4.35 /rrv, 1Н/, 4.13 /(j,, 1=7 Hz, 2Н/,4.03 /rrv, 1Н/, 3.88 /rrv, 2Н/, 2.63 /m, 2Н/, 2.51 /ηυ, 2Н/, 2.35 /т/, li

2.20 /rrv, 2Н/, 1.70-1.20 /m, 7Н/, 1.44 /S, 9Н/, 1.26 /t, J=7El,

ЗН/, 1.07 /ηυ,2Н/.

Получаване на етилов естер на 13-12-/N-Вос-пиперидин-

4-ил/етилI-5-хидрокси-2-пиролидинон-IIацетил-З/R/-метил-j*- аланин /

Към разтвор на 83 /0.74 г, 1.5 ммола/, тетрахидроцура. /12.2 мп/, вода /9.2 мл/ и NalO^ /0.82 г, 3.8 ммола/ се прибавя 0s0^ /0.96 мл, 80 мкмола; 2.5% трет.-бутанол/ при стайна температу След 2 ч реакционната смес се разреждас етер, промива се с вода, 1· воден разтвор на МаЦРо и луга, суши се над магнезиев сулцат и се концентрира, като се получава 84 като жълто масло.

ТТХ RL =0.26 /20% изопропанол/хексани/.

ТТХ

Получаване на 13-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-5-хи_г рокси-2-пиролидинон-11ацетмл-3/Е/-метил-р-аланин /85/

Като се следва процедурата за превръщане на 55 в 56, от 84 /0.73 г, 1.5 ммола/ се получава 85 във вид на бледожълта пян;

^гН ЯмР /300 mHz, CDCiy 5 5.23 /ct, 1=5 Hz, 1Н/, 4.58 /d, J= 16 Hz,

1Н/, 4.32 /тп/, 1Н/, 4.05 /πν, 2Н/, 3.70 /оЦ 1=16 Hz, 1Н/, 2.80-2.4 /ηυ, 6К/, 2.2,-. /ην, 1Н/, 2.00-1.00 /πυ, 9Н/, 1.45 /S, 9Н/, 1.27 /cL 1=7 Hz, ЗН/.

Получаване на 13-12-/пиперидин-4-гш/етил1-2-пиролидиЗ/ЕУ-метил-й-аланин /86/

Разтвор на 85 /0.61 г, 1.3 Ммола/ в СН^С^ /50 мл/ се обработва с разтвор на С₽₃С0₃Н /5.8 мл/ и триетилсилан /0.8 мл,5.2 М1мола/ при разбъркване и ставна температура. След 2 ч реакционната

- 89 юлагпри температура О С, като прибавянелуен. След флаш хроматография /силициев диоксид, 10:1:1 етанол/вода/ NH^OH/ се получава 86 като безцветно твърдо вещество.

ТТХ = 0.17 /9:1:1 етанол/вода/амониев хидроксид/.

ЯмР /300 mHz, CDdOD / S 4.20 /ггъ, 1Н/, 3.97 /d, J=17 Нг, 1Н/, 3.85 /d, J=17 Hz, 1Н/, 3.40 /rrv , 4Н/, 2.95 /m,, 2Н/, 2.52 /nv, 1Н/,

2.30 /ти, 2Н/, 2.00-1.30 /rrv, 11Н/, 1.Ю0 /d, J=7 Hz, ЗН/.

Получаване на 2-/2,3,4,5,6-тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-

1,2-тиазин-2-ил/проп-2-ен /88/

Към разтвор на 87 / J.O.C., 52, стр.2162 /1987/, Е.Н. White, H.h. Llnv/ /0.35 г, 2.6 ммола/ в динетилформанид се прибавя

1м/ хекс ани/

NaTi/ThS/₂ /3.9 мл, 3.9 μί το се извършва на капки. След 30 мин се прибавя алилбромид /0.45 мл,

5.2 ммола/ наведнъж и сместа се разбърква непрекъснато 30 мин. Реакн ционната смес се разрежда с етилацетат и се промива е наситен разтвор на амониев хлорид и луга, след това се суш?1 над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматогрсфия / силициев диокскд, 30% етилацетат/хексани/ се получава 88 като безцветно масло.

ТТХ R|. = 0.29 /30% етилацетат/хексани/;

ЯЖ /300 mHl, С1)СЬ₃/ δ 5.80 /п% 1Н/, 5.25 /пъ, 2Н/, 3.78 /πυ,2Η/

3.30 /τγι., 2Н/, 3.02 /τνν, 2Н/, 2.21 /пъ, 2Н/, 1.68 /ттъ, 2Н/.

Получаване на 2-16-12-/Н-Бос-пиперидин-4-ил/етил1-3,4,

5,6-тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-1,2-тиазин-2-ил!-проп-2-ен /89/

Към разтвор на 88 /0.34 г, 1.93 ммола/ в тетрахидрофуран /10 ил/ се прибавя на капки н.-бутиллитий /1.45 мл, 2.3 ммола/ 1.6м/хексани/ при разбъркване и температура - 78°С. След 30 лин, реакционната смес се обработва последователно с 1-метил-2-пиролидинон /1 мл/ и с 10 /0.86 г, 2.7 ммола/ в тетрахидрофуран /10 мл/ и се затопля до -23°С. След 2 часа, реакционната смес се обработва при тази температура с наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с етилацетат, промива се с вода и с луга, суши се над магнезиев сулфат и

- 90 се концентрира. След флаш хроматсграбил /силициев диоксид, 30% етилацетат/хексани/ се получава 89 във вид на кристали.

ТТХ R1 6 0.27 /30% етилацетат/хексани/;

^ХН ЯмР /400 nHz , CWIn/ δ 5.80 /пъ, 1Н/, 5.25 /mrv, 2Н/, 4.07 /тп,2Н/, 3.78 /пи, 2Н/, 3.34 /пъ, 2Н/, 3.17 /τνυ, 1Н/, 3.02 /т, 1Н/, 2.82 /пи, 2Н/, 2.24-2.04 /rrv, ЗН/, 1.89 /rrv, 1Н/, 1.70-1.35 /т% 7Н/, 1.08 /rrv, 2Н/.

Получаване на 21б-12-Щ-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-3,4-

5.6- тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-1,2-тиазин-2-ил/1-ацеталдехид /90/

Към разтвор на 89 /0.50 г, 1.29 ммола/, тетрахидрофуран /16 мл/, вода /12 мл/ и NalO^ /0.69 г, 3.2 шнола/ се прибавя 0$0^ /1 ял, 0.1 ммола;2.5% трет.-бутанол/ при разбъркване, в резултат на което се получава бяла утайка. След 3 часа, реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, 5% КН50^, наситен разтвор на NaHCOo и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като о се получава алдехидът 90 във вид на масло.

ЯНР /400 mHz, CDCJW δ 9.64 /S, 1Н/, 4.08 /rrv, 2Н/, 4.00 /d, J=17 HZ, 1Н/, 3.89 /d, 1=17 HZ, 1Н/, 3.62 /rrv, 1Н/, 3.14 /rrv, 1Н/, 2.96 An 1Н/, 2.66 /rrv, 2Н/, 2.20 /ην, 1Н/, 2.08 /пц 1Н/, 2.00-1.35 /пъ, 9Н/, 1.10 /rrv, 2Н/.

Получаване на 2-16-12-/К-Вос-пиперидин-2-ил/етил1-3,4-

5.6- тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-1,2-тиазин-2-ил/1-оцетна киселина /91/

Към разтвор на 90 /0.44 г, 1.13 ммола/ в ацетон /10 г-л/ се прибавя джонсов реактив /1.0 г-ш/ на 3 порции при разбъркване и пр: температура 0°С. След 5 мин, излишъкът от Джонеовия реактив се неутрализира с изопропанол и сместа се разрежда с вода. Реакционната смес с< екстрахира с етилацетат и органичният екстракт се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография

ложълто масло.

