EA007744B1 - Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она - Google Patents
Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она Download PDFInfo
- Publication number
- EA007744B1 EA007744B1 EA200500237A EA200500237A EA007744B1 EA 007744 B1 EA007744 B1 EA 007744B1 EA 200500237 A EA200500237 A EA 200500237A EA 200500237 A EA200500237 A EA 200500237A EA 007744 B1 EA007744 B1 EA 007744B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- accordance
- dioxolane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 19
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical group C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical class C1=CNC(=O)CC2=CC=CC=C21 WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPAQKATYYLLTKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CCC1OCCO1 NPAQKATYYLLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CCCl)OCC NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical class [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005913 hydroamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Способ синтеза соединений формулы (I)в которой Rи R, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С-С)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Применение при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.
Description
Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2она и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I)
в которой К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, пригодны для синтеза ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.
Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский
Методы получения соединения формулы (III) описаны в публикации I. Мей. Скет. 1990, том 33.
(5), 1496-1504, а также в патентной заявке ЕР 0 204 349, путем алкилирования соединения формулы (IV)
с использованием 1-бром-3-хлорпропана в диметилсульфоксиде в присутствии трет-бутоксида калия. В патентной заявке ЕР 0 204 349 также описаны методики получения диэтилацеталя формулы (1а)
путем алкилирования соединения формулы (IV), с использованием диэтилацеталя 3-хлорпропиональдегида, в идентичных условиях (трет-бутоксид калия, диметилсульфоксид).
Применение сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, соответствует обычным условиям, необходимым для депротонирования амидной функциональной группы.
Однако алкоголяты, и в особенности трет-бутоксид калия, обладают таким недостатком, как чрезвычайная гигроскопичность, что осложняет их хранение и значительно затрудняет их применение в промышленном масштабе.
Другим реагентом, который часто используется для депротонирования амидной функциональной группы, является гидрид натрия, который применяется в диметилформамиде.
Однако спаривание гидрида натрия и диметилформамида обладает значительным недостатком из-за их взрывоопасности при относительно низких температурах, поскольку они оба являются чрезвычайно гигроскопичными.
- 1 007744
Поэтому, учитывая промышленную ценность ивабрадина и его солей, является важным выявить эффективный способ, который обеспечивает получение 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-онового соединения формулы (I) с хорошим выходом, при этом избегают использования гигроскопичных реагентов.
Сейчас заявителем было обнаружено, что реакцию алкилирования соединения формулы (IV) с бромированным соединением также можно осуществлять в присутствии гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбоната или бикарбоната, в особенности карбоната или бикарбоната натрия, калия или цезия, что является более простым в осуществлении, особенно в промышленном масштабе.
Этот факт является неожиданным, поскольку он осуществляется вопреки тому, что обычно наблюдается в случае лактамов, для депротонирования которых обычно необходимо применение сильного ос-
в которой К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, который характеризуется тем, что соединение формулы (IV)
в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, и X представляет собой уходящую группу, в органическом или гидроорганическом растворителе, в присутствии основания, выбранного из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбонатов и бикарбонатов, получая, после выделения, соединение формулы (I).
Среди уходящих групп можно отметить, но не ограничиваясь только ими, атомы галогена, предпочтительно атом брома, и такие группы, как тозилат, мезилат и трифлат.
Под гидроорганическим растворителем подразумевают смесь воды и органического растворителя.
Среди органических растворителей, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО).
Предпочтительным органическим растворителем в способе согласно настоящему изобретению является Ν-метилпирролидон.
Предпочтительным гидроорганическим растворителем в способе согласно настоящему изобретению является смесь воды и Ν-метилпирролидона.
Гидроокись натрия и гидроокись калия могут применятся в виде твердого вещества или в виде водных или органических растворов.
Если основание представляет собой гидроокись натрия, то ее обычно применяют в водном растворе.
Количество гидроокиси натрия предпочтительно составляет от 1 до 2 моль на моль соединения формулы (IV).
В присутствии гидроокиси натрия температура реакции предпочтительно находится в интервале от 20 до 100°С.
Предпочтительными карбонатами или бикарбонатами являются карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или цезия.
В присутствии карбоната натрия или карбоната калия температура реакции предпочтительно выше 80°С.
В способе в соответствии с изобретением предпочтительными соединениями формулы (V) являются те, в которых К1 и К2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
Соединения формулы (I), в которой К1 и К2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобре
- 2 007744 тения.
