ME01402B - Postupak sinteze derivata 1.3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i adicionih soli farmaceutski prihvatljive kiseliine - Google Patents
Postupak sinteze derivata 1.3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i adicionih soli farmaceutski prihvatljive kiseliineInfo
- Publication number
- ME01402B ME01402B MEP-2007-493A MEP2007493A ME01402B ME 01402 B ME01402 B ME 01402B ME P2007493 A MEP2007493 A ME P2007493A ME 01402 B ME01402 B ME 01402B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis process
- synthesis
- ivabradine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=CC=CC=C21 WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical compound C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAQKATYYLLTKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CCC1OCCO1 NPAQKATYYLLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDNRFMIOVQZMT-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanal Chemical compound ClCCC=O FFDNRFMIOVQZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 bromine compound Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N dioxepane Chemical compound C1CCOOCC1 HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze 1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on derivata i, njihove primene u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule
u kojoj R1 i R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu iii razgranatu (C1-C8) alkoksi grupu, ili, zajedno sa atomom ugljenika, koji ih nosi, obrazuju prsten 1, 3-dioksana, 1, 3-dioksolana ili 1, 3-dioksepana.
Jedinjenja formule (I) dobijena u skladu sa postupkom pronalaska koriste se u sintezi ivabradina formule (II):
ili 3-{3-[{[(7S)-3, 4-dimetoksibiciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5'trien-7 il]metil}(metil)amino]propil}-7, 8-dimetoksi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njegovih hidrata.
Ivabradin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, posebno, njegov hlorhidrat, poseduju veoma zanimljiva farmakološka i terapeutska svojstva, između ostalih, bradikardijalna svojstva, koja omogućavaju ovim jedinjenjima da se upotrebljavaju za Iečenje ili prevenciju različitih kliničkih situacija ishemije miokarda, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i udruženi poremećaji ritma, kao i u različitim patologijama ponašanja poremećaja ritma, između ostalog, supra-ventrikularnih.
Izrada i korišćenje u terapiji ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, posebno, njegovog hiorhldrata, opisani su u evropskom patentu EP 0534 859.
Taj patent opisuje sintezu hlorhidrata ivabradina počevši od jedinjenja formule (III):
Jedan pristup jedinjenju formula (III ) je opisan u publikaciji J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504, kao i u patentu EP 0204349, putem aikilovanja jedinjenja formule (IV):
sa 1-bromo-3-hloropropanom, u dimetilsutfoksidu, u prisustvu kalijum tero-butilata. Patent EP 0204349 opisuje, isto tako, pristup dietilacetalu formule (Ia):
putem alkilovanja jedinjenja formule (IV) sa 3-hloropropionalđehid dletilacetaiom pod istim uslovima (kalijum terc-butilat, dimetilsulfoksid).
Korišćenje jake baze, kao Što je kalijum terc-butilat, pod uobičajenim uslovima, potrebno je za deprotonovanje amidne funkcije.
Međutim, alkoholati, između ostalih, kalijum terc-butilat, pokazali su nepraktičnost time što su ekstremno higroskopni, što kompfikuje njihovo skladištenje i čini slabije njihovo korišćenje na industrijskoj skali.
Jedan drugi reaktiv, koji se obično koristi za deprotonovanje amidne funkcije je natrijum hidrid, koji se koristi u dimetilformamidu.
Međutim, par natrijum hidrid/dimetilformsrnid, pored činjenice da je isto tako vrlo higroskopan, ispoljava veću nepraktičnost time što je eksplozivan na osnovnim temperaturama.
Dakle, isplativost industrijskog interesa u vezi sa ivabradinom i njegovim solima bila je imperativ da se pronađe procedura izvođenja koja dopušta, između ostalog, dobijanje 1, 3-dihidro-2W-3-benzazepin-2-on derivata formule (I) u dobrom prinosu, sve kako bi se izbegla upotreba higroskopnih reaktiva.
Ali, Zahtevalac je uvideo da reakcija alkilovanja jedinjenja formule (IV) sa jedinjenjem broma može, takođe, biti ostvariva u prisustvu natrijum hidroksida u vodenom rastvoru, natrijum karbonata ili kalijum karbonata, čija izrada je daleko više bogata, naročito po industrijskom merilu.
