BRPI0622191B1

BRPI0622191B1 - uso de um copolímero de metacrilato na fabricação de um dispositivo médico antitrombogênico, e uso de um copolímero de metacrilato como material antitrombogênico para tratamento de superfície

Info

Publication number: BRPI0622191B1
Application number: BRPI0622191A
Authority: BR
Inventors: Kashiwabara Susumu; Kawakatsu Yuta
Original assignee: Toyo Boseki
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2006-12-07
Publication date: 2019-01-08
Also published as: CN101547708A; EP2100627A1; WO2008068868A1; EP2100627B1; EP2100627A4; US20100069595A1; US8236913B2; BRPI0622191A2; BRPI0622191B8

Abstract

copolímero de metacrilato insolúvel em água, método para produzir um copolímero de metacrilato insolúvel em água, e dispositivo médico. um objetivo da presente invenção é proporcionar um agente para tratamento de superfície excelente em termos de antitrombogenicidade e, por conseguinte, excelente em termos de biocompatibilidade, e tendo alta hidrofilicidade, se comparado com materiais médicos convencionais. além disso, um objetivo da presente invenção é proporcionar um método de produção de excelente desempenho para remover monômeros não reagidos e ainda melhorar um rendimento, se comparado a métodos de produção convencionais. a presente invenção se refere a copolímero insolúvel em água, compreendendo metacrilato de alquila e metacrilato metoxipolietileno glicol. a presente invenção também se refere a um método para produzir um copolímero de metacrilato insolúvel em água por copolimerização de metacrilato de alquila e de metacrilato de metoxipolietileno glicol em um solvente de polimerização comum. além disso, a presente invenção se refere a um método para purificar copolímero de metacrilato por purificação do copolímero de metacrilato por reprecipitação usando uma solução mista de um álcool tendo de 1 a 10 átomos de carbono e água.

Description

USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO NA FABRICAÇÃO DE UM DISPOSITIVO MÉDICO ANTITROMBOGÊNICO, E USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO COMO MATERIAL ANTITROMBOGÊNICO PARA TRATAMENTO DE SUPERFÍCIE

Área Técnica da Invenção [0001] A presente invenção se refere um copolímero concedendo compatibilidade sanguínea a um dispositivo médico. A presente invenção também se refere a um método para produzir um copolímero de metacrilato e, de modo particular, se refere a um método para produzir um copolímero de metacrilato insolúvel em água obtido por copolimerização de um monômero de metacrilato hidrofílico e um monômero de metacrilato hidrofóbico a uma razão molar específica.

Antecedentes da Invenção [0002] Nos anos recentes, estudos sobre materiais médicos utilizando vários materiais poliméricos têm avançado, e aplicação a um filtro sanguíneo, uma membrana de rim artificial, uma membrana separadora de plasma, um cateter, uma membrana de pulmão artificial, um vaso sanguíneo artificial, uma membrana resistente à adesão, uma pele artificial, e semelhantes têm sido previstos. Visto que esse caso resulta no uso de um material sintético, que é uma matéria estranha para um corpo vivo, par colocá-lo em contato com tecidos em um corpo vivo e sangue, é necessário que o material médico tenha biocompatibilidade.

[0003] Quando o material médico é usado como um material estando em contato com sangue, três elementos incluindo (a) supressão do sistema de coagulação sanguínea, (b) supressão da adesão e ativação de plaquetas, e (c) supressão de ativação do

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2/47 sistema complementar, tornam-se pontos importantes para a biocompatibilidade. De modo particular, no caso de uso do material médico como um material estando em contato com o sangue durante um tempo comparativamente curto, tal como um material médico de circulação extracorpórea (por exemplo, membrana de rim e separação de plasma artificial) , de modo geral, para usar simultaneamente um anticoagulante, tal como heparina ou citrato de sódio, a supressão da ativação de plaquetas e do sistema complementar dos itens (b) e (c) acima descritos se torna um objetivo particularmente importante.

[0004] Com respeito à (b) supressão da adesão e ativação das plaquetas, considera-se que uma superfície separada por microfases, ou uma superfície hidrofílica, de modo particular, uma superfície gelificada, com a qual um polímero solúvel em água é combinado, é excelente, e uma superfície hidrofóbica, tal como aquela de polipropileno, é dita como sendo inferior (Documentos de Não-patente 1 e 2) . Porém, embora uma superfície tendo uma estrutura separadora de microfases torne possível exibir boa compatibilidade sanguínea pelo controle da superfície em si até um estado de fase separada apropriado, condições capazes de produzir tal separação de fase são limitadas e existe uma restrição quanto a suas aplicações. Além disso, numa superfície gelificada, com a qual um polímero solúvel em água é combinado, embora a adesão das plaquetas seja suprimida, as plaquetas ativadas sobre uma superfície de material e pequeno coágulo sejam retornados a um corpo, e a variação dos componentes de células sanguíneas anormais (plaquetas) são frequentemente observados, que pode causar um problema.

[0005] Por outro lado, (c) com respeito à ativação do

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3/47 sistema complementar, é conhecido que uma superfície tendo um grupo hidroxila, tal como celulose ou um copolímero de álcool etileno vinílico, possui alta atividade, e uma superfície hidrofóbica, tal como aquela de polipropileno, possui pouca atividade (Documento de Não-patente 3). Assim, quando um material a base de celulose ou a base de álcool vinílico é usado, por exemplo, numa membrana de órgão artificial, um problema de ativação do sistema complementar é causado e, ao contrário, quando uma superfície hidrofóbica, tal como aquela de polietileno, é usada, um problema de adesão e ativação das plaquetas é causado.

[0006] Além disso, no caso de uso do material médico como um material estando em contato com sangue ocorre num tempo comparativamente longo, por exemplo, tal como um vaso sanguíneo artificial, além dos três elementos acima descritos, a fim de realizar de preferência a formação neointimal e regeneração e reprodução dos tecidos num corpo vivo, é necessário usar um material tendo uma afinidade com tecidos (células) num corpo vivo. Assim sendo, um material de um vaso sanguíneo artificial, por exemplo, um vaso sanguíneo artificial feito de uma super-microfibra de poliéster é conhecido (Documento de Não-patente 4). Essa super-microfibra de poliéster é um dos materiais médicos utilizando reconhecimento de matérias estranhas em um corpo vivo, cura de ferimentos por defesa biológica, e auto-reprodução de tecido, e é essencialmente usado como um vaso sanguíneo artificial no presente momento. Porém, uma aplicação de longa duração desse vaso sanguíneo artificial a um vaso sanguíneo fino causa um problema de oclusão do vaso sanguíneo artificial.

[0007] Além disso, para dispositivos médicos estando em

Petição 870180155160, de 26/11/2018, pág. 7/61 contato com tecidos em um corpo vivo ou um fluido biológico diferente do sangue, por exemplo, membranas impedidoras de adesão e materiais de implante, que são usados por serem inseridos em um corpo vivo por um longo tempo, ou materiais de compressa para ferimentos é usada em contato com ferimentos (regiões de lesão causadas por descascamento de uma pele e exposição de um tecido vivo), é necessário ter uma superfície com pelo menos reconhecimento das matérias corpo vivo e fácil separação do corpo vivo estranhas em um (superfície nãoadesiva).

Porém, visto que tecidos em um corpo vivo são aderidos a uma superfície de material nos casos de silicone, poliuretano e politetrafluoroetileno convencionalmente usados como materiais acima descritos, o reconhecimento de matérias estranhas em um corpo vivo é muito intenso e, assim, o desempenho satisfatório não pode ser obtido.

[0008] Outro material médico é polietileno glicol (PEG). PEG possui significativamente excelente compatibilidade sanguínea, e muitos estudos de aplicação para o campo médico têm sido feitos. Porém, visto que PEG é solúvel em água, no caso dele ser usado como um material médico, tem sido necessário que PEG seja formado em um copolímero em bloco ou um copolímero de enxerto com outros polímeros e fixado a uma superfície de material.

[0009] Além disso, uma técnica para exibir antitrombogenicidade por cobertura de uma superfície estando em contato com sangue com poli(2-metoxietil acrilato), que é um material biocompatível, é conhecido (Documento de Patente 1) . Porém, visto que o material se dissolve em metanol, mas é insolúvel em etanol, a toxicidade de um solvente restante num substrato após a cobertura está presente.

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5/47 [00010] Além disso, é conhecido um copolímero solúvel em água de acrilato de polietileno glicol e acrilato de alquila (Documento de Patente 2) . Com essa técnica, a proteção de uma superfície de uma fase sólida pode ser realizada em imunoanálise. Porém, visto que esse copolímero é solúvel em água, a manutenção de longa duração da biocompatibilidade se torna difícil.

[00011] Além disso, um polímero contendo grupo análogo de fosforilcolina é conhecido (Documento de Patente 3) . Essa técnica permite que um polímero contendo grupo análogo de fosforilcolina seja insolúvel em água, enquanto que mantendo boa biocompatibilidade por copolimerização de um monômero de metacrilato hidrofílico (aqui a seguir chamado de MPC) contendo um grupo fosforilcolina, que possui alta biocompatibilidade, e um monômero de metacrilato de alquila tendo alta hidrofobicidade.

