BRPI0912294B1 - compostos de triazina que inibem p13 quinase e mtor, e composições farmacêuticas dos mesmos - Google Patents

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Zask Arie
Martin Dehnhardt Christoph
James Richard David
Guillermo Delos Santos Efren
Cunera Verheijen Jeroen
Aaron Kaplan Joshua
Joseph Curran Kevin
Shi Mengxiao
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Abstract

compostos de triazina que inibem pi3 quinase e mtor, e composições farmacêuticas dos mesmos a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula i (i) em que: r1 é (ii) ou (iii); e r2, r4, e r6-9 são definidos aqui, e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos. estes compostos inibem pi3 quinase e mtor, e podem ser usados para tratar doenças mediadas por pi3 quinase e mtor, tais como uma variedade de cânceres. métodos para fazer e usar os compostos desta invenção são descritos. várias composições contendo os compostos desta invenção são também reveladas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE TRIAZINA QUE INIBEM PI3 QUINASE E MTOR, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se aos compostos de [1.3.5] triazina 2,4,6-substituído em que um substituinte é um grupo morfolino, tetra-hidropiranila ou di-hidrodi-hidropiranila opcionalmente substituído, que inibe PI3 quinase e mTOR, aos processos para preparar os mesmos, aos métodos de tratamento usando os mesmos e às composições farmacêuticas contendo os mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Fosfatidilinositol (doravante abreviado como PI) é um dos fosfolipídeos nas membranas da célula. Nos últimos anos, ficou claro que PI representa um papel importante também na transdução de sinal intracelular. É bem reconhecido na técnica que bisfosfato de PI (4,5) (PI(4,5)P2 ou PIP2) é degradado em diacilglicerol e trifosfato de inositol (1.4.5) através de fosfolipase C para induzir ativação da proteína quinase C e mobilização do cálcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
[003] Fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) é uma enzima que fosforila a posição 3 do anel de inositol de fosfatidilinositol [D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]. Pluralidades dos subtipos de PI3K existem. Três subtipos principais das PI3Ks foram agora identificados com base em sua especificidade de substrato in vitro, e estes três são designados classe I (a & b), classe II, e classe III [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
[004] O subtipo de PI3K da classe Ia foi investigado extensivamente até agora. Dentro do subtipo da classe Ia há três isoformas (α, β, & δ) que existem como heterodímeros de uma
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2/316 subunidade catalítica de 110 kDa e subunidades reguladoras de 50-85 kDa. As subunidades reguladoras contêm domínios de SH2 que ligam aos resíduos de tirosina fosforilada dentro dos receptores do fator de crescimento ou moléculas adaptadoras e assim localizam PI3K na membrana interna da célula. Na membrana interna da célula, PI3K converte PIP2 em PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato) que serve para localizar os efetores a jusante PDK1 e Akt para a membrana interna da célula, onde a ativação de Akt ocorre. Akt ativado medeia um arranjo diverso de efeitos incluindo inibição da apoptose, progressão do ciclo celular, resposta à sinalização de insulina, e proliferação celular. Subtipos da classe Ia de PI3K também contêm domínios de ligação de Ras (RBD) que permitem associação com Ras ativado provendo outro mecanismo para a localização da membrana de PI3K. Formas ativadas, oncogênicas dos receptores do fator de crescimento, Ras, e até mesmo PI3K quinase foram mostradas aberrantemente elevar a sinalização na via de PI3K/Akt/mTOR resultando na transformação da célula. Como um componente central da via de sinalização de PI3K/Akt/mTOR PI3K (particularmente uma isoforma da classe Ia) se tornou um alvo terapêutico principal na descoberta de fármaco de câncer.
[005] Substratos para PI3Ks da classe I são PI, PI(4)P e PI(4,5)P2, com PI(4,5)P2 sendo mais favorecido. PI3Ks da classe I são também divididas em dois grupos, classe Ia e classe Ib, por causa de seu mecanismo de ativação e subunidades reguladoras associadas. A PI3K da classe Ib é ρ110γ que é ativada através da interação dos receptores acoplados à proteína G. Interação entre p110Y e receptores acoplados à proteína G é mediada por subunidades reguladoras de 110, 87, e 84 kDa.
[006] PI e PI(4)P são os substratos conhecidos para PI3Ks da classe II; PI(4,5)P2 não é um substrato para as enzimas desta classe. PI3Ks da classe II incluem as isoformas Ο2α, Ο2β e Ο2γ de PI3K, que
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3/316 contêm os domínios C2 no término C, implicando que sua atividade é regulada por íons de cálcio.
[007] O substrato para PI3Ks da classe III é PI apenas. Um mecanismo para ativação das PI3Ks da classe III não foi esclarecido. Porque cada subtipo tem seu próprio mecanismo para regular a atividade, é provável que o(s) mecanismo(s) de ativação dependa(m) de estímulos específicos para cada respectiva classe de PI3K.
[008] O composto PI103 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3',2':4,5]furo[3,2d]pirimidin-2-il)fenol) inibe PI3Ka e PI3Kg como também as enzimas de mTOR com valores de IC50 de 2, 3, e 50-80 nM respectivamente. Doseamento I.P. em camundongos deste composto em modelos de xenoenxerto de tumor humano de câncer demonstrou atividade contra vários modelos de tumor humano, incluindo o glioblastoma (U87MG nulo em PTEN), próstata (PC3), mama (MDA-MB-468 e MDA-MB-435), carcinoma do cólon (HCT 116); e carcinoma ovariano (SKOV3 e IGROV-1); (Raynaud et al, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850).
[009] O composto ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-
4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina) inibe PI3Ka e PI3Kg mas não as enzimas de mTOR com uns valores de IC50 de 16, 4,6 e >10.000 nM respectivamente (Dexin Kong e Takao Yamori, ZSTK474 is an ATPcompetitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cancer Science, 2007, 98:10 1638-1642). Administração oral crônica de ZSTK474 em modelos de câncer de xenoenxerto humano de camundongo, completamente inibiu o crescimento que originou de um câncer pulmonar de célula não pequena (A549), um câncer de próstata (PC-3), e um câncer de cólon (WiDr) em uma dosagem de 400 mg/kg (Yaguchi et al, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 7/328
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556).
[0010] O composto NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8(quinolin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1il)fenil)propanonitril) inibe PI3Ka e PI3Kg como também as enzimas de mTOR com valores de IC50 4, 5, e nanomolares. Testagem em modelos de xenoenxerto de tumor humano de câncer demonstraram atividade contra modelos de tumor humano de câncer de próstata (PC3) e glioblastoma (U-87). Este entrou em experimentações clínicas em dezembro de 2006 (Verheijen, J. C. e Zask, A., Phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
[0011] O composto SF-1126 (uma forma de pró-medicamento de
LY-294002, que é 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) é um inibidor de pan-PI3K. Ele é ativo em modelos pré-clínicos de câncer de camundongo de cânceres de próstata, mama, mieloma ovariano, pulmonar, múltiplo, e do cérebro. (Verheijen, J. C. e Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
[0012] Embora pareça claro que a inibição da isoforma α é essencial para a atividade antitumoral dos inibidores de PI3K, não está claro se um inibidor mais seletivo de uma isoforma de PI3K particular pode levar a efeitos biológicos menos indesejados. Foi relatado recentemente que isoformas de não-Ptè^ da classe I (PI3Kp, δ e γ) têm a habilidade para induzir transformação oncogênica das células, sugerindo que inibidores não isoforma-específicos podem oferecer potencial terapêutico intensificado sobre os inibidores específicos.
[0013] Seletividade versus outras quinases relacionadas é também uma consideração importante para o desenvolvimento de inibidores de PI3K. Embora os inibidores seletivos possam ser preferidos para evitar efeitos colaterais indesejados, houve relatórios que inibição de alvos
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5/316 múltiplos na via de PI3K/Akt (por exemplo, PI3Ka e mTOR [alvo mamífero de rapamicina]) pode levar a maior eficácia. É possível que os inibidores de lipídio quinase possam igualar aos inibidores de proteína quinase em que os inibidores não seletivos podem também ser tragos à clínica.
[0014] Alvo mamífero de rapamicina, mTOR, é uma proteína de sinalização celular que regula a resposta das células tumorais aos nutrientes e fatores de crescimento, como também controlando a provisão de sangue ao tumor através de efeitos no Fator de Crescimento Endotelial Vascular, VEGF. Inibidores de mTOR enfraquecem por fome as células cancerosas e encolhem os tumores mediante inibição do efeito de mTOR. Todos os inibidores de mTOR ligam-se a mTOR quinase. Isto tem pelo menos dois efeitos importantes. Primeiro, mTOR é um mediador a jusante da via de PI3K/Akt. A via de PI3K/Akt é acreditada ser sobreativada em numerosos cânceres e pode responder pela resposta de espalhamento de vários cânceres aos inibidores de mTOR. A sobreativação da via a montante normalmente levará a mTor quinase ser sobreativada bem. Porém, na presença de inibidores de mTOR, este processo é bloqueado. O efeito do bloqueio impede mTOR de sinalizar para as vias a jusante que controlam o crescimento da célula. Sobreativação da via de PI3K/Akt quinase é frequentemente associada às mutações no gene de PTEN, que é comum em muitos cânceres e pode ajudar a prognosticar os tumores responderão aos inibidores de mTOR. O segundo efeito principal da inibição de mTOR é anti-angiogênese, por meio da redução dos níveis de VEGF.
[0015] Em testes de laboratório, certos agentes de quimioterapia foram observados ser mais efetivos na presença dos inibidores de mTOR. George, J. N., et al., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Resultados de laboratório adicionais mostraram que algumas células de
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6/316 rabdomiossarcoma morrem na presença dos inibidores de mTOR. [0016] Há três inibidores de mTOR que progrediram para experimentações clínicas. Estes compostos são Torisel de Wyeth, também conhecido como 2-metilpropanoato de 42-(3-hidróxi-2(hidroximetil)-rapamicina, CCI-779 ou Temsirolimus; Everolimus de Novartis, também conhecido como 42-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, ou RAD 001; e AP23573 de Ariad também conhecido como 42(dimetilfopsinoil)-rapamicina. A FDA aprovou Torisel para o tratamento de carcinoma de célula renal avançado. Além disso, Torisel é ativo em um modelo de camundongo de xenoenxerto de NOS/SCID de leucemia linfoblástica aguda [Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. Em 30 de março de 2009, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou Everolimus (AFINITOR™) para o tratamento de pacientes com carcinoma de célula renal avançado. AP23573 foi concedido estado de fármaco subvencionado e de investigação rápida (orphan drug and fast-track status) pela FDA para tratamento de sarcomas de tecido mole e ósseos.
[0017] Os três inibidores de mTOR têm perfis farmacocinéticos nãolineares, embora reprodutíveis. Valores médios de área sob a curva (AUC) para estes fármacos aumentam em um modo menos relacionado à dosagem. Os três compostos são todos derivados semissintéticos do antibiótico de macrolida natural rapamicina. Seria desejável descobrir compostos completamente sintéticos, que inibissem mTOR, que fossem mais potentes e exibissem comportamentos farmacocinéticos melhorados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0018] Esta invenção fornece compostos da fórmula I
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Figure BRPI0912294B1_D0001
I [0019] em que:
[0020] R1 é [0021]
Figure BRPI0912294B1_D0002
Figure BRPI0912294B1_D0003
Figure BRPI0912294B1_D0004
e R2,
R4, e R6-9 são definidos abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos. Estes compostos são úteis como inibidores de mTOR e PI3 quinases.
[0022] Esta invenção também fornece composições contendo um ou mais dos compostos acima mencionados, cujas composições podem conter um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0023] A presente invenção provê métodos para fazer os compostos da invenção, como descritos abaixo. Métodos de usar a invenção são também fornecidos, por exemplo: um método para inibir mTOR, um método para inibir uma PI3 quinase, e métodos para tratar várias formas de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0024] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula I
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Figure BRPI0912294B1_D0005
I [0025] em que:
[0026] R1 é
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Figure BRPI0912294B1_D0007
Figure BRPI0912294B1_D0008
[0027] em que:
[0028] R6, R7, R8, R9 são cada independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, e uma C1-C6alquila opcionalmente substituída com C2-C6alquenila, C4-C6alcadienila, C2C6alquinila ou C4-C6alcadi-inila;
[0029] ou um de R6 e R7 ou R8 e R9, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel saturado ou insaturado opcionalmente substituído de 5-8 membros contendo 0, 1 ou 2 átomos independentemente selecionados de O, NH e S;
[0030] a linha pontilhada ----- representa uma segunda ligação opcional;
[0031] R2 é C6-C14arila opcionalmente substituída-NH-COR3, C1C9heteroarila opcionalmente substituída-NH-COR3, -CH=CH-Ce-C10arilNH-COR3 ou -CH=CH-C1-C9heteroaril-NH-COR3;
[0032] R3 é OR5, NR5R5 ou NHR5;
[0033] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C6-C10arila
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9/316 opcionalmente substituída, Ci-C6haloalquila, Ci-C9heteroarila opcionalmente substituída, C1-C6hidroxilalquila, Cs-Cwcicloalquila mono ou bicíclica, C3-C10 saturada ou insaturada opcionalmente substituída com OH, NR11R11 ou C1-C6heterociclila de 3-7 membros, e C1C9heterociclila mono ou bicíclica, saturada ou insaturada, de 3-10 membros, com a condição que os anéis de cicloalquila e heterociclila de três membros sejam saturados;
[0034] ou dois grupos R5 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com C1-C6alquila, cujo sistema de anel é saturado ou insaturado e tem, além do dito átomo de nitrogênio, 0 a 2 membros no anel do heteroátomo selecionados de O, S, S(O), S(O)2 e NR10;
[0035] R10 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquila,
-SO2(C1-C6alquil), -COO(C1-C6alquil), -CONH(C1-C6alquil), -CON(C1C6alquil)2, -CO(C1-C6alquil), e -SO2NHR11;
[0036] R11 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6alquila opcionalmente substituída com OH, NR11R11 ou uma C1-C6heterociclila de 3-7 membros, -CO(C1-C6alquil), C6-Cwarila opcionalmente substituída, e C1-C9heteroarila opcionalmente substituída;
[0037] R4 é selecionado do grupo que consiste em: a) C1-C6alquila, opcionalmente substituída com: i) C1-C9heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída com C1-C6alquila, ii) H2N-, iii) (C1C6alquil)NH-, iv) (C1-C6alquil)2N-, v) NH(CH2)aN(C1-C6alquil)2 em que a é 2, 3 ou 4, e vi) CHO, b) C3-C6alquenila, c) C3-C6alquinila, d) -O-C1C8alquila opcionalmente substituída com -O-C1-C8alquila, e) -O-C3C8alquenila, f) -O-C3-C8alquinila, g) C3-C8cicloalquila mono ou bicíclica, saturada ou insaturada, e h) -O-C3-C12cicloalquila mono ou bicíclica, saturada ou insaturada, todos acima opcionalmente substituídos com OH, NR11R11 ou uma C1-C6heterociclila de 3-7 membros opcionalmente
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10/316 substituída com Ci-Cealquila, contanto que um OH ou NR11R11 não esteja diretamente ligado a um átomo de carbono que é ligado por ligação dupla ou tripla a outro átomo de carbono.; i) -CH=CH-C6-Cioarila; j) -CH=CH-Ci-Cgheteroarila; k) Ce-Cwarila opcionalmente substituída; I) Ci-Cgheteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituída ligada à metade de triazina por meio de um átomo de carbono; m) CiCgheterociclila monocíclica, saturada ou insaturada, de 3-10 membros ligada à metade de triazina através de um átomo de carbono ou nitrogênio e opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: OH, NR11R11, Ci-Cealquila, (CiCealquiljamida, (Ci-C6alquil)C(O)-, (Ci-Cealcóxijcarbonila, adamantila, Ci-Cshidroxilalquila, (Ci-Cealquiljamido-; ou uma Ci-Ceheterociclila de
3-7 membros, com a condição que a heterociclila de 3 membros seja saturada e ligada à metade de triazina através de um átomo de nitrogênio, e a heterociclila bicíclica de 5 membros seja saturado; n) -OCe-Cioarila opcionalmente substituída; o) -O-Ci-Cgheteroarila opcionalmente substituída; p) -O-(mono ou bicíclica, saturada ou insaturada, de 3-10 membros)Ci-Cgheterociclila opcionalmente substituída com (Ci-Cealcóxijcarbonila, H2NS(O)2-, ou Ci-Cealquila também opcionalmente substituída com OH, NR11R11 ou uma CiCeheterociclila de 3-7 membros, com a condição que heterociclila de três membros seja saturada; q) -NHCe-Cwarila, r) -NHCi-Cgheteroarila, s) -NHNH2, t) -NHNHCi-C6alquila, u) -NHN(Ci-C6alquil)2, v) -NHOH, w) -COOH, x) -COO-Ci-C6alquila, y) -CONR12R13, z) -NR12R13, cc)
Figure BRPI0912294B1_D0009
Figure BRPI0912294B1_D0010
dd)
Figure BRPI0912294B1_D0011
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11/316 [0038] em que Z é CH2, O, S(O)n ou NR10 e n é 0, 1 ou 2;
[0039] ee) halogênio, ff) C6-Ci4aril-S(O)2-NH-, gg) R11NHC(O)NHO-, e hh) Ci-C4heteroarila monocíclica de 5 membros opcionalmente substituída ligada à metade de triazina por meio de um átomo de nitrogênio;
[0040] R12 e R13 são cada independentemente selecionados de H, opcionalmente Ci-Csalquila mono ou dissubstituída, Cs-Csalquenila opcionalmente substituída, e Cs-Csalquinila opcionalmente substituída, os substituintes opcionais sendo selecionados de Ci-Cealcóxi, OH, NR11R11, e Ci-Ceheterociclila de 3-7 membros, contanto que um OH ou NR11R11 não esteja diretamente ligado a um átomo de carbono que é ligado por ligação dupla ou tripla a outro átomo de carbono;
[0041] ou R12 e R13 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com Ci-Cealquila, cujo sistema de anel é saturado ou insaturado e tem, além do dito átomo de nitrogênio, 0 a 2 membros no anel do heteroátomo selecionados de O, S(O)n e NR10;
[0042] ou R12 e R13 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam °^nh „a, „ hn 5^0 y ,—, ou [0043] em que a e b são cada independentemente -CH2-, O, S, ou NR10, e x é 1-3;
[0044] Ci-Cgheteroarila refere-se a um sistema de anel aromático de 5-10 membros tendo um ou mais anéis e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel independentemente selecionados de O, NR10, e S(O)n;
[0045] Ci-Cgheterociclila refere-se a um sistema de anel de 3-10
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12/316 membros tendo um ou mais anéis e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel independentemente selecionados de O, NR10, e S(O)n e [0046] grupos arila e heteroarila opcionalmente substituídos são insubstituídos ou são substituídos com 1 ou 2 metades selecionadas do grupo que consiste em: a) C1-C6alquila opcionalmente substituída com OH, NH2, NH(C1-C6alquil), N(C1-C6alquil)2, -NH(CH2)wN(C1-C6alquil)2 em que w é 2, 3 ou 4, ou C1-C9heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes de C1-C6alquilindependentemente selecionados; b) halogênio; c) hidróxi; d) NH2; e) NO2; f) SO2NH2; g) COOH; h) COO(C1-C6alquil); i) NHCOO(C1-C6alquil); j) NH(C1-C6alquil); k) N(C1-C6alquil)2; l) C(O)NRaRb, em que Ra é H ou C1-C6alquila, e Rb é H, C1-C6alquila, (C6-C14aril)alquila, ou (C1C9heteroaril)alquil-; m) -Y-Q, em que Y é: i) O, ii) NH, iii) N(C1-C6alquil), iv) NHSO2, v) SO2NH, vi) NHCONH, vii) NHCON(C1-C6alquil), viii) S(O)q, q é 0, 1 ou 2, ix) -C(O)NH-, x) -NHC(O) -xi) -C(O)N(CHs)-, xii) C(O), ou xiii) ausente, e Q é selecionado de: i) C6-Cwarila, opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) C1-C6alcóxi- opcionalmente substituído com 1) H2N-, 2) (C1C6alquil)amina, 3) di(C1-C6alquil)amina, 4) C1-C9heterociclilopcionalmente substituído por C1-C6alquila, ou 5) hidroxila, B) (C1C6alcóxi)carbonila, C) (C1-C6alcóxi)C(O)NH-, D) C1-C6alquilopcionalmente substituído com 1) H2N-, 2) (C1-C6alquil)amina, ou 3) di(C1-C6alquil)amina, E) (C1-C6alquil)amina, F) di(C1-C6alquil)amina, G) (C1-C6alquil)amido- opcionalmente substituído com 1) H2N-, 2) (C1C6alquil)amina, ou 3) di(C1-C6alquil)amina, H) (C1C6alquil)amida,carboxiamida, I) C1-C9heterociclil- opcionalmente substituído por C1-C6alquil- ou C1-C6hidroxilalquila, J) heterociclil(C1C6alquil)- opcionalmente substituído por C1-C6alquila, K) halogênio, L) hidroxila, M) C1-C6hidroxilalquila, N) perfluoro(C1-C6)alquila, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSO2-, R) HO2C-, e S) NC-, ii) C1-C9heteroarila de 5-10
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13/316 membros, opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) C1-C6alcóxi- opcionalmente substituído com 1) H2N-, 2) (C1-C6alquil)amina, 3) di(C1-C6alquil)amina, 4) C1-C9heterociclil- opcionalmente substituído por C1-C6alquila, ou 5) hidroxila, B) (C1-C6alcóxi)carbonila, C) (C1-C6alcóxi)C(O)NH-, D) C1C6alquil- opcionalmente substituído com 1) H2N-, 2) (C1-C6alquil)amina, ou 3) di(C1-C6alquil)amina, E) (C1-C6alquil)amina, F) di(C1C6alquil)amina, G) (C1-C6alquil)amido- opcionalmente substituído com 1) H2N-, 2) (C1-C6alquil)amina, ou 3) di(C1-C6alquil)amina, H) (C1C6alquil)amida,carboxiamida, I) C1-C9heterociclil- opcionalmente substituído por C1-C6alquil- ou C1-C6hidroxilalquila, J) heterociclil(C1C6alquil) -opcionalmente substituído por C1-C6alquila, K) halogênio, L) hidroxila, M) C1-C6hidroxilalquila, N) perfluoro(C1-C6)alquila, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSO2-, R) HO2C-, e S) NC-, iii) C1-C9heterociclila de 3-10 membros, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) C1-C6alquila, B) heterociclil(C1C6alquil)-, C) (C6-C14aril)alquila, D) C1-C8acila, E) (C1C6alcóxi)carbonila, F) (C1-C6alquil)carboxila, G) halogênio, H) C1C6haloalquila, I) hidroxila, J) C1-C6hidroxialquila, K) H2N-, L) (C1C6alquil)amina, M) di(C1-C6alquil)amina, N) HO2C-, O) (C1C6alcóxi)carbonila, P) (C1-C6alquil)carboxila, Q) (C1-C6alquil)amida, R) H2NC(O)-, S) (C1-C6alquil)amida,carboxiamida, T) C1-C9heteroarila de 5-10 membros, U) C6-C14arila, V) C3-C8cicloalquila, W) C1C9heterociclila de 3-10 membros, X) NC-; e Y) -NO2; iv) C3C10cicloalquila, v) C1-C6alquila, vi) C2-C6alquenila, vii) C2-C6alquinila, viii) C1-C6hidroxialquila, ix) (CH2)vO(C1-C6alquil), x) (CH2KNH2, xi) (CH2)vNH(C1-C6alquil), xii) (CH2)vN(C1-C6alquil)2, xiii) O(CH2)vN(CiC6alquil)2, xiv) (CH2)vC6-C10arila, xv) -CN, xvi) (CH2K 5-10 membros C1C9heteroarila, xvii) (CH2K C1-C9heterociclila de 3-10 membros, opcionalmente substituída por C1-C6alquila, em que v é 1, 2, 3 ou 4, e
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14/316 xviii) C1-C6perfluoroalquil-; e n) C(O)Rc em que Rc é: i) H, ii) C1-C6alquila, ou iii) C3-C6cicloalquila, [0047] [0048] e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos.
Em algumas modalidades da invenção, R1 e/ou R4 é/são/são ,o.
[0049]
Em algumas modalidades, R1 e/ou R4 é/são
Figure BRPI0912294B1_D0012
Figure BRPI0912294B1_D0013
[0050] ou ·
Em algumas modalidades, um de R1 ou R4 é
O [0051] e o outro é
Figure BRPI0912294B1_D0014
Figure BRPI0912294B1_D0015
ou . .
Em algumas modalidades, R2 é C6-C14arila opcionalmente [0052] substituída-NH-COR3; em outras R2 é fenila opcionalmente substituídaNH-COR3.
[0053] Em algumas modalidades, R3 é NHR5 ou OR5. Em algumas
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15/316 modalidades, R5 é C6-Cioarila opcionalmente substituída, tal como fenila ou C1-C9heteroarila opcionalmente substituídas. Em algumas modalidades, a Ce-Cwarila ou fenila opcionalmente substituídas são substituídas com -Y-Q, C(O)NRaRb ou C(O)Rc.
[0054] Em algumas modalidades, R5 é fenila substituída com -Y-Q.