- 91 ТТХ R| = 0.45 /20:1:1 CHgC^/CH^H/AcOH.

Получаване на етилов естер на 2-16-12-/Х-Бос-пиперидин-4-ил/етил1-3,4,5,6-тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-1,2-тиазин-2-ил/1ацетив

3/й/-метил-^3-аланин /92/

Като се следва процедурата за превръщане на 50 в 55 след свързване на 91 /98 мг, 0.24 ммола/ с 54 /120 мг, 0.71 ммола/ и прилагане на длаш хроматография /силициев диоксид, етилацетат/, се получава 92 като жълто масло.

ТТХ

0.28 /етилацетат/

Я1-Р /300 KHz, СТСТ₃/ δ 7.08 fa, 1Н/, 4.37 fa, 1Н/, 4.08 /ио,2Н/ 3.89 /gL, 1=17 Hz, 1Н/, 3.77 /d., J=17 Hi, 1Н/, 3.60 fa , 1Н/, 3.15 fa, 1Н/, 2.88 M, 1Н/, 2.68 fa, 2Н/, 2.52 /по, 2Н/, 2.20-1.00 fa 13Н/, 1.27 /1, I=7Hz, ЗН/, 1.25 /t, J=7 Hz, ЗН/.

Получаване на 2-1б-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-3,4,5,

6-тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-1,2-тиазин-2-ил/1ацетил-3/й/-метил -fi аланин /93/

Като се следва, процедурата за превръщане на 55 в 56, от /76 мг, 0.15 ммола/ се получава 93 като масло.

ТТХ К| = 0.42 /20:1:1 СН₂СТ₂/СН₃0Н/Ас0Н/;

^гН ЯмР /300 mHz, CDC^/ ο 7.20 fa 1Н/, 4.39 fa, 1Н/, 4.10 /^, J =7 Hz, 2Н/, 4.08 fa, 2Н/, 3.92 /d., J=17Hz, 1Н/, 3.74 fa, 1Н/, 3.53 fa, 1Н/, 3.15 fa, 1Н/, 2.90 /по, 1Н/, 2.77 fa, 2Н/, 2.10 /по, 1Н/ 220-1.10 fa, 12Н/, 1.27 /1, 1=7 Hz, ЗН/, 1.25 /1, J=7 Hz, ЗН/.

Получаване на 2-1б-12-/пиперидин-4-ил/етил1-/3,4,5,6-тетрахидро-1,1-диоксо-2Н-1,2-тиазин-2-ил/1ацетил-3/Й/-метил-/3 -аланин /94/

Като се следва процедурата за прев ръщане на 56 в 57 , от /61 мг, 0.12 ммола/ след длаш хроматоградия /силициев диоксид,

10:1:1 етанол/ИН₄0Н/Н₂0/ се получава 94 във вид на мръснотбяло твър до вещество.

ТТХ = 0.26 /10:1:1 етанол/КН^ОН/НдО/;

4i /300 мНъ, D₂0/ ο 4.8 /ττυ, 1Н/, 3.71 /ττυ, 2Н/, 3.40 /-ητυ, 1Н/,

3.29 Μ, 2Н/, 3.14 /тгъ, 2Н/, 2.83 /ττυ, 2Н/, 2.25 /ττυ, 2Н/, 2.12 Μ

1Н/, 1.90-1.20 /ττν , 12Н/, 1.05 /d, J=7 Hi, ЗН/.

— 9м —

1-12-/М-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-3-пропанол-2-пиролидинон /95/

Разтвор на 20 /1.20 г, 3.6 ммола/в тетрахвдрофуран /3 мл/ се прибавя към разтвор на боран-диметилсулфид /3.6 ммола/ в 3 мл тетрахидрофуран при температура 0°С и сместа се разбърква в продълже ние на 2.5 часа при тази температура. След това се прибавят вода /0.15 ш/, 10N воден разтвор на NaOH /0.65 мл/, тетрахидрофуран /1 ми/ и етилов алкохол /0.36 ил/ при 0°С и реакционната смес се за топля,при разбъркване, до 23°С, след което се обработва с 30% HgOg /0.36 ил/. Този разтвор се загрява до 55°С и се разбърква 2 часа. Pt акционната смес се охлажда, насища се с KgCOg, органичната фаза се отделя, суши с$ над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя. Пол;

ченият остатък се пречиства чрез юлаш хроматография върху силикагел. елуиране с 10% метанол/етилацетат и се получава 95. = 0.3 /силикагел, 10% метанол/етилацетат/.

1-12-/И-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-3-пропанова-Еисел 2-пиролидинон /96/

Разтвор на 95 /1.14 ммола/ в ацетон /5 мл/ се охлажда до -15°С и се обработва с Джонсов реагент докато цветът остане кехлибарена-жълт/кафяв. Реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NaHCOg до pH 9 и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкиселява до pH 3 с разтвор на KHSO^ и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сул фат и разтворителят се отстранява, като се получава 96. RJL = 0.3 /си

- 93 ликагел, 9:1:1 СН₂ Сг₂/меОН/НОАс/.

Пол у чаване на етилов естер на 11-12-/К-Вос-пиперидин-

4-ил/етил1-2-пиролидинон-31пропаноил-р-аланин /97/

Разтвор на 96 /0.55 ммола/,β-аланин, етилов естер, хи дрохлорид /0.825 ммола/, N-метилморфолин /1.65 ммола/ в CH^CN /5 мл/ се обработва с ВОР /0.825 ммола/ при температура 23°С и полученият разтвор се разбърква 48 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 10% KHSO^, луга, вода, отново с луга, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя. Остатъкът се пре чиства чрез шлаш хроматография върху силикагел, елуиране с 30% ацетон/хексан и се получава 97 като бистро масло. = 0.25 /силикагел 30% ацетон/хексан/.

Получаване на 11-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиро· лидинон-31пропаноил-р - аланин /98/

Разтвор на 97 /0.29 ммола/, Ъ10Н.Н₂0 /1.45 ммола/, тетрахидрофуран/метанол/вода /1:1:1, 3 ъл/ се разбърква в продължение на 2 часа. Тази смес се разрежда с етилацетат , промива се с 10% KHSO^, вода, луга, суши се над матнезиев сулфат и след отделяне на разтворителя се получава 98 като масло. RJ, = 0.5 /силикагел, 9:1:1 ме тиленхлорид/ме т ан ол/НОАс/.

Получаване на 11-12-/пиперидин-4-ил/етил1-2-пиролидинон31пропаноил-р -аланин, хидрохлорид /99/

Разтвор на 98 /0.18 ммола/ в етилацетат /2 мл/ се охлажда до -78°С и се обработва с хлороводород, газ. След половин час, разтворителят се отстранява и се получава 99 във вид на бяло твърдо вещество. .22 /силикагел, 10:1:1 етанол/амониев хидроксид/воДа/.

Получаване на N-Boc-4-пиперидин метилиодид /101/

Като се следва процедурата за превръщане на 9 в 10, от

- 94 100 /12.3 г,57ммола/ /ЕР № 317 997/, след флаш хром тсграфия /силикагел, 15% етилацетат/хексан/, се получава 101. = 0.38 /силикагел,

10% етилацетат/хексани/.

²Н лгР /300 mHz, СЮ£₃/ К 1.15 /2Н,тп/, 1.48 /9Н,т/, 1.62 /1Н,тп/, 1.84 /2Н,тп/, 2.70 /2Н,ш/, 3.11 /2Н,тп/, 4.12 /2Н,7П/.