Porém, visto que esse copolímero está num estado sólido rígido, existe não somente uma possibilidade de separação de uma película após a cobertura, mas também insuficiência de biocompatibilidade, a partir do ponto da vista de imunidade.

Considera-se que um íon de amônio (N+) contido em um grupo fosforilcolina ative o sistema imunológico em um corpo vivo (ver a Fig. 1) .

(Documentos de Não-patente)

1. Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, vol. XXXIII, p. 75-84 (1987)

2. Polymer and Medicai Treatament, Mita Publishing Company, p.72-73 (1989)

3. Jinkou Zouki, 16(2), p.1045-1050 (1987)

4. Jinkou Zouki, 19(3), p.1287-1291 (1990) (Documentos de Patente)

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8/4Ί

1.	Japanese	Patent	Application	Laid-Open	(JP-A)	No.
2002-105136 2 .	Japanese	Patent	Application	Laid-Open	(JP-A)	No.
287802/99 3.	Japanese	Patent	Application	Laid-Open	(JP-A)	No.

35605/99 [00012] Como um método para produzir o copolímero de acrilato de polietileno glicol e acrilato de alquila, reprecipitação é usada de modo mais conveniente. Aqui, a reprecipitação se refere a uma técnica de geração repetitiva de precipitados para elevar a pureza, e é realizada a fim de remover compostos de baixo peso molecular (tal como monômeros) em síntese polimérica. Porém, visto que dois tipos de monômeros sendo hidrofílico e hidrofóbico são usados na presente invenção, a seleção de um solvente fraco usado na reprecipitação é importante. A saber, isso ocorre porque uma capacidade de dissolver ambos os monômeros tendo diferentes propriedades e a precipitação somente do copolímero obtido deve ser necessária. Porém, tem sido difícil que uma seleção de tal sutil propriedade dissolvedora seja exibida com um solvente.

Breve Descrição dos Desenhos [00013] A fig. 1 é uma vista esquemática indicando diferenças entre a presente invenção e uma técnica convencional.

[00014] A fig. 2 é uma imagem SEM indicando um resultado do teste de compatibilidade sanguínea usando um produto purificado 1 do Exemplo 1.

[00015] A fig. 3 é uma imagem SEM indicando um resultado do teste de compatibilidade sanguínea usando um produto purificado 4 de Exemplo 4.

[00016] A fig. 4 é uma imagem SEM indicando um resultado do

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teste	de	compatibilidade	sanguínea	usando	um produto
purificado 5	de Exemplo 5.
[00017]	A	fig. 5 é uma imagem SEM indicando um	resultado do
teste	de	compatibilidade	sanguínea	usando	um produto

purificado 6 do Exemplo 6.

[00018] A fig. 6 é uma imagem SEM indicando um resultado do teste de compatibilidade sanguínea usando um produto purificado 9 do Exemplo Comparativo 3.

[00019] A fig. 7 é uma imagem SEM indicando um resultado do teste de compatibilidade sanguínea usando um produto purificado 10 do Exemplo Comparativo 4.

[00020] A fig. 8 é uma imagem SEM indicando um resultado do teste de compatibilidade sanguínea usando um produto purificado 11 do Exemplo Comparativo 5.

[00021] A fig. 9 é uma imagem SEM indicando um resultado do teste de compatibilidade sanguínea usando um produto purificado 12 do Exemplo Comparativo 6.

Divulgação da Invenção

Problema que a Invenção deve Resolver [00022] Um objetivo da presente invenção é proporcionar um agente para tratamento de superfície, de excelente antitrombogenicidade e, por conseguinte, de excelente biocompatibilidade, e tendo alta hidrofilicidade, se comparado a materiais médicos convencionais. Além disso, um objetivo do método para produzir um copolímero de metacrilato da presente invenção é proporcionar um método de produção com excelente desempenho para remover monômeros não-reagidos e, além disso, melhorar o rendimento, se comparado a métodos de produção convencionais.

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Meios para Resolver o Problema [00023] Os inventores da presente invenção verificaram que um copolímero obtido por copolimerização de metacrilato tendo uma cadeia principal hidrofílica de polietileno glicol e uma cadeia longa hidrofóbica de metacrilato de alquila mantém a biocompatibilidade e compatibilidade sanguínea de PEG, e ao mesmo tempo é insolúvel em água, e constataram que a cobertura de um dispositivo médico com o copolímero pode conceder compatibilidade sanguínea ao dispositivo médico. Além disso, os inventores constataram que, visto que o copolímero obtido não possui um grupo funcional com alta polaridade, tal como um grupo iônico, a ativação do sistema imunológico, no caso de estar em contato com sangue, pode ser suprimido. Além disso, os atuais inventores constataram que, como um método para produzir um copolímero de metacrilato mantendo compatibilidade sanquínea e insolúvel em áqua, monômeros não-reagidos podem ser eficientemente removidos pelo uso de uma solução aquosa obtida por misturação de um álcool e água a uma relação específica como um solvente de baixa reprecipitação, e um copolímero pode ser obtido com alto rendimento, e a presente invenção foi assim concluída.

A saber, a presente invenção possui a seguinte estrutura.

[00024] presente invenção apresenta um copolímero de metacrilato insolúvel em água obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol.

[00025] É preferível na presente invenção, que metacrilato de alquila seja expresso pela seguinte fórmula geral 1.

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9/47 r₂ ch₂=c

C0₂ R1 (Na fórmula, R_x representa um grupo alquila ou grupo aralquila tendo 2 a 30 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.) [00026] É preferível na presente invenção, que metacrilato de metoxipolietileno glicol seja expresso pela seguinte fórmula

R3 ch₂=c [2]

(Na fórmula, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa um n° inteiro de 1 a 1.000.) [00027] É preferível na presente invenção, que o copolímero seja obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol a uma razão molar de 30 a 90/10 a 70.

[00028]	É	preferível	na	presente	invenção,	que	0	copolímero
seja solúvel em qualquer	dos alcoóis tendo	1 a	6	átomos de
carbono	-
[00029]	É	preferível	na	presente	invenção,	que	0	copolímero
possua	uma	temperatura	de	transição	ao vidro	de -100	a 20° C.
[00030]	É	preferível	na	presente	invenção,	que	0	copolímero

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10/47 possua um peso molecular numérico médio de 2.000 a 200.000.

[00031] Além disso, a presente invenção apresenta um método para produzir um copolímero de metacrilato insolúvel em água por copolimerização de metacrilato hidrofóbico e metacrilato hidrofílico em um solvente de polimerização, que normalmente dissolve metacrilato hidrofóbico e metacrilato hidrofílico, e purificar o copolímero obtido a uma pureza de 90% em moles ou mais por reprecipitação.

[00032] É preferível na presente invenção, que metacrilato hidrofóbico seja metacrilato de alquila.

[00033] É preferível na presente invenção, que metacrilato hidrofílico seja metacrilato de metoxipolietileno glicol.

[00034] É preferível na presente invenção, que metacrilato de alcnji 1 a saia Axnrpsso dp! a saoiii nt.a fórmn Ί a aara 1 1 .

r₂ ch₂=c

CO2 — R1 (Na fórmula, Ri representa um grupo alquila ou grupo aralquila tendo 2 to 30 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.) [00035] E preferível na presente invenção, que metacrilato de metoxipolietileno glicol seja expresso pela seguinte fórmula geral 2.

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11/47 [2] r₃ ch₂=c

(Na fórmula, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa um n° inteiro de 1 a 1.000.) [00036] É preferível na presente invenção, que o solvente de polimerização e monômeros sejam carregados a uma razão em peso de 20 a 90/80 a 10 e a polimerização seja realizada.

[00037] É preferível na presente invenção, que um copolímero de metacrilato seja purificado pelo uso de uma solução mista de um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono e água como um solvente de baixa reprecipitação.

[00038] É preferível na presente invenção, que um solvente de baixa reprecipitação seja obtido por misturação de um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono e água a uma razão em peso de 0,1 a 99, 9 : 99, 9 a 0, 1.

[00039] É preferível na presente invenção, que uma solução de copolímero de metacrilato e um solvente de baixa reprecipitação sejam misturados a uma razão em volume de 1/5 a 1/10, e que purificação seja realizada, quando o copolímero for purificado.

[00040] Além disso, a presente invenção apresenta um dispositivo médico, no qual o copolímero de metacrilato é conduzido sobre pelo menos parte de sua superfície.

Vantagens da Invenção [00041] O copolímero da presente invenção pode ser usado como um material de excelente biocompatibilidade e tendo alta

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12/47 hidrofilicidade. Visto que o copolímero é uma substância viscosa insolúvel em água, o copolímero pode ser revestido sobre uma porção completa estando em contato com o sangue sem prejudicar as propriedades físicas de um substrato médico. Além disso, visto que o método para produzir um copolímero de metacrilato da presente invenção pode elevar a reatividade de um monômero, se comparado a um método de produção convencional, e pode aumentar a taxa de remoção de monômeros não-reagidos na purificação, é produzido um efeito de modo que um material para tratamento superficial de excelente antitrombogenicidade e biocompatibilidade e tendo alta hidrofilicidade possa ser obtido a uma alta pureza e um alto rendimento.

