PT1589014E - Processo de sintese de derivados da 1,3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-ona e aplicação na sintese da ivrabadina e dossais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico - Google Patents
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Description
de síntese de derivados da 1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona e aplicação na síntese da ivrabadina e dos sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico" A invenção presente diz respeito a um processo de síntese de derivados da 1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, e a sua aplicação na síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese dos compostos com a fórmula (I) :
III na qual R* e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um deles um grupo alcoxilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, ou então formam em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um ciclo de 1,3-dioxano, de 1,3-dioxolano ou de 1,3-dioxepano.
Os compostos com a fórmula (I) obtidos de acordo com o processo da invenção são úteis para a síntese da ivabradina com a fórmula (II) : OCH,
X \......./ % 13 ou 3-(3-((((70)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi- 1.3.4.5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos. A ivabradina, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente as suas propriedades bradicardizantes, que tornam estes compostos Úteis para o tratamento ou a prevenção das diversas situações clínicas de isquémia do miocárdio, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e das perturbações do ritmo cardíaco associadas, bem como das diferentes patologias que comportam problemas do ritmo, nomeadamente as supraventriculares. A preparação e a utilização terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais em especial do seu cloridratos, forma descritas na patente europeia EP 0 §-M . 8Õr.
Esta patente descreve a síntese do cloridrato de ivabradina a partir dou composto com a fórmula (III) :
uma via de acesso ao composto com a fórmula (III) foi descrita na publicação J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504, bem como na patente EP 0 204.349, por alquilação do composto com a fórmula (IV) :
pelo l-bromo-3-cloropropanoe,em sulfóxido de dimetilo, na presença de terc-butilato de potássio. A patente EP 0 204.349 descreve também o acesso ao dietilacetal com a fórmula (Ia)
JáCE !' o. .y · . jj. OCH,CTHt | por alquilação do composto com a fórmula (IV) pelo dietilacetal do 3-cloropropionaldeído, em condições reaccionais idênticas (terc-butilato de potássio e , sulfóxido de dimetilo). A utilização de uma base forte tal como o terc-butóxido de potássio corresponde às condições habituais necessárias para desprotonar uma função amida.
Por outro lado, os alcoolatos, e nomeadamente o terc-butilato de potássio, têm o inconveniente de serem extremamente higroscópicos, o que complica a sua armazenagem e torna mais delicada a sua utilização a escala industrial.
Um outro reagente que é habitualmente utilizado para desprotonar uma função amida é o hidreto de sódio, utilizado em dimetilformamida.
No entanto, o conjunto de hidreto de sódio e dimetilformamida, para além de ser ele próprio muito higroscópico, apresenta ainda o inconveniente muito importante de ser explosivo a temperaturas relativamente baixas.
No entanto, tendo em atenção o interesse industrial da ivabradina e dos seus sais, era necessário que se encontrasse um processo sujo desempenho permitisse nomeadamente aceder ao derivado de 1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona com a fórmula (I) com um bom rendimento, evitando ao mesmo tempo a utilização de reagentes higroscópicos. A Autora apercebeu-se que a alquilação do composto com a fórmula (IV) por um composto bromado podia também ser levada a cabo em presença de soda cáustica, ou de um carbonato ou de um bicarbonato de sódio, de potássio ou de césio, cuja manipulação é muito mais fácil, em especial à escala industrial.
Esta constatação é surpreendente, uma vez que é ao contrário daquilo que é habitualmente observado para as lactamas, uma vez que a sua desprotonação necessita em geral que seja utilizada uma base mais forte.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese dos compostos com a fórmula (I) : na qual Ri e fe, idênticos ou diferentes, representem cada um deles um grupo alcoxilo linear ou ramificado, ou então formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um ciclo de 1,3-dioxano, de 1,3-dioxolano ou de 1, 3-dioxepano. caracterizado por se submeter o composto com a fórmula (IV):
a uma reacção de alquilação pelo composto com a fórmula (V) :
3E na qual Rj e R2 sejam tais como se definiram acima, e X represente um grupo de saída, em N-metilpirrolidona, na presença de uma base seleccionada de entre uma solução aquosa de soda cáustica e 0 carbonato de sódio ou o de potássio, para se obter o composto com a fórmula (I).
Entre os grupos de saída, podem citar-se a título não limitativo os átomos de halogéneo, preferivelmente o bromo, bem como os grupos tosilato, mesilato e triflato. A quantidade de soda cáustica encontra-se de preferência entre 1 e 2 moles por mole de composto com a fórmula (IV).
Em presença de soda, a temperatura reaccional encontra-se preferencialmente compreendida entre 20 e
Na presença de carbonato de sódio ou de potássio, a temperatura reaccional é preferencialmente superior a 80°C.