[0055] Os compostos seguintes exemplificam compostos ilustrativos da fórmula I:
[0056] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-pi ridi n-4ilureia;
[0057] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3ilureia;
[0058] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilureia;
[0059] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2ilureia;
[0060] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-(4metilfenil)ureia;
[0061] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-(4fluorofenil)ureia;
[0062] 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-ureia;
[0063] 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia;
[0064] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-(4metoxifenil)ureia;
[0065] (4-clo rofeni l)-3-[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2il)fenil]ureia;
[0066] (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia;
[0067] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-eti l ureia;
[0068] 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4
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16/316 il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidino-1-carboxilato de terc-butila;
[0069] 3-[(4-mo rfoli n-4-il-6-{4-[(feni lcarbamoil)ami no]feni l}-1,3,5triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de terc-butila;
[0070] 3-[(4-mo rfoli n-4-il-6-{4-[(pi ridino-3-i lcarbamoil)ami no]feni l}-
1.3.5- triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de terc-butila;
[0071] 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]amino}azetidino-1-carboxilato de terc-butila;
[0072] 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-fenilureia;
[0073] 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-piridin-3-ilureia;
[0074] 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-(4-fluorofenil)ureia;
[0075] 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-(4-metilfenil)ureia;
[0076] 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridino-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de terc-butila;
[0077] 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-piridin-4-ilureia [0078] 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[0079] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-(2metilpiridin-4-il)ureia;
[0080] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2hidroxietil)fenil]ureia;
[0081] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4(hidroximetil)fenil]ureia;
[0082] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4hidroxifenil]ureia;
[0083] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1
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17/316 hidroxietil)fenil]ureia;
[0084] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-[4(trifluorometil)fenil]ureia;
[0085] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4hidroxifenil)ureia;
[0086] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5(trifluorometil)piridin-2-il]ureia;
[0087] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}ureia;
[0088] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1hidroxietil)fenil]ureia;
[0089] 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[0090] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[0091] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia;
[0092] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia;
[0093] 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[0094] 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2Hpi ran-4-ilóxi)- 1,3,5-triazi n-2-i l]fenil}ureia;
[0095] 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2Hpi ran-4-ilóxi)- 1,3,5-triazi n-2-i l]fenil}ureia;
[0096] 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-
4-i lóxi)- 1,3,5-triazi n-2-il]feni l} ureia;
[0097] 1 -[4-(dimeti lami no)feni l]-3-{4-[4-mo rfoli n-4-il-6-(tetra- hidro2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[0098] ácido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureído]
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18/316 benzoico;
[0099] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00100] sal de HCl de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00101] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00102] 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)-Nmetilbenzamida;
[00103] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureído)-N-metilbenzamida;
[00104] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4morfolinopiperidino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00105] 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)-N(quinuclidin-3-il)benzamida;
[00106] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4(pirrolidin-1-il)piperidino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00107] 1-(4-(1,4'-bipiperidino-1'-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00108] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00109] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazino-
1-carbonil)fenil)ureia;
[00110] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2il)acetil)fenil)ureia;
[00111] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1hidroxietil)fenil]ureia;
[00112] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2metilpiridin-4-il)ureia;
[00113] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 22/328
19/316 (hidroximetil)fenil]ureia;
[00114] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4(trifluorometil)fenil]ureia;
[00115] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}ureia;
[00116] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-[5(trifluorometil)piridin-2-il]ureia;
[00117] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1hidroxietil)fenil]ureia;
[00118] 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00119] 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il}feni l)ureia;
[00120] 1-[4-(2-hidroximetil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il}feni l)ureia;
[00121] 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-i l}feni l)-3-(2-metilpi ridin-4-i l) ureia;
[00122] 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il}feni l)ureia;
[00123] 1 -[4-(4-i so pro póxi-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l]-3piridin-4-ilureia;
[00124] 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}-amino)benzoato de metila;
[00125] 1 -[4-(4-i so pro póxi-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l]-3-{4[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00126] 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
[00127] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1metilpiperidin-4-il)ureia;
[00128] 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazinPetição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 23/328
20/316
2-i l}feni 1)-3-(1 -metilpi peridin-4-i l) ureia;
[00129] 1-{4-[4-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-
2-i l]-feni l}-3-pi ridin-4-il- ureia;
[00130] 1-{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia;
[00131] éster de terc-butila de ácido 3-({4-Morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin4-il-ureído)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidino-1-carboxílico;
[00132] 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il- [1,3,5]tri azi n-2-il}-feni l)-3-pi ridin-4-il- ureia;
[00133] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00134] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia;
[00135] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l]feni l}-3-feni lureia;
[00136] 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00137] 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-
6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}ureia;
[00138] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia;
[00139] 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00140] 1 -[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-q uinolin-3-il-1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l]-3piridin-4-ilureia;
[00141] 1 -[4-(4-azetidin-1 -il-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l)feni l]-3piridin-4-ilureia;
[00142] 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00143] 1 -[4-(4-i so pro póxi-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l]-3-{4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 24/328
21/316 [(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}ureia;
[00144] 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
[00145] 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida;
[00146] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin4-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00147] 1 -[4-(4-meti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-pi ridi n-4ilureia;
[00148] 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato;
[00149] 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazi n-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazi n-1-i l)carboni l]feni l}ureia;
[00150] 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
[00151] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-meti l-4-({[4-(4-meti l-6- morfoli n-4il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00152] 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00153] 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00154] 1-[4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-3[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-il)feni l]ureia;
[00155] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-{4-[ (4pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00156] ácido 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l)feni l] carbamoil}ami no)benzoico;
[00157] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-iso pro póxi-6-morfoli n-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida;
[00158] 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4
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22/316 ilureia;
[00159] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-iso pro póxi-6-morfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00160] 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato;
[00161] ácido 4-({[4-(4-azetidin-1 -il-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazin 2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; mp 204°C;
[00162] 1 -[4-(4-azetidin-1 -il-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l)feni l]-3{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia; mp 170°C;
[00163] 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida;
[00164] 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida;
[00165] 1 -{4-[4-(1 -etoxivi ni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3piridin-4-ilureia;
[00166] 1-{4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-
3- piridin-4-ilureia;
[00167] 1 -[4-(4-aceti l-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l)feni l]-3-pi ridin-
4- ilureia;
[00168] 4-[({4-[4-(2-metoxi etóxi)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00169] 1-{4-[4-(1-hidroxietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3piridin-4-ilureia;
[00170] 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00171] ácido 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico;
[00172] 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00173] 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2
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23/316 il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
[00174] 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00175] 1 -[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00176] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00177] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00178] 1 -[4-(4-buti l-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l)feni l]-3-[4(hidroximetil)fenil]ureia;
[00179] 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-Nmetilbenzamida;
[00180] 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00181] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida;
[00182] N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida;
[00183] N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00184] 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida;
[00185] 1-[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00186] 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-metóxi6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00187] 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida;
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24/316 [00188] 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida;
[00189] 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-({[2(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]ureia;
[00190] 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida;
[00191] 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)metil]fenil}ureia;
[00192] 1 -[4-(4-buti l-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l)feni l]-3-(4formilfenil)ureia;
[00193] 4-({[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida;
[00194] 1-(4-{4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00195] 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazi n-2-i l}feni l)-3-pi ridin-4-i l ureia;
[00196] 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}benzamida;
[00197] 1 -{4-[(4-benzilpi peridin-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-[4-(4-b uti l-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l] ureia;
[00198] 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
[00199] 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
[00200] 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00201] 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia;
[00202] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
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25/316 [00203] 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00204] 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00205] 1-{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-
3-piridin-4-ilureia;
[00206] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3piridin-4-ilureia;
[00207] 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00208] 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
[00209] 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]ureia;
[00210] 1 -{4-[2-(dimeti lami no)etóxi]feni l}-3-[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]ureia;
[00211] 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]ureia;
[00212] 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il]feni l}ureia;
[00213] 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l] ureia;
[00214] 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida;
[00215] 4-[({4-[4-(1 -meti leti l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00216] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-[({4-[4-(1 -meti leti l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00217] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
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26/316 [00218] N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00219] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(1meti leti l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2-i l]fenil}ureia;
[00220] 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamida;
[00221] 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida;
[00222] N-ciclobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00223] 1 -[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-{4-[(4fenilpi peridin-1 -i l)carbo ni l]fenil}ureia;
[00224] 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida;
[00225] 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-(2metilpro pi l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-i l]feni l}ureia;
[00226] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(2metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-i l]feni l}ureia;
[00227] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropi l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00228] 1 -{4-[4-(4-meti lfenil)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]fenil}ureia;
[00229] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00230] 1 -{4-[4-(dimeti lamino)piperidin-1 -il]feni l}-3-{4-[4-(4meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2-i l]fenil}ureia;
[00231] 1 -{4-[4-(4-meti lfenil)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l}-3piridin-4-ilureia;
[00232] 1 -{4-[4-(dimeti lamino)piperidin-1 -il]feni l}-3-[4-(4-eti l-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l] ureia;
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27/316 [00233] ácido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoico;
[00234] 1 -{4-[4-(4-meti lfenil)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]ureia;
[00235] 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00236] 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00237] 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4ilureia;
[00238] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00239] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-4-il)ureia;
[00240] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-3-il)ureia;
[00241] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ureia;
[00242] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ureia;
[00243] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia;
[00244] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)ureia;
[00245] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)ureia;
[00246] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00247] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ureia;
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28/316 [00248] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazi n-2-i l)feni l)-3-(4-(pi perazi n-1 -i l)feni l) ureia;
[00249] 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazi n-2-i l)feni l)-3-(4-((S)-3-meti lpi perazi n-1 -i l)feni l) ureia;
[00250] 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazi n-2-i l)feni l)-3-(4-((R)-3-meti lpi perazi n-1-i l)feni l) ureia;
[00251] 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00252] (R)-1 -(4-(2-(dimeti lami no)etóxi)feni l)-3-(4- (4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00253] (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00254] (R)-1 -(4-(4-i so pro pilpi perazi n-1 -i l)feni l)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00255] (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00256] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazi n-2-i l)feni l)-3-(4-(4-meti lpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l) ureia;
[00257] (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00258] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ureia;
[00259] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)ureia;
[00260] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)ureia;
[00261] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)ureia;
[00262] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
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29/316 [00263] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00264] 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureído)-N, N-dimetilbenzamida;
[00265] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ureia;
[00266] 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00267] 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia;
[00268] 3-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00269] 1 -meti l-3-[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-{4-[(pi ridin-3-i lcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00270] 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00271] 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00272] 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00273] 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) ami no]feni l}-1,3,5-tri azi n-2-il]feni l}-3-pi ridi n-4-i l ureia;
[00274] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilureia;
[00275] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00276] 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-morfolin-4il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00277] 1 -[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-pi ridazi n-4ilureia;
[00278] 1 -{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-{4-[4-mo rfoli n-4
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30/316 il-6-(oxetan-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00279] 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00280] 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00281] 1-[4-(4-isopropil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00282] 1 -{4-[4-(1 -meti leti l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3(4-pirimidin-5-ilfenil)ureia;
[00283] 1-(4-{4-[(2,2-dimetoxietil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia;
[00284] 1 -{4-[4-(1 -meti leti l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3(4-piridin-4-ilfenil)ureia;
[00285] 1-(4-iodofenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia;
[00286] 1 -{4-[4-(1 -meti leti l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00287] 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00288] 1-{4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-3-{4-[4-(1-metiletil)6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}ureia;
[00289] 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1,3,5-triazin-2-il)óxi]azetidino-1-carboxilato de terc-butila;
[00290] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00291] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-nitrofenil) ureia;
[00292] 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]ureia;
[00293] N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}
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31/316 amino)fenil]-4-metilpiperazino-1-carboxamida;
[00294] 4-(dimetilamino)-N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)fenil]piperidino-1-carboxamida;
[00295] 1 -[2-(dimeti lami no)eti l]-3-[4-({[4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1-metilureia;
[00296] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[(2piperidin-1-iletil)carbamoil]amino}fenil)ureia;
[00297] N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00298] N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4-etilpiperazino-1-carboxamida;
[00299] 1-{4-[(dimetilcarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00300] 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00301] 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-Nmetilbenzamida;
[00302] 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazi n-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazi n-1-i l)carboni l]feni l}ureia;
[00303] 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
[00304] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00305] N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00306] 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida;
[00307] 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida;
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32/316 [00308] 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00309] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-meti l-4-{[(4-{4-mo rfoli n-4-il-6[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino} benzamida;
[00310] 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida;
[00311] 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida;
[00312] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil) ureia;
[00313] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00314] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-metil-4-[({4-[4-morfoli n-4-il-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino] benzamida;
[00315] ácido 4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2i lfeni l}carbamoil)ami no] benzoico;
[00316] 1 -{4-[4-(4-meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l}-3[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]ureia;
[00317] ácido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoico;
[00318] 4-[({4-[4-(4-meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00319] 1 -{4-[4-(dimeti lamino)piperidin-1 -il]feni l}-3-[4-(4-eti l-6morfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l] ureia;
[00320] 1 -{4-[4-(4-meti lfenil)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l}-3piridin-4-ilureia;
[00321] 1 -{4-[4-(dimeti lamino)piperidin-1 -il]feni l}-3-{4-[4-(4-meti lfe ni l)
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33/316
-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il]feni l}ureia;
[00322] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00323] 1 -{4-[4-(4-meti lfenil)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]fenil}ureia;
[00324] 1 -[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-{4-[(4piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00325] 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00326] 1 -[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l]-3-{4-[(4metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l} ureia;
[00327] 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4ilureia;
[00328] 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00329] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-metil-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-feni l-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00330] 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00331] ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico;
[00332] N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00333] 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4il-6-feni l-1,3,5-triazi n-2-il)feni l] ureia;
[00334] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4morfoli n-4-il-6-feni l-1,3,5-triazi n-2-i l)feni l] ureia;
[00335] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-feni l-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00336] 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 37/328
34/316 il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
[00337] 1-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-(4meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-tri azi n-2-i l]fenil}ureia;
[00338] 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida;
[00339] ácido 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico;
[00340] N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00341] N-(2-metoxi eti l)-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-feni l-1,3,5-triazi n-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00342] 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida;
[00343] 1 -{4-[4-(4-meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l}-3[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00344] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00345] 1 -{4-[4-(4-meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l}-3[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00346] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00347] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3piridin-4-ilureia;
[00348] ácido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil} carbamoil)amino]benzoico;
[00349] 1 -{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni lfeni l}-3-{4-[4-mo rfoli n-4il-6-(2-tieni l)-1,3,5-tri azi n-2-i lfeni l}ureia;
[00350] 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00351] N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 38/328
35/316 triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00352] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)ami no]benzamida;
[00353] N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00354] 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida;
[00355] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00356] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00357] 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5-triazi n-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00358] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4morfoli n-4-il-6-(2-tieni l)-1,3,5-triazi n-2-il]feni l} ureia;
[00359] ácido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico;
[00360] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00361] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00362] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-[({4-[4-mo rfoli n-4-il-6-(1,4oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00363] 1 -{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-{4-[4-mo rfoli n-4il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00364] N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00365] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-{4-[4-mo rfoli n-4-il6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00366] 1 -{4-[4-(4-meti lfenil)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 39/328
36/316 {3-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]fenil}ureia;
[00367] ácido 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoico;
[00368] 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00369] 1-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(4metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00370] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00371] 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00372] 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-tiofen-2-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00373] N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00374] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00375] ácido 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico;
[00376] 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00377] 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00378] N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida;
[00379] 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00380] ácido 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico;
[00381] 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 40/328
37/316 il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00382] 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3piridin-4-ilureia;
[00383] ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico;
[00384] 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila;
[00385] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbo nil}fenil)-3-[4-(4morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00386] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-[4-(4-mo rfoli n-4-il6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00387] 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4il-6-pi peridin-1-il-1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l] ureia;
[00388] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00389] ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico;
[00390] 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3piridin-4-ilureia;
[00391] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-pi peridin-1 -il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00392] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00393] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00394] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-metil-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00395] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-metil-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00396] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-[4-(4-mo rfoli n-4-ilPetição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 41/328
38/316
6-pirro lidin-1-il-1,3,5-tri azi n-2-il)feni l] ureia;
[00397] 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4il-6-pi rrolidin-1-il-1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l] ureia;
[00398] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-mo rfoli n-4-il-6-pi rrolidin-1-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00399] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-piridin-4-ilureia;
[00400] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-
1- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00401] N-(2-metoxietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00402] 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00403] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00404] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbo nil}fenil)ureia;
[00405] 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00406] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[4-(dimeti lami no)pi peridin-1 -il]carbonil}feni l) ureia;
[00407] 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2- il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00408] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00409] ácido 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l}feni l)carbamoil]ami no}benzoico;
[00410] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3- (4-{4-[ (3S)-3metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00411] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 42/328
39/316 il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; [00412] 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida;
[00413] 1-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00414] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[4-(dipropilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00415] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3- (4-{4-[ (3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia;
[00416] ácido 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico;
[00417] 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia;
[00418] 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00419] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-{4-[(4-butilpi perazi n-1 -il)carbo ni l]feni l}ureia;
[00420] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia;
[00421] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[4-(2-metilpropil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00422] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[4-(1-metilpropil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00423] 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamida;
[00424] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmo rfoli n-4-i l]-6[(3S)-3-metilmorfoli n-4-i l]-1,3,5-triazi n-2Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 43/328
40/316 il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00425] 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida;
[00426] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-{4-[(4-propilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00427] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00428] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-{4-[(4-propilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00429] 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-metoxietil)benzamida;
[00430] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(4-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilpiperazin-
1-il)-1,3,5-tri azi n-2-i lfeni l}-3-pi ridi n-4-i l ureia;
[00431] 4-{[(4-{4-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00432] N, N-dimeti l-4-(4-mo rfoli n-4-il-6-{4-[(pi ridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxamida;
[00433] N, N-dimeti l-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpi perazi n-1 il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)piperazino-1-carboxamida;
[00434] N, N-dimeti l-4-{4-mo rfoli n-4-il-6-[4-({[4-(pi ridazi n-4ilcarbamoil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}piperazino-1carboxamida;
[00435] N, N-dimeti l-4-(4-morfoli n-4-il-6-{4-[({4-[(4-pro pilpi peridin-1 il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1carboxamida;
[00436] ácido 4-{[(4-{4-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin
-4-il-1,3,5-tri azi n-2-i l}feni l)carbamoil]ami no}benzoico;
[00437] 4-(4-{4-[({4-[(2metoxietil)carbamoil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 44/328
41/316 triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazino-1-carboxamida;
[00438] 4-[4-(4-{[(4-{[2(dimetilamino)etil](metil)carbamoil}fenil)carbamoil]amino}fenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-N,N-dimetilpiperazino-1-carboxamida;
[00439] 4-(4-{4-[({4-[(4-etilpiperazin-1il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)N, N-dimetilpi perazi no-1-carboxamida;
[00440] 1-(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00441 ] 4-{[(4-{4-[4-(eti lsulfo ni l)pi perazi n-1 -i l]-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00442] ácido 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazi n-2-i l}feni l)carbamoil]ami no}benzoico;
[00443] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-
1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00444] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-{[(4-{4-[4-(eti ls ulfo nil)pi perazi n-1 il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00445] ácido 4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico;
[00446] 4-{[(4-{4-[4-(acetilami no)pi peridin-1 -il]-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00447] 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l}feni l)-3-{4-[(4-meti lpiperazin-1 -i l)carbo ni l]feni l}ureia;
[00448] N-[1-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il)piperidin-4-il]acetamida;
[00449] ácido 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1 -il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l}feni l)carbamoil]ami no}benzoico;
[00450] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-{[(4-{4-[4-(1 -meti leti l)-1,4diazepan-1 -il]-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
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42/316 [00451 ] N-{1 -[(4-{[(4-{4-[4-(1 -meti letil)-1,4-diazepan-1 -i l]-6-mo rfoli n-
4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4il}acetamida;
[00452] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni lfeni l}-3- (4-{4-[4-(1 metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00453] 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l}feni l)-3-(4-{[4-(1 -meti leti l)pi perazi n-1 il]carbonil}fenil)ureia;
[00454] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)ureia;
[00455] 1 -{4-[(4-butilpiperazi n-1-il)carboni lfeni l}-3-(4-{4-[4-(1 metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; [00456] 1 -(4-{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)ami no]-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5tri azi n-2-il}feni l)-3-fenilureia;
[00457] 1-(4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00458] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(piperidin-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00459] 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il)óxi]piperidino-1-carboxilato de etila;
[00460] N-etil-4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)óxi]piperidino-1-carboxamida;
[00461] 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il)óxi]piperidino-1-carboxilato de terc-butila;
[00462] 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il)óxi]piperidino-1-sulfonamida;
[00463] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro[4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00464] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 46/328
43/316 [00465] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l]feni l}-3-feni lureia;
[00466] 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00467] 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}ureia;
[00468] 1 -{4-[4-( 1,4-dioxa-8-azaespi ro [4.5]dec-8-i l)-6-mo rfoli n-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia;
[00469] 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00470] 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-quinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3piridin-4-ilureia;
[00471] 1-{4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-
3-piridin-4-ilureia;
[00472] 4-[({4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila;
[00473] 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00474] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-metóxi-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida;
[00475] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-({[4-(4-metóxi-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida;
[00476] 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida;
[00477] 1-[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00478] 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-metóxi6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00479] 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 47/328
44/316 [00480] 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazi n-2-i l}feni l)-3-pi ridin-4-i l ureia;
[00481] 1-(4-{4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00482] 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2- il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00483] 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia;
[00484] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00485] 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia;
[00486] 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00487] 1-{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-
3- piridin-4-ilureia;
[00488] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3piridin-4-ilureia;
[00489] N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il)benzenossulfonamida;
[00490] N-{4-[4-({[4-(4-metilpi perazi n-1 il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}benzenossulfonamida;
[00491] N-(4-{4-[({4-[2(dimetilamino)etóxi]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)benzenossulfonamida;
[00492] N-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}carbamoil) amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzenossulfonamida;
[00493] N-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piperazin-1ilcarbonil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2
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45/316 il}benzenossulfonamida;
[00494] N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1i l]carbo ni l}feni l)carbamoil]ami no}feni l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il]benzenossulfonamida;
[00495] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6[(feni lsulfo nil)amino]-1,3,5-triazi n-2-i l}feni l)carbamo il]ami no}benzamida; [00496] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-4-{[(4-{4-mo rfoli n-4-il-6-[(feni lsulfo ni l) amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00497] 4-{[(4-{4-mo rfoli n-4-il-6-[(feni lsulfo ni l)amino]-1,3,5-triazi n-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila;
[00498] ácido 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico;
[00499] 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(6-morfolin-4il-4-oxo-4,5-di-hidro-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00500] 1 -(4-(2,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00501] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropil-
2- metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00502] 1 -(4-(4-ci clo buti l-2-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00503] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropil-
3- metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00504] 1 -(4-(3,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00505] 1 -(4-(4-ci clo buti l-3-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00506] 1 -(4-(4-ci clo butilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00507] 1 -(4-(2,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
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46/316 [00508] 1-(4-(4-isopropil-2-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00509] 1 -(4-(4-ci clo buti l-2-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00510] 1-(4-(4-isopropil-3-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00511] 1-(4-(3,4-dimetilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00512] 1 -(4-(4-ci clo buti l-3-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00513] 1-(4-(4-ciclobutilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00514] 1-(4-(2-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00515] 1-(4-(3-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00516] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00517] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00518] 1-(4-(3,3-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00519] 1-(4-(3,3-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00520] 1-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00521] 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4trimetilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00522] 1 -(4-(2,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
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47/316 [00523] 1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00524] 1-(4-(4-isopropil-2-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00525] 1 -(4-(4-ci clo buti l-2-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4-(4(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00526] 1-(4-(4-isopropil-3-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00527] 1 -(4-(3,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00528] 1-(4-(4-ciclobutil-3-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00529] 1 -(4-(4-ci clo butilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00530] 1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00531] 1-(4-(3,3-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00532] N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00533] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00534] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00535] 1 -(4-(2,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
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48/316 [00536] 1 -(4-(2,4-di metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni 1)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00537] 1-(4-(4-isopropil-2-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00538] 1 -(4-(4-ci clo buti l-2-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4-(4(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00539] N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(2-metilmorfolino)6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00540] 1-(4-(4-isopropil-3-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00541] 1-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-
3-(4-(3-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00542] 1 -(4-(3,4-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00543] 1 -(4-(4-ci clo buti l-3-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3- (4-(4(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00544] 1 -(4-(3,3-dimetilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00545] 1-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00546] 1-(4-(4-ciclobutilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00547] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00548] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00549] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(2metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00550] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
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49/316 [00551] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00552] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00553] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-
2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00554] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(quinuclidin-4-il)fenil)ureia;
[00555] 1 -(4-(4-ci clo pro pilpi perazi n-1 -i l)feni l)-3-(4-(4-((2R, 5S)-2,5dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00556] 1-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-
2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00557] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00558] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00559] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00560] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00561] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureia;
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50/316 [00562] 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00563] 1-(4-(4-ciclopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureia;
[00564] 1-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureia;
[00565] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00566] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1il)fenil)ureia;
[00567] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(quinuclidin-4-il)fenil)ureia;
[00568] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00569] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-
1-il)fenil)ureia;
[00570] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00571] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1il)fenil)ureia;
[00572] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3
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51/316 metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00573] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00574] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-
1- carbonil)fenil)ureia;
[00575] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00576] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia;
[00577] 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4(ciclopropilmetil)piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00578] 1-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00579] 1-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00580] 1-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00581] 1-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00582] 4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-
2- il)fenil)ureído)benzamida;
[00583] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00584] N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetra
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52/316 hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00585] N-(2-(meti lami no)eti l)-4-(3-(4-(4-mo rfoli no-6-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00586] N-metil-N-(2-(metilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00587] 1-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00588] 1-(4-(4-morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00589] 1-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00590] 1-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00591] 1-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4morfolino-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00592] 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00593] 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00594] 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1.3.5- triazi n-2-i l)feni l)-3-(pi ridazi n-4-i l) ureia;
[00595] 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1.3.5- triazi n-2-i l)feni l)-3-(pi ri midin-5-i l) ureia;
[00596] 4-(3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00597] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
[00598] 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1.3.5- triazi n-2-i l)feni l)-3-(4-(pi perazi no-1 -carbo ni l)feni l) ureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 56/328
53/316 [00599] 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-
1,3,5-triazi n-2-i l)feni l)-3-(4-(4-meti lpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l) ureia;
[00600] 1-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00601] 1-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3metilmorfolino)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00602] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00603] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00604] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00605] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00606] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-fenilureia;
[00607] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-clorofenil)ureia;
[00608] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-fluorofenil)ureia;
[00609] metil4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoato;
[00610] ácido 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureído)benzoico;
[00611] 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida;
[00612] 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida;
[00613] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)ureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 57/328
54/316 [00614] 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)benzamida;
[00615] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00616] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00617] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00618] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00619] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00620] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-i l)fe ni l)-3-(4-(pi perazi no-1 -carbo ni l)fenil)ureia;
[00621] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00622] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00623] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00624] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-i l)fe ni l)-3-(4-(4-isopro pilpi perazi no-1 -carbo ni l)fenil) ureia;
[00625] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00626] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00627] N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-metil-1,4diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00628] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-fenilureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 58/328
55/316 [00629] 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00630] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00631] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00632] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00633] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00634] 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il) ureia;
[00635] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00636] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2i l)feni l)-3-(4-(4-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l) ureia;
[00637] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00638] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2i l)feni l)-3-(4-(4-n-pro pilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l) ureia;
[00639] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00640] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00641 ] N-(2-(dimeti lami no)eti l)-4-(3-(4-(4-(4-eti l-1,4-diazepa n-1-i l)6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00642] N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-etil-1,4diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00643] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-fenilureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 59/328
56/316 [00644] 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00645] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00646] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00647] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00648] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00649] 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00650] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00651] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00652] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00653] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00654] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00655] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00656] N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00657] N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-propil-1,4diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00658] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-fenilureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 60/328
57/316 [00659] 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00660] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00661] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00662] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00663] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00664] 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il) ureia;
[00665] 1-(4-(4-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00666] 1-(4-(4-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00667] 1-(4-(4-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00668] 1-(4-(4-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00669] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00670] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00671] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00672] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il) ureia;
[00673] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-fenilureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 61/328
58/316 [00674] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-i l)fe ni l)-3-(4-clo rofeni l)ureia;
[00675] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)ureia;
[00676] Metil-4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-
1.3.5- tri azi n-2-i l)feni l)ureído)benzoato;
[00677] ácido 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureído)benzoico;
[00678] 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureído)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida;
[00679] 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureído)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida;
[00680] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00681] 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00682] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00683] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00684] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00685] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-i l)fe ni l)-3-(4-(4-isopro pilpi perazi no-1 -carbo ni l)fenil) ureia;
[00686] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-i l)fe ni l)-3-(4-(pi perazi no-1 -carbo ni l)fenil)ureia;
[00687] 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00688] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 62/328
59/316 [00689] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00690] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00691] 1-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-isobutiril-
1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00692] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00693] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00694] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-fenilureia;
[00695] 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00696] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00697] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00698] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00699] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00700] 1-(4-(4-(4-isobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00701] 4-(4-(4-(3-(4-(metoxicarbonil)fenil)ureído)fenil)-6-morfolino-
1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila;
[00702] metil4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)ureído)benzoato;
[00703] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-fenilureia;
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60/316 [00704] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-clorofenil)ureia;
[00705] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-fluorofenil)ureia;
[00706] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00707] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00708] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00709] 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00710] N-metil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-fenilureído)fenil)-1,3,5-triazin2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida (M+H) 532,2;
[00711] 4-(4-(4-(3-(4-clorofenil)ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00712] 4-(4-(4-(3-(4-fluorofenil)ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00713] 4-(4-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenil)ureído) fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00714] 4-(4-(4-(3-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)fenil) ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00715] 4-(4-(4-(3-(4-carbamoilfenil)ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00716] 4-(4-(4-(3-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil) ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00717] N-metil-4-(4-mo rfoli no-6-(4-(3-(4-(pi perazi no-1 -carbo ni l)
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61/316 fenil)ureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida; [00718] N-metil-4-(4-(4-(3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil) ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00719] 4-(4-(4-(3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureído)fenil)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00720] 4-(4-(4-(3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureído) fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00721] 4-(4-(4-(3-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil) ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00722] 4-(4-(4-(3-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil) ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-isopropil-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00723] N-isopropil-4-(4-(4-(3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil) fenil)ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1carboxamida;
[00724] 4-(4-(4-(3-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureído)fenil)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-isopropil-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00725] N-isopropil-4-(4-(4-(3-(4-(4-metilpiperazino-1carbonil)fenil)ureído)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-
1-carboxamida;
[00726] N-isopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-(4-(piperazino-1-carbonil) fenil)ureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00727] N-isopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-
1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00728] N-isopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridazin-4-ilureído)fenil)-
1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00729] N-isopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-pirimidin-5-ilureído)fenil)Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 65/328
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1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00730] N-isopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridin-3-ilureído)fenil)-
1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxamida;
[00731] 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-3-il)ureia;
[00732] 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-4-il)ureia;
[00733] 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridazin-4-il)ureia;
[00734] 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(pirimidin-5-il)ureia;
[00735] 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3fenilureia;
[00736] 1 -(4-clo rofeni l)-3-(4-(4-mo rfoli no-6-( 1H-pi razol- 1-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureia;
[00737] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureia;
[00738] 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-fenilureia;
[00739] 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00740] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00741] 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00742] 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00743] 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00744] 1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5
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63/316 triazin-2-il)fenil)ureia;
[00745] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(piperazin-1-il)fenil)ureia;
[00746] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-(dimetilamino)acetil)fenil)ureia;
[00747] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-morfolinoacetil)fenil)ureia;
[00748] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-hidroxiacetil)fenil)ureia;
[00749] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(metoximetil)fenil)ureia;
[00750] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-metoxietil)fenil)ureia;
[00751] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(1-hidroxietil)fenil)ureia;
[00752] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)ureia;
[00753] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-hidroxipropil)fenil)ureia;
[00754] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(2-hidróxi-2-metilpropil)fenil)ureia;
[00755] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00756] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(4-cianofenil)ureia;
[00757] 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N-metilbenzamida;
[00758] 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N,N-dimetilbenzamida;
[00759] 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2
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64/316 il)fenil)ureído)benzamida;
[00760] 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(6-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piridin-3-il)ureia;
[00761] (R)-1-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00762] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00763] (R)-1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)feni l) ureia;
[00764] (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)acetil)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00765] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-morfolinoacetil)fenil)ureia;
[00766] (R)-1-(4-(2-hidroxiacetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00767] (R)-1-(4-(metoximetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00768] (R)-1-(4-(2-metoxietil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00769] 1-(4-(1-hidroxietil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00770] (R)-1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00771 ] 1 -(4-(2-hidroxipropil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-meti lmorfoli no)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00772] (R)-1-(4-(2-hidróxi-2-metilpropil)fenil)-3-(4-(4-(3metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00773] (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia;
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65/316 [00774] (R)-1-(4-cianofenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l) ureia;
[00775] (R)-N-metil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00776] (R)-N,N-dimetil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l) ureído)be nzamida;
[00777] (R)-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00778] (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazino-1-carbonil)piridin-3il)ureia;
[00779] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)ureia;
[00780] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia;
[00781] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia;
[00782] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridazin-4-il)ureia;
[00783] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-fenilureia;
[00784] 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureia;
[00785] 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00786] 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureído)benzoato de metila;
[00787] ácido 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureído)benzoico;
[00788] 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazinPetição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 69/328
66/316
2-il)fenil)ureído)benzamida;
[00789] 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00790] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia;
[00791] 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2i l)feni l)-3-(4-(4-metilpi perazi no-1 -carbo ni l)feni l) ureia;
[00792] 1-(4-(4-etilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1Hpirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00793] 1-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00794] 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia;
[00795] 1 -{4-[(4-butilpiperazi n-1-il)carboni l]feni l}-3-(4-{4-[4-(1 metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00796] 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazi n-2-i l}feni l)-3-(4-{[4-(1 -meti leti l)pi perazi n-1 il]carbonil}fenil)ureia;
[00797] 1 -{4-[(4-etilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3- (4-{4-[4-(1 metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00798] 1 -{4-[(4-metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni l]feni l}-3-{4-[4-mo rfoli n-4il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00799] 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00800] 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia;
[00801] 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00802] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 70/328
67/316 il]fenil}carbamoil)amino]benzamida;
[00803] 1 -{4-[4-(azetidin-3-i lóxi)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2il]fenil}-3-piridin-4-ilureia;
[00804] N-(1-metiletil)-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)óxi]azetidino-1-carboxamida;
[00805] N-{1-[(4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-
2- il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4-il}acetamida;
[00806] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3- (4-{[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-i l]carboni l}feni l) ureia;
[00807] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-[4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00808] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-{4-[(4-cianopiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00809] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00810] 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00811] 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia;
[00812] 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia;
[00813] 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(2metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00814] 1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-
1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]ureia;
[00815] 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia;
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68/316 [00816] 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4tri metilpi perazi n-1 -i l)carbo ni lfeni l} ureia;
[00817] 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00818] 1-(4-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6di(morfoli n-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l}ureia;
[00819] 1 -(4-{[(3R)-4-ciclobutil-3-metilpi perazi n-1-i l]carboni l}feni l)-3{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00820] 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00821] 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3S)-3metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia;
[00822] N-[2-(dimeti lami no)eti l]-N-meti l-4-{[(4-{4-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00823] 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]fenil}ureia;
[00824] 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia;
[00825] N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4(pro pan-2-i l)-1,4-diazepan- 1-il]-1,3,5-tri azi n-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00826] N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4(pro pan-2-i l)-1,4-diazepan- 1-il]-1,3,5-tri azi n-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida;
[00827] 1 -[4-(mo rfoli n-4-i lcarbo ni lfeni l]-3-(4-{4-(mo rfoli n-4-i l)-6-[4(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00828] N-(2-metoxietil)-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 72/328
69/316
1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; [00829] 1 -[4-( 1,4-diazepan-1 -i lcarbo ni l)feni l]-3- (4-{4-(mo rfoli n-4-i l)-6- [4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia;
[00830] 1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-
1,3,5-triazi n-2-i l}feni l)-3-(4-{[4-(pro pa n-2-i l)-1,4-diazepa n-1 il]carbonil}fenil)ureia;
[00831] 1-(4-{[(3S)-4-ciclobutil-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00832] 1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6di(morfoli n-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}ureia;
[00833] 1-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia;
[00834] 1 -(4-{[(3S)-3,4-dimetilpi perazi n-1 -il]carbo ni l}feni l)-3-{4-[4(morfolin-4-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00835] 1-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4(morfolin-4-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia;
[00836] 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; e [00837] 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00838] A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção inclui um composto da fórmula I quando fornecido como um pró-medicamento farmaceuticamente aceitável, sal hidratado, tal como sal farmaceuticamente aceitável, ou misturas dos mesmos.
[00839] Em outros aspectos, a invenção fornece o veículo farmaceuticamente aceitável adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.
[00840] Em outros aspectos, a invenção fornece uma composição
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70/316 compreendendo um composto da fórmula I, um segundo composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de topoisomerase I, um inibidor de MEK 1/2, um inibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposide, teniposide, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina,
5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposide, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinib, Avastina (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inibido res de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina, hidroxizina, acetato de glatiramer, interferona beta-1a, interferona beta-1b, natalizumab e lavendustina A; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00841] Em outros aspectos, o segundo composto é Avastin.
[00842] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio relacionado à PI3K, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar um distúrbio relacionado à PI3K. [00843] Em outros aspectos, o distúrbio relacionado à PI3K é selecionado de restenose, aterosclerose, distúrbios do osso, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, e câncer.