Melhor Modo para [00042] É preferível na

Realização da Invenção presente invenção, que o copolímero de metacrilato contendo metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol seja substancialmente insolúvel em água.

Aqui, substancialmente insolúvel em água indica que, quando

99% em um copolímero de metacrilato é colocado em repouso com peso de soro fisiológico a 37° C baseado em 1% em peso do copolímero durante 30 dias, uma perda de peso do copolímero é de 1% em peso ou menos. A condição de ser insolúvel em água é preferível do ponto de vista de impedir a evasão do copolímero para dentro do sangue ou semelhantes, mesmo no caso de estar em contato com tecidos em um corpo vivo, sangue, ou semelhantes.

[00043] É preferível na presente invenção, que como metacrilato de alquila da seguinte fórmula geral

1, aqueles onde Ri possua 2 a 24 átomos de a 30 átomos de carbono, mais preferivelmente 4 carbono, e ainda mais preferivelmente 6 a 18 átomos de carbono, sejam usados. Exemplos específicos desse

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13/47 metacrilato de alquila incluem metacrilato de hexila normal, metacrilato de ciclohexila, metacrilato de fenila, metacrilato de heptila, metacrilato de benzila, metacrilato de octila, metacrilato de 2-etilexila, metacrilato de nonila, metacrilato de decila, metacrilato de laurila, metacrilato de miristila, metacrilato de palmitila, e metacrilato estearila. Dentre eles, metacrilato de 2- etilexila e metacrilato de laurila são de modo particularmente preferíveis dos pontos de vista de custo e desemnenho.

r₂ ch₂=c

CO2 — R1 (Na fórmula, Ri representa um grupo alquila ou grupo aralquila tendo 2 a 30 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.) [00044] E preferível na presente invenção, que como metacrilato de metoxipolietileno glicol da seguinte fórmula geral 2, aqueles tendo 1 a 1.000 unidades de óxido de etileno sejam usados. Mais preferivelmente aqueles tendo 1 a 500, ainda mais preferivelmente 1 a 100, ainda mais preferivelmente 2 a 50, e de modo particularmente preferido 2 a 10 unidades de óxido de etileno, sejam usados. Exemplos específicos desses incluem metacrilato de metoxidietileno glicol, metacrilato de metoxitrietileno glicol, metacrilato de metoxitetraetileno glicol, metacrilato de metoxipentaetileno glicol, metacrilato de metoxihexaetileno glicol, metacrilato de metoxiheptaetileno

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14/47 glicol, metacrilato de metoxioctaetileno glicol, metacrilato de metoxinonaetileno glicol, metacrilato de metoxidecaetileno glicol. Quando uma unidade repetidora for grande a hidrofilicidade for aumentada em excesso, muito embora copolimerização seja realizada, solubilidade no sangue alta, e assim, existe a possibilidade de desaparecimento do copolímero de um material médico. Assim, metacrilato de metoxitetraetileno glicol, tendo 4 unidades repetidoras de óxido de etileno e metacrilato de metoxitrietileno glicol tendo 3 unidades repetidoras de oxido r₃ ch₂=c [2]

(Na fórmula, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa um n° inteiro de 1 a 1.000.) [00045] É preferível na presente invenção, que um peso molecular numérico médio do copolímero de metacrilato seja 2.000 ou mais a partir do ponto de vista de facilidade da purificação por reprecipitação após a polimerização. Além disso, quando o peso molecular é maior, uma viscosidade se torna maior, quando uma solução de cobertura é preparada e, assim, existe um efeito auxiliar, de modo que a adesão com um substrato seja melhorada. Assim, o peso molecular numérico médio do copolímero de metacrilato é de preferência 5.000 ou mais, e mais preferivelmente 7.000 ou mais. Além disso, o

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15/47 ajuste do peso molecular numérico médio a 200.000 ou menos é preferível do ponto de vista de reduzir a viscosidade de uma solução de cobertura, quando o copolímero de metacrilato é aplicado a um material, e semelhantes. Mais preferivelmente, o peso molecular numérico médio é 100.000 ou menos, ainda mais preferivelmente 50.000 ou menos, ainda mais preferivelmente 30.000 ou menos, e de modo particularmente preferido de 18.000 ou menos. Aqui, o peso molecular numérico médio indica um valor obtido pela divisão de uma soma de pesos moleculares de todas as moléculas por um número molecular, que é uma das características de um polímero.

[00046] Exemplos de um método de medição de um peso molecular numérico médio incluem o método de determinação do grupo terminal, o método da pressão osmótica, a osmometria da pressão de vapor, o método de depressão da pressão de vapor, o método de depressão do ponto de congelamento, a ebulioscopia, e a cromatografia de permeação em gel (GPC), e é preferível na presente invenção empregar a cromatografia de permeação em gel (GPC) mais tarde descrita a partir do ponto de vista da facilidade de operação.

[00047] É preferível na presente invenção, que metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol sejam copolimerizados a uma razão molar de 30 a 90/10 a 70. Quando a concentração do metacrilato de alquila for muito pequena, o copolímero é facilmente dissolvido no sangue ou semelhantes, e quando a concentração é muito grande, existe uma possibilidade de que a compatibilidade sanguínea do metacrilato de metoxipolietileno glicol não possa ser suficientemente exercida. Assim, a razão molar é mais preferivelmente 40 a 90/10 a 60, ainda mais preferivelmente 45 a 85/15 a 55, e

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16/47 ainda mais preferivelmente 50 a 80/20 a 50.

[00048] De acordo com Resin Acrylic, Synthesis/Design e

Development de New Applications, Chubu Region Development

Research Center, Inc., publicado em 1985 e Acrylic Ester and

Its Polymer [II], Shokodo Co., Ltd., publicado em 1975, quando o número de átomos de carbono no metacrilato de alquila é aumentado, a temperatura de transição ao vidro do polímero é diminuída, e após atingir um valor mínimo, a temperatura de transição ao vidro tende a aumentar. 0 valor mínimo é de 8 átomos de carbono em acrilato de n-alquila, e 12 átomos de carbono em metacrilato de n-alquila. A saber, é indicado que pela incorporação do acrilato de alquila tendo 8 átomos de carbono como de transição um componente de copolimerização, a temperatura ao vidro do copolímero pode ser reduzida.

[00049]

Um homopolímero do metacrilato de metoxipolietileno glicol é excelente em termos de compatibilidade sanguínea, visto que ele possui alta hidrofilicidade, mas no caso de ser colocado em contato com o sangue ou semelhantes por um longo período de tempo, visto que o copolímero é solúvel em água, existe um problema de gradual evasão. Os inventores da presente invenção realizaram intensos estudos material, não apenas excelente em termos de com relação ao compatibilidade sanguínea, mas também durável durante um uso prolongado e, como resultado, eles verificaram que os problemas podem ser resolvidos, concedendo hidrofobicidade apropriada para impedir eluição para dentro do sangue, ou semelhantes, e flexibilidade para impedir separação física de uma cobertura. A saber, eles constataram que um copolímero obtido por copolimerização específica do metacrilato de metoxipolietileno glicol e do metacrilato de alquila, conforme acima descrito, pode resolver

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17/47 os problemas acima descritos, e a presente invenção foi assim concluída· [00050] É preferível na presente invenção, que o copolímero de metacrilato seja solúvel em qualquer dos alcoóis tendo 1 a 6 átomos de carbono. É mais preferível que o copolímero de metacrilato seja solúvel em um álcool tendo 1 a 3 átomos de carbono, por causa da facilidade de secagem após a cobertura. Aqui, ser solúvel indica que pelo menos 90% em peso do copolímero de metacrilato se dissolve dentro de 48 horas na temperatura ambiente, quando 1 g do copolímero de metacrilato é imerso em 10 mL do álcool acima descrito a 25°C.

[00051] De acordo com Polymer Basic Science, Shokodo Co., Ltd., publicado em 1991, quando um polímero é arrefecido a partir de um estado derretido, o polímero é submetido a um estado de arrefecimento em excesso, sem ser cristalizado, e pode se encontrar finalmente num estado de vidro para ser solidificado em alguns casos. A transformação do estado derretido no estado de vidro é chamada de conversão em vidro, e sua temperatura é chamada de temperatura de transição ao vidro. O polímero perde fluidez e está num estado de vidro na temperatura de transição ao vidro ou abaixo dessa e, por outro lado, na temperatura de transição ao vidro ou acima dessa, o polímero possui fluidez e está, de certa maneira, num estado líquido. A saber, para permitir que o copolímero da presente invenção possua flexibilidade, é necessário que o polímero tenha uma temperatura de transição ao vidro inferior à temperatura ambiente (25°C) .

