ES2294652T3 - Procedimiento de sintesis de derivados de 1,3-dihidro-2h-3-benzacepin-2-ona y su aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de derivados de 1,3-dihidro-2h-3-benzacepin-2-ona y su aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I): en la cual R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi(C1-C8) lineal o ramificado, o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1, 3-dioxano, 1, 3-dioxolano ó1, 3-dioxepano, caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (IV): a una reacción de alquilación con el compuesto de fórmula (V): en la cual R1 y R2 son como se han definido anteriormente y X representa un grupo saliente, en N-metilpirrolidona, en presencia de una base elegida entre hidróxido sódico en solución acuosa y el carbonato de sodio o de potasio para conducir, después de la separación, al compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis de derivados de
1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
y su aplicación en la síntesis de ivabradina y de sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de derivados de
1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
y a su aplicación en la síntesis de ivabradina y de sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula
(I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ó
1,3-dioxepano.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de
ivabradina, de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]
propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable y de sus
hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptable, y más en particular su
clorhidrato, presentan propiedades farmacológicas y terapéuticas muy
interesantes, particularmente propiedades bradicardizantes, las
cuales hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la
prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia
miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y los
trastornos del ritmo asociados, así como en las diferentes
patologías que comprenden trastornos del ritmo, particularmente
supraventricular.
La preparación y utilización en terapéutica de
la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, y más en particular de su clorhídrato,
se han descrio en la patente europea EP 0 534 859.
Esta patente describe la síntesis del
clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La síntesis del compuesto de fórmula (III) se ha
descrito en la publicación J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5),
1496-1504, así como en la patente EP 0204349, por
alquilación del compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
con
1-bromo-3-cloropropano,
en dimetilsulfóxido, en presencia de terc-butilato
de
potasio.
La patente EP 0204349 también describe la
obtención del dietilacetal de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
por alquilación del compuesto de
fórmula (IV) con el dietilacetal del
3-cloropropionaldehído en las mismas condiciones
(terc-butilato de potasio,
dimetilsulfóxido).
La utilización de una base fuerte tal como
terc-butilato de potasio se corresponde con las
condiciones habituales requeridas para desprotonar una función
amida.
Sin embargo, los alcoholatos, y particularmente
el terc-butilato de potasio, presentan el
inconveniente de ser extremadamente higroscópicos, lo cual complica
su almacenamiento y hace más delicada su utilización a escala
industrial.
Otro reactivo habitualmente empleado para
desprotonar una función amida es el hidruro de sodio, utilizado en
dimetilformamida.
Sin embargo, la pareja hidruro de
sodio/dimetilformamida, además del hecho de que es per se
también muy higroscópica, presenta el inconveniente principal de
ser explosiva a temperaturas relativamente bajas.
Ahora bien, habida cuenta del interés industrial
de la ivabradina y de sus sales, era imperativo encontrar un
procedimiento que porporcionase rendimiento y que permitiese
acceder, en particular, al derivado de
1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
de fórmula (I), con un buen rendimiento, evitando la utilización de
reactivos higroscópicos.
Ahora bien, la Firma solicitante se ha dado
cuenta que la reacción de alquilación del compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de bromo también podía realizarse en presencia de
hidróxido sódico en solución acuosa, de un carbonato de sodio o de
potasio, cuya manipulación es mucho más cómoda, en particular a
escala industrial.
Este hecho es sorprendente, pues va en contra de
lo que habitualmente se observa para las lactamas, ya que su
desprotonación requiere habitualmente la utilización de una base más
fuerte.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano,
\newpage
caracterizado porque se somete el compuesto de
fórmula (IV):
a una reacción de alquilación con
el compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} y R_{2} son
tales como se han definido anteriormente y X representa un grupo
saliente,
en N-metilpirrolidona,
en presencia de una base seleccionada entre
hidróxido sódico en solución acuosa y carbonato de sodio o de
potasio,
para conducir, después de aislamiento, al
compuesto de fórmula (I).
Entre los grupos salientes se pueden citar, a
título no limitativo, los átomos de halógeno, preferentemente el
átomo de bromo, y los grupos tosilato, mesilato y triflato.