[00844] Em outros aspectos, o distúrbio relacionado à PI3K é câncer.
[00845] Em outros aspectos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de
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71/316 mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, e câncer cerebral.
[00846] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio relacionado ao mTOR, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar um distúrbio relacionado ao mTOR. [00847] Em outros aspectos, o distúrbio relacionado ao mTOR é selecionado de restenose, aterosclerose, distúrbios do osso, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, e câncer.
[00848] Em outros aspectos, o distúrbio relacionado ao mTOR é câncer.
[00849] Em outros aspectos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, e câncer cerebral.
[00850] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio relacionado a hSMG-1, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar um distúrbio relacionado a hSMG-1. [00851] Em outros aspectos, o distúrbio relacionado a hSMG-1 é selecionado de restenose, aterosclerose, distúrbios do osso, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, e câncer.
[00852] Em outros aspectos, o distúrbio relacionado a hSMG-1 é câncer.
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72/316 [00853] Em outros aspectos, o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, e câncer cerebral.
[00854] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar carcinoma de célula renal avançado, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar carcinoma de célula renal avançado. [00855] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar leucemia linfoblástica aguda, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar leucemia linfoblástica aguda.
[00856] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar melanoma maligno agudo, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar melanoma maligno.
[00857] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar sarcoma de tecido mole ou ósseo, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar sarcoma de tecido mole ou ósseo.
[00858] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um câncer selecionado do grupo que consiste em leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, e câncer cerebral compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma composição compreendendo um composto da fórmula I; um segundo composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de topoisomerase I, um inibidor de MEK 1/2, um inibidor de HSP90,
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73/316 procarbazina, dacarbazina, gencitabina,
Figure BRPI0912294B1_D0016
R5 N R9
Figure BRPI0912294B1_D0017
Figure BRPI0912294B1_D0018
[00859] capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposide, teniposide, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposide, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinib, Avastina (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, e lavendustina A; e um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade efetiva para tratar o câncer.
[00860] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de inibir mTOR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para inibir mTOR.
[00861] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de inibir PI3K em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para inibir PI3K.
[00862] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de inibir hSMG-1 em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em
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74/316 necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para inibir hSMG-1.
[00863] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de inibir mTOR, PI3K, e hSMG-1 juntos em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para inibir mTOR, PI3K, e hSMG-
1.
[00864] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de sintetizar os compostos da fórmula I, que são:
[00865] o dito método compreendendo reagir 2,4,6tricloro[1,3,5]triazina com [00866] para formar o composto de diclorotriazina intermediário
R!
Cl
N
Cl [00867] O método de sintetizar os compostos da fórmula I adicionalmente compreendendo reagir o composto de diclorotriazina intermediário com
Sn(butyl)3
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75/316 [00868] para formar o composto intermediário
Figure BRPI0912294B1_D0019
Figure BRPI0912294B1_D0020
[00869] O método de sintetizar os compostos da fórmula I adicionalmente compreendendo reagir o composto de diclorotriazina intermediário com
Figure BRPI0912294B1_D0021
[00870] para formar o composto intermediário
Figure BRPI0912294B1_D0022
[00871] em que cada R6, R7, R8 e R9 é independentemente selecionado e definido de acordo com a fórmula I.
[00872] O método de sintetizar os compostos da fórmula I, em que a metade de reação
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76/316
Figure BRPI0912294B1_D0023
[00873] É
Figure BRPI0912294B1_D0024
Figure BRPI0912294B1_D0025
I [00874] Procedimentos usados para sintetizar os compostos da presente invenção são descritos nos esquemas 1-12 e são ilustrados nos exemplos. Variações razoáveis dos procedimentos descritos são intencionadas estar dentro do escopo da presente invenção: ESQUEMA 1
Figure BRPI0912294B1_D0026
Figure BRPI0912294B1_D0027
Amina/ EtaN
Figure BRPI0912294B1_D0028
0°Ci Acetona
Figure BRPI0912294B1_D0029
b
Figure BRPI0912294B1_D0030
Figure BRPI0912294B1_D0031
(a) Acetona/H2O/Et3N/-10°C; (b) ácido 4-aminofenil
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77/316 borônico/(Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/Refluxo ou micro-onda; (c) Álcool correspondente/n-BuLi ou NaH/THF/TA ou Refluxo; (d) Quando R = alquila RMgBr/Pd(0)/THF; quando R = Alqueno ou cicloalquila ou cicloalquila com um ou dois heterátomos, a transformação é por meio de estanano de vinila/Pd(0)/Solvente orgânico/Refluxo (Acoplamento de Stille); quando R = arila ou heteroarila, a transformação é por meio de bornato de arila/(Ph3)4P(Pd)/0°C-TA; quando R5 for NHR5, DMAP/DCM/R5NCO ou (COCl2)3/Et3N/R5NH2.
[00875] Compostos das presentes invenções foram preparados por uma sequência de multietapas como descrito no esquema 1. Um átomo de cloro foi de uma vez seletivamente substituído em temperaturas diferentes. O cloreto de ácido cianúrico comercialmente disponível 1 foi reagido com morfolina ou derivados de morfolina substituídos a -10°C para dar para o derivado de mono morfolina 2. Este intermediário pivotante 2 pode ser reagido com nucleófilos diferentes. Nesta presente invenção, os intermediários 2 foram reagidos com diferentes aminas e álcoois para dar 3 e 5, respectivamente. O terceiro átomo de cloro nos intermediários 3 e 5 foram substituídos com 4-aminoarila e ácido aminoeteroaril borônico na presença de (Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/ DME/Refluxo ou condição de micro-ondas para render 4 e 8, respectivamente. O grupo amino foi convertido nos derivados de ureia por dois procedimentos diferentes dependendo da disponibilidade do material de partida. Alguns dos exemplos relatados aqui foram transformados no derivado de ureia reagindo 4 ou 8 com um derivado de isocianato apropriadamente substituído. Muitos dos derivados de ureia relatados aqui foram preparados reagindo os intermediários 4 ou 8 com trifosgênio/Et3N e um derivado de amina primária apropriadamente substituído. Os derivados de carbamato correspondentes foram preparados reagindo os intermediários 4 ou 8 com uns reagentes de cloroformato apropriadamente substituídos. Os
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78/316 intermediários 2 foram também usados para preparar os derivados de 6, onde em R é uma alquila, alqueno, alquina, arila ou heteroarila. Reagindo 6 com a alquila apropriadamente substituída introduzida grupos alquila ou cicloalquila no intermediário 6 ou brometo de magnésio de cicloalquila ou o reagente de organo-zinco apropriadamente substituído correspondente. Alquenos podem ser introduzidos no composto 6 por uns derivados de estanho de vinila apropriadamente substituídos catalisados por Pd. Similarmente, os substituintes de arila ou heteroarila ou podem ser introduzidos reagindo 6 com o ácido borônico correspondente (acoplamento de Suzuki) ou brometo de magnésio de arila ou de heteroarila. Alquinos podem ser introduzidos reagindo o composto 6 com um alquino apropriadamente substituído e Pd(0). O alquino e o alqueno introduzidos podem também ser funcionalmente convertidos em outros derivados tais como metades de alquila, álcool e amina. Procedimentos detalhados são descritos na seção experimental para cada derivado preparado.
ESQUEMA2
Figure BRPI0912294B1_D0032
Cl
Figure BRPI0912294B1_D0033
(a) acetona/H2O/Et3N/-10°C à temperatura ambiente [00876] Certos compostos da invenção foram preparados pelos métodos esboçados no esquema 2.
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79/316
ESQUEMA3
Figure BRPI0912294B1_D0034
(a) 1 eq. de morfolina/Et3N/acetona/água/-20°C; (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2CO3, Refluxo; (c) RNCO, CH2CI2, TA ou (COC2)3, RNH2, Et3N, CHCI3; (d) H2P(0) [00877] Compostos da invenção foram também preparados de acordo com o método ilustrado no esquema 3.
ESQUEMA4
Figure BRPI0912294B1_D0035
Figure BRPI0912294B1_D0036
Figure BRPI0912294B1_D0037
(a) NHR'R'Vtolueno; (b) H2/paládio em carbono, acetato de etila, metanol.
[00878] NOTA: Se ou R' ou R = H ou contiver uma amina nucleofílica, aquela amina foi convertida para seu derivado de Boc.
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80/316
Desproteção foi realizada seguindo a etapa final de formação de ureia. [00879] Os intermediários de benzeno-1,4-diamina foram preparados de 4-fluoronitrobenzeno e a amina apropriada como mostrado no esquema 4.
ESQUEMA5
Figure BRPI0912294B1_D0038
Figure BRPI0912294B1_D0039
Figure BRPI0912294B1_D0040
(a) ROH/NaH/tolueno; (b) H2/paládio em carbono, acetato de etila, metanol.
[00880] NOTA: Se R contiver uma amina nucleofílica, aquela amina foi convertida para seu derivado de Boc. Desproteção foi realizada seguindo a etapa final de formação de ureia.
[00881] Os intermediários de 4-(alcóxi)anilina foram preparados de 4fluoronitrobenzeno e o álcool apropriado como mostrado no esquema 5. ESQUEMA6
Figure BRPI0912294B1_D0041
Figure BRPI0912294B1_D0042
b
Figure BRPI0912294B1_D0043
Figure BRPI0912294B1_D0044
Figure BRPI0912294B1_D0045
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81/316 (a) Na2CC>3, acetona, água; (b) NaHCCh, acetona, água; (c) SnCb, piridina, DMF; (d) trifosgênio, Et3N, CH2CI2, depois RNH2 (e) oxônio, acetonitrila, água.
[00882] Os compostos de tiomorfolina e bis morfolina foram preparados de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina e os reagentes apropriados de morfolina e de tiomorfolina como mostrado no esquema
6.
ESQUEMA7
Figure BRPI0912294B1_D0046
Figure BRPI0912294B1_D0047
e
Figure BRPI0912294B1_D0048
Figure BRPI0912294B1_D0049
Figure BRPI0912294B1_D0050
Figure BRPI0912294B1_D0051
(a) Na2CO3, acetona, água; (b) Pd(PPh3)4, toluene; (c) Fe, ácido acético, acetato de etila, água; (d) trifosgênio, Et3N, CH2CI2, depois RNH2; (e) H2/Pd-C, acetato de etila, cloreto de metileno, metanol.
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82/316 [00883] Os compostos de di-hidrodi-hidropirano e tetra-hidropirano foram preparados de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)estanano, e a morfolina apropriada como mostrado no esquema 7.
ESQUEMA8
Figure BRPI0912294B1_D0052
(a) NHR'R, Et3N, CH2CI2 (b) H2, paládio em carbono, acetato de etila, metanol [00884] NOTA: Se Ri ou R2 contiver uma amina nucleofílica, aquela amina foi convertida para seu derivado de Boc. Desproteção foi realizada seguindo a etapa final de formação de ureia.
[00885] Os intermediários de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona foram preparados de cloreto de 4-nitrobenzoíla e a amina apropriada como mostrado no esquema 8.
ESQUEMA9
Figure BRPI0912294B1_D0053
Figure BRPI0912294B1_D0054
Figure BRPI0912294B1_D0055
Figure BRPI0912294B1_D0056
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83/316 (a) Na2CC>3, acetona, água; (b) NaHCCh, acetona, água (c) H2-Pd-C, acetato de etila, cloreto de metileno, metanol (d) trifosgênio, Et3N, CH2CI2, depois RNH2.
[00886] Os compostos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ureia foram preparados de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3metilmorfolina, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-cloridrato, e a amina apropriada como mostrado no esquema 9.
ESQUEMA 10
Figure BRPI0912294B1_D0057
LiTMP CICOjMc - 7S°C
Figure BRPI0912294B1_D0058
Figure BRPI0912294B1_D0059
TBSCl/lmidiiwl
LJMF. 80%' min, MW
Figure BRPI0912294B1_D0060
I BlliDM&Tllf·
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Figure BRPI0912294B1_D0061
Figure BRPI0912294B1_D0062
Ht)
NallOoiHHF TsCl(lcq) tfVri
Figure BRPI0912294B1_D0063
Pd-C
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Figure BRPI0912294B1_D0064
Figure BRPI0912294B1_D0065
[00887] A preparação de ambos (6S') e (6R') isômeros de 6-hidróxi-
3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila a partir de 1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila é mostrada no esquema 10. ESQUEMA 11
Figure BRPI0912294B1_D0066
RN[I2/NaCNBH4
Figure BRPI0912294B1_D0067
Figure BRPI0912294B1_D0068
DAST
Figure BRPI0912294B1_D0069
R = Alquila, arila ou heteroarila [00888] Os compostos de 6-amino-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano8-carboxilato de (6S')-terc-butila e 6-fluoro-6-(alquila, arila, ou heteroaril)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato de (6R')-tercbutila poderíam ser preparados de 6-oxo-3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (esquema 10) e a amina apropriada ou reagente de Grignard como mostrado no esquema
11.
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ESQUEMA 12
RtH r1-h ci
N ml
Figure BRPI0912294B1_D0070
ou RtgnBuj
Acoplamento Stille
Cl-^N R<
R^-BtORk
Acoplamento de Suzuki
R2 N R* [00889] Compostos da fórmula I pode ser preparado de cloreto cianúrico como mostrado no esquema 12.
DEFINIÇÕES [00890] As definições seguintes são usadas com relação aos compostos da presente invenção a menos que o contexto indique do contrário. Em geral, o número de átomos de carbono presentes em um grupo dado é designado Cx-Cy, onde x e y são os limites inferiores e superiores, respectivamente. Por exemplo, um grupo designado como Ci-C6 contém de 1 a 6 átomos de carbono. O número de carbono como usado nas definições aqui refere-se à cadeia principal de carbono e ramificação de carbono, mas não inclui átomos de carbono dos substituintes, tais como substituições de alcóxi e outros. A menos que do contrário indicado, a nomenclatura dos substituintes que não são explicitamente definidos aqui é obtida nomeando da esquerda para direita a porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte arilalquiloxicabonila refere-se ao grupo (C6-Ci4aril)-(Ci-C6alquil)-OC(O)-. Termos não definidos aqui têm o significado comumente atribuído a eles por aqueles versados na técnica.
[00891] Acila refere-se a um grupo tendo uma configuração reta, ramificada, ou cíclica ou uma combinação das mesmas, ligada à
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86/316 estrutura de origem através de uma funcionalidade carbonila. Tais grupos podem ser saturados ou insaturados, alifáticos ou aromáticos, e carbocíclicos ou heterocíclicos. Exemplos de um grupo C1-C8acila inclui acetila, benzoila, nicotinoila, propionila, isobutirila, oxalila, e outros. Grupos acila inferior refere-se a grupos acila contendo um a quatro carbonos. Um grupo acila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, H2N-, (C1-C6alquil)amina, di(C1-C6alquil)amina, (C1-C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1C6alquil)amida,carboxiamida, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1C6alquil)NHC(O)-, di(C1-C6alquil)NC(O)-, -CN, hidroxila, C1-C6alcoxi-, C1-C6alquila, HO2C-, (C1-C6alcóxi)carbonila, (C1-C6alquil)C(O)-, C6C^arila, C1-C9heteroarila, ou C3-C8cicloalquila.
[00892] Alquila refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia reta ou ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, um grupo C1-Cl2alquila pode ter de 1 a 12 (inclusivos) átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-C6alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, e isoexila. Exemplos de grupos C1-C8alquila incluem, mas não são limitados a, metila, propila, pentila, hexila, heptila, 3-metilex-1-ila, 2,3dimetilpent-2-ila, 3-etilpent-1-ila, octila, 2-metilept-2-ila, 2,3-dimetilex-1ila, e 2,3,3-trimetilpent-1-ila. Um grupo alquila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo.: halogênio, -NH2, (C1C6alquil)NH, (C1-C6alquil) (C1-C6alquil)N-, -N(C1-C3alquil)C(O) (C1C6alquil), -NHC(O) (C1-C6alquil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1C6alquil), -C(O)N(C1-C6alquil) (C1-C6alquil), -CN, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1-C6alquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alquil), -C(O) (C1-C6alquil), C6C14arila, C1-C9heteroarila, C3-C8cicloalquila, C1-C6haloalquila, C1C6aminoalquila, -OC(O) (C1-C6alquil), C1-C6carboxiamidoalquila, e NO2.
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87/316 [00893] Alcadienila refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos duas ligações duplas, e pode existir na conformação E ou Z. Exemplos de um grupo C4C6alcadienila incluem, mas não são limitados a, buta-1,3-dienila, buta-
2,3-dienila, isoprenila, penta-1,3-dienila, e penta-2,4-dien-2-ila.
[00894] Alcadi-inila refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos duas ligações triplas. Exemplos de um grupo C4-C6alcadi-inila incluem, mas não são limitados a, buta-1,3-di-inila, buta-2,3-di-inila, penta-1,3-di-inila, e penta-2,4-diinila.
[00895] Alquenila refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla, e pode existir na conformação E ou Z. Exemplos de um grupo C2C8alquenila incluem, mas não são limitados a, etileno, propileno, 1butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno , isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isoexeno, 1-hepteno, 2hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, e 4-octeno. Exemplos de um grupo C2-C6alquenila incluem, mas não são limitados a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, e isoexeno. Exemplos de um grupo C3-C8alquenila incluem, mas não são limitados a, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno ,
1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno , isoexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3octeno, e 4-octeno. Exemplos de um grupo C3-C6alquenila incluem, mas não são limitados a, prop-2-enila, but-3-enila, but-2-enila, 2-metilalila, pent-4-enila, e hex-5-enila. Um grupo alquenila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: halogênio, -NH2, (C1C6alquil)NH-, (C^alquil) (C1-C6alquil)N-, -N(C1-Csalquil)C(O) (C1C6alquil), -NHC(O) (C1-C6alquil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1
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Csalquil), -C(O)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquil), -CN, hidroxila, Ci-C6alcóxi, Ci-C6alquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alquil), -C(O) (Csalquil), C6C^arila, C1-C9heteroarila, e C3-C8cicloalquila.
[00896] Alquinila refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo C2-C6alquinila incluem, mas não são limitados a, acetileno, propino, 1-butina, 2-butina, isobutina, sec-butina, 1-pentino,
2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, e isoexino. Exemplos de um grupo C3-C6alquinila incluem, mas não são limitados a, prop-2-inila, but-3-inila, but-2-inila, pent-4-inila, e hex-5-inila. Exemplos de um grupo C3-C8alquinila incluem, mas não são limitados a, prop-2-inila, but-3-inila, but-2-inila, pent-4-inila, hex-5-inila, hept-3inila, 2-metilex-3-inila, oct-4-inila, e 2-metilept-3-inila. Um grupo alquinila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo : halogênio, -NH2, (C1-C6alquil)NH, (C1-C6alquil) (C1-C6alquil)N-, -N(C1C3alquil)C(O) (C1-C6alquil), -NHC(O) (C1-C6alquil), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alquil), -C(O)N(C1-C6alquil) (C1-C6alquil), -CN, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1-C6alquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alquil), C(O) (C1-C6alquil), C6-C14arila, C1-C9heteroarila, e C3-C8cicloalquila.
[00897] Alcóxi- refere-se ao grupo R-O- onde R é um grupo alquila, como definido acima. Grupos C1-C6alcóxi exemplares incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-propóxi, n-butóxi e t-butóxi. Um grupo alcóxi pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, hidroxila, C1-C6alcóxi-, H2N-, (C1C6alquil)amina, di(C1-C6alquil)amina, (C1-C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1-C6alquil)amida,carboxiamida, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1C6alquil)NHC(O)-, di(C1-Cealquil)NC(O)-, NC-, C1-Cealcóxi-, HO2C-, (C1C6alcóxi)carbonila, (C1-C6alquil)C(O)-, C6-C14arila, C1-C9heteroarila, C3C8cicloalquila,C1-C6haloalquila, amino(C1-C6alquil)-, (C1C6alquil)carboxila, C1-C6carboxiamidoalquila, ou O2N-.
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89/316 [00898] (Alcóxi)carbonila refere-se ao grupo alquil-O-C(O)-. Grupos (Ci-C6alcóxi)carbonil- exemplares incluem mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-propóxi, n-butóxi e t-butóxi. Um grupo (alcóxi)carbonila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, hidroxila, H2N-, (C1-C6alquil)amina-, di(C1-C6alquil)amina-, (C1-C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1C6alquil)carboxiamida-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alquil)NHC(O)-, di(C1-C6alquil)NC(O)-, NC-, C1-C6alcóxi-, HO2C-, (C1-C6alcóxi)carbonila, (C1-C6alquil)C(O)-, C6-C14arila, C1-C9heteroarila, C3-C8cicloalquila, C1C6haloalquila, amina(C1-C6alquil)-, (C1-C6alquil)carboxila, C1C6carboxiamidoalquila, ou O2N-.
[00899] (Alquila)amida- refere-se a um grupo -C(O)NH- em que o átomo de nitrogênio do dito grupo é ligado a um grupo C1-C6alquila, como definido acima. Exemplos representativos de um grupo (C1C6alquil)amida- incluem, mas não são limitados a, -C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 e C(O)NHCH2C(CH3)3.
[00900] (Alquila)amina refere-se a um grupo -NH, o átomo de nitrogênio do dito grupo sendo ligado a um grupo alquila, como definido acima. Exemplos representativos de um grupo (C1-C6alquila)aminaincluem, mas não são limitados a, CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH, CH3CH2CH(CH3)NH- e (CH3)3CNH-. Um grupo (alquil)amina pode ser insubstituída ou substituída com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, H2N-, (C1-C6alquil)amina, di(C1-C6alquil)amina-, (C1C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1-C6alquil)amida,carboxiamida,
HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alquil)NHC(O)-, di(C1-C6alquil)NC(O)-, NC-, hidroxila, C1-C6alcóxi-, C1-C6alquila, HO2C-, (C1Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 93/328
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Cealcóxijcarbonila, (Ci-C6alquil)C(O)-, C6-Ci4arila, Ci-C9heteroarila, C3Cscicloalquila, C1-C6haloalquila, amina(C1-C6alquil)-, (C1C6alquil)carboxila, C1-C6carboxiamidoalquila, ou O2N-.
[00901] Aminoalquila refere-se a um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos com -NH2; um ou ambos H do NH2 podem ser substituídos por um substituinte.
[00902] Alquilcarboxila refere-se a um grupo alquila, definido acima aquele é ligado à estrutura de origem através do átomo de oxigênio de uma funcionalidade carboxila (C(O)-O-). Exemplos de (C1C6alquil)carboxila incluem acetóxi, propionóxi, propilcarboxila, e isopentilcarboxila.
[00903] (Alquila)carboxiamida refere-se a um grupo -NHC(O)- em que o átomo de carbono da carbonila do dito grupo é ligado a um grupo C1-C6alquila, como definido acima. Exemplos representativos de um grupo (C1-C6alquila)carboxiamida incluem, mas não são limitados a, NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, NHC(O)-C(CH3)3 e -NHC(O)CH2C(CH3)3.
[00904] Alquileno, alquenileno, e alquinileno referem-se aos grupos alquila, alquenila e alquinila, como definidos acima, tendo dois pontos de ligação dentro de uma estrutura química. Exemplos de C1C6alquileno incluem etileno, propileno, e dimetilpropileno. Igualmente, exemplos de C2-C6alquenileno incluem etenileno e propenileno. Exemplos de C2-C6alquinileno incluem etinileno e propinileno.
[00905] Arila refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático. Exemplos de um grupo C6-C14arila incluem, mas não são limitados a, fenila, α-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetra-hidronaftila, fluorenila, indanila, bifenilenila, e acenanaftila. Exemplos de um grupo C6-Cwarila
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91/316 incluem, mas não são limitados a, fenila, α-naftila, β-naftila, bifenila, e tetra-hidronaftila. Um grupo arila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: C1-C6alquila, halo, haloalquila, hidroxila, hidroxil(C1-C6alquil)-, -NH2, aminoalquila, dialquilamina, COOH, -C(O)O-(C1-C6alquil), -OC(O)(C1-C6alquil), N-alquilamida, C(O)NH2, (C1-C6alquil)amida, ou -NO2.
[00906] (Aril)alquila refere-se a um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos com um grupo arila como definido acima. Metades de (C6-C14Aril)alquil- incluem benzila, benzidrila, 1-feniletila, 2-feniletila,
3-fenilpropila, 2-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e outros. Um grupo (aril)alquila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, H2N-, hidroxila, (C1-C6alquil)amina, di(C1-C6alquil)amina, (C1-C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1-
C6alquil)amida,carboxiamida, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1C6alquil)NHC(O)-, di(C1-Cealquil)NC(O)-, NC-, hidroxila, C1-C6alcóxi-, C1-C6alquila, HO2C-, (C1-C6alcóxi)carbonila, (C1-C6alquil)C(O)-, C6C^arila, C1-C9heteroarila, C3-C8cicloalquila, C1-C6haloalquila, amino(C1-C6alquil)-, (C1-C6alquil)carboxila, C1-C6carboxiamidoalquila, ou O2N-.
[00907] (Arila)amina refere-se a um radical da fórmula (aril)-NH-, em que a arila é como definida acima. (Arila)óxi refere-se ao grupo ArO- onde Ar é um grupo arila, como definido acima.
[00908] Cicloalquila refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático, saturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos representativos de uma C3-C12cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclopentila, cicloeptila, ciclo-octila, deca-hidronaftalen-1-ila, octa-hidro-1H-inden-2-ila, decahidro-1H-benzo[7]annulen-2-ila, e dodeca-hidros-indacen-4-ila.
Exemplos representativos de uma C3-C10cicloalquila incluem, mas não
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92/316 são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, deca-hidronaftalen-1-ila, e octa-hidro-1H-inden2-ila. Exemplos representativos de uma C3-C8cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, e octa-hidropentalen-2-ila. Uma cicloalquila pode ser insubstituída ou substituída com um ou mais grupos, incluindo : halogênio, -NH2, (C1-C6alquil)NH, (C1-C6alquil) (C1-C6alquil)N-, -N(CiC3alquil)C(O) (C1-C6alquil), -NHC(O) (C1-C6alquil), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alquil), -C(O)N(C1-C6alquil) (C1-C6alquil), -CN, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1-C6alquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alquil), C(O) (C1-C6alquil), C6-C14arila, C1-C9heteroarila, C3-C8cicloalquila, C1C6haloalquila, C1-C6aminoalquila, -OC(O) (C1-C6alquil), C1C6carboxiamidoalquila, e -NO2. Adicionalmente, cada um de qualquer um dos dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono do anel carbocíclico pode ser substituído por um átomo de oxigênio para formar um substituinte oxo (=O).
[00909] Cicloalquenila refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático, insaturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico contendo pelo menos uma ligação dupla que conecta dois átomos de carbono do anel. Exemplos representativos de uma C5C8cicloalquenila incluem, mas não são limitados a, ciclopentenila, cicloexenila, 4,4a-octalin-3-ila, e ciclo-octenila. Uma cicloalquenila pode ser insubstituída ou substituída com um ou mais grupos, incluindo : halogênio, -NH2, (C1-C6alquil)NH, (C1-C6alquil) (C1-C6alquil)N-, -N(C1C3alquil)C(O) (C1-C6alquil), -NHC(O) (C1-C6alquil), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alquil), -C(O)N(C1-C6alquil) (C1-C6alquil), -CN, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1-C6alquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alquil), C(O) (C1-C6alquil), C6-C14arila, C1-C9heteroarila, e C3-C8cicloalquila. Adicionalmente, cada um de qualquer um dos dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono do anel carbocíclico pode ser
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93/316 substituído por um átomo de oxigênio para formar um substituinte oxo (=O).
[00910] Di(alquila)amino- refere-se a um átomo de nitrogênio ligado a dois grupos alquila, como definidos acima. Cada grupo alquila pode ser independentemente selecionado. Exemplos representativos de um grupo di(C1-C6alquila)amino- incluem, mas não são limitados a, N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2, N(C(CH3)3)(CH3), e -N(CH3)(CH2CH3). Os dois grupos alquila no átomo de nitrogênio, quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um nitrogênio de 3-7 membros contendo heterociclo em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos com -N(H)-, -N(C1-C6alquil)-, -N(C3C8cicloalquil)-, -N(C6-C14aril)-, -N(C1-C9heteroaril)-, -N(amino(C1C6alquil))-, -N(C6-C14arilamino)-, -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-.
[00911] Halo ou halogênio refere-se a -F, -Cl, -Br e -I.
[00912] C1-C6Haloalquila refere-se a um grupo C1-C6alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo C1-C6alquila foram substituídos com -F, -Cl, -Br, ou -I. Cada substituição pode ser independentemente selecionada de -F, -Cl, -Br, ou -I. Exemplos representativos de um grupo C1-C6haloalquil- incluem, mas não são limitados a, -CH2F, -CCb, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2 CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 e C(CH3)2(CH2Cl).
[00913] Heteroarila refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico, ou policíclico contendo pelo menos um átomo no anel selecionado dos heteroátomos oxigênio, enxofre e nitrogênio.
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Exemplos de grupos Ci-C9heteroarila incluem furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol,
1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, e isoquinolina. Grupos C1-C9hetroarila bicíclica incluem aqueles onde um anel de fenila, piridina, pirimidina ou piridazina é fundido a um anel de heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel, um átomo de nitrogênio junto com qualquer um dos dois oxigênios ou um átomo de enxofre no anel, ou um átomo O ou S no anel. Exemplos de grupos C1-C4heteroarila monocíclica incluem 2H-tetrazol, 3H-1,2,4-triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, e pirrol. Um grupo heteroarila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: C1-C6alquila, halo, haloalquila, hidroxila, hidroxil(C1-C6alquil)-, -NH2, aminoalquila, dialquilamina, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alquil), -OC(O)(C1C6alquil), N-alquilamida, -C(O)NH2, (C1-C6alquil)amida, ou -NO2.
[00914] (Heteroaril)alquila refere-se a um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos com um grupo heteroaril- como definido acima. Exemplos de metades (C1-C9heteroaril)alquil- incluem 2piridilmetila, 2-tiofeniletila, 3-piridilpropila, 2-quinolinilmetila, 2indolilmetila, e outros. Um grupo (heteroaril)alquila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, H2N-, hidroxila, (C1-C6alquil)amina, di(C1-C6alquil)amina, (C1C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1-C6alquil)amida,carboxiamida,
HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alquil)NHC(O)-, di(C1-C6alquil)NC(O)-, NC-, hidroxila, C1-C6alcóxi-, C1-C6alquila, HO2C-, (C1C6alcóxi)carbonila, (C1-C6alquil)C(O)-, C6-C14arila, C1-C9heteroarila, C3Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 98/328
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Cscicloalquila, Ci-C6haloalquila, amino(Ci-C6alquil)-, (CiC6alquil)carboxila, Ci-C6carboxiamidoalquila, ou O2N-.
[00915] O termo heteroátomo refere-se a um átomo de enxofre, nitrogênio, ou oxigênio.