Получаване на N-Вос-пиперидинметилтрифенилфосфониев иодид /102/

Разтвор на 101 /5.1 г, 15.7 ммола/, CHgCN /75 мл/ и триренилфосрин /4.5 г, 17.3 ммола/ се нагрява при температура 80°С в продължение на 60 часа. Охладената реакционна смес се концентрира и остатънншто масло се обработва с етер, след което се поставя под вакуум и се получава 102 като жълта пяна.

^ΣΗ ЯмР /CDC£₃, 300 i-й./ 5 7.31/rrv, 15Н/, 4.10 /тп, 2Н/, 3.97 /тп, 2Н/_;

2.69 /тп, 2Н/, 2.00-1.10 /тп, 5Н/, 1.48 /s, 9Н/.

Получаване на 3-12-/М-Вос-пиперидин-4-ил/етилен1-2/метокси/пиридин /104/

Към суспензия на 102 /5.0 г, 8.5 ммола/ в сух тетрахидрофуран се прибавя на капки NaN/TnS/g /9.4 мл, 9.4 ммола, lh/хекса ни/ при температура 0°С. Към жълто-оранжевата хомогенна реакционна смес се прибавя на капки разтвор на 103 /0.97 г, 7.0 ммола/ /Tetrabed· tron Letters , /1988/ 29, 773/ в тетрахидрофуран /3 мл/,след 15 мин. След 1 час, охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква непрекъснато 30 мин. Реакцията се успокоява с вода и етер. Водната фаза се екстрахира повторно с етер, събраните органични слоеве се проми ваш с луга, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. След флаш хроматография / силициев диоксид, 15% етилацетат/хексани/ се получава 104 като безцветно масло.

TTX R£,= 0.15 /10% етилацетат/хексани/, Я1Р /300 mHz, CDCEg/ 5 8.09 /dd, J =5 и 2 Hi, 1Н/, 7.42 /dd, J =7 и 2 Hz, 1Н/, 6.87 /dd, J =7 и

Hz, 1Н/, 6.37 /cL, 1=12 Hi, 1Н/, 5.58 /dd, J=12 и-10 Hi, 1Н/, 4.10 /ж, 2Н/, 3.95 /<}, ЗН/, 2.70 /ж, 2Н/, 2.50 /ττυ, 1Н/, 1.80-1.20 /ж, 4Н/, 1.47 /S, 9Н/.

Получаване на 3-12-/П-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-метоксипиридин /105/

Смес от 104 /1.4 г, 4.3 ммола/, етилацетат /22 мп/ и 10% Pd/C /0.27 г, 20 тегл.%/ се разбърква при стайна температура, nqt водородна атмосфера /1 атм/ в продължение на 4 часа. Реакционната смес се филтрува през слои от целит, филтратът се концентрира, като се получава 105 във вид на мътно безцветно масло.

ТТХ R^ = 0.17 /10% етилацетат/хексани/;

^ХН ЯмР /300 mHz, CDClg/ δ 8.02 /dd, J=5 и 2 Hz, 1Н/, 7.36 /dd, J =7 и 2 Hz, 1Н/, 6.80 /dd, J=7 и 5 Hz, 1Н/, 4.10 /ж , 2Н/, 3.94 /S, ЗН/,

2.69 /ж, 2Н/, 2.58 /ж , 2Н/, 1.72 /ж, 2Н/, 1.55-1.35 /ж, ЗН/,

1.48 /s, 9Н/, 1.13 /ж, 2Н/.

Получаване на 3-12-/И-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиридон-1-ил /106/

Към разтвор на 105 /0.81 г, 2.5 ммола/ в сух CH^CN /13 мл/ се прибавя Nal /0.94 г, 6.3 ммола/ и след това хлортриметилсилан /0.80 мл, 6.3 ммола/. Полученият непрозрачен жълт разтвор се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа. Охладената реакционна смес се обработва с метанол /50 мл/, разбърква се 10 мин и се концентрира. Остатъкът се разтваря в диоксан/вода /6.7 мл/3.3 мл/, след което се обработва с IN NaOH /5.0 мл, 5.0 ммола/. Разтворът се охлажда до 0°С и се обработва с BOCgO /1.1 г, 5.0 ммола/, след което охлаждащата саня се отстранява. Следва разбъркване в продължение на една нощ, диоксанът се изпарява и остатъкът се разрежда с вода /10 мл/ и етилацетат /50 мл/ и се подкиселяла до pH приблизително 1.0 с 20% КН50₄· Органичната ^аза се отделя и се промива с вода и с лута, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев

- 96 диоксид, 2:1 CHgCEg/ацетон/ се получава 106 като бледожълто твърдо вещество.

ТТХ = 0.19 /2:1 CIigCEg/ацетон/;

^ХН ЯнР /С5С£₃, 400 κΗζ/ δ 7.30 /rrv, ЗН/, 6.23 /t, 3=7 Hz, 1Н/, 4.04 /rrv, 2Н/, 2.69 /πν, 2Н/, 2.57 /rrv, 2Н/, 1.74 /пъ, 2Н/, 1.56 /rrv, 2Н/

1.48 /т, 1Н/, 1.47 /S, 9Н/, 1.16 /rrv, 2Н/.

Получаване на етил {3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2пиридон-ил} ацетат /107/

Към разтвор на 106 /0.44 г, 1.4 ммола/ в сух диметилформамид /7.2 кл/ се прибавя на капки NaN/ThS/g /2.1 кл,

2.1 ммола,

1Н/хексани/ при разбъркване и температура 0°С. След 30 мин, към реакционната смес се прибавя на капки етилбромацетат /0.79 кл, 7.2 мис ла/. След още 1 час, реакционната смес се разрежда с етилацетат, прс мина се с вода,

наситен разтвор на NaHC0₃ и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 45% етилацетат/хексани/ се получава 107 във вид на безцветно масло.

ТТХ R^ = 0.33 /60% етилацетат/хексани/;

^ХН ЯмР 7.20 /(И, 3=6 и 1Н1, 1Н/, 7.11 /ddL, 3=7 и 2 Hz, 1Н/, 6.15 /1, 3=7 Hz, 1К/, 4.62 /S, 2Н/, 4.24 /^ 3=7 Hz, 2Н/, 4.04 /rrv, 2Н/, 2.69 /т,, 2Н/, 2.55 /rrv, 2Н/, 1.72 /rrv, 2Н/, 1.52 /rrv, 2Н/, 1.78 /rrv 1Н/, 1.48 /5, 9Н/, 1.13 /rrv, 2Н/.

Получаване на {3-12-/К1-Вос-пиперрщин-4-ил/етил1-2-пириде дон-1-ил}· оцетна киселина,/108/

Като се следва процедурата за превръщане на 55 в 56, от 107 /0.51 г, 1.3 ммола/ се получава 108 като безцветна пяна.

ТТХ = 0.58 /9:1:1 CHgCfg/CH^H/HOAc/

Получаване на етилов естер на {3-12-/К-Бос-пиперидин-414л/етил1-2-пиридон-1-ил} аце тил-З/R/-метил-ft-аланин /L09/

- 97 Като се следва процедурата за превръщане на 15 в 16, след флаш хроматография /силициев диоксид, етилацетат/, от 108 /0.15 г, 0.41 ммола/ се получава 109 под формата на восъкообразно вещество.

ТТХ RJ, = 0.38 /етилацетат/;

^ХН Я1-Р /CDClg, 400 №1/ 5*7.24 /dd, 1=7 и 2 Hi, 1Н/, 7.21 /dd, J=7 и 2 Hz, 1Н/, 7.07 /dd, 1=8 Hz, 1Н/, 6.19 /t, J=7 Hz, 1Н/, 4.51 /S, 2Н/, 4.30 /ττυ, 1Н/, 4.08 /q, 1=7 Hz, 2Н/, 4.08 /nv, 2Н/, 2.69 /гп,, 2Н/, 3.55 /m, 2Н/, 1.72 /rrv, 2Н/, 1.51 /тгъ, 2Н/, 1.45 /s , 9Н/, 1.43 /nv, 1Н/, 1.23 /t, 1=7 Hz, ЗН/, 1.22 /d, 1=7 HZ, ЗН/, 1.13 /nv, 2Н/.