Соединения формулы (I), полученные способом согласно настоящему изобретению, являются особенно пригодными в качестве промежуточных продуктов при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Например, при каталитической гидрогенизации соединения формулы (I) получают соответствующее гидрированое соединение формулы (VII)
в которой Κι и К2 имеют значения, указанные для формулы (I), при снятии защиты с диацеталя этого соединения получают альдегид формулы (VIII)
который реагирует с (78)-[3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-№метилметанамином в условиях гидроаминирования с образованием ивабрадина.
Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение.
Пример 1. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он - мето дика в присутствии гидроокиси натрия.
В реактор вносили 100 г 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она, 200 мл Ν-метилпирролидона и 115 г 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана и затем температуру реакционной смеси доводили до 40°С и добавляли 71 г 30% раствора гидроокиси натрия, поддерживая при этом температуру смеси 40°С. После этого смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 2 ч; затем вливали в 400 мл воды при 60°С и реакционную смесь охлаждали до 20°С и потом, через 1 ч, до 2°С.
Образованный осадок отфильтровывали, его промывали и высушивали.
Указанное в заглавии соединение получали при выходе 87%.
Пример 2. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он - методика в присутствии карбоната калия.
В реактор вносили 100 г 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она, 250 мл Ν-метилпирролидона и 180,4 г карбоната калия и затем смесь перемешивали в течение 3 ч при 130°С. После этого добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан тремя порциями (90,8 г, 40,7 г и затем 16,3 г) с 2-часовыми интервалами и при 130°С, при этом осуществляли интенсивное перемешивание.
После возвращения температуры к температуре окружающей среды соединение выделяли путем осаждения из воды, замораживали, фильтровали и высушивали.
Указанное в заглавии соединение получали при выходе 80%.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой Κ1 и Κ2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, в котором соединение формулы (IV) подвергают реакции алкилирования, используя соединение формулы (V) в которой Κ1 и К2 имеют значения, указанные выше, и X представляет собой уходящую группу, в органическом или гидроорганическом растворителе, в присутствии основания, выбранного из- 3 007744 гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбонатов и бикарбонатов, получая после выделения соединение формулы (I).
- 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором применяют реагент формулы (V), где X представляет собой атом галогена или тозилатную, мезилатную или трифлатную группу.
- 3. Способ синтеза в соответствии с п.2, в котором применяют реагент формулы (V), где X представляет собой атом брома.
- 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором органический растворитель представляет собой Ν-метилпирролидон.
- 5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, в котором применяют гидроокись натрия в водном растворе.
- 6. Способ синтеза в соответствии с п.5, в котором количество гидроокиси натрия составляет от 1 до 2 моль на моль соединения формулы (IV).
- 7. Способ синтеза в соответствии с п.5 или 6, в котором температура реакции находится в интервале от 20 до 100°С.
- 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, в котором применяют карбонат натрия или карбонат калия.
- 9. Способ синтеза в соответствии с п.8, в котором температура реакции выше 80°С.
- 10. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-9, в котором в качестве реагента применяют соединение формулы (V), в которой К1 и К2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
- 11. Соединение формулы (I) в которой К1 и К2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
- 12. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (IV) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403829A FR2868776B1 (fr) | 2004-04-13 | 2004-04-13 | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500237A1 EA200500237A1 (ru) | 2005-10-27 |
| EA007744B1 true EA007744B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=34941960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500237A EA007744B1 (ru) | 2004-04-13 | 2005-02-21 | Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7074920B2 (ru) |
| EP (1) | EP1589014B1 (ru) |
| JP (2) | JP4511970B2 (ru) |
| KR (1) | KR100636500B1 (ru) |
| CN (1) | CN1332951C (ru) |
| AR (1) | AR047686A1 (ru) |
| AT (1) | ATE375339T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005200860B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0500478B8 (ru) |
| CA (1) | CA2496721C (ru) |
| CY (1) | CY1107101T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005002776T2 (ru) |
| DK (1) | DK1589014T3 (ru) |
| EA (1) | EA007744B1 (ru) |
| ES (1) | ES2294652T3 (ru) |
| FR (1) | FR2868776B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20074137B (ru) |
| HR (1) | HRP20070503T3 (ru) |
| MA (1) | MA27599A1 (ru) |
| ME (1) | ME01402B (ru) |
| MX (1) | MXPA05003695A (ru) |