[00916] Heterociclo ou heterociclila refere-se aos grupos monocíclicos, bicíclicos e policíclicos em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Grupos Ci-C9heterociclila exemplares incluem, mas não são limitados a aziridina, oxirano, oxireno, ti-irano, pirrolina, pirrolidina, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridino-1-ila, tetrahidropirano, pirano, tiano, ti-ina, piperazina, oxazina, 5,6-di-hidro-4H-
1,3-oxazin-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-
2.5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano,
3.6- dioxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano,
3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 5,7-dioxa-2- azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 2-metil-
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-5-ila, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-
6-ila, 3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 7-metil-3-oxa-7,9- diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ila, 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, 3oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ila, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan9-ila, 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila, tiazina, ditiano, e dioxano. Os anéis de heterociclo contemplados ou sistemas de anel têm um mínimo de 3 membros. Portanto, por exemplo, radicais de C1heterociclil- incluiriam mas não limitariam a oxaziranila, diaziridinila, e diazirinila, radicais C2heterociclil- incluiriam mas não limitariam a
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96/316 aziridinila, oxiranila, e diazetidinila, radicais de C9heterociclil- incluiriam mas não limitariam a azecanila, tetra-hidroquinolinila, e peridroisoquinolinila. Um grupo heterociclila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: C1-C6alquila, halo, haloalquila, hidroxila, hidroxil(C1-C6alquil)-, -NH2, aminoalquila, dialquilamina, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alquil), -OC(O)(C1-C6alquil), Nalquilamida, -C(O)NH2, (C1-C6alquil)amida, ou -NO2.
[00917] Heterociclil(alquil)- refere-se a um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos com um grupo heterociclo como definido acima. Metades de heterociclil(C1-C6alquil)- incluem 2-piridilmetila, 1piperaziniletila, 4-morfolinilpropila, 6-piperazinilexila, e outros. Um grupo heterociclil(alquil) pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, H2N-, (C1-C6alquil)amina, di(C1C6alquil)amina, (C1-C6alquil)C(O)N(C1-C3alquil)-, (C1C6alquil)amida,carboxiamida, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1C6alquil)NHC(O)-, di(C1-C6alquil)NC(O)-, NC-, hidroxila, C1-C6alcóxi-, C1-C6alquila, HO2C-, (C1-C6alcóxi)carbonila, (C1-C6alquil)C(O)-, 4 - para
7-membros heterociclo monocíclico, C6-C14arila, C1-C9heteroarila, ou C3-C8cicloalquila.
[00918] Hidroxilalquila refere-se a um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos com grupos de hidroxila. Exemplos de metades de C1-C6hidroxilalquil- incluem, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, CH(CH3)CH2OH e homólogos mais altos.
[00919] Heterociclila monocíclica refere-se aos grupos monocíclicos em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Grupos C1C9heterociclila monocíclica exemplares incluem, mas não são limitados
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97/316 a, aziridina, oxirano, oxireno, ti-irano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridino-1-ila, tetra-hidropirano, pirano, tiano, ti-ina, piperazina, oxazina, 5,6-di-hidro-4H-1,3-oxazin-2ila, 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila, tiazina, ditiano, e dioxano. Os sistemas de anel heterociclo contemplados têm um mínimo de 3 membros. Portanto, por exemplo, radicais de C1heterociclila incluiriam mas não limitariam a oxaziranila, diaziridinila, e diazirinila, radicais de C2heterociclil- incluiriam mas não limitariam a aziridinila, oxiranila, e diazetidinila, radicais de C9heterociclila incluiriam mas não limitariam a azecanila. Um grupo heterociclila pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: C1-C6alquila, halo, haloalquila, hidroxila, hidroxil(C1-C6alquil)-, -NH2, aminoalquila, dialquilamina, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alquil), -OC(O)(C1-C6alquil), Nalquilamida, -C(O)NH2, (C1-C6alquil)amida, ou -NO2.
[00920] Perfluoroalquila refere-se ao grupo alquila, definido acima, tendo dois ou mais átomos de flúor. Exemplos de um grupo CiC6perfluoroalquil- inclui CF3, CH2CF3, CF2CF3 e CH(CF3)2.
[00921] Um sujeito é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, cobaia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, babuíno ou gorila.
[00922] O termo opcionalmente substituído como aqui usado significa que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo opcionalmente substituído foi substituído com halogênio, -NH2, -NH(CiC6alquil), -N(C1-C6alquil)(C1-C6alquil), -N(C1-C3alquil)C(O)(C1-C6alquil), -NHC(O)(C1-C6alquil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alquil), C(O)N(C1-C6alquil)(C1-C6alquil), -CN, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1C6alquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alquil), -C(O)(C1-C6alquil), C6C^arila, C1-C9heteroarila, ou C3-C8cicloalquila.
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98/316 [00923] Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem mas não são limitados a, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como os sais de acetato, alumínio, ansonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzatina (N,N'dibenziletilenodiamina), benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato (canforsulfonato), carbonato, cloreto, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, di-hidrocloreto, difosfato, edetato, edisilato (canforsulfonato), esilato (etanossulfonato), etilenodiamina, fumarato, gluceptato (glucoeptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (N,N'bis(deidroabietil)etilenodiamina), bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato,
1-hidróxi-2-naftoato, 3-hidróxi-2-naftoato, iodeto, isotionato (2hidroxietanossulfonato), lactato, lactobionato, laurato, sulfato de laurila, lítio, magnésio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-deóxi-1(metilamino)-D-glucitol), mesilato, brometo de metila, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenobis-3-hidróxi-2naftoato, ou embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potássio, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossaliculato, suramato, tanato, tartarato, teoclato (8-cloro-3,7-di-hidro-1,3-dimetil-1H-purino-2,6-diona), trietiodeto, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol), valerato, e de zinco.
[00924] Uma quantidade efetiva quando usada com relação a um composto desta invenção é uma quantidade efetiva para inibir mTOR ou PI3K em um sujeito.
[00925] Alguns compostos dentro da presente invenção possuem um ou mais centros de quiral, e a presente invenção inclui cada enantiômero separado de tais compostos como também misturas dos
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99/316 enantiômeros. Onde centros de quiral múltiplos existem nos compostos da presente invenção, a invenção inclui cada combinação como também misturas dos mesmos. Todas as formas quirais, diastereoméricas, e racêmicas de uma estrutura são intencionadas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida opticamente ativos.
[00926] Os compostos da presente invenção exibem um inibidora da atividade de mTOR e portanto, podem ser utilizados para inibir crescimento de célula anormal em que mTOR representa um papel. Desse modo, os compostos da presente invenção são efetivos no tratamento de distúrbios aos quais as ações de crescimento de célula anormal de mTOR são associadas, tais como restenose, aterosclerose, distúrbios do osso, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, câncer, etc. Em particular, os compostos da presente invenção possuem excelentes efeitos de inibição do crescimento de célula de câncer e são efetivos no tratamento de cânceres, preferivelmente todos os tipos de cânceres sólidos e linfomas malignos, e especialmente, leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, tumor cerebral, carcinoma de célula renal avançado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma de tecido mole ou ósseo, etc.
[00927] Os compostos da presente invenção exibem um inibidor da atividade de PI3 quinase e, portanto, podem ser utilizados para inibir crescimento de célula anormal em que PI3 quinases representam um papel. Desse modo, os compostos da presente invenção são efetivos
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100/316 no tratamento de distúrbios aos quais ações de crescimento de célula anormal de PI3 quinases são associadas, tais como restenose, aterosclerose, distúrbios do osso, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, câncer, etc. Em particular, os compostos da presente invenção possuem excelentes efeitos inibidores de crescimento de célula de câncer e são efetivos em tratar cânceres, preferivelmente todos os tipos de cânceres sólidos e linfomas malignos, e especialmente, leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, tumor cerebral, carcinoma de célula renal avançado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma de tecido mole ou ósseo, etc.
[00928] Para uso terapêutico, os compostos farmacologicamente ativos da fórmula I normalmente serão administrados como uma composição farmacêutica compreendendo como o (ou um) ingrediente ativo essencial pelo menos um tal composto em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável sólido ou líquido e, opcionalmente, com os ajudantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis empregando as técnicas padrões e convencionais.
[00929] As composições farmacêuticas desta invenção inclue m formas de dosagem adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e intravenosa) bronquial ou nasal. Desse modo, se um veículo sólido for usado, a preparação pode ser em forma de tabletes, colocada em uma cápsula de gelatina dura em forma de pó ou de pelota, ou na forma de um trocisco ou pastilha. O veículo sólido pode conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, enchedores, lubrificantes de formação de tablete, desintegrantes, agentes umectantes e outros.
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O tablete pode, se desejado, ser revestido com filme por técnicas convencionais. Se um veículo líquido for empregado, a preparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, veículo estéril para injeção, uma suspensão líquida aquosa ou não-aquosa, ou pode ser um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes umectantes, veículo não-aquoso (incluindo óleos comestíveis), conservantes, como também condimentos e/ou agentes de coloração. Para administração parenteral, um veículo normalmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora soluções salinas, soluções de glicose e outras possam ser utilizadas. Suspensões injetáveis também podem ser usadas em cujo caso agentes de suspensão convencionais podem ser empregados. Conservantes convencionais, agentes tamponantes e outros podem também ser acrescentados às formas de dosagem parenterais. Particularmente útil é a administração de um composto da fórmula I diretamente em formulações parenterais. As composições farmacêuticas são preparadas através de técnicas convencionais apropriadas para a preparação desejada contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo, que é o composto da fórmula I de acordo com a invenção. Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
[00930] A dosagem dos compostos da fórmula I para alcançar um efeito terapêutico não só dependerão de tais fatores como a idade, peso e sexo do paciente e modo de administração, mas também do grau da atividade de ativação de canais de potássio desejado e da potência do composto particular sendo utilizado para o distúrbio particular de doença concernido. É também contemplado que o tratamento e dosagem do
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102/316 composto particular podem ser administrados em forma de dosagem unitária e aquele versado na técnica ajustaria a forma de dosagem unitária consequentemente para refletir o nível relativa da atividade. A decisão sobre a dosagem particular a ser empregada e o número de vezes a ser administrada por dia estão dentro da discrição do médico, e podem ser variados por titulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção para produzir o efeito terapêutico desejado. [00931] Uma dosegem adequada de um composto da fórmula I ou composição farmacêutica do mesmo a um mamífero, incluindo homem, sofrendo, ou provável de sofrer de qualquer condição como descrita aqui é uma quantidade de ingrediente ativo de cerca de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg do peso do corpo. Para administração parenteral, a dosagem pode ser na faixa de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg do peso do corpo para administração intravenosa. Para administração oral, a dosagem pode ser na faixa de cerca de 0,1 mg/kg a 5 mg/kg do peso do corpo. O ingrediente ativo preferivelmente será administrado em doses iguais de uma a quatro vezes por dia. Porém, usualmente uma dosagem pequena é administrada, e a dosagem é aumentada gradualmente até a ótima dosagem para o hospedeiro sob tratamento ser determinada.
[00932] Porém, será entendido que de fato a quantidade do composto administrado será determinada por um médico, no que respeita as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado, a rota escolhida de administração, a idade, peso, e resposta do paciente individual, e a severidade dos sintomas do paciente.
[00933] A quantidade do composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é efetiva para inibir mTOR ou PI3K em um sujeito. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ótimas. A dosagem precisa a ser empregada pode também
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103/316 depender da rota de administração, da condição, da seriedade da condição sendo tratada, como também vários fatores físicos relacionados ao indivíduo sendo tratado, e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um médico. Dosagens equivalentes podem ser administradas em vários períodos de tempo incluindo, mas não limitados a, cerca de cada 2 horas, cerca de cada 6 horas, cerca de cada 8 horas, cerca de cada 12 horas, cerca de cada 24 horas, cerca de cada 36 horas, cerca de cada 48 horas, cerca de cada 72 horas, cerca de toda semana, cerca de a cada duas semanas, cerca de a cada três semanas, cerca de todo mês, e cerca de a cada dois meses. O número e frequência das dosagens que correspondem a um curso completo da terapia serão determinados de acordo com o julgamento de um médico. As quantidades de dosagens efetivas descritas aqui referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se mais de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for administrado, as quantidades de dosagens efetivas correspondem à quantidade total administrada.
[00934] Em uma modalidade, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado simultaneamente com outro agente terapêutico.
[00935] Em uma modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade efetiva de outro agente terapêutico dentro da mesma composição, pode ser administrada.
[00936] Quantidades efetivas dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas àqueles versados na técnica. Porém, está bem dentro da esfera do artesão versado determinar a faixa de quantidade efetiva ótima do outro agente terapêutico. O composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente
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104/316 terapêutico podem agir aditivamente ou, em uma modalidade, sinergisticamente. Em uma modalidade da invenção, onde outro agente terapêutico for administrado a um animal, a quantidade efetiva do composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é menor que sua quantidade efetiva seria onde o outro agente terapêutico não fosse administrado. Neste caso, sem estar preso à teoria, acredita-se que o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outra agente terapêutico ajam sinergisticamente.
[00937] Métodos úteis para fazer os compostos da fórmula I estão expostos nos exemplos abaixo e generalizados nos esquemas 1-3: Esquema 1:
[00938] Alguém de habilidade na técnica reconhecerá que os esquemas 1-3 podem ser adaptados para produzir os outros compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção.
[00939] As abreviações seguintes são aqui usadas e tem as definições indicadas: ACN é acetonitrila, AcOH é ácido acético, ATP é trifosfato de adenosina, CHAPS é ácido 3[(3colamidopropil)dimetilamônio]-propanossulfônico, DEAD é azodicarboxilato de dietila, DIAD é azodicarboxilato de di-isopropila, DMAP é dimetil aminopiridina, DMF é N,N-dimetilformamida, DMF-DMA é acetal de dimetila de dimetilformamida, DMSO é dimetilsulfóxido. Dowtherm™ é uma mistura eutética de bifenila (C12H10) e óxido de difenila (C12H10O). Dowtherm (é uma marca registrada de Dow Corning Corporation. DPBS é Formulação de Solução Salina Tamponada de Fosfato de Dulbecco, EDTA é ácido etilenodiaminatetraacético, ESI representa Ionização de Eletropulverização, EtOAc é acetato de etila, EtOH é etanol, HEPES é ácido 4-(2-hidroxietil)-1piperazinoetanossulfônico, GMF é Glass, Base de Hunig é di
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105/316 isopropiletilamina, HPLC é cromatografia líquida de pressão alta, LPS é lipopolissacarídeo, MeCN é acetonitrila, MeOH é metanol, MS é espectrometria de massa, NEt3 é trietilamina, RMN é ressonância magnética nuclear, PBS é solução salina tamponada de fosfato (pH 7,4), RPMI 1640 é um tampão (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), SDS é sulfato de dodecila (sal de sódio), SRB é Sulforodamina B, TBSCl é cloreto de terc-butildimetilsilila, TCA é ácido tricholoroacético, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetra-hidrofurano, TLC é cromatografia de camada fina, e TRIS é tris(hidroximetil)aminometano.
MÉTODOS [00940] Os métodos seguintes esboçam a síntese dos compostos da fórmula I. Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar certas modalidades da presente invenção, mas não deveriam ser interpretados como limitando o escopo desta invenção.
EXEMPLO 1: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-piridin-4-ilureia.
Etapa 1: preparação de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina: [00941] A uma solução agitada de cloreto cianúrico (18,4 g, 10 mols) em acetona (100 ml) e gelo triturado (500 g), uma mistura de trietilamina (30,0 g, excesso) e morfolina (17,4 g, 20 mols) foi adicionada a -10°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e durante 1 hora e diluída com 50 ml de água. Sólido branco separado foi filtrado e lavado com água. O sólido branco foi secado e filtrado. O produto bruto foi constatado ser puro e levado para a próxima etapa sem purificação. Rendimento: 25 g, 87%; (M+H) 286,7
Etapa 2: preparação de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina. [00942] Uma mistura de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,4 g, 4,9 mols), uma quantidade catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (70 mg, 0,061mol), solução de carbonato de sódio a 2 M (3 ml), éster de pinacol de ácido 4
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106/316 aminofenilborônico (1,6 g, 7,3 mols) e DME (100 ml) foi refluxada por 24 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. O filtrado foi lavado com água (200 ml) e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio. Este foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel e eluído com acetato de etila/hexanos (1:1) para dar 1,40 g, (83% de rendimento) de 4-(4,6dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina como um sólido amorfo. (M+H) 343.
Etapa 3: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3piridin-4-ilureia.
[00943] A uma mistura de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)anilina (0,20 g 0,40 mol) em cloreto de metileno (80 mL) a 0°C foram adicionados trifosgênio (0,25 mg, 0,84 mol) e trietilamina (3 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0°C e 4-amino piridina (0,10 g 0,83 mol) foi acrescentado à mistura de reação e agitada por outras 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à HPLC usando acetonitrila/TFA como fase móvel para dar 98,2 mg (36% de rendimento) de 1-[4-(4,6-dimoforlin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia. (M+H) = 463,3.
Procedimento A para preparação de ureias usando isocianatos de arila: [00944] A uma mistura agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il)anilina (140 mg, 0,40 mol) e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP) em cloreto de metileno 100 (ml), foi adicionado um excesso pequeno de isocianato de arila (0,61 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada para metade de seu volume original e o precipitado separado foi colhido através de filtração e lavado com metanol (15 ml) e depois com éter dietílico. Em alguns casos, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica
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107/316 gel eluindo-o com solventes apropriados, dependendo da polaridade dos produtos.
[00945] Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento A:
EXEMPLO 2: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-ilureia.
[00946] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (0,08 g 0,23 mol) e isocianato de 3-piridila (30 mg, 0,25 mol) o composto do título foi isolado como um sólido branco. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo-o com 10% de MeOH: acetato de etila. Rendimento; 60 mg (56%); (M+H) = 463,5. EXEMPLO 3: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilureia.
[00947] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (140 mg, 0,40 mol) e isocianato de fenila (72 mg, 0,61 mol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo-o com acetato de etila. Rendimento: 0,128 g (68%) (M+H) = 462,3.
EXEMPLO 4: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilureia.
[00948] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (60 mg, 0,17 mol) e isocianato de 2-tienila (18 mg, 0,14 mol), o composto do título foi isolado como um sólido cinzento após cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com 5% de acetato de etila: metanol. Rendimento: 12 mg (14%); (M+H) = 470.
EXEMPLO 5: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)il)fenil]-3-(4-metilfen-il)ureia.
[00949] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (0,140 g 0,40 mol) e isocianato de 4-metilfenila (74 mg, 0,56 mol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 65
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108/316 mg (33%) (M+H) = 476,4
EXEMPLO 6: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-(4-fluorofen-il)ureia.
[00950] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (0,140 g 0,40 mol) e isocianato de 4-fluorofenila (83 mg, 0,61 mol), 65 mg (33% de rendimento) do produto do título foram isolados como sólido branco. (M+H) = 480,3
EXEMPLO 7: preparação de 1-(2,4-dimetoxifen-il)-3-[4-(4,6-dimorfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil]-ureia.
[00951] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (0,140 g 0,40 mol) e isocianato de 2,4-dimetoxifenila (131 mg, 0,73 mol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 76 mg (36%); (M+H) = 522,4
EXEMPLO 8: preparação de 1-(4-clorofen-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2--il)fenil]-ureia.
[00952] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)anilina (0,140 g 0,40 mol) e isocianato de 4-clorofenila (94 mg, 0,61 mol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 60 mg (30%); (M+H) = 496,3.
EXEMPLO 9: preparação 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-
3-(4-metoxifenil)ureia.
[00953] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mol) e isocianato de 4-metoxifenila (91 mg, 0,63 mol) o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 48 mg (24%); (M+H) = 492,3.
EXEMPLO 10: preparação de (4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]ureia.
[00954] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mol) e isocianato de 4-clorofenila (94 mg, 0,61 mol) o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 60
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109/316 mg (30%); (M+H) = 496,3.
EXEM PLO 11: preparação de (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia.
[00955] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3.5-triazin-2-il)anilina (0,105 g 0,30 mol) e isocianato de 2,4-difluorofenila (71 mg. 0,45 mol) o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 40 mg (27%); (M+H) = 498,6.
EXEMPLO 12: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-etilureia.
[00956] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,130 g 0,38 mol) e isocianato de etila (260 mg, excesso de 10 vezes) o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 38 mg (25%); (M+H) = 414,4.
EXEMPLO 13: preparação de 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil1ami no}feni l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-il]ami no}azetidino-1 carboxilato de terc-butila.
Etapa 1: preparação de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina: [00957] A uma solução agitada de cloreto cianúrico (18,4 g, 10 mols) em acetona (100 ml) e gelo triturado (500 g), uma mistura de trietilamina (30,0 g, excesso) e morfolina (8,7 g, 10 mols) foi adicionada a -10°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e durante 1 hora e diluída com 50 ml de água. Sólido branco separado foi filtrado e lavado com água. O sólido branco foi secado e filtrado. O produto bruto foi constatado ser puro e levado para a próxima etapa sem purificação. Rendimento: 18 g, 76%; (M+H) 236,4.
Etapa 2: preparação de 3-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-2ilamino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila.
[00958] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il- [1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mols) em acetona (50 ml) e gelo triturado, uma mistura de trietilamina e 1-boc-3-(amino)azetidina (1,72 g) foi
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110/316 adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e o sólido separado foi filtrado. O produto foi secado e levado para a próxima etapa sem purificação. Rendimento: 3,0 g (81%); (M+H) 373.
Etapa 3: preparação de 3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-ilamino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila.
[00959] Uma mistura de 3-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-2ilamino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,0 mols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) em quantidade catalítica (70 mg, 0061 mol), solução de carbonato de sódio a 2 M (3 ml), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (0,97 g, 4,5 mols), DME (100 ml) foi refluxada por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e secada em sulfato de magnésio. Foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado em coluna de sílica-gel usando acetato de etila/hexanos (1:1) como um eluente, para dar 0,86 g, (68% de rendimento) de 3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2ilamino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila. (M+H) 428.
Etapa 4: preparação de 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidino-1-carboxilato de tercbutila.
[00960] Uma mistura de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il]amino}azetidino-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,23 mol), 4-fluorofenilisocianato (63 mg, 0,46 mol) e DMAP (5 mg) foi agitada em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; rendimento 40 mg (30%); (M+H) 565,6.
EXEMPLO 14: preparação de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)
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111/316 amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de tercbutila.
[00961] O composto titulado foi preparado a partir de 3-{[4-(4aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidino-1carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,32 mol), fenilisocianato (58 mg, 0,49 mol) e DMAP (5 mg), e agitado em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; rendimento 40 mg (31%); (M+H) 547,6.
EXEMPLO 15: preparação de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridino-3ilçarbamoil)amino]fenil}z1,315ztriazin:2zil)amino]azetidiino^^^rbo^^^ de terc-butila.
[00962] O composto titulado foi preparado a partir de 3-{[4-(4aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidino-1carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,32 mol), 3-piridilisocianato (70 mg, 0,58 mol) e DMAP (5 mg) e agitado em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; rendimento 40 mg (23%); (M+H) 548,7.
EXEMPLO 16: Preparação de 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)carbamoil] ami no}feni l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-il]ami no}azetidino-1 carboxilato de terc-butila.
[00963] O composto titulado foi preparado a partir de 3-{[4-(4aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidino-1carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,27 mol), isocianato de 4-tolila (40 mg, 0,30 mol) e DMAP (5 mg) e agitado em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; rendimento 85 mg (47%); (M+H) 561,6.
EXEMPLO 17: preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4
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112/316 il-1,3,5-tri azi n-2-i llfeni l}-3-feni lureia.
[00964] A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4[(feni lcarbamoil)ami no]feni l}-1,3,5-tri azi n-2-i l)ami no]azetidino-1 carboxilato de terc-butila 30 mg (0,055 mol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Rendimento: 20 (83%); (M+H) 447. EXEMPLO 18: preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia.
[00965] A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de terc-butila 30 mg (0,055 mol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Rendimento: 21 (83%); (M+H) 448,5. EXEMPLO 19: preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4il-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l}-3-(4-fluorofenil)ureia.
[00966] A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluorofenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidino-1carboxilato de terc-butila 30 mg (0,053 mol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Rendimento: 20 (83%); (M+H)
465,5.
EXEMPLO 20: preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)ureia.
[00967] A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-metilfenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidino-1carboxilato de terc-butila 130 mg (0,23 mol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante 24 horas.
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113/316
Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Rendimento: 40 (37%); (M+H)
461,5.
EXEMPLO 21: preparação de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridino-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de terc-butila.
[00968] A uma solução agitada de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,47 mol) em DCM (100 ml) a 0°C, trifosgênio (300 mg) e trietilamina (3 ml) foram adicionados lentamente. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e 4-aminopiridina (200 mg, 2,1 mols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e concentrada. Foi extinta com água fria e o sólido separado foi filtrado e lavado com água. Foi secado e purificado por HPLC de Gilson. Rendimento 100 mg (40%); (M+H) 548,6.
EXEMPLO 22: preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia.
[00969] A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridino-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidino-1-carboxilato de terc-butila 40 mg (0,073 mol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Rendimento: 26 (81%); (M+H) 448,5. EXEMPLO 23: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia.
Etapa 1: preparação de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano.
[00970] A uma suspensão de acetona/gelo triturado agitada de 2,4dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,5 g, 6,5 mols), 8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano (980 mg, 6,5 mols) e trietilamina (3 ml) foram
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114/316 adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 6 horas. Ao término, o sólido separado foi filtrado e lavado com água. O produto bruto foi constatado ser puro o bastante para outras transformações. Rendimento: 2,0 g (99%); mp. 118; (M+H) 313,1.
Etapa 2: preparação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina.
[00971] Uma mistura de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (2,0 g, 6,4 mols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) em quantidade catalítica (100 mg), solução de carbonato de sódio a 2 M (5 ml), éster de pinacol de ácido
4-aminofenilborônico (1,5 g, 6,43 mols), DME (200 ml) foi refluxada por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e secada em sulfato de magnésio. Foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado em coluna de sílica-gel usando acetato de etila/hexanos (1:1) como um eluente, para dar 1,4 g, (59% de rendimento) do produto titulado. mp. 154; (M+H)
369,4.
Etapa 3: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia.
[00972] O composto titulado foi preparado a partir de 4-[4-morfolin-4il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0,32 mol)fenilisocianato (80 mg, 0,67 mol) e DMAP (5 mg) e agitado em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; mp: 242; rendimento 35 mg (28%); (M+H) 488,56.
EXEMPLO 24: preparação de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00973] O composto titulado foi preparado a partir de 4-[4-morfolin-4
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115/316 il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mol), 4-fluoro fenilisocianato (50 mg, 0,36 mol) e DMAP (5 mg) e agitado em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; mp: 248; rendimento 86 mg (86%); (M+H) 506,4.
EXEMPLO 25: preparação de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00974] O composto titulado foi preparado a partir de 4-[4-morfolin-4il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mol), 4-tolilisocianato (60 mg, 0,45 mol) e DMAP (5 mg) e agitado em temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Ao término, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de Gilson, usando ACN/água e TFA. Sólido branco; mp: 228; rendimento 80 mg (80%); (M+H) 502,4.
[00975] Seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 25, os compostos descritos nos exemplos 26 a 32 foram preparados.
EXEMPLO 26: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin -2-il)fenil]-3-metilureia (M+H) 452,53.
EXEMPLO 27: [4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin2-il)fenil]carbamato de 2-hidroxietila (M+H) 483,54.
EXEMPLO 28: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin -2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]ureia (M+H) 612,8.
EXEMPLO 29: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-etilureia (M+H) 466,56.
EXEMPLO 30: 1-ciclopropil-3-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia (M+H) 478,55.
EXEMPLO 31: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia (M+H) 515.
EXEMPLO 32: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin
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-2-il)fenil1-3-[4-(hidroximetil)fenil1ureia (M+H) 544,6.
EXEMPLO 33: preparação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo [3i2i1]oçtz8zil)z1,315zÍ£iazinz2zil]anilinai
Etapa 1: síntese de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina.
[00976] A uma solução de cloreto cianúrico (2,5 g, 13,5 mols) em CH2Cl2 (150 ml) morfolina foi adicionada a gotas (1,14 g, 13,5 mols) a 78°C, seguido por adição de EtaN (3,0 ml, 21,5 mols). A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C por 20 min, e depois diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada em MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para dar o composto do título como sólido cristalino branco (3,027 g, 95% de rendimento). MS(ESI) m/z 235,1.
Etapa 2: síntese de 8-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8azabiciclo[3.2.11octano.
[00977] A uma solução de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2,34 g, 10 mols) em CH2Cl2 (100 ml) foram adicionados cloridrato de 3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1,645 g, 11 mols) e EtaN (4,2 ml, 30 mols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante noite. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, e secada em MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para dar o composto do título como sólido branco (3,0 g, 96% de rendimento). MS(ESI) m/z 312,1. Etapa 3: síntese de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8il)-1,3,5-triazin-2-il1anilina.
[009781 A um frasco de 10 ml foram adicionados 8-(4-cloro-6morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octano (311 mg, 1,0 mol), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (328 mg, 1,5 mol), Pd(PPha)4 (58 mg, 5 % mols), 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) e 2M de solução aquosa de Na2CO3 (1,5 ml). A mistura resultante foi aquecida para 130°C por 30 min em forno de micro-ondas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída com
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EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram secadas em (MgSO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à separação de HPLC para dar o composto do título como sólido brancosujo (280 mg, 76% de rendimento). MS(ESI) m/z 369,2.
EXEMPLO 34: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia.
[00979] A uma solução de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mol) em CHCla (1 ml) foram adicionados Et3N (25 ml, 0,18 mol) e trifosgênio (18 mg, 0,06 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e 4-aminopiridina (17 mg, 0,18 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à separação de HPLC para dar o composto do título como sólido branco-sujo (1sal de TFA, 8,8 mg, 24% de rendimento). MS(ESI) m/z 489,2.
EXEMPLO 35: preparação de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida.
[00980] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e 4-aminobenzamida (25 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (10,6 mg, 33% de rendimento). MS(ESI) m/z
531,2.
EXEMPLO 36: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia.
[00981] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e 3-aminopiridina (17 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como
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118/316 sólido branco-sujo (1sal de TFA, 14,8 mg, 41% de rendimento). MS(ESI) m/z 489,5.
EXEMPLO 37: preparação de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00982] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e 4-fluoroanilina (20 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (14,8 mg, 49% de rendimento). MS(ESI) m/z 506,5. EXEMPLO 38: preparação de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00983] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e álcool 4-aminobenzílico (22 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (9,6 mg, 31% de rendimento). MS(ESI) m/z 518,5.
EXEMPLO 39: preparação de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00984] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e álcool 4-aminofenetílico (24 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (10,6 mg, 33% de rendimento). MS(ESI) m/z 532,5.
EXEMPLO 40: preparação de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino] benzoato de 2-(dietilamino)etila.
[00985] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2
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119/316 il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e cloridrato de procaína (50 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (1sal de TFA, 14,6 mg, 33% de rendimento). MS(ESI) m/z 613,6.
EXEMPLO 41: preparação de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00986] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e p-toluidina (20 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (9,2 mg, 31% de rendimento). MS(ESI) m/z 502,5. EXEMPLO 42: preparação de 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00987] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e 4-aminobezonitrila (21 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (14,3 mg, 46% de rendimento). MS(ESI) m/z
513,5.
EXEMPLO 43: preparação de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia.
[00988] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (2sal de TFA, 3,2 mg, 7% de rendimento). MS(ESI) m/z 586,6.
EXEMPLO 44: preparação de 1-isopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-
8-azabiciclo[3.2.1]oct-8--il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
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120/316 [00989] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8--il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e isopropilamina (11 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (13,6 mg, 50% de rendimento). MS(ESI) m/z 454,5. EXEMPLO 45: preparação de 1-(2-hidroxiet-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8--il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00990] Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, reação de
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8--il)-1,3,5-triazin-2il]anilina (22 mg, 0,06 mol) (22 mg, 0,06 mol), trifosgênio (18 mg, 0,06 mol) e etanolamina (11 mg, 0,18 mol) deu o composto do título como sólido branco-sujo (14,4 mg, 53% de rendimento). MS(ESI) m/z 456,5. EXEMPLO 46: preparação de 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa8-azaespiro[4,5]dec-8--il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia, MS (ES+) 513,62 (M+H)+
EXEMPLO 47: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3--il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia, MS (ESI) m/z 489,3.