Получаване на {3-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-пиридон-1-ил} аце т ил-З/R/- ме т ил

аланин /110/

Като се следва процедурата за превръщане на 55 в 56 , от 109 /0.19 г, 0.41 ммола/ се получава 110 във вид на безцветно масло.

Поду чаване на {3-12-/пиперидин-4-ил/етил1-2-пиридон-1ил} ацетат-3/FJ-метил-р -аланин /111/

Разтвор на 103 /0.18 г, 0.40 ммола/, CHgCfg /2.0 мл/, анизол /86 мкл, 0.80 ммола/ и трифлуороцетна киселина /2.0 ш/ се разбърква при температура -15°C в продължение на 15 мин. Жълтата peat акционна с^ес се концентрира и остатъчната трифлуороцетна киселина о$ отделя ацеотрспно с толуен. След флаш хроматсгращия /силициев диоксид, 10:1.3:1.3 етанол/КН^ОНД^О/ се получава 111 като бяло аморънс вещество.

ТТХ = 0.17 /10:1:1 етанол/КН^ОН/Н^О/;

²Н Я1-1Р /П>₂°/’ ^{400 5} 7.57 /dd, 1=7 и 1 Hz, 1Н/, 7.49 /dd, J=7 и

HZ, 1H/,6.51 /t, J=7 Hz, 1Н/, 4.66 /τη,, 2Н/, 4.20 /rrv, 1Н/, 3.42 /ττν, 2Н/, 2.97 /yyv, 2Н/, ...59 /пи, 2Н/, 2.46 /dd, 1=14 и 6 Hz, 1Н/,

2.32 /dd, 1=14 и 7 HZ, 1Н/, 2.00 /пъ, 2Н/, 1.60 /nt, ЗН/, 1.42 /ττν, 2Н/.

Получаване на Ti-Cbz -4-пиперидинетанол /112/

Към разтвор на 4-пиперидинетанол 8 /15 г, 0.12 мола/, тетрахидрофуран /500 мл/ и диизопропилетиламин /40.5 мл, 0.23 мола/ се прибавя бензилхлорформиат /16.5 мл, 0.12 ммола/ при разбъркване и температура 0°Cv След 1 час, при температура 0°С, реакционната смес се разрежда с етилацетат и след това се промива с вода двукратно, с 10% KHSO^ и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава 112 като безцветно масло.

ТТХ =* 0.60 /етилацетат/;

fiviP /300 mHz, CDCL^/ 5 7.35 /rrv, 5Н/, 5.13 /S , 2Н/, 4.18 /πυ, 2Η_Λ

3.70 /^, 1=7 Hz, 2Н/, 2.80 /ηυ, 2Н/, 1.80-1.50 /πυ, 5Н/, 1.19 /yyu, 2Н/.

Получаване на N-Cbz -4-пиперидинетилйодид /113/

Като се следва процедурата за превръщане на 9 в 10, след флаш хроматография /силициев диоксид, 10% етилацетат/хексани/, от 112 /30.6 г, 0.12 мола/ се получава 113 във вид на безцветно масло.

Получаване на 1-12-/К-СЬЕ-пиперидин-4-ил/етил1-/2-пиролидинон/ IY1AI

Към разтвор на 2-пиролидинон /11.0 г, 0.13 мола/ в сух диметилформамид /500 ил/ се прибавя NaN/lbS/g /129 мл, 129 ммола* 11ч/тетрахидрОфуран/ на капки, при стайна температура и разбъркване. След 10 мин, в реакционния стд се прибавя йодидът 113 /24.1 г, 64.6 ммола/ в диметилформамид /50 мл/, а след 1 час реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, наситен разтвор на NaHCOи с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, етилацетат/ се получава 114 като безцветно масло.

ТТХ R1 = 0.16 /етилацетат/;

^ХН ЯЬР /300 mHz, S’ 7.40-7.20 /т, 5Я/, 5.1? /s, 2Н/, 4.19

/та, 2Н/, 3.34 /та, 2Н/, 2.77 /та, 2Н/, 2.40 /га, 2Н/, 2.04 /та, 2Н/. 1.74 /га, 2Н/, 1.47 /та, ЗН/, 1.15 /та, 2Н/.

Получаване на 1-12-/К-СЬг-пиперидин-4-ил/еаил1-3-пропен-2-ил-/2-пиролщданон/ /115/

Към разтвор на 114 /8.0 г, 24.2 ммола/, и тетрафидрофу-з ран /180 мл/ се прибавя на капки LDA /50 мл, 25 ммола, 0.5М/тетрахидрофуран/ при разбъркване и температура -78°С. След 15 мин се прибавя алилбромид /2.3 мл, 26.6 ммола/ и след 1 час реакционната смес се оставя да се затопли до 0°С в продължение на 10 мин. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с 5% KHSO4 и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 50% етилацетат/хексани/ се получава 115.

ТТХ RL = 0.65 /етилацетат/;

ЯмР /300 mHz, CDCX3/ δ 7.35 Λα, 5Н/, 5.80 /та, 1Н/, 5.12 /та,2Н/

4.18 /та, 2Н/, 3.33 /та, 4Н/, 2.80 /та, 2Н/, 2.56 /га, 2Н/, 2.20 /та 2Н-/, 1.78 Λα, 2Н/, 1.48 /га, ЗН/, 1.20 /та, 2Н/.

Получаване на 1-12-/М-СЬ2-пиперидин-4-шг/-етил1-3-оцетна киселина-2-пиролидинон /116/

Като се използва процедурата за превръщане на 14 в 15,

:0.5/, от 115 се получава 116 във вид на светлокафяво масло.

ТТХ RJ, = 0.63 /CHgCig/C^OH/HOAc/; 9.0:0.5:0.5/ ^ХН ЯмР /300 MiZ, CJC^/ S 7.37 Λα, 5Н/, 5.15 /S, 2Н/, 4.18 /та, 2Н/

3.37 /та, 4Н/, 3.00-2.30 /та, 5Н/, 1.77 /та, 2Н/, 1.46 /та, ЗН/, 118 Λα, 2Н/.

Получаване на 11Я2/Н-СЬ1-пиперрщин-4-ил/етил1-2-пиролидинон-31ацетил-2-аминоетилфосфРнова киселина /117/

- 100 ммола/ и сух диоксан /5 мл/ се оОраоотва с изобутилхлорформиат /0. мл, 1.0 ммола/ при температура 0°С. Реакционната смес се затопля д стапяне на диоксана. В¹ реакционния съд се прибавя· разтвор на 2-ам ноетилфосфонова киселина /125 мг, 1.0 ммола/, Na₂C0₃ /106 мг/ и в да /2 мл/ при стайна температура. След 4 ч диоксанът се изпарява и остатъкът се подкиселява с IN НС1. Сместа се промива трикратно с етилацетат. Водната част се концентрира до сухо, като се получава ров продукт 117.

ТТХ = 0.15 /9:1.0:1.0 CHgCIg/CHgOH/HOAc/.