La cantidad de hidróxido sódico se encuentra
comprendida preferentemente entre 1 y 2 moles por mol de compuesto
de fórmula (IV).
En presencia de hidróxido sódico, la temperatura
de reacción se encuentra comprendida preferentemente entre 20 y
100ºC.
En presencia de carbonato de sodio o de potasio,
la temperatura de reacción preferentemente es superior a 80ºC.
En el procedimiento según la invención, los
compuestos de fórmula (V) preferentemente utilizados son aquellos
para los cuales R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de
carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano,
1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.
Los compuestos de fórmula (I) para los cuales
R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de carbono que los
porta un ciclo 1,3-dioxano,
1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano son
productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la
industria química o farmacéutica, y, a este respecto, forman parte
integrante de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la presente invención son particularmente útiles
como intermedios de síntesis en la síntesis de ivabradina y de sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
A título de ejemplo, la hidrogenación catalítica
de un compuesto de fórmula (I) conduce al compuesto hidrogenado
correspondiente de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} y R_{2} son
como se han definido en la fórmula
(I),
\newpage
donde la desprotección del diacetal conduce al
aldehído de fórmula (VIII):
el cual se hace reaccionar con
(7S)-[3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina
en condiciones de aminación reductora, para conducir a la
ivabradina.
Los ejemplos dados a continuación ilustran la
invención.
En un reactor se cargaron 100 g de
7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
200 ml de N-metilpirrolidona y 115 g de
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
y luego se llevo la temperatura del medio de reacción a 40ºC y se
adicionaron 71 g de lejía de sosa al 30%, manteniendo la temperatura
de la masa a 40ºC. Seguidamente se calentó la mezcla a 60ºC y se
agitó durante 2 h, entonces se vertieron 400 ml de agua a 60ºC, se
refrigeró el medio de reacción a 20ºC, y posteriormente, después de
1 h, a 2ºC.
Se filtró el precipitado obtenido, se lavó y se
secó.
El producto del título se obtuvo con un
rendimiento del 87%.
En un reactor se cargaron 100 g de
7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
250 ml de N-metilpirrolidona y 180,4 g de carbonato
de potasio, luego se agitó esta mezcla durante 3h a 130ºC.
Seguidamente, se adicionó en tres veces, en un intervalo de 2 h y a
130ºC, bajo fuerte agitación,
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
(90,8 g, 40,7 g y luego 16,3 g).
Después de retorno a temperatura ambiente, el
producto se separó por precipitación en agua, congelado, filtración
y secado.
El producto del título se obtuvo con un
rendimiento del 80%.
Claims (11)
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos
de fórmula (I):
en la cual R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificado,
o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano
ó1,3-dioxepano,
caracterizado porque se somete el
compuesto de fórmula (IV):
a una reacción de alquilación con
el compuesto de fórmula
(V):
en la cual R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente y X representa un grupo
saliente,
en N-metilpirrolidona,
en presencia de una base elegida entre hidróxido
sódico en solución acuosa y el carbonato de sodio o de potasio
para conducir, después de la separación, al
compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza un reactivo
de fórmula (V) en el cual X representa un átomo de halógeno o un
grupo tosilato, mesilato o triflato.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 2, caracterizado porque se utiliza un reactivo
de fórmula (V) en el cual X representa un átomo de bromo.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque utiliza hidróxido sódico en solución acuosa.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad de
hidróxido sódico se encuentra comprendida entre 1 y 2 moles por mol
de compuesto de fórmula (IV).
6. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado
porque la temperatura de reacción se encuentra comprendida entre 20
y 100ºC.
7. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque se utiliza carbonato de sodio o de potasio.
8. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura de
reacción es superior a 80ºC.
9. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado
porque se utiliza como reactivo un compuesto de fórmula (V) en el
cual R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de carbono que
los porta, un ciclo 1,3-dioxano,
1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.
10. Compuesto de fórmula (I):
en la cual R_{1} y R_{2}
forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo
1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o
1,3-dioxepano.
11. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de
sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, en el
cual el compuesto de fórmula (IV) se transforma en el intermedio de
fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1 y luego
el intermedio de fórmula (I) se transforma en ivabradina.
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