EXEMPLO 48: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3--il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia, mp
258°C; MS (ESI) m/z 489,3.
[00991] Seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 1, etapa 3 os compostos seguintes foram preparados.
EXEMPLO 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil]-3-(2metilpiridin-4--il)ureia MS (ESI) m/z 477,3.
EXEMPLO 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil]-3-[4-(2hidroxiet-il)fenil]ureia MS (ESI) m/z 506,4.
EXEMPLO 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil]-3-[4(hidroximet-il)fenil]ureia.
EXEMPLO 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil]-3-[4-(1
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121/316 hidroxiet-il)fenil1ureia MS (ESI) m/z 506,4.
EXEMPLO 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil1-3-[4(trifluoromet-il)fenil1ureia MS (ESI) m/z 530,2.
EXEMPLO 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil1-3-(4hidroxifenureia MS (ESI) m/z 478,2.
EXEMPLO 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil1-3-[5(trifluoromet-il)piridin-2-il1ureia MS (ESI) m/z 530,5.
EXEMPLO 56: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil1-3-{4[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluoromet-il)etil1fenil}ureia MS (ESI) m/z 621,54.
EXEMPLO 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil1-3-[3-(1hidroxiet-il)fenil1ureia MS (ESI) m/z 506,3.
EXEMPLO 58: 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2--il)fenil1 carbamoil}amino)benzoato de metila MS (ESI) m/z 520,3.
EXEMPLO 59: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-il ureia.
[009921 Etapa 1: A uma solução agitada de NaH (50% 460 mg) em tetra-hidro-2H-piran-4-ol de THF seco (1,02 g, 10 mols) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il[1,3,51triazina (2,35 g, 10 mols) em THF (50 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas e lentamente extinta com água gelada fria. Foi extraída com CHCL; lavada bem com água e secada em MgSO4 anidro. Foi filtrada e concentrada e 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4ilóxi)-1,3,5-triazina foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo-a com 40% de acetato de etila:hexano. Rendimento:
1,5 g, 50%; sólido Branco; mp 91°C; MS (ESI) m/z 301,52.
[009931 Etapa 2: 4-[4-morfolin-4-il-6-( tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-
1,3,5-triazin-2-il1anilina foi preparada pelo procedimento como descrito
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122/316 no exemplo 1, etapa 2. A partir de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-( tetra-hidro2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazina (1,5 g, 4,9 mols), 980 mg (56% de rendimento) do produto foram isolados após purificação usando cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo-o com acetato de etila. Mp. 188°C; MS (ESI) m/z 358,2.
[00994] Etapa 3: 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-( tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia foi preparada pelo procedimento como descrito no exemplo 1, etapa 3. A partir de 4-[4-morfolin-4-il-6(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg, 0,59 mol), 190 mg (Rendimento, 67%) do produto final foram isolados como um sólido branco. mp 238°C; MS (ESI) m/z 478,3.
EXEMPLO 60: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2Hpi ran-4-ilóxi)- 1,3,5-triazi n-2-i l]fenil}-3-feni lureia.
[00995] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia foi preparada reagindo a 4-[4-morfolin-4-il6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o fenilisocianato correspondente. Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 476,5.
EXEMPLO 61: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-il ureia.
[00996] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia foi preparada reagindo a 4-[4-morfolin4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o 3piridilisocianato correspondente. Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 477,53.
EXEMPLO 62: preparação de 1-[4-(hidroximet-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-
4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00997] 1-[4-(hidroximet-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada pelo procedimento de trifosgênio como descrito no exemplo 1, etapa 3.
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Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 506,6. EXEMPLO 63: preparação de 1-(2-metilpiridin-4--il)-3-{4-[4-morfolin-4il-6-( tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00998] 1-(2-metilpiridin-4--il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada pelo procedimento de trifosgênio como descrito no exemplo 1, etapa 3. Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 491,5.
EXEMPLO 64: preparação de 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il6-( tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[00999] 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-( tetra-hidro-2Hpiran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada pelo procedimento de trifosgênio como descrito no exemplo 1, etapa 3. Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 457,54.
EXEMPLO 65: preparação de 1-(3-acetilfen-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[001000] 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-
4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada reagindo a 4-[4- morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o
3- acetilisocianato correspondente. Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 518,58.
EXEMPLO 66: preparação de 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-
4- il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia.
[001001] 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada reagindo a 4[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o 4-(N,N-dimetilamino)fenilisocianato correspondente. Produto foi purificado por Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 519,61.
EXEMPLO 67: preparação de ácido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil}ureído]benzoico.
[001002] A uma mistura agitada de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5
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124/316 triazin-2--il)fen-il)ureído)benzoato de metila (1,4 g, 2,69 mols), THF (10 ml), MeOH (5 ml) e H2O (2,5 ml) foi adicionado UOH.H2O (339 mg, 8,07 mols) depois aquecido sob refluxo por 8 h. Concentrado e H2O (5 ml) adicionado depois acidificado com 2N de HCl. O sólido foi filtrado, lavado com H2O e secado para dar o produto como um sólido cor de bronze (1,3 g, 96% de rendimento); MS (ESI) m/z = 506,3.
EXEMPLO 68: preparação de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida.
[001003] A uma solução agitada de ácido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-
1.3.5- triazin-2il)fenil}ureído]benzoico (150 mg; 0,297 mol), base de
Hunig (303 μΙ, 1,782 mol), HBTU (563 mg, 1,485 mol) em 2 ml de NM P foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e adicionada N',N'dimetiletano-1,2-diamina (130 μ^ 1,188 mol) depois agitada durante a noite. CH2Cl2 adicionado (40 ml) e lavado com NaHCO3 sat. e H2O. Concentrado e purificado através de cromatografia de sílica-gel CH2Cb:MeOH:7N NH3 em MeOH (10:1:0,22) para dar o produto como um sólido branco (98 mg, 57% de rendimento); MS (ESI) m/z = 576,4. EXEMPLO 68: preparação N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6dimorfolino-1,3,5-triazin-2--il)fen-il)ureído)benzamida como um sal de HCl.
[001004] À N-(2-(dimetilamino)et-il)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureído)benzamida (72 mg, 0,125 mol) e MeOH (1 ml) foram adicionados 4N de HCl em dioxano (1 ml) e agitados por 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o produto como um sólido branco (73 mg, rendimento = 95%); MS (ESI) m/z = 576,4.
EXEMPLO 69: preparação de cloridrato de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2--il)fen-il)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbon-il)fen-il)ureia.
[001005] A uma solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-
1.3.5- triazin-2il)fenil)ureído)benzoico (150 mg; 0,297 mol), base de Hunig (303 μ^ 1,782 mol), HBTU (563 mg, 1,485 mol) em 2 ml de NMP
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125/316 foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com 1-metilpiperazina (132 μΙ, 1,188 mol) para dar 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2--il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenureia como um sólido branco (95 mg, 54% de rendimento); MS (ESI) m/z = 588,4.
[001006] A uma 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia (70 mg, 0,119 mol) e MeOH (1 ml) foram adicionados 4N de HCl em Dioxano (1 ml), agitados por 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o produto como um sólido branco (74 mg, rendimento = 100%).
EXEMPLO 70: preparação de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N-metilbenzamida.
[001007] À solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2il)fenil)ureído)benzoico (150 mg; 0,297 mol), base de Hunig (303 μΙ, 1,782 mol), HBTU (563 mg, 1,485 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o exemplo 68 com metilamina (594 μ^ 2M de solução em THF) para dar o produto como um sólido branco (118 mg, 77% de rendimento); MS (ESI) m/z = 519,3.
EXEMPLO 71: preparação de cloridrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)-N-metilbenzamida.
[001008] À solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2il)fenil)ureído)benzoico (150 mg; 0,297 mol), base de Hunig (303 μ^ 1,782 mol), HBTU (563 mg, 1,485 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com N1,N1,N2-trimetiletano-
1,2-diamina (154 μ^ 1,188 mol) para dar N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)-N-metilbenzamida como um sólido branco (88 mg, 50% de rendimento); MS (ESI) m/z = 590,2.
[001009] À N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureído)-N-metilbenzamida (55 mg, 0,127 mol) e MeOH (1 ml) foram adicionados 4N de HCl em Dioxano (1 ml) e agitados por 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o produto como um
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126/316 sólido branco (70 mg, rendimento = 88%).
EXEMPLO 72: preparação de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidino-1-carbonil)fenil)ureia.
[001010] À solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μΙ, 0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 1 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com 4-(piperidin-4-il)morfolina (67 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (40,1 mg, 62% de rendimento); MS (ESI) m/z = 658,7. EXEMPLO 73: preparação de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N-(quinuclidin-3-il)benzamida.
[001011] À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μ[ 0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com de acordo com o exemplo 68 com quinuclidin-3-amina (79 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (24,3 mg, 40% de rendimento); MS (ESI) m/z = 614,7. EXEMPLO 74: preparação de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidino-1-carbonil)fenil)ureia.
[001012] À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μ[ 0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com 4-[1-pirrolidinil]piperidina (61 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto como um sólido branco (37 mg, 58% de rendimento); MS (ESI) m/z = 642,7.
EXEMPLO 75: preparação de 1-(4-(1,4'-bipiperidino-1'-carbonil)fenil)-3(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia.
[001013] À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μ[
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0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com 1,4'-bipiperidina (67 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto como um sólido branco (39 mg, 60% de rendimento); MS (ESI) m/z = 656,8. EXEMPLO 76: preparação de 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidino-1carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia.
[001014] À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μΙ, 0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com N,N-dimetilpiperidin-4-amina (51 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (30,6 mg, 52% de rendimento); MS (ESI) m/z = 616,7.
EXEMPLO 77: preparação de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(piperazino-1-carbonil)fenil)ureia.
[001015] À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μ^ 0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com piperazina (34 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (17,2 mg, 30% de rendimento); MS (ESI) m/z = 573,6.
EXEMPLO 78: preparação de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)fenil)ureia.
[001016] À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2il)fenil)ureído)benzoico (50 mg; 0,099 mol), base de Hunig (103 μ^ 0,594 mol), HBTU (188 mg, 0,495 mol) em 2 ml de NMP foram reagidos de acordo com o EXEMPLO 68 com piridin-2-ilmetanamina (43 mg, 0,396 mol). O solvente evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (9 mg, 15% de rendimento); MS (ESI) m/z = 596,6.
Preparação de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octano.
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128/316 [001017] A uma solução de cloreto cianúrico (2,00 g, 10,85 mols) em acetona (20 ml) e água (10 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,46 g, 9,76 mols) em NaHCO3 aquoso saturado (25 ml) e acetona (25 ml) por meio de funil de adição por 15 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, depois filtrada para coletar um precipitado branco. O precipitado foi lavado com água (25 ml) e secado. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (30:70 acetato de etila em hexanos) para fornecer 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,55 g) como um sólido branco.
Procedimento para preparar 3-(4-cloro-6-(amino substituído)-1,3,5triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano:
[001018] A uma solução de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano (0,085 g, 0,33 mol) e Na2CO3 (0,041 g, 0,39 mol) em acetona (1 ml) e água (1 ml) foi adicionada à amina desejada (0,36 mol). A solução foi aquecida para 55°C e agitada por 2 horas depois concentrada para fornecer amino-triazina bruta que foi diretamente usada sem purificação. Seguindo este procedimento, os compostos seguintes foram preparados.
[001019] 3-(4-clo ro-6-(pi peridin-1-il)-1,3,5-triazi n-2-i l)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1 ]octano:
[001020] (310,3, M+H) [001021] 3-(4-clo ro-6-(pi rrolidin-1-il)-1,3,5-triazi n-2-i l)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano [001022] (296,3, M+H) [001023] 2-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5triazin-2-ilamino)etilcarbamato de t-butila [001024] (385,3, M+H) [001025] 2-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5triazin-2-ilamino)etanol
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129/316 [001026] (286,3, M+H) [001027] 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-fenil-1,3,5triazin-2-amina [001028] (318,3, M+H) [001029] 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-cicloexil-
1.3.5- triazin-2-amina [001030] (324,3, M+H) [001031] 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5triazin-2-ilamino)azetidino-1-carboxilato de t-butila [001032] (397,3, M+H)
Método para preparar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6(amino substituído)-1,3,5-triazin-2-il)anilina.
[001033] Uma suspensão de cloreto de bis-amino triazina (0,33 mol) em tolueno (2 ml), etanol (2 ml), e 2M de Na2CO3 aquoso (0,700 ml) em um frasco de micro-onda foi pulverizado com N2 durante 5 minutos. Pd(PPha)4 (0,021 mg, 0,018 mol) e éster de pinacol de ácido 4aminofenilborônico (0,094 mg, 0,43 mol) foram adicionados e o frasco foi vedado e aquecido para 110°C durante 1 hora. A mistura foi esfriada e filtrada através de Celite™. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi lavado com salmoura, secado, e concentrado. O material bruto foi purificado por HPLC (sistema de Waters, 5-70% de CH3CN em H2O c/ 0,05% de NH4OH) para fornecer os compostos de triazina aril-substituídos. Seguindo este procedimento, os compostos seguintes foram preparados.
[001034] 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-
1.3.5- triazin-2-il)anilina [001035] (367,4, M+H) [001036] 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-
1,3,5-triazin-2-il)anilina [001037] (353,3, M+H)
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130/316 [001038] 2-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-
1.3.5- triazin-2-ilamino)etanol; (343,3, M+H) [001039] 4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-Nfenil-1,3,5-triazin-2-amina; (375,3, M+H) [001040] 4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-Ncicloexil-1,3,5-triazin-2-amina; (381,4, M+H) [001041] 3-(4-(4-ami nofeni l)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-i l)-
1.3.5- triazin-2-ilamino)azetidino-1-carboxilato de t-butila; (454,4, M+H).
Procedimento para preparar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-6-(amino substituído)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia: [001042] uma solução de trifosgênio (0,034 mg, 0,114 mol) em CH2Cb (1 ml) foi preparada. Uma solução do derivado de anilina de triazina desejado (0,23 mol) em CH2Cl2 (1 ml) e trietilamina (0,095 ml, 0,68 mol) foi adicionada e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de 4-aminopiridina (0,043 mg, 0,46 mol) em THF (1 ml) foi depois adicionada e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, depois concentrada e purificada por HPLC (sistema de Waters, 5-70% de CH3CN em H2O c/ 0,05% de NH4OH) para fornecer os derivados de 1-(4-(4-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino substituído)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-
3-(piridin-4-il)ureia. Os compostos seguintes foram preparados por este procedimento:
EXEMPLO 79: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia; 487,2,
M+H.
EXEMPLO 80: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia; 474,2,
M+H.
EXEMPLO 81: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]ureia.
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131/316 [001043] A uma mistura agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)anilina (0,140, 0,40 mol) em cloreto de metileno a 0°C foram adicionados trifosgênio (0,25, 0,84 mol) e Et3N (3 ml). A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos a 0°C. Depois 1-(4aminofenil)etanol (0,10 g, 0,73 mol) foi acrescentado à mistura. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 16 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em DMSO e colocado em HPLC usando tampão de acetonitrila TFA para dar 48 mg (24%) de [4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-il)feni l]-3-[4- (1 hidroxietil)fenil]ureia. M+H 506,4.
EXEMPLO 82: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia.
[001044] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mol) e 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0,73 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 60 mg, 27%; MS (ESI) m/z = 477,3. EXEMPLO 83: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia.
[001045] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mol) e 4-aminofenilmetanol (100 mg, 0,81 mol) e seguindo o procedimento descrito no
EXEMPLO 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4(hidroximetil)-fenil]ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 58 mg, 26%; MS (ESI) m/z = 492,3.
EXEMPLO 84: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]ureia.
[001046] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mol) e 4-aminofenol (89 mg, 0,81 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-ilPetição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 135/328
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1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4- hidroxifenil]ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 62 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 478,2. EXEMPLO 85: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia.
[001047] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mol) e 4-trifluorometilanilina (100 mg, 0,62 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 25 mg, 13%; MS (ESI) m/z =
430,2.
EXEMPLO 86: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}ureia.
[001048] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mol) e 4-trifluorometilanilina (140 mg, 0,40 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-1(trifluorometil)etil]fenil}ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 40 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 628,3.
EXEMPLO 87: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ureia.
[001049] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mol) e 2-amino-5-trifluorofenilpiridina (100 mg, 0,61 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4,6dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 10 mg, 4,1%; MS (ESI) m/z = 531,3.
EXEMPLO 88: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]ureia.
[001050] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mol) e 1-(3-aminofenil)etanol (100 mg, 0,73 mol) e seguindo
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133/316 o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 10 mg, 4,1%; MS (ESI) m/z =
531,3.
EXEMPLO 89: preparação de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia.
Etapa 1: preparação de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazina:
[001051] A uma solução agitada de derivado de dicloromonomorfolino de 1,3,5-triazina (2,0 g, 8,5 mols) em cloreto de metileno 200 ml, foi adicionada 3S-3-metilmorfolina (0,85 g, 8,5 mols) combinada com dois equivalentes de trietilamina 1,7 ml a gotas. Após adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e extinta com água. A camada aquosa foi lavada bem com água; secada em MgSO4 anidro e filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi triturado com éter dietílico/hexano (1:1) e filtrado. O sólido foi usado sem outra purificação. (1,0 g, 40% de rendimento). M+H 357,3.
Etapa 2: preparação de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il}anilina:
[001052] uma mistura de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazina (1,26, 4,2 mols), solução de carbonato de sódio (2M, 2 ml), tetraquis trifenilfosfina paládio 70 mg (quantidade catalítica) e éster de pinacol de 4-aminofenil borônico (1,37 g, 6,3 mols) em DME (100 ml) foi aquecida a refluxo durante 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo primeiro com 26/4 hexanos/acetato de etila depois aumentado para 1/1 hexanos/acetato de etila para dar 1,0 de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il}anilina (71% de rendimento); M+H 357,2.
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Etapa 3: preparação de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia:
[0010531 A partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mol) e 4-aminopiridina (100 mg, 1,06 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81,
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3- piridin-4-ilureia foi isolada através de purificação de HPLC.
Rendimento: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 477,3.
EXEMPLO 90: preparação de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil1-3-(4-{4-[(3S)-3metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia.
[001054] A partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mol) e 4-(1-hidroxietil)anilina (137 mg, 1 mol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo 81, 1-[4-(2hidroxietil)fenil1-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 519,6.
EXEMPLO 91: preparação de 1-[4-(2-hidroximetil)fenil1-3-(4-{4-[(3S)-3metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia.
[0010551 A partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mol) e 4-aminofenilmetanol (0,10 g, 0,81 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81,
1-[4-(2-hidroximetill)fenil1-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-
4- il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 55 mg, 16%; MS (ESI) m/z 506,3.
EXEMPLO 92: preparação de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia.
[0010561 A partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il1-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mol) e 2-metil-4-aminopiridina (0,10 g, 0,92 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1 -(4-{4-[(3S)-3-metilmo rfoli n-4-i l1-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-i l}feni l)-
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3- (2-metilpiridin-4-il)ureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 75 mg, 36%; MS (ESI) m/z 491,3.
EXEMPLO 93: preparação de 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia [001057] A partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mol) e 1-(4-aminofenil)etanol (126 mg, 0,92 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-
4- il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia foi isolada através de purificação de HPLC. MS (ESI) m/z 519,6.
EXEMPLO 94: preparação de 1-[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia [001058] Etapa 1: A uma solução agitada de isopropanol (250 mg, 4,1 mols) em THF seco (50 ml) a -78°C, n-butillítio (2,6 ml, 1,6 solução de mol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e uma solução de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,00 g, 4,25 mols) em THF foi acrescentada à solução. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e extinta com água e extraída com DCM. O produto bruto obtido foi levado para a próxima etapa sem purificação.
[001059] Etapa 2: Uma mistura de 4-(cloro-6-isopropoxil-1,2,3-triazin2il)morfolina (bruta) de (2,91 g, 11,27 mols) éster de pinacol de ácido 4amino-fenilborônico (3,59 g, 16,4 mols), tetraquis trifenilfosfina de paládio (120 mg quantidade catalítica) e solução de carbonato de sódio (2M, 2 ml) foi refluxada em DME (100 ml) por 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo primeiro com 26:4 hexano:acetato de etila depois aumentado para 1/1 hexanos/acetato de etila para dar 0,65 g (rendimento 18%) de 4-(4-isopropóxi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2
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136/316 il)anilina. M+H 316,3.
[001060] Etapa 3: A partir de 4-(4-isopropóxi-6-morfolino-1,3,5-triazin-
2-il)anilina (0,140, 0,44 mol) e 4-aminopiridina (100 mg, 1,06 mmoles) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81, 1-[4-(4isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia foi isolada através de purificação de HPLC. Rendimento: 15 mg, 7,8%; MS (ESI) m/z = 436,3.
EXEMPLO 95: preparação de 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila.
[001061] Uma mistura de 4-(4-isopropóxi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2il)anilina (1,3 g, 4,1 mols), trietilamina (2 ml) e 4-carbometóxifenilisocianato (1451 mg, 8,2 mols) foi agitada durante 48 horas e extinta com água e lavada bem. A camada orgânica foi secada e filtrada. Foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna eluindo-a inicialmente com 10% de acetato de etila: hexano e posterior com 40% de acetato de etila:hexano. Sólido branco; 600 mg, 30%; MS (ESI) m/z
492,5.
EXEMPLO 96: preparação de 1-[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia.
[001062] A partir de ácido metil 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico (160 mg, 0,33 mol) e 4metilpiperazina seguindo o procedimento como esboçado no Experimental 71, 80 mg (44% Rendimento) do composto titulado foram isolados como sólido branco. MS (ESI) m/z 281,2.
EXEMPLO 97: preparação de 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida.
[001063] A partir de ácido metil 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico (200 mg, 0,42 mol) e 4amino-1-metilpiperidina seguindo o procedimento como esboçado no Experimental 71, 65 mg (27% Rendimento) do composto titulado foram
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137/316 isolados como sólido branco. MS (ESI) m/z 574,68.
EXEMPLO 98: preparação de 1-[4-(4.6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2il)fenil1-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureia.
[001064] A partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3.5-triazin-2-il)anilina (140 mg 0,40 mol) e 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg. 0,62 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 1. etapa 3. 20 mg (10% Rendimento) do composto final foram isolados como um sólido. MS (ESI) m/z = 483.4
EXEMPLO 99: preparação de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6morfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureia.
[001065] A partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5-triazin-2-il}anilina (0.140. 0.39 mol) e 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg. 0.62 mol) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 81. o produto titulado foi preparado e purificado por HPLC. Rendimento: 120 mg. 40%; 497.4.
EXEMPLO 100: preparação de 1-{4-[4-(3.6-Diidro-2H-piran-4-il)-6morfolin-4-il-[1.3.5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia
Etapa 1: preparação de 2-cloro-4-(3.6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-
4-il-[1.3.5]triazina:
[001066] Em um frasco de três gargalos sob nitrogênio equipado foram dissolvidos 2.4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1.3.5]triazina (610 mg. 2.6 mols). tributildi-hidropiranilestanano (1.45 g. 3.89 mols. 1.5 eq). e (PhaP^PdCb (150 mg. 0.21 mol. 0.1eq) em dioxano anidro (5 ml). A mistura de reação foi aquecida sob agitação a 90°C por 16 h. Para purificação sílica-gel (10 g) foi acrescentado à mistura e o solvente foi removido para deixar o produto adsorvido no sílica-gel. O tampão de sílica-gel foi colocado em uma coluna e a mistura foi cromatografada instantaneamente com hexano:acetato de etila (10:1) para dar após remoção o produto de solvente como sólido branco-sujo (345 mg = 47% de rendimento); MS (ESI) m/z 281.
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Etapa 2: preparação de 4-[4-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenilamina:
[001067] A um tubo de processamento de micro-onda foram adicionados dimetoxietano (4 ml), Na2CO3 aquoso (2 molares)(1 ml, 2 mols, 2 eq), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0,088 mol), ácido ou éster 4anilinoborônico (581 mg, 2,65 mols, 1,5 eq) e a 2-cloro-4-(3,6-di-hidro2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (500 mg, 1,76 mol) e o vaso foi vedado. A mistura foi aquecida para 140°C durante 60 minutos. Os solventes foram destilados e o composto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel usando CH2Cl2/acetato de etila (10:1) e posterior CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:0,1) para dar o produto como um sólido branco-sujo (520 mg, 87% de rendimento); MS (ESI) m/z 340,2. Etapa 3: preparação de 1-{4-[4-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia:
[001068] A uma solução agitada de trifosgênio (140 mg, 0,47 mol) em CH2Cl2 (6 ml) foi adicionado 4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-
4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,59 mol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 15 min e 4-aminopiridina (166 mg, 1,77 mol) e NEt3 (814 μΙ, 5,89 mols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por adicional de 1 h. Os solventes foram destilados e a mistura bruta foi purificada através de semi-prep-HPLC (método de TFA) para dar 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-il-ureia (75 mg, 22% de rendimento); MS (ESI) m/z 460. EXEMPLO 101: preparação de 1-{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-piran-
4-i l)-[1,3,5]tri azi n-2-il]-feni l}-3-pi ridi n-4-il- ureia.
[001069] 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia (130 mg, 0,28 mol) e Pd-C (10%, molhado) (113 mg) foram suspensos em metanol/THF/CH2Cl2 (4:1:1) (30 mL) e hidrogenados (em pressão de 1 atm) durante 3 h. Conclusão: o catalisador foi removido através de filtração em Celite™ e
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139/316 os solventes foram removidos a vácuo para obter o produto bruto que foi purificado através de semi-prep-HPLC (método de TFA), para dar (32 mg = 20% de rendimento) de 1-{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-piran-4il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia; MS (ESI) m/z 462.
EXEMPLO 102: preparação de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-
3- ilóxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia.
Etapa 1: preparação de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilóxi)-8metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano:
[001070] EM um frasco de três gargalos equipado com barra agitadora sob atmosfera de N2 tropina (1g, 4,24 mols) foi suspensa em THF (anidro) (15 ml). A mistura foi esfriada para -78°C e BuLi (2M em THF) (5,53 ml, 1,2 eq) foi adicionado a gotas e a mistura foi deixada aquecer para 25°C por 30 minutos. À mistura de reação, 2,4,-dicloro-6-morfolin-
4- il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4,24, mols) foi adicionada e deixada agitar durante a noite. Para o processamento, éter (100 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml) e secada em MgSO4, filtrada e os solventes foram removidos para obter um óleo incolor. Outra purificação através de cromatografia instantânea usando CH2WMeOH/NH3 (15:1:0,1) deu o produto como sólido branco (600 mg, 42% de rendimento); MS (ESI) m/z 340
Etapa 2: preparação de 4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-6morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
[001071] A um tubo de processamento de micro-onda foram adicionados dimetoxietano (4 ml), Na2CO3 aquoso (2 molares)(1 ml, 2 mols, 2 eq), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0,074 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (482 mg, 2,21 mols, 1,5 eq) e 3-(4clo ro-6-mo rfoli n-4-il-[1,3,5]triazi n-2-ilóxi)-8-meti l-8-azabiciclo[3.2.1]octano (500 mg, 1,47 mol) e o vaso foi vedado. A mistura foi aquecida para 140°C durante 60 minutos. Os solventes foram destilados e o composto bruto foi purificado através de cromatografia de
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140/316 sílica-gel usando CH2Cl2/acetato de etila (10:1) e depois com CH2Cl2/MeOH/NH3 (10:1:0,1) para dar o produto como um sólido branco-sujo (300 mg, 51% de rendimento); MS (ESI) m/z 369.
Etapa 3: preparação de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia:
[001072] A uma solução agitada de trifosgênio (60 mg, 0,20 mol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada 4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (100 mg, 0,25 mol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 15 min e 4-aminopiridina (70 mg, 0,75 mol) e NEta (346 μΙ, 2,5 mols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 1 h adicional. Os solventes foram removidos e a mistura bruta foi purificada através de semi-prep-HPLC (NH3-método) para dar
1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia (28 mg, 22% de rendimento); MS (ESI)m/z 517.
EXEMPLO 103: preparação de 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-ilóxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureído)-benzamida.
[001073] A uma solução agitada de trifosgênio (120 mg, 0,40 mol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada 4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,5 mol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 15 min e 4-aminobenzamida (204 mg,
1,5 mol) e NEt3 (692 μ^ 5 mols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 1 h adicional. Os solventes foram removidos e a mistura bruta foi purificada através de semi-prep-HPLC (método de NH3) para dar 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-ureído)-benzamida (42 mg, 15% de rendimento) MS (ESI) m/z 559.
EXEMPLO 104: preparação de éster de terc-butila de ácido 3-({4Morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureído)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}metil)-azetidino-1-carboxílico
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Etapa 1: preparação de éster de terc-butila de ácido 3-[(4-cloro-6morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidino-1-carboxílico: [001074] A uma solução do sal de HCl de éster de terc-butila de ácido
3-aminometil-azetidino-1-carboxílico (945 mg, 4,24 mols) e NEt3 (856 mg, 8,48 mols) em THF (10 ml) a 0°C foi adicionada uma suspensão de
2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4,24 mols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por mais 1 h a 0°C e deixada aquecer para 20°C e agitada por 1-4 h para conduzir a reação para conclusão. Sílicagel (20 g) foi acrescentado à mistura de reação e o solvente foi removido de forma que produto foi adsorvido no sílica-gel. O tampão de sílica-gel foi colocado em cima de uma coluna para purificar através de cromatografia instantânea usando C^Cb/MeOH/NHa (20:1:01) eluente. Após unificar a fração de produto, e evaporação de solvente, (750 mg, 46% de rendimento) produto foi obtido como sólido de amarelo; MS (ESI) m/z 385
Etapa 2: preparação de éster de terc-butila de ácido 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidino-1carboxílico:
[001075] A um tubo de processamento de micro-onda foram adicionados dimetoxietano (15 ml), Na2CO3 aquoso (2 molares)(4 ml, 8 mols, 2 eq), (Ph3P)4Pd (317 mg, 0,55 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (1,81 g, 8,30 mols, 1,5 eq) e éster de terc-butila de ácido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-azetidino-1-carboxílico (1,3 g, 5,53 mols) e o vaso foi vedado. A mistura foi aquecida para 140°C durante 60 minutos. Os solventes foram removidos e o composto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel usando CH2Cb/acetato de etila (10:1) e posterior CH2Cb/MeOH/NH3 (15:1:0,1) para dar o produto como um sólido branco-sujo (1,3 g, 53% de rendimento).
[001076] MS (ESI) m/z = 442
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Etapa 3: preparação de éster de terc-butila de ácido 3-({4-Morfolin-4-il6-[4-(3-piridin-4-il-ureído)-fenil1-[1,3,51triazin-2-ilamino}-metil)-azetidino-
1-carboxílico.