Получаване на 11-12-/пиперидин-4-ил/етил1-2-пиролидинон ацетил-2-аминоетилфосфОнова киселина /118/

Суровата ^ссфонова киселина 117 /464 мг/ се разтваря в

10% Н0Ас/СН₃0Н /20 мп/, след което се прибавя Pd/0H/₂ /50 мг/ и см та се хидрогенира върху апарат на Пар /50 PSI/ в продължение на ед нощ. След 20 ч реакционната смес се филтрува през целитов слои и о тратът се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 8:1:1 CHgOH/HgO/NH^OH/ се получава 118 като аморфно твърдо вещест ТТХ R|= 0.14 /8:1:1 CH₃0H/H₂0/NH₄0H/;

Й ЯмР /300 Ж, Н₂0/ б 3.40 /ГИ/, 8Н/, 3.18 /πυ, 1Н/, 2.92 /пъ, ЗН.. 2.60 /т,, 1Н/, 2.38 /πυ, 1Н/, 2.26 /πυ, 1Н/, 1.97 /πυ, 2Н/, 1.79 % ЗН/, 1.56 /πυ, 2Н/, 1.40 /πυ, 2Н/.

Получаване на метилов естер на /4-И-СЪь-амино/циклохекс; карбоксилна киселина Ц2Ц

Към суспензия на 120 /17.5 г, 0.12 мола/ в метанол /150 _; се прибавя на порции тионилхлорид /13.4 мл, 0.18 мола/ при температура -10°С, в продължение на 5 мин, след което охлаждащата баня се отстранява. След 16 часа полученият разтвор се концентрира и остат^г: кът се разтваря в диметилформамнд /150 мл/, охлажда се до 0°С и се обработва последователно с М/изопропил/₂Е1 /52 мл,'0.3 мола/ и с бензилхлорформиат /18.6 мл, 0.13 мола/. Охлаждащата баня се отстра!

- 101 нява и след 24 часа реакционната смае се концентрира. Остатъкът се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на NaHCO^, 5%

KHSO^, и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След флаш хроматография /силициев диоксид, 20% етилацетат/хексани/ се получава 121 във вид на восъкообразно вещество.

ТТХ = 0.34,/0.39 /30% етилацетат/хексани/;

¹Я1Ф /400 mHz, CDCI3/ 5 7.38 /та, 5Н/, 5.09 /is, 2Н/, 4.68 /та, 0.5Н/ 4.59 /та, 0.5Н/, 3.72 /та, 0.5Н/, 3.68 /$ , 1.5Н/, 3.67 /S, 1.5Н/,

3.50 /тп , 0.5Н/, 2.45 /та, 1Н/, 2.13-1.50 /та, 8Н/.

Получаване на метилов естер на /4-N-Cbz-амино/ И-/пропен-3-ил/1циклохексан карбоксилна киселина ΙΊ22Ι

Към разтвор на 121 /1.0 г, 3.4 ммола/ в сух тетрахидрошуран /17.2 мл/ се прибавя LDA /4.3 мл, 8.6 мола, 2.Ом/,на капки, при разбъркване и температура -78°С. Охлаждащата баня се затопля до -40°С. След разбъркване в продължение на 15 мин при температура -40°С реакционната смес се охлажда отново до -78°С и се обработва последователно с 1,3-диметил-3,4,^,6-тетрахидро-2-/1Н-пиримидон/ /2.0 ид, 17 мола/ и с алилбромид /0.44 мл, 5.1 мола/. След 2 часа реакционната смес се разрежда е етилацетат и се промива с вода, наситен разтвор на амониев хлорид, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране се получава жълто масло, което се подлага на улаш хроматография /силициев диоксид, 20% етилацетат/хексани/ и се получава 122 като восъкообразно вещество. ТТХ = 0.31 /20% етилацетат/хексани/;

ЯмР /400 mHz, CDCiy 5 7.34 /та, 5ΗΖ, 5.67 /та, 1Н/, 5.10 /S, 2Н/, 5.05 /та, 2Н/, 4.54 /να, 1Н/, 3.67 /S, ЗН/, 3.48 /та, 1Н/, 2.21 /та, 2Н/, 2.00-1.00 /га, 8Н/.

Получаване на метилов естер на 4-амино,1-/пропен-3-ил/циклохексан карбоксилна киселина /123/

Къп С1-ъс от 122 /0.63 г, 1.9 мюла/ и анизол /0.41 мл,

- 102 -

3.8 ммола/ се прибавя трифлуороцетна киселина /13 мл/ при температура 0°С. След 5 мин реакционната смес е хомогенна, охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква в продължение на една нощ. След концентриране и флаш хроматография /силициев диоксид, 17:1:1 етанол,

NH^OH/HgO се получава 123 като жълто масло.

0.53 /30% етилацетат/хексани/.

Получаване на 12-аза-3-оксо-12.2.21бициклоокт-4-ил1проп-

3-ен /124/

Разтвор на 123 /0.39 г, 1.97 ммола/ в толуен /10 мл/ се нагрява при 170°С в запоена тръба една нощ. Охладената тъмнооцветена реакционна смес се пречиства чрез флаш хроматография /силициев Д1 оксид, 85% етилацетат/хексани/, като се получава 124 във вид на чер веникавокафяво иасло.

ТТХ = 0.30 /85% етилацетат/хексани/;

²Н ЯЬ1Р /400 KHz, CDCEg/ S' 6.08 /ж, 1Н/, 5.88 /ж, 1Н/, 5.04 /ж,2Н,

3.61 /τνυ, 1Н/, 2.35 /сЦ J=7 Hi, 2Н/, 1.80-1.50 /ж, 8Н/.

Получаване на /12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-аза-3оксо-12.2.21бициклоокт-4-ил/проп-3-ен /125/

Като се следва процедурата за превръщане на 36а в 37а, след флаш хроматография /силициев диоксид, 40% етилацетат/хексани/, от 124 /0.18 г, 1.1 ммола/ се получава 125 /0.45 г, 100%/, ТТХ = 0.36 /40% етилацетат/хексани/;

²Н ЯмР /400 pHl, CDCT₃/ δ 5.87 /т,, 1Н/, 5.05 /ж, 2Н/, 4.08 /ж,2Щ

3.51 /ж, 1Н/, 3.40 /1, 1=8 Нъ, 2Н/, 2.67 /ж, 2Н/, 2.34 /Щ J=7 Hl·, 2Н/, 1.75-1.35 /ж, 13Н/, 1.47 /S, 9Н/, 1.12 /ж, 2Н/.

Получаване на 3-/1-12-/К-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2аза-3-оксо-12.2.21бициклоокт-4-ил/оцетна· киселина /126/

Като се следва процедурата за превръщане на 14 в 15, от

1<5 /0.42 г, 1.1 ммола/ се получава 126 /0.34 г, 76%/ във вид на бя- 103 ла вискозна пяна.

ТТХ = 0.58 /9.5:0.5:0.5/ CHgCtg/CHgOH/AcOH/.

Получаване на трет.-бутилов естер на /12-/М-Вос-пиперидин-4-ил/етил1-2-аза-3-оксо-12.2.21бициклоокт-4-ил/ацетил^Ь- ала нин /127/

Като се следва процедурата за превръщане на 15 в 16, след флаш хроматография /силициев диоксид, 6:1 ОНдС^/ацетон/, от 126 /0.14 г, 0.35 ммола/ се получава 127 /0.10 г, 55%/ във вид на безцветно масло.

ТТХ R|r= 0.52 /2:1 CHgCtg/ацетон/;

Ят-хР /400 х-ВХ, СЖ£₃/ S 7.90 /та, 1Н/, 4.04 /га, 2Н/, 3.56 /га,1Н/ 3.42 /та, 4Н/, 2.67 /та, 2Н/, 2.42 /t, 1=7 Нх, 2Н/, 1.76-1.34 /та,

13Н/, 1.46 /S, 18Н/, 1.12 /та, 2Н/.