[00052] A temperatura de transição ao vidro do copolímero de metacrilato da presente invenção é de preferência -100 a 20° C. Mais preferivelmente, a temperatura de transição ao vidro é

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18/47 a 0° C, e ainda mais preferivelmente -70 a -20° C. Quando a temperatura de transição ao vidro for muito alta, existe a possibilidade de que um copolímero revestido sobre um substrato seja fisicamente descolado do substrato. Quando a temperatura de transição ao vidro for muito baixa, a fluidez do copolímero é aumentada para provocar a possibilidade de diminuir a capacidade operativa da cobertura.

[00053] O copolímero da presente invenção pode ser qualquer um dentre um copolímero aleatório, um copolímero em bloco, e um copolímero de enxerto. Além disso, a reação de copolimerização propriamente dita para produzir o copolímero da presente invenção não é particularmente limitada, e métodos conhecidos, tais como polimerização por radicais, polimerização iônica, fotopolimerização, polimerização usando um macrômero, e semelhantes podem ser usados.

[00054] Como um exemplo para produzir o copolímero de metacrilato da presente invenção, um método de produção através de polimerização por radicais será descrito a seguir.

[00055] A saber, monômeros, um solvente de polimerização, e um iniciador são adicionados a um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo, e com capacidade de agitação, polimerização é iniciada por aquecimento do conteúdo após a troca por nitrogênio, e a polimerização é avançada pela manutenção da temperatura durante um tempo específico. É preferível executar o borbulhamento de nitrogênio durante a polimerização. Também é possível controlar um peso molecular pelo uso de um agente transferidor de cadeias em combinação durante essa polimerização. O solvente é removido da solução após a polimerização e um copolímero cru de metacrilato é obtido. Em seguida, o copolímero cru de metacrilato obtido é

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19/47 dissolvido em um bom solvente e derramado num solvente fraco sob agitação para executar um tratamento de purificação (aqui a seguir, podendo ser também chamado de um tratamento de reprecipitação). A pureza do copolímero de metacrilato é aumentada por repetição do tratamento de purificação de uma a diversas vezes. 0 copolímero assim obtido é seco.

[00056] Como um solvente de polimerização usado na copolimerização, alcoóis, tais como metanol, etanol, e álcool isopropílico, solventes orgânicos, tais como acetato de etila, tolueno, benzeno, e metil etil cetona, ou água podem ser usados. Dentre eles, acetato de etila, metanol, etanol e semelhantes são de preferência usados na presente invenção, a partir dos pontos de vista de solubilidade de monômeros e um copolímero a ser obtido e sua disponibilidade. Além disso, diversos tipos dos solventes acima podem ser usados na forma de uma mistura. Uma razão de alimentação desse solvente de polimerização e monômeros é de mais preferivelmente 30 preferência 20 a

90/70 a 10, e

90/80 a 10, ainda mais preferivelmente 35 a 85/65 a 15. Quando a razão de alimentação estiver dentro dessa faixa, a reatividade da polimerização pode ser aprimorada ao máximo.

[00057] Como um iniciador de polimerização, são usados iniciadores de radicais à base de peróxido e à base de azo, de modo geral usados na polimerização por radicais. Exemplos dos iniciadores de radicais à base de peróxido incluem peróxidos inorgânicos, tais como persulfato de potássio, persulfato de amônio, e peróxido de hidrogênio, e peróxidos orgânicos, tais como peróxido de benzoíla, hidroperóxido de t-butila, e peróxido de cumeno, e exemplos de iniciadores de radicais à base de azo incluem 2,2'-azobisisobutilonitrila, diidrocloreto

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20/47 de 2,2'-azobis(2-amidinopropano) , 2,2'-azobisbutilato de dimetila, e 2,2'-azobis(2-metilpropionato) de dimetila. Além disso, um iniciador redox obtido por combinação de um agente redutor com um iniciador de polimerização à base de peróxido pode ser também usado. Esses iniciadores de polimerização são de preferência adicionados numa concentração de 0,01 a 1% em peso baseado em monômeros numa solução de polimerização. Uma concentração mais preferível a ser adicionada é 0,05 a 0,5% em peso, e 0,05 a 0,3% em peso é ainda mais preferível. 0 ajuste de uma concentração a ser adicionada do iniciador de polimerização ou semelhantes nessa faixa permite a obtenção de um copolímero tendo um peso molecular numérico médio apropriado através de uma boa reatividade monomérica.

[00058] A temperatura na polimerização difere, dependendo do tipo de solvente e do tipo de iniciador, mas é preferível empregar uma temperatura em torno da temperatura de um período de meia vida de 10 horas de um iniciador. De modo particular, 20 a 90°C é preferível, quando os iniciadores acima descritos forem usados. 30 a 90° C é mais preferível, e 40 a 90°C é ainda mais preferível. Como um agente transferidor de cadeias usado para controlar um peso molecular na polimerização, compostos de tiol tendo um alto ponto de ebulição, tais como dodecil mercaptana, ácido tiomálico e ácido tioglicólico, álcool isopropílico, ácido fosforoso, ácido hipofosforoso, e semelhantes podem ser usados.

[00059] Como um exemplo específico de um método de um tratamento de reprecipitação, por exemplo, é preferível que um copolímero de metacrilato seja dissolvido num bom solvente, e que a solução de copolímero de metacrilato seja derramada num solvente de reprecipitação durante a agitação, purificando

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21/47 assim o copolímero. Nesse método, o solvente de baixa reprecipitação possui um volume de preferência 5 a 10 vezes superior àquele da solução crua de copolímero de metacrilato. Pelo ajuste do volume nessa faixa, o copolímero de metacrilato pode ser recuperado de maneira eficiente. Quando o copolímero não puder ser purificado de maneira suficiente com reprecipitação, duas ou mais repetições das mesmas operações podem ser realizadas.

[00060] Visto que o copolímero de metacrilato é preparado por copolimerização de um monômero hidrofílico e um monômero hidrofóbico na presente invenção, o copolímero de metacrilato possui uma propriedade intermediária entre hidrofilicidade e hidrofobicidade. Assim, um monômero hidrofílico (metacrilato de metoxipolietileno glicol) e um monômero hidrofóbico (metacrilato de alquila), que são monômeros não-reagidos, e um copolímero de metacrilato estão presentes numa solução após a copolimerização. A fim de isolar um copolímero de metacrilato insolúvel em água da mistura a solução de copolímero desses componentes, é derramada por exemplo, num líquido de reprecipitação dissolvendo monômero hidrofílico para executar a purificação e, em seguida, o copolímero é purificado pelo uso de um líquido de reprecipitação dissolvendo o monômero hidrofóbico. Porém, nessa combinação de métodos de purificação, existem problemas uma operação de purificação é complicada, de que não apenas mas também o custo da purificação aumenta e a perda do copolímero é grande. Os inventores da presente invenção fizeram intensos estudos sobre um método de purificação para obter um copolímero de metacrilato com uma operação de purificação simples e fácil, e baixo custo e um alto rendimento; como resultado, eles

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22/47 constataram que o copolímero de metacrilato pode ser recuperado de maneira eficiente, pelo uso de um solvente de baixa reprecipitação obtido por misturação de um álcool e água a uma relação específica.

[00061] Como um solvente usado para purificar o copolímero de reprecipitação, um solvente que não dissolve o copolímero, mas dissolve o monômero hidrofílico e o monômero hidrofóbico, é de preferência usado na presente invenção. A fim de precipitar o copolímero de metacrilato, quando somente um álcool é usado, é necessário elevar ou diminuir a hidrofilicidade do álcool. Exemplos de um método para controlar hidrofilicidade do álcool incluem um método para usar um álcool por misturação de solvente tendo alta hidrofilicidade. Exemplos específicos de tal solvente incluem água, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, Nmetil pirrolidona, N,N-dimetilformamida, e N,Ndimetilacetamida, e é preferível usar água, a partir dos pontos de vista da facilidade de volatilização e custo. Pelo uso de um álcool e água na forma de uma mistura a uma razão de misturação específica como um solvente fraco, hidrofilicidade pode ser controlada e o copolímero de metacrilato pode ser obtido com um alto rendimento.

[00062] É preferível usar um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 7 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono como um álcool usado para um líquido de reprecipitação na presente invenção. Exemplos específicos desse álcool incluem metanol, etanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metoxi-lpropanol, e butanol terciário. Dentre eles, metanol e etanol são particularmente preferíveis, do ponto de vista de ser possível um curto tempo de secagem em baixa temperatura.

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23/47 [00063] É preferível usar um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono e água na forma de uma mistura a uma razão em peso de 0,1 a 99,9/99,9 a 0,1, mais preferivelmente 30 a 99/70 a 1, e ainda mais preferivelmente 50 a 95/50 a 5 na presente invenção

Quando uma razão de um álcool for muito grande, o copolímero de metacrilato é precipitado com dificuldade, e quando uma razão de água for muito grande, existe a possibilidade de que monômeros não-reagidos sejam misturados no copolímero de metacrilato precipitado como uma impureza e, assim, a razão em peso é particularmente preferível de 70 a 95/30 a 5.