[001077] A uma solução agitada de trifosgênio (269 mg, 0,90 mol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado éster de terc-butila de ácido 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,51triazin-2-ilamino1-metil}-azetidino-1carboxílico (500 mg, 1,13 mol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 15 min e 4-aminopiridina (319 mg, 3,39 mols) e NEta (1,56 ml, 11,3 mols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 1 h adicional. Os solventes foram removidos em um evaporador rotativo e a mistura bruta foi purificada através de semi-prep-HPLC (método de TFA) para dar éster de terc-butila de ácido 3-({4-Morfolin-4-il-6-[4-(3piridin-4-il-ureído)-fenil1-[1,3,51triazin-2-ilamino}-metil)-azetidino-1carboxílico (150 mg, 16% de rendimento); MS (ESI) m/z 562.
EXEMPLO 105: preparação de 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino1-6morfolin-4-il-[1,3,51triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il-ureia.
[0010781 Éster de terc-butila de ácido 3-({4-Morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-
4-il-ureído)-fenil1-[1,3,51triazin-2-ilamino}-metil)-azetidino-1-carboxílico (100 mg, 0,18 mol) foi dissolvido CH2Cb (1 ml) e TFA (1 ml) foi adicionado. Foi agitado durante 16 h a 25°C e depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com acetonitrila/MeOH (1:1) (2 ml) para obter um sólido branco que foi colhido através de filtração para obter o produto como bis-sal de TFA (59 mg, 46% de rendimento). MS(ESI) m/z 462.
EXEMPLO 106: preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1carboxilato de terc-butila.
[0010791 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com Lowik, D.W.P.M. e Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2825-2839.
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Etapa 1: preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-6cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila:
[0010801 A uma solução de cloridrato de 8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano (0,49 g, 3,3 mols) em água (18 ml) foi adicionada uma suspensão de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,0 mols) em acetona (cerca de 10 ml). A suspensão foi agitada magneticamente enquanto carbonato de sódio sólido (0,70 g, 6,6 mols) foi adicionado em uma porção só. A mistura foi agitada por duas horas enquanto aquecendo a 70-75°C em um banho de óleo. Após permitir a mistura esfriar para temperatura ambiente, o composto do título foi removido por filtração, lavado com água, e secado sob vácuo.
[001081] MS (ES+) 411,0, 412,3 (M+H)+
Etapa 2: preparação de 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.11octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de tercbutila:
[001082] Uma suspensão de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g,
2,4 mols), ácido 4-aminofenilborônico, éster de pinacol (0,69 g, 3,2 mols), e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,28 g, 0,24 mol) em 2 M de solução aquosa de carbonato de sódio (3 ml) e 1:1 etanol/tolueno (12 ml) foi irradiada no micro-onda a 120°C durante 1 hora. Após esfriar, a mistura bifásica foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secados em sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados à secura sob pressão reduzida para dar o composto do título.
[001083] MS (ES+) 468,1 (M+H) +
Etapa 3: preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-6-(4(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila:
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144/316 [001084] 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila bruto (aprox. 1,4 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e depois tratado sequencialmente com trifosgênio (0,30 g, 1,0 mol) e trietilamina (2 ml). Após 5 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 4aminopiridina (0,53 g, 5,6 mols) em tetra-hidrofurano. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-
2- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila bruto, uma amostra que foi purificada através de HPLC de fase reversa para dar um composto do título puro.
[001085] MS (ES+) 588,2 (M+H) +
EXEMPLO 107: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-
3- il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia [001086] 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila bruto (aprox 1,4 mol) foi absorvido em diclorometano (20 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo éter dietílico foi adicionado para dar o composto do título como um sal de di-TFA sólido que foi colhido através de filtração e secado sob vácuo doméstico; MS (ES+) 488,1 (M+H) +
EXEMPLO 108: preparação de 1-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia [001087] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia^2TFA (115 mg) em 1:1 98% de ácido fórmico e 37% de formalina (4 ml) foi aquecida para 75°C durante 90 minutos, depois concentrada à secura e purificada em HPLC para dar o composto do título como seu sal de di-TFA; MS (ES+) 502,3 (M+H) +
EXEMPLO 109: preparação de 1-{4-[4-(4-benzilpiperazin-1-il)-6-(8-oxaPetição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 148/328
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3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia [001088] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-2TFA (130 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (0,10 ml) foi tratada com benzaldeído (0,10 ml), seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (80 mg). A mistura foi concentrada à secura e purificada em HPLC para dar o composto do título como seu sal de di-TFA; MS (ES+) 578,3 (M+H) +.
EXEMPLO 110: preparação de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-6-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-il ureia.
[001089] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-2TFA (150 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (0,12 ml) foi tratada com 3piridinacarboxaldeído (0,1 ml), seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (80 mg). A mistura foi concentrada à secura e purificada em HPLC para dar o composto do título como seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 579,3 (M+H) +
EXEMPLO 111: preparação de 1-{4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia. [001090] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-2TFA (230 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratada com cloreto de acetila. A mistura foi concentrada à secura e purificada em HPLC para dar o composto do título como seu sal de TFA; MS (ES+) 530,3 (M+H) +.
EXEMPLO 112: preparação de 1-(4-{4-[4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-1il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4il ureia.
[001091] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-2TFA (64 mg) em
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146/316 diclorometano (4 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratada com cloridrato de cloreto de dimetilaminoacetila (100 mg). A mistura foi aquecida com uma pistola de fogo, depois concentrada à secura e purificada em HPLC para dar o composto do título como seu sal de di-TFA; MS (ES+) 573,3 (M+H) +.
EXEMPLO 113: preparação de 1-{4-[4-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-6(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4ilureia.
[001092] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia^2TFA (100 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratada com cloreto de isonicotinoila (100 mg). A mistura foi concentrada à secura e purificada em HPLC para dar o composto do título como seu sal de di-TFA; MS (ES+) 593,1 (M+H) +
EXEMPLO 114: preparação de 4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]piperazino-1carboxilato de metila.
[001093] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia^2TFA (75 mg) em diclorometano (2 ml), tetra-hidrofurano (2 ml), e trietilamina (1 ml) foi tratada com cloroformato de metila (0,10 ml). A mistura foi concentrada à secura e purificada em RP-HPLC para dar o composto do título como seu sal de TFA. MS (ES+) 546,3 (M+H) +
EXEMPLO 115: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia. Etapa 1: preparação de 1-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona: [001094] Gelo-água magneticamente agitados (72 ml) foram adicionados uma solução de cloreto cianúrico (2,2 g, 12 mols) em acetona (48 ml), seguido por cloridrato de monoidrato de piperidona (1,8 g, 12 mols) como uma suspensão em acetona (20 ml) e água (10 ml). À
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147/316 mistura foi adicionada uma suspensão de carbonato de hidrogênio de sódio (2,2 g, 24 mols) em água (25 ml). A mistura foi agitada a 0°C por duas horas. O composto do título foi colhido por filtração, lavado com água, e secado sob vácuo.
[001095] MS (ES+) 248,8 (M+H)+
Etapa 2: preparação de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[001096] A uma solução aquosa de cloridrato de 8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano (66 ml) foi adicionado 1-(4,6-dicloro-1,3,5triazin-2-il)piperidin-4-ona (2,7 g, 11 mols) como uma suspensão em acetona (40 ml). À mistura foi adicionado carbonato de sódio sólido (2,5 g, 24 mols). A suspensão foi agitada a 80°C por duas horas e depois deixada esfriar em temperatura ambiente. O composto do título foi colhido por filtração, lavado com água, e secado sob vácuo; MS (ES+)
324,4 (M+H)+
Etapa 3: preparação de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[001097] Uma suspensão de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1,0 g, 3,1 mols), ácido 4aminofenilborônico, éster de pinacol (1,0 g, 4,7 mols), e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,20 g, 0,17 mol) em 2 M de solução de carbonato de sódio aquoso (3 ml) e 1:1 etanol/tolueno (12 ml) foi irradiada no micro-onda a 120°C durante 1 hora. Após esfriar, a mistura bifásica foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secados em sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados à secura sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma espuma amarela dourada.
[001098] MS (ES+) = 381,6 (M+H)+
Etapa 4: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 151/328
148/316 (4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia:
[001099] uma mistura de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona bruta (aprox. 3,1 mols) e trietilamina (4 ml) em diclorometano (30 ml) foi tratada com trifosgênio (0,71 g, 2,4 mols). A mistura foi depois tratada com uma solução de 4-aminopiridina (1,8 g, 19 mols) em tetrahidrofurano (20 ml). A mistura foi concentrada à secura sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC para dar o composto do título como seu sal de TFA. MS (ES+) 501,2 (M+H)+
EXEMPLO 116: preparação de 1-{4-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia. [001100] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia^TFA (56 mg) foi absorvido em metanol/tetra-hidrofurano (1:1, 6 ml), e a mistura a 0°C foi tratada com boroidreto de sódio (10 mg). Após aquecer para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em um resíduo que depois foi purificado por HPLC para dar o composto do título como seu sal de TFA; MS (ES+) 503,0 (M+H)+
EXEMPLO 117: preparação de 1-(4-{4-[4-(benzilamino)piperidin-1-il]-6(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4ilureia.
[001101] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia^TFA (85 mg) em diclorometano (3 ml) e tetra-hidrofurano (3 ml) foi tratada com benzilamina (0,030 ml), seguido por ácido acético glacial (0,016 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg). Após conclusão da reação, metanol foi adicionado e mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como seu sal de diTFA.
[001102] MS (ES+) 592,3 (M+H)+
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EXEMPLO 118: preparação de 1-(4-{4-[4-(metilamino)piperidin-1-il1-6(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4ilureia.
[001103] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin.-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi tratada com metilamina (2,0 M de solução em tetra-hidrofurano, 0,16 ml), seguido por ácido acético glacial (0,009 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (51 mg). Após conclusão da reação, metanol foi adicionado e mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como seu sal de di-TFA; MS (ES+) 516,3 (M+H)+
EXEMPLO 119: preparação de 1-(4-{4-[4-(etilamino)piperidin-1-il1-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia.
[001104] 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi tratada com etilamina (2,0 M de solução em tetra-hidrofurano, 0,16 ml), seguido por ácido acético glacial (0,009 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (51 mg). Após conclusão da reação, metanol foi adicionado e mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como seu sal de diTFA; MS (ES+) 530,3 (M+H)+
EXEMPLO 120: preparação de 1-{4-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil1 amino}piperidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}-3-piridin-4-ilureia.
[0011051 O composto titulado foi preparado pelo procedimento como esboçado no exemplo 118, reagindo 1-(4-(4-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) com N,N-dimetiletilenodiamina (0,026 ml) e purificado por HPLC e isolado como seu sal de tri-TFA; MS (ES+)
573,7 (M+H)+.
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EXEMPLO 121: preparação de 1-{4-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-6(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4ilureia.
[001106] Reagindo 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) com 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,030 ml) e seguindo o procedimento como mencionado no Experimental 118, o produto do título foi isolado como seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 599,8 (M+H)+.
EXEMPLO 122: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-4-il)ureia.
[001107] Reagindo 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (40 mg) e 1-metilpiperazina (0,050 ml) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 118, o composto titulado foi isolado purificação de HPLC como seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 585,9 (M+H)+ EXEMPLO 123: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan3-il)-6-(4-(2-hidroxietilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-4-il)ureia.
[001108] A partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e etanolamina (0,020 ml) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 118, o composto do título foi isolado como seu sal de diTFA após purificação de HPLC. MS (ES+) 546,7 (M+H)+
EXEMPLO 124: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan3-il)-6-(4-(2-morfolinoetilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-4-il)ureia.
[0011091 A partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e 1-(2-aminoetil)morfolina (0,031 ml) e seguindo o procedimento como
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151/316 esboçado no exemplo 118, o composto titulado foi isolado como seu sal de tri-TFA após purificação de HPLC; MS (ES+) 615,9 (M+H)+ EXEMPLO 125: preparação de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4ilamino)acetato de metila.
[001110] A partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e cloridrato de metil éster de glicina (20 mg) e trietilamina (10 gotas) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 118 o composto do título foi isolado como seu sal de di-TFA após purificação de HPLC; MS (ES+) 574,8 (M+H)+.
EXEMPLO 126: preparação de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4ilamino)acetamida.
[001111] A partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e cloridrato de glicinamida (18 mg) e trietilamina (10 gotas) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 118 o composto do título foi isolado como seu sal de di-TFA após purificação de HPLC; MS (ES+)
559,8 (M+H)+
EXEMPLO 127: preparação de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4ilamino)acetato de terc-butila.
[001112] A partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (60 mg) e cloridrato de terc-butil éster de glicina (33 mg) e trietilamina (10 gotas) e seguindo o procedimento como esboçado no exemplo 118, o composto do título foi isolado como seu sal de di-TFA após purificação de HPLC; MS (ES+) 616,9 (M+H)+.
EXEMPLO 128: preparação de ácido 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo
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152/316 [3.2.11octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il) piperidin-4-ilamino)acético.
[001113] 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4ilureído)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de terc-butila (28 mg) em diclorometano (3 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) e depois concentrado à secura dar o composto do título como seu sal de TFA.
[001114] MS (ES+) 560,2 (M+H)+.
EXEMPLO 129: preparação de 4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,51dec-8il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina; MS (ES+) 399,47 (M+H)+.
EXEMPLO 130: preparação de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,51dec8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ES+) 519,58 (M+H)+.
EXEMPLO 131: preparação de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,51dec8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ES+) 519,58 (M+H)+.
EXEMPLO 132: preparação de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,51dec8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-fenilureia; MS (ES+) 518,59 (M+H)+.
EXEMPLO 133: preparação de 1-[4-(dimetilamino)fenil1-3-{4-[4-(1,4dioxa-8-azaespiro[4,51dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia; MS (ES+) 561,66 (M+H)+.
EXEMPLO 134: preparação de 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4,51dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia; MS (ES+) 543,60 (M+H)+.
EXEMPLO 135: preparação de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,51dec8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia; MS (ES+) 533,61 (M+H)+
EXEMPLO 136: preparação de 1-[2-(dimetilamino)etil1-3-{4-[4-(1,4dioxa-8-azaespiro[4,51dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 156/328
153/316 il]fenil}ureia; MS (ES+) 513,62 (M+H)+
EXEMPLO 137: preparação de 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-quinolin-3-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia [001115] HRMS: calculado para C28H24N8O2 + H+, 505,20950;
encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 505,2098;
[001116] HRMS: calculado para C28H24N8O2 + H+, 505,20950;
encontrado (ESI, [M+H]+ Calculado), 505,2095;
EXEMPLO 138: preparação de 2-(difluorometil)-1-(4,6-di-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)-1H-benzimidazol.
[001117] Uma solução de cloreto cianúrico (922 mg, 5 mols) em acetona (5 ml) foi acrescentada a gelo. Uma solução de cloridrato de 8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (750 mg, 5 mols) e trietilamina (2,1 ml, 15 mols) em acetona aquosa foi depois adicionada. Após 20 min, o precipitado foi colhido para dar 1,0 g de um pó branco que era uma mistura 7:3 de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazino-2,4-il)di-il)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano e 3,3'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)di-il)bis(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano). Tratamento da mistura (400 mg) com 2(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (146 mg, 0,87 mol) e K2CO3 (967 mg, 7 mols) em DMF (2,5 ml) por 18 horas, seguido por adição de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (150 mg) deu, após 1 h, 3,3'-(6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,3,5-triazino-2,4il)di-il)bis(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) após purificação por HPLC. (M+H) 475.
EXEMPLO 139: preparação de 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol [001118] A uma solução agitada de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazino-2,4il)di-il)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) (2,61 g, 10 mols) em acetona/gelo, morfolina (900 mg, 12 mols) e trietilamina (5 ml) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Sólido branco separado foi filtrado e lavado com água.
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O produto bruto obtido foi puro o bastante e levado para a próxima etapa sem purificação. Tratamento da mistura (270 mg, 0,87 mol) com 2(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (146 mg, 0,87 mol) e K2CO3 (967 mg, 7 mols) em DMF (2,5 ml) por 18 horas deu 2-(difluorometil)-1-[4morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1Hbenzimidazol após purificação por HPLC. (M+H) 445.
EXEMPLO 140: preparação de 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; mp 212°C; MS (ESI) m/z 433,3.
EXEMPLO 141: preparação de 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila; mp 212°C; MS (ESI) m/z 490,2.
EXEMPLO 142: preparação de 1-[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 561,6.
EXEMPLO 143: preparação de 4-({[4-(4-isopropóxi-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida [001119] MS (ESI) m/z 575,6.
EXEMPLO 144: preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-6-(2-piperidin-1-iletóxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 531,5
EXEMPLO 145: preparação de metil(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamato; MS (ESI) m/z 650,7.
EXEMPLO 146: preparação de 1-ciclopropil-3-(4-{4-[4-({[4-(4metilpi perazi n-1 -i l)feni l]carbamoil}ami no)feni l]-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z
675,8.
EXEMPLO 147: preparação de N',N'-{[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-1,3,5-triazino-2,4-di-il]di-4,1-fenileno}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-1
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155/316 il)fenil1ureia}; MS (ESI) m/z 809,9.
EXEMPLO 148: preparação de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1-3-{4-[4(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-6-{4-[(piridin4ilcarbamoil)amino1fenil}-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia; MS (ESI) m/z
712,8.
EXEMPLO 149: preparação de 1-(4-{4-[(2-aminoetil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia.
HRMS: calculado para C23H27N9O2 + H+, 462,23605: encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 462,2358.
EXEMPLO 150: preparação de 1-{4-[4-anilino-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia.
[0011201 HRMS: calculado para C27H26N8O2 + H+, 495,22515;
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 495,2249.
EXEMPLO 151: preparação de 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida.
[0011211 MS (ESI) m/2 308,6; HRMS: calculado para C32H41N9O4 + H+, 616,33543; encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 616,3347;
HRMS: calculado para C32H41N9O4 + H+, 616,33543; encontrado (ESI, [M+H1+ Calculado), 616,3354;
EXEMPLO 152: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1-3-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil1ureia [0011221 MS (ESI) m/z 575,3; HRMS: calculado para C29H34N8O5 + H+, 575,27249; encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 575,2722;
HRMS: calculado para C29H34N8O5 + H+, 575,27249; encontrado (ESI, [M+H1+ Calculado), 575,2725.
EXEMPLO 153: preparação de 1-(4-{4-[(2-hidroxietil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 463,5.
EXEMPLO 154: preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 159/328
156/316 (ESI) m/z 474,5
EXEMPLO 155: preparação de 1-(4-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino1-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 532,6.
EXEMPLO 156: preparação de 1-(4-{4-[(3-aminopropil)amino1-6-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 476,5.
EXEMPLO 157: preparação de 1-(4-{4-[(4-ciclopentilpiperazin-1il)amino1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 571,7
EXEMPLO 158: 1-{4-[4-isopropóxi-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 462,53
EXEMPLO 159: preparação de 1-{4-[4-isopropóxi-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1ureia
EXEMPLO 160: preparação de 1-{4-[4-cloro-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 438,8
EXEMPLO 161: preparação de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il)fenil1-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 391,5
EXEMPLO 162: preparação de 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)benzoato de metila: MS (ESI) m/z 449,2.
EXEMPLO 163: preparação de 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 584,7
EXEMPLO 164: preparação de 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida: MS (ESI) m/z 530,63.
EXEMPLO 165: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-N-metil-4-({[4-(4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 160/328
157/316 metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)benzamida: MS (ESI) m/z 518,6
EXEMPLO 166: preparação de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il)fenil1-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1fenil}ureia: MS (ESI) m/z
516,6.
EXEMPLO 167: preparação de 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1il1carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia [001123] HRMS: calculado para C31H39N9O4 + H+, 602,31978;
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 602,3192;
EXEMPLO 168: preparação de 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil1piperazin-
1-il}carbonil)fenil1-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia: HRMS: calculado para C33H44N10O4 + H+, 645,36198: encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 645,3615:
EXEMPLO 169: preparação de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3il)-6-[(piperidin-4-ilmetil)amino1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 515,6
EXEMPLO 170: preparação de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3il)-6-[(2-piperidin-4-iletil)amino1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 529,65.
EXEMPLO 171: preparação de 1-{4-[4-(3-metilimidazolidin-1-il)-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 487,5
EXEMPLO 172: preparação de 1-{4-[4-(3-metiltetra-hidropirimidin1(2H)-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 501,6
EXEMPLO 173: preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3il)-6-(2-piperidin-1-iletóxi)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 530,6
EXEMPLO 174: preparação de 1-(4-{4-[2-metóxi-1-(metoximetil)etóxi16-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4
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158/316 ilureia; MS (ESI) m/z 521,58
EXEMPLO 175: preparação de 1-(4-{4-[2-metóxi-1-(metoximetil)etóxi16-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil1ureia; MS (ESI) m/z 618,7.
EXEMPLO 176: preparação de 2-hidroxietila (4-{4-[2-metóxi-1(metoximetil)etóxi1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamato; MS (ESI) m/z 489,53.
EXEMPLO 177: preparação de 1-(4-{4-[2-metóxi-1-(metoximetil)etóxi16-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metilureia; MS (ESI) m/z 458,52.
EXEMPLO 178: preparação de 1-ciclopropil-3-(4-{4-[2-metóxi-1(metoximetil)etóxi1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 484,56.
EXEMPLO 179: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1-3-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil1fenil}ureia [0011241 MS (ESI) m/z 642,4; HRMS: calculado para C34H43N9O4 + H+, 642,35108; encontrado (ESI-FTMS, [M+HJ1+), 642,3491;
EXEMPLO 180: preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-
il)-6-(piperidin-3-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS
(ESI) m/z 516,61 Exemplos 181: preparação de 1-{4-[4-(4-aminobutóxi)-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS
(ESI) m/z 490,57 EXEMPLOS 182: preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-
il)-6-(2-piperidin-4-iletóxi)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS
(ESI) m/z 530,63 EXEMPLO 183: preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-
il)-6-(piperidin-4-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS
(ESI) m/z 516,61 EXEMPLO 184: preparação de ácido 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 162/328
159/316 triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)benzoico: MS (ESI) m/z 476,53 EXEMPLO 185: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-4-({[4-(4isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-Nmetilbenzamida: MS (ESI) m/z 562,6
EXEMPLO 186: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il)fenil1-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 433,5
EXEMPLO 187: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-4-({[4-(4isopropóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1carbamoil}amino)benzamida: MS (ESI) m/z 548,67
EXEMPLO 188: preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)benzoato de metila: MS (ESI) m/z 490,56.
EXEMPLO 189: preparação de 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,11hept-5-il1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia [0011251 HRMS: calculado para C24H26N8O3 + H+, 475,22006:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 475,2201.
EXEMPLO 190: preparação de 1-{4-[4-(metilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia:MS (ESI) m/z 432,49.
EXEMPLO 191: preparação de 1-{4-[4-(etilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia:MS (ESI) m/z 446,52
EXEMPLO 192: preparação de 1-{4-[4-(dimetilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia:MS (ESI) m/z 446,52.
EXEMPLO 193: preparação de 1-{4-[4-(isopropilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia:MS (ESI) m/z 460,54
EXEMPLO 194: preparação de 1-{4-[4-(dietilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia:MS
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 163/328
160/316 (ESI) m/z 474,57.
EXEMPLO 195: preparação de ácido 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2il)fenil1carbamoil}amino)benzoico; mp 204°C: MS (ESI) m/z 476,2;
EXEMPLO 196: preparação de 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1fenil}ureia;________mp
170°C; MS (ESI) m/z 558,2.
EXEMPLO 197: preparação de 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil1-Nmetilbenzamida [0011261 MS (ESI) m/z 280,7;
EXEMPLO 198: preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil1-Nmetilbenzamida
EXEMPLO 199: preparação de 1-{4-[4-(1-etoxivinil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 447,499.
EXEMPLO 200: preparação de 1-{4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia [0011271 HRMS: calculado para C22H25N7O4 + H+, 452,20408;
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 452,2047;
EXEMPLO 201: preparação de 1-(dietilcarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2. 11oct-8-il)- 1,3,5-tri azi n-2il1fenil}carbamoil)amino1piridínio [0011281 HRMS: calculado para C30H38N9O4 + H+, 589,31195;
encontrado (ESI, [M+H1+), 589,3035;
EXEMPLO 202: preparação de 1-(4-{4-[etil(metil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 460,54.
EXEMPLO 203: preparação de 1-{4-[4-(sec-butilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 164/328
161/316 (ESI) m/z 474,57.
EXEMPLO 204: preparação de 1-{4-[4-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil) etil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 492,54.
EXEMPLO 205: preparação de 1-(4-{4-[bis(2-hidroxietil)amino1-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 506,57
EXEMPLO 206: preparação de 1-(4-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo [2,2,11 hept-2-il1-6-(8-oxa-3-azabi ciclo[3.2.11oct-3-il)- 1,3,5-tri azi n-2il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 499,58.
EXEMPLO 207: preparação de 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 592,71.
EXEMPLO 208: preparação de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3ilureia; MS (ESI) m/z 578,68.
EXEMPLO 209: preparação de 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 419,406
EXEMPLO 210: preparação de 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,11hept-5-il1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirrolidin-1ilpiperidin-1-il)carbonil1fenil}ureia; MS (ESI) m/z 654,3; HRMS: calculado para C35H43N9O4 + H+, 654,35108; encontrado (ESI-FTMS, [M+H11+), 654,35129;
EXEMPLO 211: preparação de 4-[({4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoato de metila [0011291 HRMS: calculado para C25H28N6O6 + H+, 509,21431;
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 509,214.
EXEMPLO 212: preparação de 1-metil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino1-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 397,48.
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 165/328
162/316
EXEMPLO 213: preparação de 1-ciclopropil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino16-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia:______MS (ESI) m/z 423,52.
EXEMPLO 214: preparação de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil) amino1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 427,51.
EXEMPLO 215: preparação de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 460,54.
EXEMPLO 216: preparação de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-1il)piridin-3-il1ureia: MS (ESI) m/z 460,54.
EXEMPLO 217: preparação de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 557,70.
EXEMPLO 218: preparação de 1-{4-[(2,2-dimetilidrazino)carbonil1fenil}3-(4-{4-[(1-metiletil)amino1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 545,65.
EXEMPLO 219: preparação de 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil1amino}-Npirrolidin-1-ilbenzamida: MS (ESI) m/z 571,69.
EXEMPLO 220: preparação de 1-{4-[2-(dimetilamino)etóxi1fenil}-3-(4-{4[(1-metiletil)amino1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 546,68.
EXEMPLO 221: preparação de 1-[4-(hidroximetil)fenil1-3-(4-{4-[(1metiletil)amino1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 489,58
EXEMPLO 222: preparação de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil1-3-(4-{4-[(1metiletil)amino1-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 503,61.
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163/316
EXEMPLO 223: preparação de 1-{4-[4-(1-hidroxietil)-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 421,46.
EXEMPLO 224: preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 514,59.
EXEMPLO 225: preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1carbamoil}amino)benzoato de metila: MS (ESI) m/z 462,51 EXEMPLO 226: preparação de 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoato de metila: MS (ESI) m/z 516,55.
EXEMPLO 227: preparação de ácido 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoico: MS (ESI) m/z 502,53
EXEMPLO 228: preparação de 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4ilamino)etil1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia [0011301 HRMS: calculado para C26H27N9O2 + H+, 498,23605:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 498,2383:
EXEMPLO 229: preparação de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia [0011311 HRMS: calculado para C31H39N9O3 + H+, 586,32486:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 586,3245:
EXEMPLO 230: preparação de 1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia [0011321 HRMS: calculado para C28H31N7O4 + H+, 530,25103:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 530,2508:
EXEMPLO 231: preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil1benzamida: MS (ESI) m/z 546,676.
EXEMPLO 232: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-i l)fe ni l1-3-{4-[(4-metilpi perazi n-1-i l)carbo ni l1feni l} ureia
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164/316 [001133] MS (ESI) m/z 559,4.
EXEMPLO 233: preparação de ácido 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; MS (ESI) m/z 448,483
EXEMPLO 234: preparação de 1-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia [001134] HRMS: calculado para C23H30N8O3 + H+, 467,25136;
encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 467,2525.
EXEMPLO 235: preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3piridin-3-ilureia:
[001135] HRMS: calculado para C27H31N9O3 + H+, 530,26226;
encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 530,2638;
EXEMPLO 236: preparação de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia; MS (ESI) m/z
531,1.
EXEMPLO 237: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida.
EXEMPLO 238: preparação de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1i l]carbo ni l}feni l)-3-[4-(4-eti l-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-i lfeni l] ureia: MS (ESI) m/z 558,711.
EXEMPLO 239: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 462,554.
EXEMPLO 240: preparação de 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 586,721.
EXEMPLO 241: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 586,741.
EXEMPLO 242: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6
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165/316 morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-metilbenzamida: MS (ESI) m/z 532,649.
EXEMPLO 243: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-4-({[4-(4-metóxi6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-Nmetilbenzamida: MS (ESI) m/z 534,62.
EXEMPLO 244: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-4-({[4-(4-metóxi6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)benzamida: MS (ESI) m/z 520,60.
EXEMPLO 245: preparação de 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-metil-N-[2(metilamino)etil1benzamida: MS (ESI) m/z 520,60.
EXEMPLO 246: preparação de 1-[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 532,61.
EXEMPLO 247: preparação de 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1il)carbonil1fenil}-3-[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 546,63.
EXEMPLO 248: preparação de 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida: MS (ESI) m/z 560,66.
EXEMPLO 249: preparação de 1-(4-etenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 514,3:
[0011361 HRMS: calculado para C28H31N7O3 + H+, 514,25611:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 514,2561.
EXEMPLO 250: preparação de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil1fenil}-3{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia:
[0011371 HRMS: calculado para C32H41N9O3 + H+, 600,34051:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 600,3405.
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166/316
EXEMPLO 251: preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-f4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1benzamida: MS (ESI) m/z 621,77.
EXEMPLO 252: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1-3-[4-({[2-(dimetilamino)etil1amino}metil)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 532,71.
EXEMPLO 253: preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1benzamida: MS (ESI) m/z 649,82.
EXEMPLO 254: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil1fenil}ureia: MS (ESI) m/z
544,728.
EXEMPLO 255: preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1-3-(4-formilfenil)ureia: MS (ESI) m/z 461,2.
EXEMPLO 256: preparação de (1R,4R)-5-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-
4-i lcarbamoil)ami no1feni l}-1,3,5-tri azi n-2-i l)-2,5diazabiciclo[2,2,11heptano-2-carboxilato de terc-butila: mp 192°C: MS (ESI) m/z 574,3.
EXEMPLO 257: preparação de (1R,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetilfenil) carbamoil1ami no}feni l)-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2-i l1-2,5diazabiciclo[2,2,11heptano-2-carboxilato de terc-butila: mp 202°C: MS (ESI) m/z 615,3:
EXEMPLO 258: preparação de 1-(4-{4-f(2-metoxietil)amino1-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 476,54.
EXEMPLO 259: preparação de 1-{4-[4-{[(1S)-2-hidróxi-1-metiletil1 ami no}-6-(8-oxa-3-azabi ciclo[3.2.11oct-3-i l)-1,3,5-tri azi n-2-i l1feni l}-3piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 476,54.
EXEMPLO 260: preparação de 1-{4-[4-{[(1R)-2-hidróxi-1-metiletil1 ami no}-6-(8-oxa-3-azabi ciclo[3.2.11oct-3-i l)-1,3,5-tri azi n-2-i l1feni l}-3
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167/316 piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 476,54.
EXEMPLO 261: preparação de 1-(4-{4-[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino16-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3ilureia: MS (ESI) m/z 490,57.
EXEMPLO 262: preparação de 1-{4-[4-(terc-butilamino)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-3-ilureia: MS (ESI) m/z 474,57.