Получаване на /12-/пиперидин-4-ил/етил1-2-аза-3-оксо12.2.21бициклоокт-4-ил/ацетил-р-£ланин /128/

Като се следва процедурата за превръщане на 40а в 41а, след флаш хроматография /силициев диоксид, 10:1.2:1.2/ етанол/вода/ амониев хидроксид/, от 127 /0.10 г, 0.19 ммола/ се получава 128 /29 мг, 39%/ във вид на рохкаво твърдо вещество.

2Н/, 2.48 /S, 2Н/, 2.38 /1/, Д=7 Нг, 2Н/, 2.02 /та, 2Н/, 1.78 /та,6Н/

1.58 /та, 5Н/, 1.42 /та, 2Н/.

Заявителят включва тук и методи за получаване на сведи нения, съгласно изобретението, чрез които от амини се получават гуападини, а · амидЖ“се получаваш от съответни нитрили. Обикновен! ят специалист в тази област може да получи гуанидини от амини при взаимодействие с 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидин нитрат /Methods

104 HnTynvoZ., 25b, 558, 1972/, както v. ам1Д/ии, : от съответните hi рили, ако използва процедурите, показани от Boere, R.T. и др. в J Organogel. Ciienv , 331/2/, 161-7, 1987; и Fuks, R., Tetrahedron, 21 /14/, 2147-51, 1973.

Като се прилага методологията, показана, съгласно hl Олетението, могат да се получат съединенията, включени в таблица I по-долу, които се явяват примерни съединения.

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 122 IAELE_1

- 105 0 r¹-ch₂-c-nh-r²

H

-CHj-СН-СОзН

WO 92/19595

PCT/US92/03463

- 106 TALJiEUA I - продължение

- 123 TABLE I (Cont'dO.

R²

CH, Ph r> * ^Uit-CH-CO₂H

-CH-CH₂C0₂H

-CH₂-CH₂-CO₂H o

II

C-Phe

I

- CH- CH₂-CO₂H

o II

C-Phe-Leu I

CO₂H

- 107 Активност ин виво

Следващите протоколи се използват, за да се определи активността ин виво на фиОриногенни рецепторни антагонисти, съгласно изобретението, при кучета.

кои да е

Мелез /куче/ отУдвата пола /с тегло от 7.5 до 11.5 кг/ се разполага удобно в найлонов ремък, които еликсира кучето неподвижно и оставя краката му свосодни /открити/. Пет мл кръв се изтегля или от вена садена, или от вена цедалика, с помощта на спринцовка, съдър жаща 0.5 мл 3.8%-ен цитрат, през бътердламка /19/. Допълнително, се взема 1 мл от цитратна кръв, за да се определи общият брои тромбоцити в кръвта. Извършват се тромбоцитни агрегации екс виво” /”ин витρο”/ с агонистите АЙ³ /10 мкщ/ и колаген /10 мкг/мл/, като и към два та е прибавен 1 мкМ епинедрин. Чрез центрофугиране на кръвта при 150 х г, в продължение на 5 мин, се получава плазма, обогатена на тромбо цити / богата на трсмбоцити/ /РЕР/. Ьроят на тромбоцитите се регулира до 200,000/мм с помощта на бедна на тромбоцити плазма.

Лекарството се прилага орално или като желатинова капсула, или чрез стомашен лаваж. За метода на стомашен лаваж на кучето се да ват 5 мл от лекарствения разтвор през захранваща тръба. Кръвни проби за определяне на тромбоцитно агрегиране екс виво” се вземат в следните моменти от изследването: след 0 мин, след 20, 40, 70, 90, 150, 200, 250, 300, 350, и 480 мин и след 24, 30 и 48 часа. Във всеки момент от изследването останалата бедна на тромбоцити плазма се запазва и замръзява за определяне на лекарствените нива. Три допълнителни кръвни проби се вземат на 30-тата, 55-тата и 110-тата минути след дозиране за определяне на лекарствени плазмени нива.

За интравенозната индузия се вземат кръвни проби за определяне на тромбоцитно агрегиране екс виво?’ в следните моменти от изследването: вявд на 0-вата, 30-тата, 45, 60, 90 и 120-тата мин по вре ме на ин_хузията и 2, 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 и

108 и 420 мин след прекратяване на иь*узията. Ьъв всеки момент от изсле,ването останалата бедна на тро^боцити плазма се запазва и замръзава за определяне на лекарствените нива. Лекарството се инщузира /прелива/ за 120 мин при постоянна скорост на преливане - 0.1 м/яин.

Когато се прилага интравенозен болус, 5 ι-л от лекарств ния разтвор се дават бързо. Кръвни проби за определяне на тромбоцитното агрегпране екс виво” се вземат на 0-вата, 1-вата, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 и 240-тата минута след прилагане на болуса. Във всички тези моменти на изследването, останалата бедна на тромбоцнти плазма, се запазва и се замръзява за определяне на лекарствените нива.

При групите с орално и интравенозно приложение, времен; та на събиране на кръвта се записват във всеки момент /през гореопр делените Интервали/, за да се определят лекарствените плазмени нива.

Съединението, изследвано по описаните процедури по-гор. има следната формула:

' Измерва се инхибпрането на тромбоцитното агрегпране /% от контролата/, предизвикано чрез интравенозна ин^узия при дози от 10 мкг/кг/иин и 25 мкг/кг/мин. Инхибирането е почти пълно по време на ин^-узията, а няколко часа след прекратяване на инфузията се набл!· дава наличие на частично инхибиране.

Измерв_а се и инхибирането на тромбоцитно агрегиране /? от контролата/, предизвикано от еднократно орално приложение при доза 2 мг/кг. Процентът на инхисиране на -тромбоцитното агрегпране е над 50% в продължение на 8 часа.

Claims (89)

1. ПАТЕНТНИ ПРьТеИциИ

   1. Фибриногенен рецепторен антагонист с формула I:

   0 R

   II I ^x“/^ch ₂4v -у-/сн₂/ -C-NH-CH-CH-Z

   в която X е: NH NH NH -nr⁷r³ , -nh-c-nr⁷r³ , И 7 Q -C-NR'R , 7 и R -C-NH-

   , или

   II 0

   II 0

   - 110 R където τυ = 0-5; θ 5

   Z e -COpR²; -P-OH ; -P-OH ;

   I О I IQ

   OEr R^iU където Ε^θ е С-^-далкил, арил, арилС^_далкил; tv е -СН-, -С-, или

   -М-; V е -СН-, -С- или -N-;

   Е и Е¹ означават поотделно водород, арил, като арилът означава моно· или гтолициклична ароматна система, включваща 5 или 6-членни пръстен: съдържащи 0, 1, 2, 3 или 4 хетероатома, избрани от азотен, кислород^ ен или серен; и фенилен, незаместен или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксилна, ^луорна, хлорна, бромна, йодна, циано, трифлуорметилна, Сд_далкокси, С^_^алкилкарбонилокси, Сд_^алкоксикарбонил, С^-^алкилова, аминоС^-далкилова, хидроксикарбонилСд_.дал· килова, или хидроксикарбонилС^^алкокси; Сд_далкил, незаместен или заместен с една или повене групи, избрани от: флуор, хлор, бром, йо, хидроксилна, С^_далкилкарбонил/Сд_далкил/амино, арилС^_далки_лкарбонил/Cq_ дал кил/амино, арилокси, Сд_ ^алкокси, С ^алкоксикарбонил,