[00064] É preferível na presente invenção, que uma solução mista de um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono e água seja usada como um solvente fraco para reprecipitação. Um bom solvente pode ser um solvente dissolvendo o copolímero de metacrilato e miscível com o solvente fraco. Exemplos específicos desses incluem tetrahidrofurano, clorofórmio, acetona, acetato de etila,

N,N-dimetilformamida,

N,Ndimetilacetamida,

N-metilpirrolidona.

Dentre eles, tetrahidrofurano e são particularmente acetona tendo um baixo ponto de ebulição preferíveis, do ponto de vista de serem secos com facilidade. É preferível purificar o copolímero de reprecipitação repetida, onde essas substâncias são usadas como um bom solvente e adicionadas ao solvente fraco acima por diversas vezes.

[00065] A execução da operação de reprecipitação, conforme acima descrito, por 2 a 5 vezes, conforme necessário, possibilita recuperar um copolímero de metacrilato insolúvel em água contendo menos que 1% em moles de monômeros nãoreagidos, com um alto rendimento, tal como 50% em peso ou mais [00066] Quando o rendimento do copolímero de metacrilato após

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24/47 a reprecipitação exceder 90% em peso na presente invenção, isso causa a possibilidade de que os monômeros não-reagidos sejam deixados em uma alta concentração no produto recuperado

e, assim,	o	rendimento é de preferência 50	a 90% em peso.
[00067]	A	fim de usar	um copolímero	purificado como	um
material	de	cobertura, é	necessário remover um solvente	por
secagem.	Como um método	de secagem, por	exemplo, secagem é

conduzida a 60° C sob uma pressão reduzida de 1 Torr ou menos continuamente durante 2 a 10 dias, e quando uma secagem suficiente não puder ser obtida, a secagem com pressão reduzida pode ser sucessivamente realizada. A pureza do copolímero de metacrilato assim obtido é de preferência 90% em moles ou mais. Quando a pureza do copolímero é 90% em moles ou mais, por exemplo, no caso de usar o copolímero como um material de cobertura de dispositivos médicos, como descrito a seguir, podem ser proporcionados materiais tendo alta segurança para uma aplicação médica, tal como nenhuma eluição de um monômero, um oligômero, ou semelhantes para dentro do sangue.

[00068] Na presente invenção, visto que copolímero de metacrilato obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol possui um equilíbrio apropriado entre hidrofilicidade e hidrofobicidade, a biocompatibilidade e, são excelentes e, assim, de preferência, usado dispositivos médicos e além disso, uma antitrombogenicidade o copolímero de metacrilato pode ser, para tratamentos superficiais de membranas de órgãos artificiais. O copolímero pode ser usado em separado, e dois ou mais tipos desse podem ser também usados na forma de uma mistura.

[00069] Um dispositivo médico, sobre o qual o copolímero da

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25/47 presente invenção é conduzido, pode ser obtido, por exemplo, por aplicação de uma solução obtida por dissolução do copolímero em um solvente orgânico sobre uma superfície de um substrato do dispositivo médico ou semelhantes, e subsequente remoção do solvente. Como um método de condução do copolímero da presente invenção sobre uma superfície do substrato de um dispositivo médico ou semelhantes, métodos conhecidos, tais como um método de cobertura, métodos usando polimerização de enxerto por radiação, feixes de elétrons, e raios ultravioleta, e um método usando uma reação química com um grupo funcional de um substrato podem ser mencionado. Dentre esses métodos, o método de cobertura é praticamente preferível, visto que um tratamento é simples e fácil. 0 método de cobertura não é particularmente limitado, e um método de aplicação, um método de aspersão, um método de imersão, e semelhantes podem ser usados. Por exemplo, um método de cobertura pelo método de aplicação pode ser conduzido por uma operação simples, tal como imersão de um substrato num líquido de cobertura obtido por dissolução do copolímero de metacrilato da presente invenção num solvente orgânico apropriado (p. ex., álcool, clorofórmio, acetona, tetrahidrofurano, ou dimetilformamida), remoção de um excesso de solução, e subsequente secagem ao ar. Além disso, é também preferível secar por aquecimento o substrato após a cobertura. Assim, a adesão entre o substrato e o copolímero da presente invenção pode ser aumentada e o copolímero pode ser mais firmemente conduzido sobre o substrato.

[00070] Como um solvente orgânico para aplicação do copolímero da presente invenção a um substrato, solventes fornecendo o menor dano possível a um dispositivo médico, que

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26/47 é um substrato, são selecionados, e seus exemplos específicos incluem metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool propílico normal, acetona, hexano normal, ciclohexano, tetrahidrofurano,

1,4-dioxano, ciclohexanona, N,N-dimetilformamida, N,N dimetilacetamida, e N-metilpirrolidona, e dentre esses, metanol, etanol e álcool isopropílico tendo um baixo ponto de ebulição e seco com facilidade após a cobertura, são mais preferíveis.

[00071] O dispositivo médico da presente invenção é de preferência tratado com o copolímero de metacrilato da presente invenção pelo menos numa parte de sua superfície, de preferência em toda a parte estando em contato com o sangue ou semelhantes sobre sua superfície. De modo particular, uma das modalidades preferíveis é que o copolímero da presente invenção seja conduzido sobre um dispositivo médico, ou semelhantes, que é necessário ter excelente antitrombogenicidade. Exemplos de tal dispositivo médico

incluem	um	filtro sanguíneo, um	recipiente	preservador	de
sangue,	um	circuito	de sangue,	uma agulha	indwelling,	um
cateter,	uma	linha de	referência,	um stent, um	dispositivo	de

pulmão artificial, um dialisador, um material impedidor de adesão, um material de compressa para ferimentos, um material adesivo para tecidos num corpo vivo, e um material reparador para reprodução de tecido vivo.

De modo particular, preferível um dispositivo médico tendo um circuito de circulação extracorpóreo, onde uma parte de contato com sangue está presente.

[00072]

Nesse caso, materiais para o dispositivo médico incluem todos os materiais de modo geral usados. A saber, exemplos desses incluem policloreto de vinila, policarbonato,

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27/47 tereftalato de polietileno, polietileno, polipropileno, polimetil penteno, poliuretano de poliéter termoplástico, termocura de poliuretano, borrachas de silicone, tal como polidimetilsiloxano tendo uma parte reticulada, metacrilato de polimetila, fluoreto de polivinilideno, tetrafluoreto de polietileno, polissulfona, poliéterssulfona, poliacetal, poliestireno, resinas de ABS e misturas dessas resinas, e metais, tais como aço inoxidável, titânio, e alumínio.

[00073] Na presente invenção, quando um dispositivo médico sujeito a um tratamento usando o copolímero de metacrilato está em contato com sangue, considera-se que metacrilato de metoxipolietileno glicol tendo alta hidrofilicidade se estenda sobre uma superfície e exerça antitrombogenicidade e, além disso, metacrilato de alquila permanece em torno do substrato para evitar sangue e o dispositivo médico esteja diretamente em contato com o mesmo.

[00074] Na presente invenção, um método para confirmar insolubilidade de água do copolímero de metacrilato pode ser um tratamento de envelhecimento. É preferível usar soro fisiológico como um solvente de extração usado no tratamento de envelhecimento, dos pontos de vista de melhorar a simplicidade e a confiabilidade da avaliação da compatibilidade sanguínea, que é conduzida a seguir. O tratamento de envelhecimento é ainda mais preferivelmente conduzido a uma temperatura constante de 37° C. Quando o copolímero de metacrilato é insolúvel em água, uma alta compatibilidade sanguínea é mantida após o tratamento de envelhecimento.

[00075] Na presente invenção, exemplos de um método para avaliar um grau de ativação da imunidade do copolímero de

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28/47 metacrilato incluem uma comparação de valores complementares.

método de medição CH50 de Mayer possibilita executar uma medição simples e rápida e, além disso, o método é preferível, visto que um kit de medição é facilmente disponível e barato (ver Jinkou Zouki 23(3), p. 654-659 (1994)). Através da reação dos eritrócitos de carneiro sensibilizados e um complemento de soro, os eritrócitos sensibilizados são hemolisados. Visto que um grau hemolítico é reduzido, quando o sistema complementar é ativado, o método pode ser vantajosamente usado para avaliação. [00076] Como outro método de avaliação do sistema imunológico da presente invenção, um exame de C3a chamado anaflatoxina pode ser mencionado. Quando C3a é produzido num corpo vivo, uma mudança de permeabilidade do vaso sanguíneo, contração do músculo liso, e liberação de histamina por células de obesidade e granulócitos basófilos são causados e uma reação inflamatória é principalmente gerada (ver The Molecular Biology of a Complement -the role na biophylaxis-, Nankodo Co., Ltd) . Um maior valor numérico de C3a significa que o sistema complementar é mais ativado, e por comparação dos valores numéricos, o método pode ser vantajosamente utilizado como um método de avaliação.

[00077]

Como um método de avaliação da compatibilidade sanguínea de metacrilato na presente invenção, um experimento formador do gel de fibrina pode ser mencionado.

Através dessa técnica, um grau de ativação de fibrinogênio, que é um dos fatores da coagulação sanguínea, pode ser avaliado. De modo particular, uma reação de gelificação do fibrinogênio em plasma por íons de cálcio para formar um gel de fibrina utilizada.