EXEMPLO 263: preparação de 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1carbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida:
[001138] mp 296-298°C: MS (ESI) m/z 298,6;
[0011391 HRMS: calculado para C31H33N9O4 + H+, 596,27283:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 596,2724:
[0011401 HRMS: calculado para C31H33N9O4 + H+, 596,27283:
encontrado (ESI, [M+H1+ Calculado), 596,2728.
EXEMPLO 264: preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-(4-piperazin-1-ilfenil)ureia:
[0011411 HRMS: calculado para C32H39N9O3 + H+, 598,32486:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 598,3247:
[0011421 HRMS: calculado para C32H39N9O3 + H+, 598,32486:
encontrado (ESI, [M+H1+ Calculado), 598,3249:
EXEMPLO 265: preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1ureia: [0011431 HRMS: calculado para C33H41N9O3 + H+, 612,34051:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 612,3402:
EXEMPLO 266: preparação de 1-{4-[2-(dimetilamino)etóxi1fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia:
[0011441 HRMS: calculado para C30H38N8O4 + H+, 575,30888:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 575,3088:
[0011451 HRMS: calculado para C30H38N8O4 + H+, 575,30888:
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168/316 encontrado (ESI, [M+H]+ Calculado), 575,3089.
EXEMPLO 267: preparação de 1-(4-{4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia:
[001146] HRMS: calculado para C25H29N7O4 + H+, 492,23538;
encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 492,2364.
EXEMPLO 268: preparação de 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia:
[001147] HRMS: calculado para C25H30N8O4 + H+, 507,24628;
encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 507,2471.
EXEMPLO 269: preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-{4-[2(dimetilamino)etóxi]fenil}benzamida: MS (ESI) m/z 638,773.
EXEMPLO 270: preparação de 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia: MS (ESI) m/z 633,821.
EXEMPLO 271: preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida: MS (ESI) m/z 545,3.
EXEMPLO 272: preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida: MS (ESI) m/z 573,4.
EXEMPLO 273: preparação de 1-{4-[4-(6-hidróxi-3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-
4-ilureia: MS (ESI) m/z 504,551.
EXEMPLO 274: preparação de 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z
462,56.
EXEMPLO 275: preparação de 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z
476,59.
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169/316
EXEMPLO 276: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 488,60.
EXEMPLO 277: preparação de 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil16-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 517,64.
EXEMPLO 278: preparação de 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil1 amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 505,63.
EXEMPLO 279: preparação de 1-{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 435,49.
EXEMPLO 280: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 433,47.
EXEMPLO 281: preparação de terc-butil-7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-
4-ilcarbamoil)amino1fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-9-oxa-3,7diazabiciclo[3,3,11nonano-3-carboxilato [0011481 HRMS: calculado para C30H37N9O5 + H+, 604,29904:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 604,2993.
EXEMPLO 282: preparação de 1-{4-[4-(6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.11oct3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia:
[0011491 HRMS: calculado para C24H26N8O4 + H+, 491,21498:
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 491,2155.
EXEMPLO 283: preparação de 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il1carbonil}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 612,759.
EXEMPLO 284: preparação de 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1-N-[2-(dimetilamino) etil1benzamida: MS (ESI) m/z 572,694.
EXEMPLO 285: preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 625,78.
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170/316
EXEMPLO 286: preparação de N-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo [3.2.11oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1piperazino-1-carboxamida: MS (ESI) m/z 506,61.
EXEMPLO 287: preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-[4-(hidroximetil)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 543,63.
EXEMPLO 288: preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1-3-{4-[(metilamino)metil1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 556,67.
EXEMPLO 289: preparação de 1-{4-[2-(dimetilamino)etóxi1fenil}-3-[4(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 600,73.
EXEMPLO 290: preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oxa-3,7diazabiciclo[3,3,11non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 503,57.
EXEMPLO 291: preparação de 1-{4-[4-(7-metil-9-oxa-3,7diazabiciclo[3,3,11non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 517,60.
EXEMPLO 292: preparação de 1-{4-[4-(7-acetil-9-oxa-3,7diazabiciclo[3,3,11non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 545,61.
EXEMPLO 293: preparação de 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oxa-3,7diazabiciclo[3,3,11non-3-il1-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 581,66.
EXEMPLO 294: preparação de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1-3-[4-(4morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 517,4.
EXEMPLO 295: preparação de 1-{4-[2-(dimetilamino)etóxi1fenil}-3-[4-(4etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 492,2.
EXEMPLO 296: preparação de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 503.
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171/316
EXEMPLO 297: preparação de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1-3-{4-[4(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia; MS (ESI) m/z 530,701.
EXEMPLO 298: preparação de 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1il)carbonil1fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia; MS (ESI) m/z 544,684.
EXEMPLO 299: preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida.
[001150] MS (ESI) m/z 517,3;
[0011511 MS (ESI) m/z 259,2;
EXEMPLO 300: preparação de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoato de metila [0011521 mp 218°C;
[0011531 MS (ESI) m/z 477,3.
EXEMPLO 301: preparação de ácido 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoico [0011541 MS (ESI) m/z 463,3.
EXEMPLO 302: preparação de -(1R,4R)-5-{4-[4-({[4-(1-hidroxietil) fenil1carbamoil}amino)fenil1-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}-2,5diazabiciclo[2,2,11heptano-2-carboxilato de terc-butila [0011551 MS (ESI) m/z 617,4.
EXEMPLO 303: preparação de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1-3-{4-[4(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}ureia;
[0011561 HRMS: calculado para C33H41N9O3 + H+, 612,34051;
encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 612,3402;
[0011571 HRMS: calculado para C33H41N9O3 + H+, 612,34051;
encontrado (ESI, [M+H1+ Calculado), 612,3405.
EXEMPLO 304: preparação de 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il1fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1fenil}ureia; MS (ESI)
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172/316 m/z 544,66.
EXEMPLO 305: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-4-[({4-[4-(1metiletil)-6-morfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il1fenil}carbamoil)amino1benzamida; MS (ESI) m/z 532,65.
EXEMPLO 306: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-N-metil-4-[({4-[4(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il1fenil}carbamoil)amino1benzamida; MS (ESI) m/z 546,68.
EXEMPLO 307: preparação de N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1metiletil)-6-morfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il1fenil}carbamoil)amino1benzamida; MS (ESI) m/z 530,63.
EXEMPLO 308: preparação de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1i l1carbo ni l}feni l)-3-{4-[4-(1 -meti leti l)-6- morfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il1fenil}ureia; MS (ESI) m/z 572,72.
EXEMPLO 309: preparação de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1-N-piridin-4-ilbenzamida;MS (ESI) m/z 538,61.
EXEMPLO 310: preparação de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1-N-piridin-3-ilbenzamida;MS (ESI) m/z 538,61.
EXEMPLO 311: preparação de N-ciclobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzamida;MS (ESI) m/z 515,62.
EXEMPLO 312: preparação de 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,11hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1ureia; MS (ESI) m/z 583,70.
EXEMPLO 313: preparação de 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,11hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-(4-piperazin-1ilfenil)ureia; MS (ESI) m/z 569,67.
EXEMPLO 314: preparação de 1-{4-[4,6-di-(1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,11hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1
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173/316 il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 583,70.
EXEMPLO 315: preparação de 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 561,6.
EXEMPLO 316: preparação de 1-ciclopropil-3-{4-[4-{[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 555,71.
EXEMPLO 317: preparação de 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 529,67.
EXEMPLO 318: preparação de 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1amino}z6zi8zoxaz3zazabiciclpI3.2.^octz3zil)z1J315ztriazin:2z il1fenil}carbamoil)amino1benzamida: MS (ESI) m/z 634,745.
EXEMPLO 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-6-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}-3-fenilureia: MS (ESI) m/z 591,72.
EXEMPLO 320: preparação de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil1-3-{4-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil1fenil}ureia [0011581 MS m/z 08-301429LMS.
EXEMPLO 321: preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin2-il)fenil1carbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida [0011591 MS (ESI) m/z 539,4;
[0011601 MS (ESI) m/z 270,2.
EXEMPLO 322: preparação de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1 fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 558,711.
EXEMPLO 323: preparação de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il1carbonil}fenil)-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 586,765.
EXEMPLO 324: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-N-metil-4-[({4-[4
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174/316 (2-metilpro pi l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-i llfeni l}ca rbamo i l) aminolbenzamida: MS (ESI) m/z 560,727.
EXEMPLO 325: preparação de 1-metil-3-(4-{4-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 515,62.
EXEMPLO 326: preparação de 1-ciclopropil-3-(4-{4-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 541,66.
EXEMPLO 327: preparação de 1-(2-fluoroetil)-3-(4-{4-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 547,64.
EXEMPLO 328: preparação de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia: MS (ESI) m/z 545,65.
EXEMPLO 329: preparação de 4-{[(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil1 aminolbenzamida: MS (ESI) m/z 620,72.
EXEMPLO 330: preparação de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino1-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilureia: MS (ESI) m/z 577,69.
Exemplo 331: preparação de 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 529,67.
EXEMPLO 332: preparação de 1-ciclopropil-3-{4-[4-{[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 555,71.
EXEMPLO 333: preparação de 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia: MS (ESI) m/z 561,69.
EXEMPLO 334: preparação de 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1
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175/316 il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazinil1fenil}carbamoil)amino1benzamida: MS (ESI) m/z 634,745.
EXEMPLO 335: preparação de 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil1amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il1fenil}-3-fenilureia: MS (ESI) m/z 591,72:
EXEMPLO 336: preparação de 1-(2,3'-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia [0011611 MS (ESI) m/z 566,4; HRMS: calculado para C30H31N9O3 + H+, 566,26226; encontrado (ESI, [M+H1+ Calculado), 566,2623.
EXEMPLO 337: preparação de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1fenil}ureia [0011621 MS (ESI) m/z 593,5.
EXEMPLO 338: preparação de N-[2-(dimetilamino)etil1-N-metil-4-[({4-[4(4-meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2il1fenil}carbamoil)amino1benzamida: MS (ESI) m/z 595,5.
EXEMPLO 339: preparação de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il1fenil}3-{4-[4-(4-meti lfeni l)-6-mo rfoli n-4-il-1,3,5-tri azi n-2-i l1feni l}ureia [0011631 MS (ESI) m/z 593,4.
EXEMPLO 340: preparação de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}-3-piridin-4-ilureia. MS (ESI) m/z 468,3.
EXEMPLO 341: preparação de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il1fenil}-
3- [4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z
531.4.
EXEMPLO 342: preparação de ácido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-
4- il-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoico, MS (ESI) m/z
511.4.
EXEMPLO 343: preparação de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il1fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 565,4.
EXEMPLO 344: preparação de 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-ilPetição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 179/328
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1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1benzoato de metila: MS (ESI) m/z
525,4.
EXEMPLO 345: preparação de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il1fenil}3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia: MS (ESI) m/z 578,745
EXEMPLO 346: preparação de 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin2-il)fenil1-3-piridin-4-ilureia: MS (ESI) m/z 454,1.
Preparação de cloridrato de (2S,5R)-pirrolidino-2,5-di-ildimetanol [0011641 ((2S,5R)-1-benzilpirrolidino-2,5-il)di-il)dimetanol (2,2 g, 10 mols) foi dissolvido em etanol/tetra-hidrofurano (200 ml, 1:1), e a mistura foi tratada com 10% de paládio em carbono (250 mg). A suspensão foi agitada sob 344,7 kPa (50 psi) de hidrogênio até o consumo de hidrogênio tivesse cessado. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea de Celite™, eluindo com etanol. O filtrado foi concentrado à secura para fornecer o composto do título como um óleo dourado que se solidificou sob armazenamento prolongado. MS (ES+) = 132,2 (M+H)+
Preparação de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2il)pirrolidino-2,5-di-il)dimetanol [0011651 Uma suspensão de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (2,2 g, 8,0 mols) em acetona (40 ml) foi acrescentada a água gelada magneticamente agitada (60 ml). A mistura foi tratada com uma solução de cloridrato de (2S,5R)-pirrolidino-2,5-di-ildimetanol (1,0 g, 6,0 mols) em acetona/água (20 ml, 3:1), seguido por uma suspensão de carbonato de hidrogênio de sódio (1,0 g, 12 mols) em água (12 ml). Após 30 minutos de agitação a 0°C, a mistura foi tratada com uma quantidade adicional de cloridrato de (2S,5R)-pirrolidino-2,5-di-ildimetanol (0,26 g,
1,6 mol) em água (3 ml), seguido por carbonato de hidrogênio de sódio (0,35 g) em água (5 ml). A suspensão foi deixada agitar durante a noite enquanto recuperando temperatura ambiente. O composto do título foi
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177/316 isolado por filtração de Buchner, lavado com água, e secado sob vácuo doméstico. Identificação de composto através de espectrometria de massa foi alcançada por meio da análise do produto de reação de produto de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2il)pirrolidino-2,5-il)di-il)dimetanol com morfolina de excesso em etanol. MS (ES+) = 417,2 (M + morfolina-Cl)+
Preparação de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidino-2,5-di-il)dimetanol [001166] Uma suspensão de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5triazin-2-il)pirrolidino-2,5-il)di-il)dimetanol (0,91 g, 2,5 mols), cloridrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,37 g, 2,5 mols) em etanol (13 ml) foi tratada com trietilamina (1 ml) e aquecida em um reator de microonda durante 20 minutos a 130°C. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia instantânea automatizada (metanol/clorofórmio) para fornecer o composto do título como um espuma dura cor de pêssego. MS (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparação de 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil) pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octano.
[001167] Uma solução de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidino-
2,5-il)di-il)dimetanol (cerca de 2,7 mols) em diclorometano (15 ml) foi tratada sucessivamente com clorossilano de terc-butil dimetila (1,0 g,
6,8 mols) e imidazol (0,55 g, 8,1 mols). A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e depois extinta com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados em sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados à secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia instantânea automatizada (hexanos/acetato de etil) para fornecer o material do título. MS (ES+) =
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671,4 (M+H)+
Preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5bis((terc-butildimetilsilil6xi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina.
[001168] Uma suspensão de paládio em carvão (10%, 50 mg) e 8-(4((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsilil6xi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octano (0,55 g, 1,2 mol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi agitada sob um balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea de Celite™ e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma espuma cor de bronze (0,42 g, 80%). MS (ES+) = 642,4 (M+H)+
EXEMPLO 347: preparação de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil) pirrolidin-1-il1-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-piridin-4-ilureia.
[001169] Uma solução de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsilil6xi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)anilina (0,16 mol) em diclorometano (4 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (1,6 mol, 210 μΙ) e uma solução de trifosgênio (24 mg, 0,08 mol) em diclorometano (500 μ^. Após 5 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 4-aminopiridina (45 mg, 0,48 mol) em tetra-hidrofurano morno. Ap6s 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada à secura. O resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol. Sob destilação completa, a mistura foi concentrada à secura e o resíduo purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Prodigy correndo uma elução de gradiente de 5% de acetonitrila/95% de 0,1% ácido trifluoroacético aquoso a 50% de acetonitrila mais de 25 minutos. Ap6s concentração, o composto do título foi obtido como sal de ácido trifluoroacético (132 mg). MS (ES+) = 533,3 (M+H)+
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EXEMPLO 348: preparação de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil) pirrolidin-1-il1-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1ureia.
[001170] Uma solução de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)anilina (0,16 mol) em diclorometano (4 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (1,6 mol, 210 μΙ) e uma solução de trifosgênio (24 mg, 0,08 mol) em diclorometano (500 μ^. Após 5 minutos, a mistura foi tratada com 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (61 mg, 0,32 mol). Após 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada à secura. O resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol. Sob destilação completa, a mistura foi concentrada à secura e o resíduo purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Prodigy correndo uma elução de gradiente de 5% de acetonitrila/95% de 0,1% ácido trifluoroacético aquoso a 50% de acetonitrila por 25 minutos. Após concentração, o composto do título foi obtido como sal de ácido trifluoroacético (100 mg). MS (ES+) = 630,4 (M+H)+
EXEMPLO 349: preparação de 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}ureia.
HRMS: calculado para C25H27ClN8O3 + H+, 523,19674; encontrado (ESI, [M+H1+ Observado), 523,1975.
EXEMPLO 350: preparação de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il1carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il1fenil}ureia; MS (ESI) m/z 614,8.
EXEMPLO 351: preparação de 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia; MS (ESI) m/z 477,1.
EXEMPLO 352: preparação de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3azabiciclo[3.2.11oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1carbamoil}amino)fenil1Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 183/328
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N2,N2-dimetilglicinamida.
[001171] A 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2il)anilina (50 mg, 0,127 mol) foi dissolvida em diclorometano (1,5 ml) e trietilamina (0,120 ml) e acrescentada a uma solução de trifosgênio (17 mg) em diclorometano (0,5 ml). Agitar por 5 minutos, depois adicionar N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamida (27 mg, 0,14 mol). Purificada por HPLC de Gilson para fornecer o composto do título como o sal de TFA: 31,8 mg (35%) (M+H) m/z 614,3.
EXEMPLO 353: preparação de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2pirrolidin-1-ilacetamida.
[001172] A 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il-1,3,5-triazin-2il)anilina (50 mg, 0,127 mol) foi dissolvida em diclorometano (1,5 ml) e trietilamina (0,120 ml) e acrescentada a uma solução de trifosgênio (17 mg) em diclorometano (0,5 ml). Agitar durante 5 minutos depois adicionar N-(4-aminofenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida (30 mg, 0,14 mol). Purificada por HPLC de Gilson para fornecer o composto do título como o sal de TFA: 63,1 mg (66%) (M+H) m/z 640,3.
EXEMPLO 354: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia.
[001173] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando metilamina, o intermediário de Bocpiperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 516,3.
EXEMPLO 355: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3ciclopropilureia [001174] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4
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181/316 aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando ciclopropilamina, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 542,3.
EXEMPLO 356: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2fluoroetil)ureia.
[001175] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando 2-fluoroetilamina, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 548,3.
EXEMPLO 357: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2hidroxietil)ureia.
[001176] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando 2-aminoetanol, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 546,3.
EXEMPLO 358: preparação de 4-(3-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureído)benzamida [001177] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando 4-aminobenzamida, o intermediário
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182/316 de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 621,3.
EXEMPLO 359: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-
3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilureia.
[001178] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando anilina, o intermediário de Bocpiperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 578,3.
EXEMPLO 360: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia.
[001179] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Seguindo formação da ureia usando etilamina, o intermediário de Boc-piperidina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 453,6. EXEMPLO 361: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia.
[001180] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N1-(2(dimetilamino)etil)-N1-metilbenzeno-1,4-diamina na etapa de formação da ureia. (M+H) 614,3.
[001181] Os intermediários requeridos de benzeno-1,4-diamina para os compostos seguintes foram preparados como esboçado no esquema
4.
EXEMPLO 362: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia.
[001182] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 1-(4aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação da ureia. (M+H) 640,4.
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183/316 [001183] Preparação de 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4amina:
[001184] Preparada de 4-fluoronitrobenzeno e a amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 363: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia [001185] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N1-(2metoxietil)benzeno-1,4-diamina na etapa de formação da ureia. (M+H)
587,3.
[001186] Preparação de N1-(2-metoxietil)benzeno-1,4-diamina:
[001187] preparada de 4-fluoronitrobenzeno e a amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 364: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia [001188] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 2-(4aminofenilamino)etanol na etapa de formação da ureia. (M+H) 573,3.
[001189] Preparação de 2-(4-aminofenilamino)etanol:
[001190] Preparado de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 365: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia.
[001191] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N1-(1metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4-diamina na etapa de formação da ureia. (M+H) 626,3.
[001192] Preparação de N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4diamina:
[001193] Preparada de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 366: preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1
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184/316 ilmetil)fenil)ureia.
[001194] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminobenzil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-piperidina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 612,3.
EXEMPLO 367: preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia [001195] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 571,3.
EXEMPLO 368: preparação de 1-(4-(aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia [001196] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4aminobenzilcarbamato de terc-butila comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 543,3.
EXEMPLO 369: preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ureia [001197] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4(pirrolidin-1-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 597,3.
EXEMPLO 370: preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(4-metilpiperazin-1il)etóxi)fenil)ureia.
[001198] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2-(4metilpiperazin-1-il)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. (M+H)
656,4.
[001199] Os intermediários de 4-(alcóxi)anilina requeridos para os
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185/316 compostos seguintes foram preparados como esboçado no esquema 5. EXEMPLO 371: preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)ureia [001200] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(pirrolidin-1-il)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. (M+H) 627,3. [001201] Preparação de 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)anilina:
[001202] Preparada de 4-fluoronitrobenzeno e o álcool apropriado como mostrado no esquema 5.
EXEMPLO 372: preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11 octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroxietóxi)fenil)ureia [001203] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 2-(4aminofenóxi)etanol na etapa de formação da ureia. (M+H) 574,3. [001204] Preparação de 2-(4-aminofenóxi)etanol:
[001205] preparado de 4-fluoronitrobenzeno e o álcool apropriado como mostrado no esquema 5.
EXEMPLO 373: preparação de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)fenil)-2-(dimetilamino) acetamida.
[001206] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N-(4aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamida comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 614,3.
EXEMPLO 374: preparação de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)fenil)-2-(4-metilpiperazin1-il)acetamida [001207] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N-(4aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 669,4.
EXEMPLO 375: preparação de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)fenil)-2-(pirrolidin-1il)acetamida
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186/316 [001208] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N-(4aminofenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 640,3.
EXEMPLO 376: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia [001209] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-3amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H)
461,2.
EXEMPLO 377: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia [001210] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-4amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H)
461,2.
EXEMPLO 378: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)ureia [001211] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 558,3.
EXEMPLO 379: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1il)metil)fenil)ureia [001212] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-((4metilpiperazin-1-il)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 572,3.
EXEMPLO 380: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1ilmetil)fenil)ureia [001213] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminobenzil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente
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187/316 disponível na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 558,3.
EXEMPLO 381: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(isopro pilamino)-1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l)-3-(4((dimetilamino)metil)fenil)ureia.
[001214] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 517,3.
EXEMPLO 382: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(isopro pilamino)-1,3,5-tri azi n-2-i l)feni l)-3-(4(aminometil)fenil)ureia.
[001215] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4aminobenzilcarbamato de terc-butila comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 489,3.
EXEMPLO 383: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1ilmetil)fenil)ureia.
[001216] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4(pirrolidin-1-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 543,3.
EXEMPLO 384: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1il)etóxi)fenil)ureia.
[001217] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(pirrolidin-1-il)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. (M+H) 573,3. EXEMPLO 385: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)
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188/316 etóxi)fenil)ureia.
[001218] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. (M+H) 547,3. [001219] Preparação de 4-(2-(dimetilamino)etóxi)anilina:
[001220] preparada de 4-fluoronitrobenzeno e o álcool apropriado como mostrado no esquema 5.
EXEMPLO 386: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1il)piridin-3-il)ureia.
[001221] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 5-(4metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 559,3.
EXEMPLO 387: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil) ureia.
[001222] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. (M+H) 544,3.
EXEMPLO 388: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il)fenil)ureia.
[001223] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 1-(4aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação da ureia. (M+H) 586,4.
EXEMPLO 389: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)ureia.
[001224] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 192/328
189/316 metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 572,3.
EXEMPLO 390: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4((dimetilamino)metil)fenil)ureia.
[001225] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. (M+H) 531,3.
EXEMPLO 391: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2(dimetilamino)etóxi)fenil)ureia [001226] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. (M+H) 561,3. EXEMPLO 392: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia (Esquema 6).
Etapa 1: preparação de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
[001227] Uma solução de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mols) em acetona (20 ml) e água gelada (20 ml) foi preparada. A esta foram adicionados por 10 minutos a gotas uma suspensão de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-cloridrato (0,655 g, 4,38 mols) e bicarbonato de sódio (0,775 g, 9,22 mols) em acetona (15 ml) e água (15 ml). A solução cor de bronze resultante foi deixada agitar a 0°C por 2 horas, depois gradualmente deixada aquecer para temperatura ambiente por 18 horas. A suspensão marrom clara foi filtrada e lavada com água. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel, eluindo com 0-1,5% de metanol em cloreto de metileno para fornecer 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,89 g, 56%) como um sólido branco
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190/316 sujo. (M+H) 348,1.
Etapa 2: preparação de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
[001228] Uma solução de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,450 g, 1,29 mol) em acetona (5 ml) e água (10 ml) foi preparada. A esta foi adicionado carbonato de sódio (0,274 g, 2,59 mols), seguido por tiomorfolina (0,134 ml, 1,42 mol). A suspensão cor de bronze clara resultante foi deixada agitar a 60°C por 2,5 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água e secado a vácuo para fornecer 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,455 g, 85%) como um sólido branco. HRMS 415,1546 (M+H, calc.), 415,1526 (M+H, obs.).
Etapa 3: preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[001229] Uma suspensão de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,418 g, 1,01 mol) em piridina (3 ml) e DMF (6 ml) foi preparada. Diidrato de cloreto de estanho(II) (0,569 g, 2,52 mols) foi depois adicionado e a suspensão branco-suja foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo tempo a suspensão ficou amarela clara. A suspensão foi filtrada, lavando com metanol, e concentrada. LCMS indicou que a reação não tinha ido para conclusão. O produto bruto foi dissolvido em DMF (6 ml) e piridina (3 ml) e diidrato de cloreto de estanho(II) adicional (0,569 g, 2,52 mols) foram adicionados. A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas, depois filtrada. O precipitado foi lavado com metanol e o filtrado foi concentrado para fornecer 4-(4(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2il)anilina (0,195 g, 50%) como um sólido amarelo. (M+H) 385,1.
Etapa 4: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia:
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191/316 [001230] O método de formação de ureia usando trifosgênio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no esquema 1, foi utilizado usando piridin-3-amina comercialmente disponível como o componente de amina. Purificação por HPLC (5-95% de acetonitrila em água por 20 minutos, 0,05% de tampão de TFA, coluna de Waters Atlantis) forneceu
1- (4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-
2- il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia (0,032 g, 63%) como um sólido brancosujo. (M+H) 505,2.
EXEMPLO 393: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia [001231] Preparada como mostrado no esquema 6, usando piridin-4amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 28 mg (54%); (M+H) 505,2.
EXEMPLO 394: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)ureia.
[001232] Preparada como mostrado no esquema 6, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 44 mg (73%); (M+H) 602,3.
EXEMPLO 395: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil) fenil)ureia.
[001233] Preparada como mostrado no esquema 6, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 19 mg (34%); (M+H) 561,3.
EXEMPLO 365: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etóxi) fenil)ureia.
[001234] Preparada como mostrado no esquema 6, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento;
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192/316 mg (59%); (M+H) 591,3.
EXEMPLO 397: preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia.
[001235] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-4amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 44 mg (75%); (M+H) 491,2.
EXEM PLO 398: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia.
[001236] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-3amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 46 mg (79%); (M+H) 491,2.
EXEM PLO 399: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ureia.
[001237] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 57 mg (81%); (M+H) 588,3.
EXEMPLO 400: preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ureia.
[001238] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 5-(4metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 56 mg (79%); (M+H) 589,3.
EXEM PLO 401: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia.
[001239] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 28 mg (43%); (M+H) 547,3.
EXEM PLO 402: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)ureia.
[001240] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento;
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193/316 mg (72%); (M+H) 577,3.
EXEM PLO 403: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil)ureia [001241] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(pirrolidin-1-il)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 41 mg (57%); (M+H) 603,3.
EXEMPLO 404: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4il)ureia (Esquema 7)
Etapa 1: preparação de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
[001242] Preparado como mostrado no esquema 6, descrito no exemplo 392, etapa 1.
Etapa 2: preparação de 8-(4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-
1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
[001243] Um frasco de micro-onda foi carregado com 8-(4-cloro-6-(4nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,440 mol de g,1,27). Tolueno (6 ml) foi depois adicionado e a solução foi pulverizada com nitrogênio durante 10 minutos.
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,088 g, 0,076 mol) e tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estanano (0,567 g, 1,52 mol) foram adicionados. O frasco foi vedado e aquecido para 100°C durante 40 minutos por meio de micro-onda. Tributil(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)estanano adicional (0,283 g, 0,76 mol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,022 g, 0,019 mol) foi adicionado e a suspensão foi aquecida para 110°C através de micro-onda por adicional de 90 minutos. A suspensão foi depois esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de Celite™. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com 0-2% de metanol em cloreto de metileno, para
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194/316 fornecer 8-(4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,430 g, 86%) como um sólido amarelo claro. HRMS 396,1666 (M+H, calc.), 396,1668 (M+H, obs.).
Etapa 3: preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[001244] Uma mistura de pó de ferro (0,071 g, 1,27 mol) em ácido acético (2 ml) foi aquecida para 55°C durante 15 minutos. Água (2 ml) foi depois adicionada e banho de óleo foi desligado. Uma solução de 8(4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octano (0,100 g, 0,253 mol) em acetato de etila (2 ml) foi depois adicionada a esta solução morna por 5 minutos. A mistura foi esfriada para TA e deixada agitar por 16 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila através de decantação (4X) em um funil de sep. contendo carbonato de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados, e concentrados para fornecer 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,068 g, 74%) que foi usada na próxima etapa sem purificação. (M+H) 366,4.
Etapa 4: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia: [001245] O método de formação de ureia usando trifosgênio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no esquema 1, foi utilizado usando piridin-4-amina comercialmente disponível como o componente de amina. Purificação por HPLC (5-95% de acetonitrila em água por 20 minutos, 0,05% de tampão de TFA, coluna Waters Atlantis) forneceu 1(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia (0,034 g, 75%) como um sólido amarelo claro. (M+H) 486,2.
EXEMPLO 405: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 198/328
195/316 metilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001246] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 44 mg (82%); (M+H) 583,3.
EXEMPLO 406: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4il)ureia:
[001247] Preparada como mostrado no esquema 7; síntese representativa descrito abaixo.
[001248] Preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[001249] uma solução de 8-(4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-(4nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (preparado como descrito no Exemplo DJR-51, Etapa 2) (0,260 g, 0,658 mol) em acetato de etila (5 ml), metanol (5 ml), e cloreto de metileno (2 ml adicionado devido à solubilidade fraca de SM em EA/metanol) foi preparada e 10% de paládio em carbono (0,078 g, 30% em peso) foram adicionados. O frasco foi purgado com gás de hidrogênio (balão) e deixado agitar sob pressão positiva de hidrogênio por 16 horas. Paládio adicional em carbono (0,039 g) foi adicionado e a suspensão foi purgada com gás de hidrogênio (balão) e agitada por um adicional de 3 horas. O frasco foi purgado com gás de hidrogênio e agitado por um adicional de 1 hora. A suspensão foi filtrada através de Celite™, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado para fornecer 4(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,220 g, 91%) como um sólido branco-sujo. HRMS 368,2080 (M+H, calc.), 368,2085 (M+H, obs.).
[001250] Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia: [001251] O método de formação de ureia usando trifosgênio e
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196/316 trietilamina em cloreto de metileno, descrito no esquema 1, foi utilizado usando piridin-4-amina comercialmente disponível como o componente de amina. Purificação por HPLC (5-95% de acetonitrila em água por 20 minutos, 0,05% de tampão de TFA, coluna Waters Atlantis) forneceu 1(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia (0,0461 g, 82%) como um sólido branco-sujo. (M+H) 488,2.
EXEMPLO 407: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001252] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 54 mg (79%); (M+H) 585,3.