   Сд-^алкиламинокарбонил, С^^алкилкарбонилокси, Сд_дЦиклоалкил, арил оксо, амино, С^_далкил, С^_₃алкиламино, аминоС^далкил, арилСд.далкиламинокарбонил, ^енилС дал кил амино, аминокарбонилСд_₄алкил, Cj_g· алкилсул^онил/Сд_далкил/амино, арилСд_1далкилсулфонил/Сд_далкил/ами но, арИЛСд-даЛКИЛСуЛфОНИЛ , Сд_далкилсул*онил, хидроксикарбонилСд-д алкил, С^_далкилоксикарбонил/Сд_далкил/а^1Ино, арилСд_|далкилсулфош /Сд_далкил/амино, арилСд_ ^далкилсулфОнил/Сд_далкил/амино, арилСд_д алкилсулфонил, Сд_далкилсулфонил, хидроксикарбонилСд.далкил, С^_дал кршоксикарбонил/Сд_далкил/амино, арилСд₄далкилоксикарбонил/Сд_д алкил/амино, Сд_д алкиламинокарбонил/Сд_д алкил/амино, арилСд_дал кил аминокарбонил/Сд_₃алккл/амино, Сд_далкиламинокарбонилокси, арилСд

   - Ill алкиламинокарбонилокси, С0_₃адкиламиносулфонил/С0_далкил/а1'ФШО, арилС0_₃алкила?1ИНОсулфОнил/С0_₃алкил/амино, Сд_₃алкиламиносулфонил или арилС0_далкиламиносулфонил; при условие, че въглеродният свързан с R или с R , е свързан само с един хетероатом;

   атом, ο

   R е водород, ³1-12^алкил’ ^He3a|ViecTeH заместен с една ши повече

   С^алкилови групи или с някоя от групите

   -СНрОСЕ⁹, -CH0CR⁹ или -С-0---C-R⁹ * II Iq II II

   0 R^y 0 СН₃ СН₃ 0 в които R⁹ означава С^алкил, прав или разклонен, или фенил и кога9 то R се явява поведе от един път, тон може да има едни и същи или различни значения;

   7 4 4

   В , R и Е означават поотделно водород, ⁹1-12^алкил’ πθ³³¹“¹⁶⁰'¹’⁶¹¹ или заместен с една или повече С^_₃алкилови или циано група, при условие, че когато циано група, το X е -NH-C-NR Е или и

   ΝΗ групи, или арилСд-^алкил,

   7 4

   R и R означават поотделно

   -C-NR⁷-R³; к = 1-4;πν =1-4; ίι

   ΝΗ р = 1-6; φ-= 0-2; или негови фармацевтично приемливи соли, както и оптичните му изомери.
2. 2. Фибриногенен рецепторен антагонист с формула I, съг^nr⁷r³,

   -C-NR⁷E³, или ням ’ ласно претенция 1, в която X означава:

   коя от групите _Qi<

   2 означава C00R².

   - 112 •з формула I, съг3 някоя от групите:

   Фибриногенен рецепторен антагонист

   7 3

   1, в която X означава -NR R , или

   У е някоя от групите:

   в
3. 3;

   1, 2 или и R¹ означават поотделно Cq_^ алкил, незаместен или заместен с една или повече групи, избрани от: халоген, хидроксилна, С^алкилсулфс ниламино, арилС0_^алкилсулфониламино, С^^алкилсулфонил, арилСд_далкилсулфонил, С|_^алкилкарбониламино, арилокси, ^алкокси, С^_^алкоксикарбонил, Сд-^алкиламинокарбонил, С^алкилкарбонилокси, Cg_gциклоалкил, арил, оксо, амино, С^^алкил, Сдалкиламино, аминоС^далкил, арвдСд-^алкиламинокарбонил, фенилС^.^алкиламино, аминокарбонил Сд-^алкил или хидроксикарбонилСд-далкил, атом, свързан с R или R , е свързан само които ть е

   Е)1 при условие, че въглеродният с един хетероатом; R е водс

   РОД, С^.^алкил, незаместен или ви групи, с някоя

   -ch₂0_Sr⁹, в които R⁹ е прав с една или повече Ср^алкилс от групите

   -CH0CR⁹ или »Q ··

   R^y 0

   C-R⁹

   II

   -_С<0 сн₃ сн₃

   С|_далкил, или ронил; R', R° и R' водород, С^алкил, незаместен или заместен с една или повече групи С^_^алкил; к = 1-4; rrv = 1-4; р = 1-3; и ср = 0 или2 или негови фармацевтично приемливи соли, както и оптичните му изомери начават поотделно или разклонен '7 ™3 _{тт го}4 ₀₃_

   - 113 -
4. 4. Фибриногенен рецепторен антагонист с формула I, съгла

   7 2 но претенция 1, в която X е -ΝΕ Е или някоя от групите: или-Сса избрани поотделно от ψε· в които Р = или 3; Е и R-L в които τυ

   У е някоя от групите нил, тиофен, имидазол, на^тил, индол, индазол, тионаътен, незаместен или заместен с хидрокси, халоген, хидроксикарбонилСд_да. кил; С^.далкил, незаместен или заместен с една или повече групи, и· брани от: арил, арилокси, С^_^алкокси, Сд^далкиламинокарбонил, ар. Сд_далкилагхйнокарбонил; водород; Сд_далкил, незаместен или заместе. с една или повече групи, избрани от халоген, хидроксилна, Седалки, карбониламино, арилС^далкилкарбонил амино, арилокси, С^^далкокси, й-далкоксикарбонил, Сд_далкиламинокарбонил, С^далкилкарбонилокси. Сд_дЦиклоалкил, арил, оксо, амино, С^.далкил, С^_далкиламино, амин; С^-далкил, арилСд_ д алкил амин ок арб онил, фенилС^-дал кил амино, аминок: бонилСд_₄алкил или хидроксикарбонилСд_далкил, при условие, че ВЪГЛ;

   родният атом, свързан с Е или Е , е свързан само с един хетероатом: 2 7 3 4

   Е е водород; Е , Е и Е означават водород; к = 1-2; пъ = 1-4; р = до 4; или неговите фармацевтично приемливи соли, както и оптичните му из омери·
5. 5. Използване на съединението, съгласно претенция 1 за Их хибиране свързването на фибриноген с тромбоцити, както и за инхиби}.

   не агрегирането на тромбоцити, за лечение или предотвратяване обраг ването на тромб или емболус при бозайници.
6. 6. Съединение, съгласно претенция 1, изорано от групата, включваща съединенията:

   WO 92/19595

   PCT/US92/03463

   - 115 - 138 -

   O₂H

   WO 92/19595

   PCT/US92/03463

   - 139 - 116 -

   PCT/US92/03463

   WO 92/19595

   - 117 - 140 -

   WO 92/19595

   118

   PCT/US92/03463

   - 141 -

   Ο

   CH₃

   Д^^соон

   WO 92/19595

   PCT/US92/03463

   119

   142 ^/CO₂H

   CH₃ или негови фармацевтично приемливи соли.

   UN , - 120 - ./ r

   - ' ^{1 r} ;
7. 7. Съединение, съгласно:прете^ия 6,'‘представляващо:

   -Л / ll ( ( (

   ( < ' I < I ' f x < V или негови фармацевтично приемливи соли.
8. 8. Съединениесъгласно претенция 6, с формула:

   или негови фармацевтично приемливи соли.
9. 9. Съединение, съгласно претенция 6, с формула:

   или негови фармацевтично приемливи соли.
10. 10. Съединение, съгласно претенция 6, с формула:

    или негови фармацевтично приемливи соли.
11. 11. Съединение, съгласно претенция 6, с формула:

    или негови фармацевтично приемливи соли.
12. 12. Съединение, съгласно претенция 1, с една от формулите:

    - 121 - или негови фармацевтично приемливи соли.
13. 13. Средство.за инхибиране свързването на фибриноген с . бозайници тромбоцити при , характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

    .-- 122 - ..¹ (( < < I( ( ( ( ( < ( < c ( (( , (( < ( < ( ((
14. 14. Средство за инхибйр^р^.йгр^г^^йеФ^ я§.< тромбоцити при бозайници, характеризиращо се с това,, че съдържа съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
15. 15. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращо се с това, че ’съдържа съединение, съгласно претенция 1, заедно с тромболитичен агент и фармацевтично приемлив носител.
16. 16. Средство, съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че тромболитичният агент е плазминогенен активатор или стреп токиназа.