A técnica é preferível, visto que a ativação do sistema de coagulação sanguínea pode ser com facilidade

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29/47 avaliada sem demandar um aparelho de medição específico, pela medição de um tempo necessário para gelificação no plasma adicionado aos íons de cálcio estando em contato com uma amostra (aqui a seguir chamado de tempo de gelificação). Um tempo de gelificação mais longo significa que uma ação de reconhecimento de matéria estranha nas proteínas sanguíneas é com dificuldade causada, que indica alta compatibilidade sanguínea.

Exemplos [00078] A presente invenção será agora de modo particular ilustrada pela uso dos Exemplos a seguir, embora a presente invenção não seja por esses limitada.

(Medição de peso molecular numérico médio) [00079] 3 mL de uma fase de transformação para medição GPC foram adicionados a 15 mg de uma amostra, a seguir a amostra foi dissolvida e filtração foi realizada com 0,45 pm de um PTFE hidrofílico (Millex-LH, feito pela Millipore Japan Co.). Aparelhos de medição de uma bomba 510 de alta pressão, um dispositivo injetor automático 717 plus (feito pela Nihon Waters K.K.), e RI-101 (feito pela Showa Denko K.K.) foram usados para a medição GPC, e 5μ MIXED-D da PLgel (600 X 7,5 mm) (feito pela Polymer Laboratories, Ltd.) foi usado como uma coluna, e a medição foi realizada em uma temperatura de coluna normal, e tetrahidrofurano (THF) adicionado com 0,03% em peso de tolueno hidroxi dibutila (BHT) foi usado como a fase de transformação. Detecção foi realizada a RI, e 50 pL de solução da amostra de teste foram injetados. A composição de peso molecular foi realizada por PMMA de dispersão simples (Easi Cal: feito pela Polymer Laboratories, Ltd.).

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30/47 (Medição de uma razão de composição copolimérica) [00080] 50 mg da amostra foram adicionados a um tubo de teste

NMR (sugestão: N-5, feito pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.) com uma pipeta de Pasteur e, a seguir, 0,7 mL de clorofórmio-d (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram a ele adicionados, para serem de maneira suficiente combinados, e o tubo de teste foi coberto com uma tampa para a amostra (sugestão: NC-5, feito pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.). A razão da composição copolimérica foi calculada por condução da medição NMR 1H sob temperatura ambiente usando GEMINI-200 feito pela VARIAN Co.

(Teste de solubilidade do álcool) [00081] 500 mg da amostra foram adicionados a um frasco de 50 mL, e 2 mL de um álcool tendo qualquer um dentre 1 a 6 átomos de carbono foram a seguir adicionados, para serem de maneira suficiente combinados. A seguir, a dissolução foi visualmente confirmada.

(Medição de uma temperatura de transição ao vidro) [00082] Um calorimetro de exploração diferencial (DSC-50, feito pela SHIMADZU CORPORATION) foi usado. 10 mg da amostra foram acondicionados numa célula (célula de Al, 6 mmcp, feita pela SHIMADZU CORPORATION) e cobertos com uma tampa, e condicionados e selados com um condicionador selante (feito pela SHIMADZU CORPORATION), e a seguir, a amostra foi colocada num aparelho de medição, para ser medida. A medição foi conduzida de -150°C a 60°C a uma velocidade de aquecimento de 5°C/min sob um fluxo de ar gasoso de N₂ após arrefecimento com nitrogênio liquido.

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31/47 (Tratamento de envelhecimento) [00083] 19,8 g de etanol (tetrahidrofurano foi usado apenas no Exemplo Comparativo 6) foram adicionados a 0,2 g da amostra e, a seguir, a amostra foi dissolvida, preparando assim 1% em peso de uma solução de etanol (tetrahidrofurano foi usado apenas no Exemplo Comparativo 6) para obter um agente para tratamento de superfície. O agente para tratamento de superfície foi aplicado a uma folha de cloreto de vinila com um tamanho de 25 x 25 x 1 mm, e a folha foi seca a 60°C por 24 horas. A seguir, o envelhecimento foi realizado durante 30 dias em soro fisiológico a 37°C para formar uma amostra de envelhecimento para um teste de compatibilidade sanguínea. Com respeito às amostras após o envelhecimento de 30 dias, amostras tendo uma taxa de redução em peso de 20% em peso ou menos foram avaliadas como sendo boas, e amostras tendo uma taxa de redução em peso de mais de 20% em peso foram avaliadas como sendo fracas. Pode ser determinado que as amostras foram significativamente dissolvidas em soro fisiológico, no caso de uma redução de 20% ou mais em peso, mesmo considerando um erro de medição.

(Teste de compatibilidade sanguínea) [00084] mL de sangue fresco citratado, removidos de um coelho, foram igualmente divididos em dois tubos centrífugos de 50 mL, e centrifugados a 1000 rpm por minutos.

Seus sobrenadantes foram igualmente divididos em quatro tubos centrífugos de 10 mL.

Os sobrenadantes foram então centrifugados a 1500 rpm por 10 minutos, e os sobrenadantes foram a seguir removidos para separar pelotas de plaqueta que formavam um precipitado. A eles foi adicionada a HBSS (solução salina balanceada de Hanks) para diluição, a fim de obter uma

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32/47 solução de plaquetas tendo uma concentração de plaquetas de 3,0 X 10⁸/mL. A concentração de plaquetas foi confirmada com um contador de células sanguíneas (KX-21, feito pela SYSMEX CORPORATION). A solução de plaquetas tendo essa concentração foi usada como uma solução de teste. 0,2 mL da solução de teste obtida foi coletada e derramada sobre uma superfície superior de uma amostra de envelhecimento para um teste de compatibilidade sanguínea em um prato de Petri de 60 x 15 mm (feito de poliestireno, produzido pela Corning Inc.), em seguida coberto com uma tampa e incubada a 37°C por 1 hora. A seguir, 5 mL de uma solução aquosa contendo 2,5% em peso de aldeído glutárico foram a ela adicionados, e a mistura foi colocada em repouso em temperatura ambiente por 24 horas. Uma operação de reposição da solução no prato de Petri com água foi realizada por três vezes, e água foi a seguir removida. Uma folha de cloreto de vinila enxaguada com água foi congelada a -5°C por 24 horas e, a seguir, seca a 0,1 Torr por 24 horas. Um pedaço com um tamanho de 10 X 10 mm foi recortado de uma porção fixada com plaquetas, e aderido a uma mesa de amostras para um microscópio de varredura eletrônica (SEM) com uma fita de dupla face, para ser usada como uma amostra de medição. As condições das plaquetas aderidas foram fotografadas pelo SEM, usando a amostra tendo sido submetida à deposição de vapor iônico. As fotos do SEM (x 3000 vezes) coletadas foram visualmente observadas para fins de comparação, e o caso onde o número de plaquetas fixadas fosse de 50 ou menos era avaliado como sendo bom.

(Avaliação complementar - Preparação da amostra) [00085] Uma solução obtida por adição de 19,8 g de etanol (tetrahidrofurano foi usado apenas no Exemplo Comparativo 6) a

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0,2 g da amostra e dissolução da amostra foi usada como um agente para tratamento de superfície, e colocado em contato com 1 g de uma esfera de vidro com um diâmetro de 1 mm para remover a solução, e a seguir seco a 60°C por 24 horas, para assim preparar uma amostra. Além disso, a amostra foi submetida a envelhecimento em soro fisiológico a 37°C por 30 dias, enxaguada com água destilada, e a seguir seca a 60°C por 8 horas, para ser uma amostra para avaliação complementar (valor complementar e C3a).

(Medição do complemento - Valor complementar) [00086] 10 mL de sangue humano fresco separado em um tubo centrífugo de 50 mL feito de polipropileno (feito pela IWAKI Co., Ltd.) foi coagulado em repouso a temperatura ambiente e centrifugado a 3000 rpm por 30 minutos (LC06, feito pela TOMY SEIKO Co., Ltd.), para assim obter 3,5 mL de soro. 0,1 mL de um líquido diluído foi adicionado a 1 g de contas de vidro a 1 mmcp e submetido a um tratamento superficial pelo método acima descrito e, a seguir, incubado a 37°C por 1 hora, e 0,2 mL do soro obtido adicionado ao mesmo e incubado a 37°C por 1 hora da mesma maneira. 2,6 mL do líquido diluído, 12,5 gL de soro em contato, e 0,4 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados foram misturados de maneira suficiente, e a seguir incubados a 37°C por 1 hora, arrefecidos a 0°C por 10 minutos e, a seguir, centrifugados a 2000 rpm, e uma absorvância de 2 mL do sobrenadante foi medida a 541 nm (Espectrômetro U-2000, feito pela HITACHI, Ltd.). Ao mesmo tempo, uma mistura de 2,6 mL de um líquido diluído e 0,4 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados foi considerada como uma solução sem hemólise e seus dados foram deduzidos. Auto CH50-L Seiken (produto universal N°. 400437, 52 mL de líquido diluído, 6 mL de

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34/47 eritrócitos de carneiro sensibilizados) foi usado para a medição. Uma absorvância relativa foi calculada, baseado em uma absorvância de uma esfera de vidro, que não foi submetida a um tratamento superficial como 1, e 1,2 ou mais foi avaliada como sendo boa, e menos do que 1,2 foi avaliada como sendo defeituosa. No caso de menos que 1,2, pode ser determinado que um complemento foi significativamente ativado, mesmo considerando a erro de medição.