Ova je činjenica iznenađujuća jer je suprotno onome što se obično primećuje za laktame, budući da njihovo deprotonovanje obično zahteva korišćenje jače baze.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na proceduru sinteze jedinjenja formule (I):
u kojoj R1 i R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C8) alkoksi grupu, ili, zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi, obrazuju prsten 1, 3-dioksana, 1, 3-dioksolana ili 1, 3-dioksepana, opisana time što se podvrgava jedinjenje formule (IV):
reakciji alkilacije sa jedinjenjem formule (V):
u kojoj su R1 i R2 kao što su prethodno definisani i, X predstavlja odlazeću grupu, u N-metilpirolidonu, u prisustvu baze odabrane između natrijum hidroksida u vodenom rastvoru i natrijum ili kalijum karbonata da bi se dobilo posle izolovanja jedinjenje formule (I).
Među odlazećim grupama mogu se navesti, ne u svojstvu ograničavanja, atomi halogena, poželjno, atom broma i, grupe tozilat, mezilat i triflat.
Količina natrijum hidroksida, poželjno je između 1 i 2 mola po molu jedinjenja formule (IV).
U prisustvu natrijum hidroksida, poželjno je da se temperatura reakcije nalazi između 20 i 100°C.
U prisustvu natrijum ili kalijum karbonata, poželjno je da je temperatura reakcije viša od 80°C.
U proceduri, koja je u skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (V) pre svega se koriste zato što njihove R1 i R2 zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi formiraju prsten 1, 3-dioksana, 1, 3-doksolana ili 1, 3-dioksepana.
Jedinjenja formule (i), čiji R1 i R2 zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi formiraju prsten 1, 3-đioksana, 1, 3-dioksolana ili 1, 3-dioksepana, novi su proizvodi, upotrebljivi kao sintetski intermedijeri u industrijskoj herniji ili farmaceutici i u ovom svojstvu sastavni su deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I), dobijena u skladu sa procedurom ovog pronalaska, naročito se koriste kao sintetski intermedijeri u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Kao primer, katalitička hidrogenacija jedinjenja formule (I) vodi do hidorgenizovanog jedinjenja koje odgovara formuli (VII):
u kojoj su R1 i R2 kao što su definisani za formulu (I),
gde uklanjanje zaštite sa diacetala proizvodi aldehid formule (VIII):
koji je podvrgnut reakciji sa (7S)-3, 4-dimetoksibiciklo[4. 2. 0jokta-1, 3, 5-trien-7-il]-N-metilmetanaminom u uslovima reduktivne aminacije kako bi se dobio ivabradin. Primeri u nastavku, ilustruju pronalazak.
PRIMJER 1: 3-[2-{1, 3-dioksolan-2-iI)-etiI]-7, 8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on - radni postupak u prisustvu natrijum hidroksida
U reaktor, napuniti 100 g 7, 8-dimetoksi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on, 200 ml N-metil-pirolidona i 115 g 2-(2-bromoetil)-1, 3-dioksolana zatim, dovesti temperaturu reakcione sredine na 40°C i dodati 71 g rastvorenog natrijum hiroksida od 30% održavajući temperaturu mase na 40°C. Posle toga, grejati mešavinu na 60°C i, mućkati tokom 2h zatim, procediti 400 mi vode na 60°C, ohladiti reakcionu sredinu na 20°C onda, posle 1 h, na 2°C.
Filtrirati dobijeni talog, isprati ga i osušiti ga.
Naslovljeni proizvod je dobijen sa prinosom od 87%.
PRIMJER 2: 3-[2-(1, 3-dioksolan-2-il)-etil]-7, 8-dimetoksi-1, 3-dihidro-2H-3-
benzazepin-2-on - radni postupak u prisustvu kaiijum karbonata
U reaktor, napuniti 100 g 7, 8-dimetoksi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on, 250 ml N-metil-pirolidona i 180, 4 g kaiijum karbonata zatim, mućkati ovu mešavinu u toku 3h na 130°C. Posle toga, dodati tri puta u 2-satnim intervalima i na 130°C, pri snažnom mućkanju, 2-(2-bromoetil)-1, 3-dioksolan (90, 8 g, 40, 7 g zatim, 16, 3 g).
Posle povratka na temperaturu sredine, proizvod se izoluje putem taloženja u vodi, zaleđivanja, ceđenja i sušenja.