| MY (1) | MY141223A (ru) |
| NO (1) | NO329438B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ538327A (ru) |
| PL (1) | PL1589014T3 (ru) |
| PT (1) | PT1589014E (ru) |
| RS (1) | RS50546B (ru) |
| SG (1) | SG116573A1 (ru) |
| SI (1) | SI1589014T1 (ru) |
| UA (1) | UA81772C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005111026A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501467B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| KR101478855B1 (ko) | 2007-05-30 | 2015-01-02 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법 |
| EP2367782B1 (en) | 2008-12-22 | 2013-02-13 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for preparation of ivabradine |
| SI23290A (sl) | 2010-02-12 | 2011-08-31 | Krka D.D., Novo Mesto | Nove oblike ivabradin hidroklorida |
| FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1160935A3 (ru) * | 1981-05-19 | 1985-06-07 | Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами |
| US4584293A (en) * | 1984-05-17 | 1986-04-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Aminotetralin derivatives |
| US4737495A (en) * | 1985-06-01 | 1988-04-12 | Dr. Karl Tomae, Gmbh | (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3242599A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2568416B2 (ja) * | 1986-11-04 | 1997-01-08 | 大塚製薬株式会社 | ヒドロフルオレン誘導体 |
| JPH0495078A (ja) * | 1990-08-08 | 1992-03-27 | Nippon Shoji Kk | ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体 |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW279860B (ru) * | 1993-11-12 | 1996-07-01 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
-
2004
- 2004-04-13 FR FR0403829A patent/FR2868776B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-07 CA CA2496721A patent/CA2496721C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 US US11/057,491 patent/US7074920B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-15 SG SG200500769A patent/SG116573A1/en unknown
- 2005-02-17 BR BRPI0500478A patent/BRPI0500478B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 AU AU2005200860A patent/AU2005200860B2/en not_active Expired
- 2005-02-18 NZ NZ538327A patent/NZ538327A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 CN CNB2005100542097A patent/CN1332951C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 GE GEAP8648A patent/GEP20074137B/en unknown
- 2005-02-18 AR ARP050100587A patent/AR047686A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-18 NO NO20050885A patent/NO329438B1/no unknown
- 2005-02-18 ZA ZA2005/01467A patent/ZA200501467B/en unknown
- 2005-02-18 JP JP2005041811A patent/JP4511970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 UA UAA200501523A patent/UA81772C2/ru unknown
- 2005-02-18 MA MA28113A patent/MA27599A1/fr unknown
- 2005-02-18 MY MYPI20050622A patent/MY141223A/en unknown
- 2005-02-19 KR KR1020050013871A patent/KR100636500B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 AT AT05290382T patent/ATE375339T1/de active
- 2005-02-21 WO PCT/FR2005/000395 patent/WO2005111026A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-21 DE DE602005002776T patent/DE602005002776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 SI SI200530088T patent/SI1589014T1/sl unknown
- 2005-02-21 EP EP05290382A patent/EP1589014B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 ES ES05290382T patent/ES2294652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 RS RSP-2007/0493A patent/RS50546B/sr unknown
- 2005-02-21 PL PL05290382T patent/PL1589014T3/pl unknown
- 2005-02-21 DK DK05290382T patent/DK1589014T3/da active
- 2005-02-21 ME MEP-2007-493A patent/ME01402B/me unknown
- 2005-02-21 EA EA200500237A patent/EA007744B1/ru unknown
- 2005-02-21 PT PT05290382T patent/PT1589014E/pt unknown
- 2005-04-07 MX MXPA05003695A patent/MXPA05003695A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-10-29 HR HR20070503T patent/HRP20070503T3/xx unknown
- 2007-12-19 CY CY20071101612T patent/CY1107101T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-25 JP JP2009220282A patent/JP2010043096A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1160935A3 (ru) * | 1981-05-19 | 1985-06-07 | Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами |
| US4584293A (en) * | 1984-05-17 | 1986-04-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Aminotetralin derivatives |
| US4737495A (en) * | 1985-06-01 | 1988-04-12 | Dr. Karl Tomae, Gmbh | (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI374134B (en) | New process for the synthesis of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| JP5563600B2 (ja) | イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法 | |
| JP2010043096A (ja) | １，３−ジヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| CA2697562C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EA007743B1 (ru) | Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она | |
| EA020735B1 (ru) | Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| HK1079776B (en) | The synthesis of 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and the use thereof | |
| HK1189892A1 (zh) | 合成伊伐布雷定以及其可药用酸加成盐的新方法 | |
| HK1140188B (en) | New process for the synthesis of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, and application thereof |