(Medição de complemento - C3a) [00087] 10 mL de sangue fresco humano separado em um tubo centrifugo de 50 mL feito de polipropileno (feito pela IWAKI Co., Ltd.) e 1 mL de uma solução aquosa contendo 3,2% em peso de tricitrato de sódio foram misturados de maneira suficiente e, a seguir, centrifugados a 2000 rpm por 30 minutos (LC06, feito pela TOMY SEIKO Co., Ltd.), para assim obter 4,5 mL de plasma. 0,5 mL de soro fisiológico foram adicionados a 4,6 g de contas de vidro a 1 mmq, que tinham sido submetidas a um tratamento superficial pelo método acima descrito e, a seguir, incubadas a 37°C por 1 hora, a elas sendo adicionado 1 mL do plasma obtido, a incubação foi realizada a 37°C por 1 hora da mesma maneira, e 0,5 mL da solução foi usada como uma amostra de avaliação. A amostra foi rapidamente arrefecida a -2 0°C ou menos e armazenada até a medição.

[00088] A avaliação foi realizada pelo uso de Sistema de Exame Human Complement C3a Des Arg[¹²⁵I] Biotrak, código RPA518 (feito pela Amersham Biosciences, Corp.), de acordo com um manual anexado.

[00089] O valor da avaliação foi calculado como um valor médio dos três dados, e visto que um valor de uma amostra de avaliação não-tratada foi de 94 ng/mL, foi considerado que,

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35/47 quando o valor C3a for de 100 ng/mL ou mais, o complemento foi significativamente ativado, mesmo considerando um erro de medição e, assim, o valor foi avaliado como sendo defeituoso, e o caso de menos do que 100 ng/mL foi avaliado como sendo bom (Experimento da formação do gel de fibrina) [00090] mL de sangue bovino citratado em um tubo centrífugo de 50 mL feito de polipropileno (feito pela

IWAKI

Co.,

Ltd.) foi centrifugado

2000 rpm por 30 minutos (LC06, feito pela

TOMY SEIKO Co., para assim obter 8 mL de plasma de sangue bovino. 1 g de contas de vidro a mmcp submetidas a um tratamento superficial pelo método acima descrito e o tubo centrífugo feito de poliestireno, que tinha tido sua superfície interna tratada da mesma maneira, foram usadas as amostras de avaliação. 1,8 mL de plasma bovino foram adicionados ao tubo centrífugo, onde contas de vidro após tratamento superficial são seladas e, a seguir, incubadas

37°C por 3 minutos, 0,2 mL de uma solução aquosa com 0,125 N de

CaC12 foram a ela adicionados e misturados, e o tempo imediatamente após a misturação foi considerado como a iniciação da reação e a mistura foi incubada a 37°C. A presença ou ausência do término da gelificação foi confirmada a um intervalo de 10 segundos após a iniciação da reação, e o tempo de gelificação foi medido. O número N foi assumido como sendo 5, e seu valor médio foi calculado. Visto que um tempo de coagulação de uma amostra de superfície não-tratada foi de 635 segundos, o sistema de coagulação foi significativamente ativado, no caso de menos de 600 segundos, mesmo considerando um erro de medição, e assim, o valor foi avaliado como sendo defeituoso, e o caso de 600 segundos ou mais foi avaliado como sendo bom. Além disso, a concentração de proteínas no plasma

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36/47 de sangue bovino usado no experimento foi calculada por uma concentração em peso após a secagem por congelamento, e verificada como sendo de 82 mg/mL.

(Cálculo de um rendimento) [00091] Uma razão em peso do copolímero após reprecipitação e secagem, com relação a uma concentração total de monômeros carregados, foi calculada como um rendimento (%).

(Medição da concentração restante de monômeros nãoreagidos) [00092] 50 mg da amostra foram adicionados a um tubo de teste NMR (sugestão: N-5, feito pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.) com uma pipeta de Pasteur e, a seguir, 0,7 mL de clorofórmio-d (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram a ela adicionados, para serem combinados de maneira suficiente, e o tubo de teste foi coberto com uma tampa para a amostra (sugestão: NC-5, feito pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.). Uma razão da composição copolimérica foi calculada por condução da medição 1H NMR sob temperatura ambiente usando GEMINI-200 feito pela VARIAN Co. A concentração dos monômeros não-reagidos contida no copolímero de metacrilato foi calculada a partir da razão integral obtida pela medição, e o teor de monômero não-reagido de menos 1% em moles foi avaliado como sendo bom, e o teor de 1% em moles ou mais foi avaliado como sendo defeituoso. Quando nenhum precipitado foi observado por reprecipitação, ele foi avaliado como sendo desaprovado.

(Exemplo 1) [00093] Em um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação, 15,1 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (MTEGA) (feito pela SHIN-NAKAMURA

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37/47

CHEMICAL CO., LTD.), 29,7 g de acrilato de 2-etilhexila (EHA) (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0447 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 178,9 g de etanol (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada a 80°C por 20 horas. O interior do aparelho de reação foi previamente alimentado com nitrogênio e, a seguir, borbulhamento com nitrogênio foi prosseguido durante a reação de polimerização. Após o término da reação de polimerização, um solvente de polimerização foi removido por evaporação durante 4 dias sob as condições de 60°C e 1 Torr, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 80/20) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetido duas vezes, em seguida sendo executada a secagem à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 1.

(Exemplo 2) [00094] A mesma operação como no Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 85/15) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo

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38/47 peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem em pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 2.

(Exemplo 3) [00095] A mesma operação como no Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 90/10) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 3.

(Exemplo 4) [00096] Em um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação,

22,2 g de MTEGA (feito pela

SHIN-NAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.),

33,8 g de EHA (feito pela

ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO.,

LTD. ) , 0,0543 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela

Wako

Pure Chemical

Industries, Ltd.)

84,2 g de etanol (feito pela ΤΟΚΥΟ

CHEMICAL INDUSTRY

CO.,

LTD. ) foram adicionados, e a reação de polimerização foi realizada a

80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, a mesma operação como no

Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido.

g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em

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39/47 g de tetrahidrof urano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 80/20) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 4.

(Exemplo 5) [00097] Em um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação, 33,4 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (MTEGA) (feito pela SHIN-NAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 38,9 g de acrilato de laurila (LA) (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0747 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 48,2 g de etanol (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada a 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, a mesma operação como no Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 95/5) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem em pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C,

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40/47 para assim obter um produto purificado 5.

(Exemplo 6) [00098] Em um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação, 22,2 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (MTEGA) (feito pela SHIN-NAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 44,2 g de acrilato de laurila (LA) (feito pela SHIN-NAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 0,0655 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 66,4 g de etanol (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada a 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, a mesma operação como no Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 95/5) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 6.

(Exemplo Comparativo 1) [00099] A mesma operação como no Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 100/0) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de

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41/47 recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 7.

(Exemplo Comparativo 2) [000100] A mesma operação como no Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 0/100) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem a pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 8.

(Exemplo Comparativo 3) [000101] A um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação, 95,2 g de acrilato de metoxipolietileno glicol (MW=400) (MPEGA) (feito pela SHINNAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 5,1 g de acrilato de etila (EA) (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,125 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 250 g de álcool isopropílico (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) foram adicionados, e a reação de polimerização foi realizada a 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, a mesma operação como no

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42/47

Exemplo 1 foi conduzida, e um copolímero cru de metacrilato foi obtido. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 80/20) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem a pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 9.

(Exemplo Comparativo 4) [000102] A um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação, 22,3 g de acrilato de

2-etilhexila (EHA) (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0467 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 100 g de acetato de etila (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada a 80°C por 2 0 horas. 2 g do copolímero cru de metacrilato obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de um solvente fraco (razão em peso de metanol/água foi ajustado a 80/20) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem a pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um produto purificado 10.

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43/47 (Exemplo Comparativo 5) [000103] Em um de refluxo e aparelho de reação equipado com um condensador com capacidade de agitação, 10,0 g de 2metacriloiloxi oxietil fosforilcolina (MPC),

10,0 g de metacrilato de butila (BMA), e 0,069 g de t-butilperoxi neodecanoato foram dissolvidos em um meio misto aquoso constituído de 30% em peso de água e 70% em peso de etanol, para ter uma concentração total de 100 g (20% em peso de uma concentração monomérica em todo o solvente de polimerização).

Essa solução foi imersa num banho quente a 50°C e polimerizada por 6 horas. Após o término da reação de polimerização, a solução da reação foi derramada em n-hexano para precipitação, e um produto gerado foi isolado. A operação de dissolução do produto gerado em etanol, e derramamento do produto em nhexano foi realizada duas vezes para purificar o produto. Esse produto foi seco à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C para assim obter um produto purificado 11.