    ί
17. 17. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити в бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съглас но претенция 1, заедно с антикоагулант и фармацевтично приемлив носител.
18. 18. Средство, съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че антикоагулантът е хепарин или ворфарин.
19. 19. Средство за предотвратяване образуването на тромб или при емболус т. бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
20. 20. Средство за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съедине· ние, съгласно претенция 1, заедно с тромболитичен агент и фармацевтично приемлив носител.
21. 21. Средство, съгласно претенция-19, характеризиращо се с това, че тромболитичният агент е плазминогенен активатор или стрептокиназа. -
22. 22. Средство за предотвратяване образумането на тромб или емболус при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1, заедно с антикоагулант и фармацевтично приемлив носител.

    - 123 -
23. 23. Средство, съгласно претенция 22, характеризиращо сес това, че антикоагулантът е хепарин или ворфарин.
24. 24. Средство за лечение на образуван тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
25. 25. Средство за лечение на образуван тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1, заедно с тромболитичен агент и фармацевтично приемлив носител.
26. 26. Средство, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че тромболитичният агент е плазминогенен активатор или стрептокиназа.
27. 27. Средство за лечение на образуван тромб или емболус при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1, заедно с антикоагулант и фармацевтично приемлив носител·
28. 28. Средство, съгласно претенция 27, характеризиращо сес това, че антикоагулантът е хепарин или ворфарин.
29. 29. Средство за лечение на образуван тромб или емболус при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 1, заедно с антитромбоцитен агент и фармацевтично при емлив носител.
30. 30. Средство, съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че антитромбоцитният агент е аспирин.
31. 31. метод за инхибиране свързването на ^ибриноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че^ц бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 14.

    Зф. метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бо заиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага сред ство, съгласно претенция 14.

    - 124 -
32. 33. метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 15.
33. 34. Метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 17.
34. 35. метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 19.
35. 36. Метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 20.
36. 37. метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция <2.
37. 38. метод за лечение на образуван тромб или емболус при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 24.
38. 39. метод за лечение на образуван тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 25.
39. 40. метод за лечение на образуван тромб или емболус при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 27.
40. 41. метод за лечение на ффрабуван тромб или емболус при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 29.
41. 42. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, ст. ласно претенция 1, заедно с два ми повече агента, избрани от трон-

    - 125 болитичен агент, антикоагулант и антитромбоцитен агент и фармацевти но приемлив носител.
42. 43. Средство, съгласно претенция 42, характеризиращо се с това, че тромболитичният агент е плазминогенен активатор или стрепт киназа, антикоагулантът е хепарин или ворфарин и антитромбоцитният агент е аспирин.
43. 44. Средство за предотвратяване или лечение образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че с държа съединение, съгласно претенция 1 в комбинация с два или повеи агента, избрани от тромболитичен агент, антикоагулант и антитромбс цитен агент и фармацевтично приемлив носител.
44. 45. Средство, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че тромболитичният агент е плазминогенен активатор или стрепт киназа, антикоагулантът е хепарин ми ворфарин и антитромбоцитният агент е аспирин.
45. 46. Метод за инхибиране агрегиране®® на тромбоцити при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага ср ство, съгласно претенция 42.
46. 47. метод за предотвратяване или лечение нбразуването на тромб или емболус при бозайници, характеризиращ се с това, че към б( задниците се прилага средство, съгласно претенция 44.
47. 48. Средство за инхибиране свързването на фибриноген с трс боцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 6 и фармацевтично приемлив носител.
48. 49. Метод за инхибиране свързването на фибриноген с тромбс цити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 48.
49. 50. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласи

    - 126 претенция 6, и фармацевтично приемлив носител.
50. 51. Метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при заиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 50.
51. 52. Средство за предотвратяване образуването на тромб и. емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 6 и фармацевтично приемлив носител.
52. 53. Метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайницит се прилага средство, съгласно претенция 52.
53. 54. Средство за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съ·. динение, съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлив носител.
54. 55. Метод за инхибиране свързването на фибриноген с тро. боцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 54.
55. 56. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити п; бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съглас но претенция 7 и фармацевтично приемлив носител.
56. 57. метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при ( заиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага С} ство, съгласно претенция 56. ·
57. 58. Средство за предотвратяване образуването на тромб им емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлив носител.
58. 59. метод за предотвратяване образуването на тромхб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че къмх бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 58.
59. 60. Средство за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съе

    - 127 динение, съгласно претенция 8 и фармацевтично приемлив носител.
60. 61. Метод за инхибиране свързването на диориноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращ се е това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 60.
61. 62. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 8 и фармацевтично приемлив носител.
62. 63. Метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 62.
63. 64. Средство за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 8 и фармацевтично приемлив носител.
64. 65. метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бизаиниците се прилага средство, съгласно претенция 64.
65. 66. Средство за инхибиране свързването на дибриноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 9 и фармацевтично приемлив носител.
66. 67. метод за инхибиране свързването на дибриноген с тромбоцити при бозайници, характеризиращ се с тсва, че към бозайниците се прилага средство? съгласно претенция 66.
67. 68. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 9 и фармацевтично приемлив носител.
68. 69. метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 68.
69. 70. Средство за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съедине-

    - 128 ние, съглаено претенция 9 и фармацевтично приемлив носител.
70. 71. Метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайницит се прилага средство, съгласно претенция 70.
71. 72. Средство за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съ динение, съглаено претенция 10 и фармацевтично приемлив носител.
72. 73. Метод за инхибиране свързването на фибриноген с трс боцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 72.
73. 74. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити п бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгле но претенция 10 и фармацевтично приемлив носител.
74. 75. Средство за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа с единение, съгласно претенция 10 и фармацевтично приемлив носител.
75. 76. метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 74.
76. 77. метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозаиницит се прилага средство, съгласно претенция 75.
77. 78. Средство за инхибиране свързването на фибриноген с тромбоцити при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съ динение, съгласно претенция 11 и фармацевтично приемлив носител.
78. 79. Метод за инхибиране свързването на фибриноген с тро. боцити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 78.
79. 80. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити п бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съглас

    - 129 но претенция 11 и фармацевтично приемлив носител.
80. 81. Метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 80.
81. 82. Средство за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 11 и фармацевтично приемлив носител.
82. 83. Метод за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците Сс прилага средство, съгласно претенция 82.
83. 84. Средство за инхибиране свързването на фибриноген с трс боцити при бозайници, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенция 12 и фармацевтично приемлив носител.
84. 85. метод за инхибиране свързването на фибриноген с тромбс цити при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага средство, съгласно претенция 84.
85. 86. Средство за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращо се с това,че->съдържа съединение, съгласи; претенция 12 и фармацевтично приемлив носител.
86. 87. метод за инхибиране агрегирането на тромбоцити при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага ср ство, съгласно претенция 86.
87. 88. Средство за предотвратяване образуването на тромб или емболус при бозаиници, характеризиращо се с това, че съдържа съедин ние, съгласно претенция 12 и фармацевтично приемлив носител.
88. 89. метод за предотвратяване образуването на тромб или ек болус при бозаиници, характеризиращ се с това, че към бозайниците с прилага средство, съгласно претенция 88.
89. 90. Метод за инхибиране оплождането на бозаиници, характзиращ се с това, че към бозайниците се прилага съединение, съгласие γτύάλγπδδέιττ™ σ 1