No processo de acordo com a invenção, os compostos com a fórmula (V) que são utilizados de preferência são aqueles para os quais R: e R2 formarem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam, um ciclo de 1,3-dioxano, de 1,3-dioxolano, ou de 1,3-dioxazepano.
Os compostos com a fórmula (I) para os quais Pa e R2 formam em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam, um ciclo de 1,3-dioxano, de 1,3-dioxolano, ou de 1,3-dioxazepano são produtos novos , úteis como intermediários de síntese na indústria química ou na farmacêutica, e fazem a esse título uma parte integrante da invenção presente.
Os compostos com a fórmula (I) obtidos de acordo com o processo da invenção presente são especialmente úteis como intermediários para a síntese de ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A titulo de exemplo, a hidrogenação catalítica de um composto com a fórmula (I) leva ao composto hidrogenado correspondente com a fórmula (VII) : jk 1 as' n o na qual Ri e R2 são tais como se definiram para a fórmula (I), cuja desprotecção conduz ao aldeído com á fórmula (VIII):
,0, 4S» iT V A ‘ li 1 »AAJ \ I (VIII) ipe se faz reagir com a (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina sob condições de aminação redutora, para se obter a ivabradina.
Os exemplos adiante neste documento ilustram a invenção: EXEMPLO 1: 3-[2- (1,3-Dioxolan-2-il)-etil]-7,8- dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona _ modo operatório na presença de soda cáustica
Num reactor, carregam-se 100 g de 7, 8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 200 mL de N-metilpirrolidona e 115 g de 2-(2-bromoetil)-l, 3-dioxolano, e em seguida leva-se a temperatura da mistura reaccional a 40°C e adiciona-se 71 g soda cáustica a 30 %, mantendo a 'temperatura em massa a 40°C. Aguece-se a mistura em seguida a 60°C, e agita-se durante 2 h, e depois verte-se sobre 400 mL de água a 60°C, arrefece-se a mistura reaccional até 20°C, e passada 1 h, a 2°C.
Filtra-se o precipitado obtido, lava-se e seca-se esse precipitado. O produto em titulo é obtido com um rendimento de Π: |t EXEMPLO 2 : 3-[2- (l,3-Dioxolan-2-il)-etil]-7,8- _ modo operatório na presença de carbonato de potássio
Num reactor, colocam-se 100 g de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 250 mL de N-metilpirrolidona e 180,4 g de carbonato de potássio, e agita-se esta mistura durante 3h a 130°C. Adiciona-se em seguida em três porções, com 2 h de intervalo e a 130°C, sob uma agitação forte, o 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxolano (90,3 g, 40,7 g e em seguida 16,3 g).
Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, isola-se o produto por precipitação em água, congelação, filtração e secagem.
Obtém-se o produto em titulo com um rendimento de 80%.
Lisboa, 4 de Dezembro de 2007
Claims (11)
- Processo de síntese dos compostos com a fórmula ΓΠ·;na qual Ri e R2, idênticos ou diferentes, representem cada um deles um grupo alcoxilo (Ci-C8) linear ou ramificado, ou então formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um ciclo de 1,3-dioxano, de 1,3-dioxolano ou de 1,3-dioxepano. caracterizado por se submeter o composto com a fórmula (IV):a uma reacção de alquilação pelo composto com a fórmula (V): na qual i-j e R2 sejam tais como se definiram acima, e X represente um grupo de saida, em N-metilpirrolidona, na presença de uma base seleccionada de entre uma solução aquosa de soda cáustica e o carbonato de sódio ou o de potássio, para se obter o composto com a fórmula (I) .
- 2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar um reagente com a fórmula (V) no qual X represente um átomo de halogéneo ou um grupo tosilato, mesilato ou triflato.
- 3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar um reagente com a fórmula (V) no qual X represente um átomo bromo.
- 4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar soca cáustica em solução aquosa.
- 5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a quantidade de soda estar compreendida entre 1 e 2 moles por mole de composto com a fórmula (IV) .
- 6. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, caracterizado por a temperatura reaccional estar compreendida entre 20 e 100°C
- 7. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar carbonato de sódio ou de potássio.
- 8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a temperatura da reacção ser superior a 80°C.
- 9. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se utilizar como reagente um composto com a fórmula (V), para o qual Ei e R2 formem em conjunto com o átomo de carbono que se ligam um ciclo de 1,3-dioxano, de 1,3-dioxolano ou de 1,3-diozepano.
- 10. Composto com a fórmula (I):na qual R:i e R2 formem em conjunto com o átomo de carbono a que ambos se ligam um ciclo de 1,3-dioxano, de
- · 11. Processo de síntese da ivabradina, dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêuticos e dos seus hidratos, no qual o composto com a fórmula (IV) seja transformado no intermediário com a fórmula (I) de acordo com o processo da reivindicação 1, e em seguida o intermediário com a fórmula (I) seja transformado em ivabradina. Lisboa, 4 de Dezembro de 2007
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