Naslovljeni proizvod je dobijen sa prinosom od 80%.
Claims (11)
1. Postupak sinteze jedinjenja formule (i): u kojoj R1 i R2, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C8) alkoksi grupu, ili, zajedno sa atomom ugtjenika koji ih nosi, obrazuju prsten 1, 3-dioksana,1, 3-dioksolana ili 1, 3-dioksepana, naznačen time što se jedinjenje formule (IV): podvrgava reakciji alkilacije sa jedinjenjem formule (V): u kojoj su R1 i R2 kao što su prethodno definisani i, X predstavlja odlazeću grupu, u N-metilpirolidonu, u prisustvu baze odabrane između natrijum hiđroksida u vodenom rastvoru i natrijum ili kalijum karbonata da bi se dobilo posle izolovana jedinjenje formule (I).
2. Postupak sinteze kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što koristi reaktiv formule (V) u kojoj X predstavlja atom halogena ili grupu toziiata, mezilata ili triflata.
3. Postupak sinteze kao u patentnom zahtevu 2, naznačen time što koristi reaktiv formule (V) u kojoj X predstavlja atom broma.
4. Postupak sinteze kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što koristi natrijum hidroksid u vodenom rastvoru.
5. Postupak sinteze kao u patentnom zahtevu 4, naznačen time što je količina natrijum hidroksida između 1 i 2 mola po molu jedinjenja formule (IV).
6. Postupak sinteze kao u bilo kom od patentnih zahteva 4 ili 5, naznačen time što je temperatura reakcije između 20 i 100°C.
7. Postupak sinteze kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što koristi natrijum karbonat ili kalijum karbonat.
8. Postupak sinteze kao u patentnom zahtevu 7, naznačen time što je temperatura reakcije viša od 80°C.
9. Postupak sinteze kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što kao reaktiv koristi jedinjenje formule (V), u kojoj R1 i R2 zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi formiraju prsten 1, 3-dioksana, 1, 3-dioksolana ili 1, 3-dioksepana.
10. Jedinjenje formule (I): u kojoj R1 i R2 zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi formiraju prsten 1, 3-dioksana, 1, 3-dioksolana ili 1, 3-dioksepana.
11. Postupak sinteze ivabradina, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njegovih hidrata, u kome se jedinjenje formule (IV) prevodi u intermedijer formule (I), kao u patentnom zahtevu 1 zatim, intermedijer formule (I) se prevodi u ivabradin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403829A FR2868776B1 (fr) | 2004-04-13 | 2004-04-13 | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP05290382A EP1589014B1 (fr) | 2004-04-13 | 2005-02-21 | Procédé de synthèse de dérives de la 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one et application à la synthèse de l'ivabradine et des sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01402B true ME01402B (me) | 2010-05-07 |
Family
ID=34941960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2007-493A ME01402B (me) | 2004-04-13 | 2005-02-21 | Postupak sinteze derivata 1.3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i adicionih soli farmaceutski prihvatljive kiseliine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7074920B2 (me) |
| EP (1) | EP1589014B1 (me) |
| JP (2) | JP4511970B2 (me) |
| KR (1) | KR100636500B1 (me) |
| CN (1) | CN1332951C (me) |
| AR (1) | AR047686A1 (me) |
| AT (1) | ATE375339T1 (me) |
| AU (1) | AU2005200860B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0500478B8 (me) |
| CA (1) | CA2496721C (me) |
| CY (1) | CY1107101T1 (me) |
| DE (1) | DE602005002776T2 (me) |
| DK (1) | DK1589014T3 (me) |
| EA (1) | EA007744B1 (me) |
| ES (1) | ES2294652T3 (me) |
| FR (1) | FR2868776B1 (me) |
| GE (1) | GEP20074137B (me) |
| HR (1) | HRP20070503T3 (me) |
| MA (1) | MA27599A1 (me) |
| ME (1) | ME01402B (me) |
| MX (1) | MXPA05003695A (me) |
| MY (1) | MY141223A (me) |
| NO (1) | NO329438B1 (me) |
| NZ (1) | NZ538327A (me) |
| PL (1) | PL1589014T3 (me) |
| PT (1) | PT1589014E (me) |
| RS (1) | RS50546B (me) |
| SG (1) | SG116573A1 (me) |
| SI (1) | SI1589014T1 (me) |
| UA (1) | UA81772C2 (me) |
| WO (1) | WO2005111026A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200501467B (me) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2162438A4 (en) | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
| ES2402765T3 (es) | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
| EP2534135A2 (en) | 2010-02-12 | 2012-12-19 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Novel forms of ivabradine hydrochloride |
| FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3242599A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2568416B2 (ja) * | 1986-11-04 | 1997-01-08 | 大塚製薬株式会社 | ヒドロフルオレン誘導体 |
| JPH0495078A (ja) * | 1990-08-08 | 1992-03-27 | Nippon Shoji Kk | ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体 |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW279860B (me) * | 1993-11-12 | 1996-07-01 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
-
2004
- 2004-04-13 FR FR0403829A patent/FR2868776B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-07 CA CA2496721A patent/CA2496721C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 US US11/057,491 patent/US7074920B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-15 SG SG200500769A patent/SG116573A1/en unknown
- 2005-02-17 BR BRPI0500478A patent/BRPI0500478B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 AR ARP050100587A patent/AR047686A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-18 JP JP2005041811A patent/JP4511970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 MY MYPI20050622A patent/MY141223A/en unknown
- 2005-02-18 UA UAA200501523A patent/UA81772C2/uk unknown
- 2005-02-18 CN CNB2005100542097A patent/CN1332951C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 ZA ZA2005/01467A patent/ZA200501467B/en unknown
- 2005-02-18 AU AU2005200860A patent/AU2005200860B2/en not_active Expired
- 2005-02-18 NO NO20050885A patent/NO329438B1/no unknown
- 2005-02-18 NZ NZ538327A patent/NZ538327A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 GE GEAP8648A patent/GEP20074137B/en unknown
- 2005-02-18 MA MA28113A patent/MA27599A1/fr unknown
- 2005-02-19 KR KR1020050013871A patent/KR100636500B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 PL PL05290382T patent/PL1589014T3/pl unknown
- 2005-02-21 EA EA200500237A patent/EA007744B1/ru unknown
- 2005-02-21 RS RSP-2007/0493A patent/RS50546B/sr unknown
- 2005-02-21 ME MEP-2007-493A patent/ME01402B/me unknown
- 2005-02-21 ES ES05290382T patent/ES2294652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 DK DK05290382T patent/DK1589014T3/da active
- 2005-02-21 WO PCT/FR2005/000395 patent/WO2005111026A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-21 SI SI200530088T patent/SI1589014T1/sl unknown
- 2005-02-21 PT PT05290382T patent/PT1589014E/pt unknown
- 2005-02-21 AT AT05290382T patent/ATE375339T1/de active
- 2005-02-21 DE DE602005002776T patent/DE602005002776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 EP EP05290382A patent/EP1589014B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-07 MX MXPA05003695A patent/MXPA05003695A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-10-29 HR HR20070503T patent/HRP20070503T3/xx unknown
- 2007-12-19 CY CY20071101612T patent/CY1107101T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-25 JP JP2009220282A patent/JP2010043096A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI301129B (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| CN102516115B (zh) | 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物 | |
| RS52542B (sr) | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| CA2724878C (en) | 3,4-dihydropyrimidine trpa1 antagonists | |
| HUP0301665A2 (en) | Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives which are useful as orexin receptor antagonists | |
| RS51305B (sr) | Derivati 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepina, postupak za njihovu izradu i farmaceutske smeše koje ih sadrže | |
| JP2010043096A (ja) | １，３−ジヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| KR101166630B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| RS51232B (sr) | Novi postupak sinteze derivata 1,3,4,5-tetrahidro-2h-3benzazepin-2-on-a i primena u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| RS52529B (sr) | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli | |
| MD4443C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrilului şi aplicarea lui în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic | |
| HK1079776B (en) | The synthesis of 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and the use thereof | |
| MD4335C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia | |
| CN103145619A (zh) | 7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*的制备 | |
| HK1189892A1 (zh) | 合成伊伐布雷定以及其可药用酸加成盐的新方法 | |
| HK1189892B (en) | Novel method for synthesising ivabradine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts | |
| KR20060136458A (ko) | Ｉｇｆ-1ｒ 억제제로서 테트라히드로이소퀴놀린- 및테트라히드로벤즈아제핀 유도체 |