(Exemplo Comparativo 6) [000104] A um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e com capacidade de agitação, 25, 6 g de acrilato de 2-metoxietila (MEA) (feito pela ΤΟΚΥΟ CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0246 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (feito pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 119,1 g de dimetilacetamída (feito pela Kishida Chemical CO., LTD.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada a 80°C por 20 horas. A solução polimérica obtida foi derramada in nhexano sob agitação usando uma pipeta de Pasteur, e um polímero cru foi obtido. 2 g do polímero cru obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e derramado em 20 g de

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44/47 um solvente fraco (n-hexano) sob agitação usando uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e derramamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida sendo executada a secagem à pressão reduzida por 4 dias sob a condição de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter a produto purificado 12.

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45/47 [Tabela 1]

Exemplo 6

1 1 1 1 1 1 1

1 1 1 1 l 1 1

70.6/29.4

o

cõ 1

o

boa

O o o co

1.31 boa

1 1 S i o oj ί χ 1

710 boa

95/5

87 boa

0 boa

Exemplo 5

LA 12

1 1 l i | 1 1

56.4/43.6

o

o 1

o

boa

9,000

1.22 boa

89 boa

730 boa

95/5

1 1 1

0 boa

Exemplo 4

I I l i i 1 1

1 1 li l 1 1

66.8/33.2

o

LO CO 1

o

boa

O o co LO

1.44 boa

1 1 8' J i^r 1

830 boa

80/20

58 boa

0 boa

Exemplo 3

1 1 1 i | 1 1

1 1 11 l 1 1

69.5/30.5

o

CO LO 1

o

boa

12,000

1.38 boa

87 boa

850 boa

90/10

53 boa

0 boa

Exemplo 2

1 1 1 1 1 1 1

1 1 11 l 1 1

71.2/28.8

o

co LO 1

o

boa

1,2000

1.29 boa

92 boa

O , CÜ o l o CO -Q

85/15

68 boa

0 boa

Exemplo 1

EHA 8

MTEGA 3

73.5/26.5

o

CO LO 1

o

boa

12,000

1.21 boa

1 1 ο I 5 03 j _g 1

780 boa

80/20

72 boa

0 boa

Metacrilato hldrofóbico Número de átomos de carbono no Rj

Metacrilato hidrofílico Número N

Razão de metacrilato hidrofóbico/ metacrilato hidrofílico

Solubilidade a alcoóis tendo 1 a 6 átomos de carbono

Insolubilidade à água

Temperatura de transição ao vidro (°C)

Tratamento de envelhecimento

Teste de compatibilidade sanguínea

Peso molecular numérico médio do copolímero de metacrilato

Valor complementar Determinação

C3a Determinação

Experimento formador de fibrina Determinação

Razão de metanol/ água

Rendimento (%) Determinação

Concentração restante de monômeros não-reagidos (mol%) Determinação

46/47 [Tabela 2]

Exemplo Comparativo 6

MEA

o

CD CO

o

boa

O o

0.94 defeituosa

114 defeituosa

425 defeituosa

I I . ι . I I

Exemplo Comparativo 5

BMA 4

MPC

o

defeituosa

1.05 defeituosa

169 defeituosa

935 boa

l I ' I ' I I

Exemplo Comparativo 4

EHA 8

I I I I I 1

100/0

o

>in

o

defeituosa

20,000

1.32 boa

98 boa

620 boa

80/20

96 defeituosa

8 defeituosa

Exemplo Comparativo 3

EA 2

MPEGA 9

15.7/84.3

o

solúvel em água

o Γγ

X

defeituosa

1 1 ' 1 1 1

80/20

0 defeituosa

desaprovado

Exemplo Comparativo 2

EHA

1 l l ΐ i 1 1

71.2/28.8

o

σ> ιο

o

defeituosa

O o O

j

1 1 1 1 1 1

0/100

95 defeituosa

6 defeituosa

Exemplo Comparativo 1

EHA 8

1 < 1 0 LU | M S 1 1

•

1 1 1 1 1

100/0

0 defeituosa

desaprovada

Metacrilato hidrofóbico Número de átomos de carbono no Ri

Metacrilato hidrofílico Número N

Razão de metacrilato hidrofóbico/ metacrilato hidrofílico

Solubilidade a alcoóis tendo 1 a 6 átomos de carbono

Insolubilidade a água

Temperatura de transição ao vidro (°C)

Tratamento de envelhecimento

Teste de compatibilidade sanguínea

Peso molecular numérico médio do copolímero de metacrilato

Valor complementar Determinação

C3a Determinação

Experimento formador de fibrina Determinação

Razão de metanol/água

Rendimento (%) Determinação

Concentração restante de monômeros não-reagidos (mol%) Determinação

4Ί/4Ί [000105]

Conforme mostrado nas Tabelas 1 e 2, como resultado do teste de compatibilidade sanguínea e a avaliação complementar, foi verificado que o número de plaquetas aderidas sobre uma superfície foi pequeno e uma boa compatibilidade sanguínea foi demonstrada nos exemplos. Além disso, como resultado da avaliação do sistema imunológico, foi verificado que o copolímero da presente invenção possui bons efeitos de supressão da atividade complementar.

[000106] Na presente invenção, foi verificado que uma boa compatibilidade sanguínea foi demonstrada, mesmo após um envelhecimento por 30 dias. Por conseguinte, é prevista uma manutenção de desempenho durante um longo período de tempo. Além disso, foi verificado ser possível a remoção de monômeros não-reagidos e a garantia de um rendimento. Assim, a aplicação do copolímero a dispositivos médicos será facilitada.

Aplicabilidade Industrial [000107] O copolímero da presente invenção pode ser usado como um excelente material em termos de compatibilidade sanguínea e tendo alta hidrofilicidade. Visto que a propriedade física do copolímero como um material é uma substância viscosa insolúvel em água, a presente invenção pode proporcionar um material, que pode ser revestido sobre uma porção integral de um circuito de sangue, sem prejudicar as propriedades físicas de um dispositivo médico. Além disso, a presente invenção pode proporcionar um método de produção excelente em termos de compatibilidade sanguínea e desempenho de remover monômeros não-reagidos e, além disso, melhorar um rendimento, se comparado com um método de produção convencional. Assim, a presente invenção contribui altamente para um crescimento industrial.

Claims

- REIVINDICAÇÕES -

1. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO NA FABRICAÇÃO DE UM DISPOSITIVO MÉDICO ANTITROMBOGÊNICO, caracterizado por o copolímero de metacrilato ser obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol, sendo que o metacrilato de alquila ser expresso pela seguinte fórmula geral 1:

r₂ ch₂=c

CO2 — R1 (Na fórmula. Ri representa um grupo alquila tendo 4 a 30 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.), e em que o metacrilato de metoxipolietileno glicol ser expresso pela seguinte fórmula geral 2:

R3 ch₂=c [2] (Na fórmula, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa um n° inteiro de 2 a 4), e em que quando o copolímero de metacrilato é colocado em repouso

Petição 870180155160, de 26/11/2018, pág. 52/61
2/4 com 99% em peso de soro fisiológico a 37° C baseado em 1% em peso do copolímero durante 30 dias, uma perda de peso do copolímero é de 1% em peso ou menos.

2. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ele ser obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol a uma razão molar de 30 a 90/10 a 70.
3. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por ele ser solúvel em qualquer dos alcoóis tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
4. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ele possuir uma temperatura de transição ao vidro de -100 a 20°C.
5. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ele possuir um peso molecular numérico médio de 2.000 a 200.000.
6. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO COMO MATERIAL ANTITROMBOGÊNICO PARA TRATAMENTO DE SUPERFÍCIE, caracterizado por o copolímero de metacrilato ser obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol, sendo que o metacrilato de alquila ser expresso pela seguinte fórmula geral 1:

r₂

CH₂=C [!]

CO₂ — Ri

Petição 870180155160, de 26/11/2018, pág. 53/61

3/4 (Na fórmula, Ri representa um grupo alquila tendo 4 a 30 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.), e

Em que o metacrilato de metoxipolietileno glicol ser expresso pela seguinte fórmula geral 2:

R3 ch₂=c [2] (Na fórmula, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa um n° inteiro de 2 a 4), e em que quando o copolímero de metacrilato é colocado em repouso com 99% em peso de soro fisiológico a 37° C baseado em 1% em peso do copolímero durante 30 dias, uma perda de peso do copolímero é de 1% em peso ou menos.
7. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ele ser obtido por copolimerização de metacrilato de alquila e metacrilato de metoxipolietileno glicol a uma razão molar de 30 a 90/10 a 70.
8. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 e 7, caracterizado por ele ser solúvel em qualquer dos alcoóis tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado por ele possuir uma temperatura de transição ao vidro de -100 a 20°C.

Petição 870180155160, de 26/11/2018, pág. 54/61

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10. USO DE UM COPOLÍMERO DE METACRILATO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado por ele possuir um peso molecular numérico médio de 2.000 a 200.000.