EXEMPLO 408: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2(dimetilamino)etóxi)fenil)ureia:
[001253] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 49 mg (73%); (M+H) 572,3.
EXEMPLO 409: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-tri azi n-2-i l)fenil)-3-(4((dimetilamino)metil)fenil)ureia:
[001254] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 21 mg (33%); (M+H) 544,3.
EXEMPLO 410: preparação de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia:
[001255] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-4amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia.
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197/316
Rendimento; 45 mg (70%); (M+H) 489,2.
EXEMPLO 411: preparação de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3(piridin-3-il)ureia:
[001256] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-3amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 60 mg (95%); (M+H) 489,2.
EXEMPLO 412: preparação de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001257] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 69 mg (90%); (M+H) 586,3.
EXEMPLO 413: preparação de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)ureia:
[001258] Preparada como mostrado no esquema 1, usando comercialmente disponível 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 73 mg (94%); (M+H) 600,3.
EXEMPLO 414: preparação de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ureia:
[001259] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4(pirrolidin-1-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 56 mg (75%); (M+H) 571,3.
EXEMPLO 415: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia: [001260] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-3amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 44 mg (66%); (M+H) 503,2.
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 201/328
198/316
EXEMPLO 416: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia: [001261] Preparada como mostrado no esquema 1, usando piridin-4amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 35 mg (53%); (M+H) 503,2.
EXEMPLO 417: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001262] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 58 mg (62%); (M+H) 600,3.
EXEMPLO 418: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1ilmetil)fenil)ureia:
[001263] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4(pirrolidin-1-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 41 mg (45%); (M+H) 585,5.
EXEMPLO 419: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2(dimetilamino)etóxi)fenil)ureia:
[001264] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 43 mg (47%); (M+H) 589,3.
EXEMPLO 420: preparação de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia: [001265] Preparada como mostrado no esquema 7, usando piridin-3amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 45 mg (77%); (M+H) 476,2.
EXEMPLO 421: preparação de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 202/328
199/316 il)fenil)ureia:
[001266] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4metilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 53 mg (75%); (M+H) 573,3.
EXEMPLO 422: preparação de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)ureia: [001267] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4aminofenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. Rendimento; 63 mg (90%); (M+H) 559,3.
EXEMPLO 423: preparação de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1il)fenil)ureia:
[001268] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4aminofenil)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. Rendimento; 60 mg (71%); (M+H) 573,3.
[001269] Preparação de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazino-1carboxilato de (S)-terc-butila:
[001270] Preparado de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 424: preparação de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1il)fenil)ureia:
[001271] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4aminofenil)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (R)-terc-butila na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título.
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200/316
Rendimento; 68 mg (90%); (M+H) 573,3.
[001272] Preparação de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazino-1carboxilato de (R)-terc-butila:
[001273] Preparado de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 425: preparação de 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureia:
[001274] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4ami nofeni l)-3,5-dimetilpi perazi no-1 -carboxilato de (3,5-cis)-terc-buti la na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. Rendimento; 67 mg (77%); (M+H) 587,3.
[001275] Preparação de 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazino-1carboxilato de (3,5-cis)-terc-butila:
[001276] Preparado de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 426: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-sulfoximorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)ureia:
[001277] Preparada como mostrado no esquema 6. Uma solução de
1- (4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-
2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ureia (0,020 g, 0,033 mol) em acetonitrila (1,5 ml) e água (0,5 ml) foi preparada e oxona (0,020 g, 0,033 mol) foi adicionada. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada, depois purificada por HPLC (5-95% de acetonitrila em água por 20 minutos, 0,05% de tampão de TFA, coluna Waters Atlantis) para fornecer o sal de TFA do sulfóxido de 1 -(4
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201/316 (4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolino-1,3,5-triazin-
2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)ureia (0,0029 g, 14%) como um sólido branco. (M+H) 618,4.
EXEMPLO 427: preparação de (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-3(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia:
[001278] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(2(dimetilamino)etóxi)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 34 mg (51%); (M+H) 562,3.
EXEMPLO 428: preparação de (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia:
[001279] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4etilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 66 mg (93%); (M+H) 587,3.
EXEMPLO 429: preparação de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-
3- (4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureia:
[001280] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4isopropilpiperazin-1-il)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 66 mg (91%); (M+H) 601,4.
[001281] Preparação de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina:
[001282] Preparada de 4-fluoronitrobenzeno e a amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 430: preparação de (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)ureia:
[001283] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 1-(4aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 69 mg (95%); (M+H) 601,4.
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202/316
EXEMPLO 431: preparação de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1carbonil)fenil)ureia:
[001284] Preparada como mostrado no esquema 7, usando (4aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 38 mg (52%); (M+H) 601,3.
[001285] Os intermediários de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metano na preparada como mostrado no esquema 8 foram usados para fazer os compostos seguintes.
EXEMPLO 432: preparação de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazino-1carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia:
[001286] Preparada como mostrado no esquema 7, usando (4aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 68 mg (89%); (M+H) 629,3.
[001287] Preparação de (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1il)metanona:
[001288] Preparada de cloreto de 4-nitrobenzoíla e da amina apropriada como mostrado no esquema 8.
EXEMPLO 433: preparação de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1il)piridin-3-il)ureia:
[001289] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 6-(4metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 69 mg (99%); (M+H) 574,3.
EXEMPLO 434: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4etilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001290] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4etilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 206/328
203/316 formação da ureia. Rendimento; 32 mg (43%); (M+H) 599,3.
EXEMPLO 435: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4isopropilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001291] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4isopropilpiperazin-1-il)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 51 mg (66%); (M+H) 613,4.
EXEMPLO 436: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001292] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-(4ciclopropilpiperazin-1-il)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 11 mg (14%); (M+H) 611,3.
[001293] Preparação de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina:
[001294] Preparada de 4-fluoronitrobenzeno e a amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 437: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)ureia:
[001295] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 1-(4aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 28 mg (36%); (M+H) 613,4.
EXEMPLO 438: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-tri azi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia:
[001296] Preparada como mostrado no esquema 7, usando (4aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 36 mg (46%); (M+H) 613,3.
EXEMPLO 439: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l)fenil)-3-(4-(4Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 207/328
204/316 isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia:
[001297] Preparada como mostrado no esquema 7, usando (4aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 41 mg (50%); (M+H) 641,3.
[001298] Os compostos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ureia seguintes foram preparados como mostrado no esquema 9.
EXEMPLO 440: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin1-il)fenil)ureia:
Etapa 1: preparação de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-
3-metilmorfolina:
[001299] Uma solução de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mols) e bicarbonato de sódio (0,775 g, 9,22 mols) em acetona (20 ml) e água gelada (20 ml) foi preparada. A esta foi adicionado por 5 minutos a gotas (R)-3-metilmorfolina (0,466 g, 4,61 mols). A solução cor de bronze resultante foi deixada agitar a 0°C por 2 horas, depois gradualmente deixada aquecer para temperatura ambiente por 18 horas. A suspensão marrom clara foi filtrada e lavada com água para fornecer (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)3-metilmorfolina (1,40 g, 90%) como um sólido de marrom claro. HRMS 336,0857 (M+H, calc.), 336,0845 (M+H, obs.).
Etapa 2: preparação de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
[001300] Uma solução de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2il)-3-metilmorfolina (0,94 g, 2,80 mols) em acetona (10 ml) e água gelada (10 ml) foi preparada. A esta foram adicionados por 10 minutos a gotas uma suspensão de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-cloridrato (0,419 g, 2,80 mols) e bicarbonato de sódio (0,470 g, 5,60 mols) em acetona (10 ml) e água (10 ml). A solução cor de bronze resultante foi deixada agitar
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205/316 a 0°C por 2 horas, depois gradualmente deixada aquecer para temperatura ambiente por 3 horas. A suspensão marrom clara foi filtrada e lavada com água para fornecer 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-
2- il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,964 g, 83%) como um sólido marrom. HRMS 413,1931 (M+H, calc.), 413,1936 (M+H, obs.).
Etapa 3: preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-
3- metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[001301] Uma solução de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-
1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,915 g, 2,22 mols) em acetato de etila (10 ml), metanol (10 ml), e cloreto de metileno (5 ml - adicionado devido à solubilidade fraca de SM em EA/metanol) foi preparada e 10% de paládio em carbono (0,270 g, 30% em peso) foram adicionados. O frasco foi purgado com gás de hidrogênio (balão) e deixado agitar sob pressão positiva de hidrogênio por 16 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite™, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado para fornecer 4-(4-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2il)anilina (0,587 g, 69%) como um sólido branco-sujo. (M+H) 383,3. Etapa 4: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1il)fenil)ureia:
[001302] O método de formação de ureia usando trifosgênio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no esquema 1, foi utilizado usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível como o componente de amina. Purificação por HPLC (5-95% de acetonitrila em água por 20 minutos, 0,05% de tampão de TFA, coluna Waters Atlantis) forneceu 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1il)fenil)ureia (0,0761 g, 95%) como um sólido amarelo claro. (M+H)
614,3.
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206/316
EXEMPLO 441: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4isopropilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001303] Preparada como mostrado no esquema 9, usando 4-(4isopropilpiperazin-1-il)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 82 mg (100%); (M+H) 628,4.
EXEMPLO 442: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001304] Preparada como mostrado no esquema 9, usando 4-(4ciclopropilpiperazin-1-il)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 32 mg (39%); (M+H) 626,3.
EXEMPLO 443: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)ureia:
[001305] Preparada como mostrado no esquema 9, usando 1-(4aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 77 mg (93%); (M+H) 628,4.
EXEMPLO 444: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia:
[001306] Preparada como mostrado no esquema 9, usando (4aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 43 mg (52%); (M+H)628,3.
EXEMPLO 445: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia:
[001307] Preparada como mostrado no esquema 9, usando (4aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 72 mg (84%); (M+H) 656,4.
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207/316
EXEMPLO 446: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.11octan8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)ureia:
[001308] Preparada como mostrado no esquema 9, usando 6-(4metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 74 mg (94%); (M+H) 601,3.
EXEMPLO 447: preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001309] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4etilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 80 mg (99%); (M+H) 602,3.
EXEM PLO 448: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)ureia:
[001310] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-(4isopropilpiperazin-1-il)anilina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 74 mg (88%); (M+H) 616,4.
EXEM PLO 449: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)ureia:
[001311] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 1-(4aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação da ureia. Rendimento; 80 mg (96%); (M+H) 616,4.
EXEMPLO 450: preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia:
[001312] Preparada como mostrado no esquema 1, usando (4aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 79 mg (95%); (M+H) 616,3.
EXEM PLO 451: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazino-1-carbonil)fenil)ureia: [001313] Preparada como mostrado no esquema 1, usando (4aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona na etapa de formação da
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208/316 ureia. Rendimento; 18 mg (20%); (M+H) 644,4.
EXEMPLO 452: preparação de 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureído)-N,N-dimetilbenzamida:
[001314] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4-aminoN,N-dimetilbenzamida comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 43 mg (57%); (M+H) 561,3.
EXEM PLO 453: preparação de 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5triazi n-2-il)fenil)-3-(4-(pi rrolidin-1-i lmeti l)feni l) ureia:
[001315] Preparada como mostrado no esquema 1, usando 4(pirrolidin-1-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 61 mg (79%); (M+H) 573,3.
EXEMPLO 454: preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureído)benzamida:
[001316] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4aminobenzamida comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 22 mg (21%); (M+H) 530,2.
EXEMPLO 455: preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureído)-N,N-dimetilbenzamida:
[001317] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-aminoN,N-dimetilbenzamida comercialmente disponível na etapa de formação da ureia. Rendimento; 22 mg (21%); (M+H) 558,3.
EXEMPLO 456: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidino1-carbonil)fenil)ureia:
[001318] Preparada como mostrado no esquema 7, usando (4aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 41 mg (36%); (M+H) 584,3.
[001319] Preparação de (4-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona:
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209/316 [001320] Preparada de cloreto de 4-nitrobenzoíla e da amina apropriada como mostrado no esquema 8.
EXEMPLO 457: preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureído)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
[001321] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-aminoN-(2-(dimetilamino)etil)benzamida na etapa de formação da ureia. Rendimento; 36 mg (32%); (M+H) 601,3.
[001322] Preparação de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida: [001323] Preparada de cloreto de 4-nitrobenzoíla e da amina apropriada como mostrado no esquema 8.
EXEMPLO 458: preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureído)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida:
[001324] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 2-(4aminobenzamido)etil(metil)carbamato de terc-butila na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de Bocamina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. Rendimento; 25 mg (22%); (M+H) 587,3.
[001325] Preparação de 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de terc-butila:
[001326] Preparada de cloreto de 4-nitrobenzoíla e da amina apropriada como mostrado no esquema 8.
EXEMPLO 459: preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureído)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
[001327] Preparada como mostrado no esquema 7, usando 4-aminoN-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida na etapa de formação da ureia. Rendimento; 10 mg (9%); (M+H) 615,3.
[001328] Preparação de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N
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210/316 metilbenzamida:
[001329] Preparada de cloreto de 4-nitrobenzoíla e da amina apropriada como mostrado no esquema 8.
EXEMPLO 460: preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-i l)-6-(tetra-hidro-2H-pi ran-4-i l)-1,3,5-tri azi n-2-i l)fenil)-3-(4-(mo rfolino-
4-carbonil)fenil)ureia:
[001330] Preparada como mostrado no esquema 7, usando (4aminofenil)(morfolino)metanona na etapa de formação da ureia. Rendimento; 25 mg (21%); (M+H) 600,3.
[001331] Preparação de (4-aminofenil)(morfolino)metanona:
[001332] Preparada de cloreto de 4-nitrobenzoíla e da amina apropriada como mostrado no esquema 8.
EXEMPLO 461: preparação de 1-(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia: [001333] Preparada como mostrado no esquema 1, usando N1-(2aminoetil)benzeno-1,4-diamina protegida por di-Boc na etapa de formação da ureia. Seguindo formação da ureia, o intermediário de diBoc-amina foi tratado com TFA para fornecer o composto do título. Rendimento; x mg (x%); HRMS 572,3092 (M+H, calc.), 572,3098 (M+H, obs.).
[001334] Preparação de N1-(2-aminoetil)benzeno-1,4-diamina protegida por di-Boc:
[001335] Preparada de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada como mostrado no esquema 4.
EXEMPLO 462: preparação de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino] fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzamida Etapa 1: preparação de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenilcarbamato de fenila.
[001336] A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)anilina (25,0 g, 114 mols) e piridina (4mL, 57 mols) em diclorometano
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211/316 seco (250 ml) cloroformato de fenila (12mL, 114 mols) foi adicionado a gotas a -10°C. A mistura de reação foi agitada a -10°C por 30 min e depois em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com água (2 x 70 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada para adquirir o produto bruto. Depois o produto bruto foi dissolvido em éter dietílico (15 ml) e sonicado por 10 min e depois pentano (30 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado e lavado com pentano para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de fenila (26 g, 88% de rendimento).
[001337] 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 7,8 (d, 2H) 7,5 (d, 2H), 7,4 (m,
2H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 1,3 (s, 12H).
Etapa 2: preparação de 1-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2dioxaborolan-2-il)fenil)ureia [001338] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenilcarbamato de fenila (26 g, 76,6 mols)), 2,0M de Metilamina/THF (265 ml, 530 mols) em 150 ml de THF foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, depois solvente de excesso foi destilado da mistura de reação; resíduo foi dissolvido em água, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel usando 5-60% de acetato de etila em PET-éter como um eluente para dar 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. ( 20 g, 88% de rendimento) como sólido branco.
[001339] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (s, 1H),
5,0 (s, 1H), 2,8 (s, 3H), 1,2 (s, 12H).
Etapa 3: preparação de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina [001340] Morfolina (9,5 mL, 108 mols)) foi acrescentada a uma solução de cloreto cianúrico (20 g, 108 mols) em clorofórmio (10 ml) e
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212/316 agitada a -5°C durante 1 hora. Mistura de reação foi diluída com água, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100200) usando 5% de acetato de etila em PET-éter como um eluente para dar 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10 g, 39% de rendimento). Etapa 4: preparação de 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)3-metilureia [001341] Uma mistura de composto 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2il)morfolina (10 g, 42,7 mols), Pd (PPha)4 (2,46 g, 2,1 mols), 1-metil-3[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia ( 11,7g, 42,4 mols) e 1N de Na2CO3 (168mL, 168 mols) em 1,2-dimetoxietano desgasificado (400 mL) foi aquecida para 65°C por 8 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada, diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando 20-60% de acetato de etila em PET-éter como um eluente para render 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)3-metilureia (5,0 g, 34% de rendimento).
[001342] 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 9,4 (br, 1H), 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,6 (br, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 6H), 2,8 (s, 3H).
Etapa 5: preparação de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)-3-metilureia [001343] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do EXEMPLO 462 etapa 4 usando 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)anilina. Rendimento 2 g, 45% de rendimento.
Etapa 6: preparação de 4-carbamoilfenilcarbamato de fenila [001344] A uma solução de 4-aminobenzamida (5,0 g, 36,7 mols) e
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213/316 piridina (2,9g, 36,7 mols) em CH2CI2 seco (100 ml) a -10°C, cloroformato de fenila (6,9g, 44,1 mols) foi adicionado a gotas, agitado a -10°C por 30 min e depois em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com CH2Cb (100 ml) e lavada com água (2 x 70 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada para adquirir o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em éter dietílico (15 ml) e sonicado durante 10 minutos e depois pentano (30 ml) foi adicionado, o sólido resultante foi filtrado e lavado com pentano para dar 4-carbamoilfenilcarbamato de fenila (7,2 g, 77% de rendimento).
Etapa 7: preparação de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil} amino) benzamida [001345] A uma solução de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-metilureia (0,6 g, 1,5 mol) e trietilamina (4-5 ml) em DMF seco (10 ml), 4-carbamoilfenilcarbamato de fenila (1,15 g, 4,5 mols) foi adicionado em temperatura ambiente e mistura foi aquecida para 90°C por 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após esfriar a mistura de reação de temperatura ambiente foi extinta com água gelada e o sólido resultante foi filtrado para adquirir o produto bruto. Produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa para dar 4-({[4-(4-{4[(meti lcarbamoil)ami no]feni l}-6-mo rfoli n-4-il- 1,3,5-triazi n-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida (45 mg, 5,3% de rendimento).
EXEMPLO 463: preparação de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia Etapa 1: preparação de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5dimetilmorfolina.
[001346] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do EXEMPLO 462 etapa 3 usando cloreto cianúrico e 3,5dimetilmorfolina. Rendimento 5 g, 35% de rendimento.
[001347] 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m,
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2H), 1,2 (d, 6H).
Etapa 2: preparação de 1-(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-metilureia [001348] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 4 usando 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5dimetilmorfolina e 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-fenil]-ureia. Rendimento 1,15 g, 16% de rendimento.
Etapa 3: preparação de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetila morfolino)-
1.3.5- triazi n-2-i l)feni l)-3-meti lureia [001349] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 4 usando 1-(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimento 2g, 86% de rendimento.
Etapa 4: preparação de piridin-3-ilcarbamato de fenila [001350] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 6 usando 3-aminopiridina e cloroformato de fenila. Rendimento 7g, 62% de rendimento.
Etapa 5: preparação de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia [001351] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e piridin-3ilcarbamato de fenila. Rendimento 77 mg, 6% de rendimento.
EXEMPLO 464: preparação de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino] feni l}-6-(8-oxa-3-azabi ciclo[3.2.1 ]oct-3-i l)-1,3,5-triazi n-2-i l]feni l} carbamoil)amino]benzamida
Etapa 1: preparação de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3azabiciclo [3.2.1]octano [001352] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 3 usando cloreto cianúrico e 8-oxa-3
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215/316 azabiciclo[3.2.1]octano. Rendimento 10 g, 47% de rendimento.
Etapa 2: preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-6cloro-1,3,5-triazi n-2-il)feni l)-3-metilureia [001353] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 4 usando 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]octano e 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. Rendimento 5 g, 29% de rendimento.
Etapa 3: preparação de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia.
[001354] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 4 usando 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-
3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimento 2,8g, 49% de rendimento. Etapa 4: preparação de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino] benzamida.
[001355] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4carbamoilfenilcarbamato de fenila. Rendimento 90 mg, 13% de rendimento.
EXEMPLO 465
Preparação de 3-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida.
Etapa 1: preparação de 3-carbacarbamoilfenilcarbamato de fenila.
[001356] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 6 usando 3-aminobenzamida e cloroformato de fenila. Rendimento 7g, 74% de rendimento.
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216/316
Etapa 2: preparação de 3-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino1fenil}-6-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.11oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il1fenil}carbamoil)amino1 benzamida.
[001357] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.11octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 3carbamoilfenilcarbamato de fenila. Rendimento 90 mg, 13% de rendimento.
EXEMPLO: 466: preparação de 3-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil) amino1fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1 carbamoil} amino) benzamida.
[0013581 O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 3-carbamoilfenilcarbamato de fenila. Rendimento 51 mg, 4% de rendimento.
EXEMPLO 467: preparação de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4[(piridin-3-ilcarbamoil)amino1fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia.
[0013591 O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e piridin-3-ilcarbamato de fenila. Rendimento 77 mg, 6% de rendimento.
EXEMPLO 468: preparação de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4[(piridin-4-ilcarbamoil)amino1fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia.
Etapa 1: preparação de piridin-4-ilcarbamato de fenila.
[0013601 O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 6 usando 4-aminopiridina e cloroformato de fenila. Rendimento 6 g, 534% de rendimento.
Etapa 2: preparação de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino1fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil1ureia.
[0013611 O composto do título foi preparado seguindo o procedimento
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217/316 do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e piridin-4-ilcarbamato de fenila. Rendimento 75 mg, 3,9% de rendimento.
EXEMPLO 469: preparação de 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino] benzamida.
[001362] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 3carbamoilfenilcarbamato de fenila. Rendimento 56 mg, 4,1% de rendimento.
EXEMPLO 470: preparação de 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida.
[001363] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4carbamoilfenilcarbamato de fenila. Rendimento 70 mg, 12,8% de rendimento.
EXEMPLO 471: preparação de 1-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia.
[001364] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e piridin-
4-ilcarbamato de fenila. Rendimento 51 mg, 4% de rendimento.
EXEMPLO 472: preparação de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia.
[001365] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 462 etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 221/328
218/316 dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e piridin-4ilcarbamato de fenila. Rendimento 15 mg, 0,8% de rendimento.
EXEMPLO 473: preparação de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-2,2-difluoroacetamida.
Etapa 1: preparação de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)di-il) dimorfolina.
[001366] Uma solução de morfolina (8,71g, 100 mols) em 100 ml de metileno foi acrescentada a gotas a uma mistura de cloreto cianúrico (9,22 g, 50,0 mols) e trietilamina (10,1 g, 100 mols) em 200 ml de cloreto de metileno a 0°C. Depois a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1h e lentamente aquecida para temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 1h, a mistura de reação foi filtrada para remover o sal de cloridrato de trietilamina. O filtrado foi concentrado para dar 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)di-il)dimorfolina (14,2 g, 100 rendimento) como um sólido branco. HPLC: RT = 2,43 min; MS 286, 288 [M+H].
Etapa 2: preparação de 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina.
[001367] Uma mistura de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)diil)dimorfolina (1,40 g, 4,90 mols), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (2,62 g, 11,9 mols) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (282 mg, 0,240 mol) em 2M de solução aquosa de carbonato de sódio (10 ml, 20 mols) e 40 ml de DME foi agitada a 80°C por 2h. A mistura de reação foi diluída com 300 ml de acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada através de cromatografia instantânea (ISCO, coluna de sílica-gel de 120 g, eluindo com 0-100% EtOAc/Hexano) para dar 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)anilina (0,68g, 40% de rendimento). HPLC: RT = 2,09 min; MS 343 [M+H].
Etapa 3: preparação de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2, 2-difluoroacetamida.
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219/316 [001368] A uma mistura de ácido 2,2-difluoroacético (20 mg, 0,21 mol), HBTU (76 mg, 0,2 mol), e DIEA (52 mg, 0,40 mol) em 2 ml de DMF foi adicionada 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il) anilina (40 mg, 0,12 mol). A reação foi agitada a 60°C 16h. Depois a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e purificada através de cromatografia de fase reversa para dar N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida (23 mg, 46% de rendimento). HPLC: RT = 2,19 min; MS 421 [M+H].
EXEMPLO 474: preparação de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-amina.
[001369] Uma mistura de 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0,12 mol), imidazolidino-2-tiona (15 mg, 0,15 mol) e cloreto de mercúrio(II) (40 mg, 0,15 mol) em 2 ml de DMF foi agitada a 140°C 16h. Depois a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de Celite™. A filtração foi concentrada e purificada através de cromatografia de fase reversa para dar N-[4-(4,6-dimorfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-4, 5-di-hidro-1H-imidazol-2-amina (9,0 mg, 22% de rendimento). HPLC: RT = 1,74 min; MS 411 [M+H].
EXEMPLO 475: preparação de 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5il)fenil]-1,3,5-triazina.
Etapa 1: preparação de 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. [001370] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 473 etapa 2 usando 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)diil)dimorfolina e ácido 4-cianofenil-borônico. Rendimento 86 mg, 50% de rendimento; HPLC: RT = 2,60 min; MS 353 [M+H].
Etapa 2: preparação de 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-
1,3,5-triazina.
[001371] Uma mistura de 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)benzonitrila (11 mg, 0,031 mol), azida de sódio (5,5 mg, 0,085 mol) e cloridrato de trietilamina (6,0 mg, 0,043 mol) em 2 ml de DMF foi agitada
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220/316 a 120°C por 6h. Depois a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e purificada através de cromatografia de fase reversa para dar 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5triazina. Rendimento 12 mg, 97% de rendimento; HPLC: RT = 2,09 min; MS 394 [M-H].
EXEMPLO 476: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-metilureia.
Etapa 1: preparação de 1-metil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia.
[001372] Uma mistura de 2-(4-isocianatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (750 mg, 3,06 mols), 2,0M de Metilamina/THF (2,3 ml, 4,60 mols) em 50 ml de THF foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. Depois a mistura de tração foi concentrada para dar 1-metil-
3-[4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. (760 mg, 90% de rendimento). RT = 2,21 min; 277 [M+H].
Etapa 2: preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3metilureia.
[001373] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 473 etapa 2 usando 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)diil)dimorfolina e 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-ureia. Rendimento 13 mg, 11% de rendimento; HPLC: RT = 1,98 min; MS 400 [M+H].
EXEMPLO 477: preparação de 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-N-piridin-3-ilacetamida.
Etapa 1: preparação de ácido 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)acético.
[001374] Uma mistura de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)diil)dimorfolina (285 mg, 1,0 mol), ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)acético (315 mg, 1,2 mol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (58 mg, 0,05 mol) em 2M de solução aquosa
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221/316 de carbonato de sódio (3 ml, 8 mols) e 20 ml de DME foi agitada a 80°C por 2h. Depois a mistura de reação foi diluída com 50 ml de acetato de etila e extraída com 1N de NaOH (50 mL, três vezes)). As camadas aquosas combinadas foram neutralizadas em pH=6. Depois a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml, três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio saturado e salmoura. Depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar ácido 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin2-il)fenil)acético (68 mg, 18% de rendimento). HPLC: RT = 2,04 min; MS 386 [M+H].
Etapa 2: preparação de 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]N-piridin-3-ilacetamida.
[001375] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 473 etapa 3 usando ácido 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5triazin-2-il)fenil)acético e 3-aminopiridina. Rendimento 21 mg, 44% de rendimento; HPLC: RT = 1,91 min; MS 462 [M+H].
Preparação de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidino-2,5-il)di-il)dimetanol.
[001376] Uma suspensão de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5triazin-2-il)pirrolidino-2,5-il)di-il)dimetanol (1,3 g, 2,7 mols), cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,51 g, 3,4 mols) em etanol (15 ml) foi tratada com trietilamina (1,35 ml, 10 mols) e aquecida com uma pistola de fogo brevemente para refluxar. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia instantânea automatizada (metanol/clorofórmio) para fornecer o composto do título como um espuma dura cor de pêssego. MS (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparação de 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil) pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octano [001377] Uma solução de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3
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222/316 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidino-
2,5-il)di-il)dimetanol (1,5 g, 3,4 mols) em diclorometano (15 ml) foi tratada sucessivamente com clorossilano de terc-butil dimetila (1,3 g, 8,5 mols) e imidazol (0,69 g, 10 mols). A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e depois extinta com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados em sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados à secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto (um sólido cor de pêssego) foi continuado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES+) = 671,4 (M+H)+
Preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina [001378] Uma suspensão de paládio em carvão (10%, 100 mg) e 3(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano bruto (3,4 mols máximo) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi agitada durante 8 horas sob 344,7 kPa (50 psi) de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea de Celite™ e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma espuma laranja. MS (ES+) = 642,4 (M+H)+
EXEMPLO 667: preparação de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil) pirrolidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-piridin-4-ilureia.
[001379] Uma solução de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)anilina (0,24 g, 0,37 mol) em diclorometano (5 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (500 μΙ) e uma solução de trifosgênio (56 mg) em diclorometano (1 ml). Após 5 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 4-aminopiridina (70 mg) em tetra-hidrofurano morno. Após 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e
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223/316 concentrada à secura. Metade do resíduo bruto foi tratada com uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol. Sob destilação completa, a mistura foi concentrada à secura e o resíduo purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Prodigy correndo uma elução de gradiente de 5% de acetonitrila/95% de 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso para 50% de acetonitrila por 25 minutos. Após concentração, o composto do título foi obtido como sal de ácido trifluoroacético (75 mg). MS (ES+) = 533,3 (M+H)+
EXEMPLO 668: preparação de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil) pirrolidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-
3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]ureia.
[001380] Uma solução de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin2-il)anilina (0,25 g, 0,39 mol) em diclorometano (5 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (500 μΙ) e uma solução de trifosgênio (59 mg, 0,08 mol) em diclorometano (1 ml). Após 5 minutos, a mistura foi tratada com 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (150 mg). Após 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada à secura. O resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em metanol. Sob destilação completa, a mistura foi concentrada à secura e o resíduo purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando uma coluna de Phenomenex Gemini correndo uma elução de gradiente de 5% de acetonitrila/55% de 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso para 50% de acetonitrila por 15 minutos. Após concentração, o composto do título foi obtido como sal de ácido trifluoroacético (130 mg). MS (ES+) = 630,4 (M+H)+
EXEMPLO 823 Preparação de 1-[4-(4,6-di-3,7-dioxa-9-azabiciclo [3,3,1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]ureia.
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 227/328
224/316 [001381] A uma solução de cloreto cianúrico (0,368 g, 2 mols) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano.
HCO2H (0,718 g, 4,1 mols), seguido por adição de EtaN (0,98 ml, 7 mols). A mistura de reação resultante foi agitada por 24h, e depois diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com 1N HCl aquoso (3X) e secada em MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para dar 9,9'-(6cloro-1,3,5-triazino-2,4-il)di-il)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano) como sólido branco (0,15 g, 95% de rendimento).
[001382] A um frasco de 10 ml foram adicionados 9,9'-(6-cloro-1,3,5triazino-2,4-il)di-il)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano) (150 mg, 0,406 mol), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (133 mg, 0,61 mol), Pd(PPha)4 (10 mg), tolueno (1 ml), EtOH (1 ml) e 2M de solução aquosa de Na2CO3 (0,305 ml). A mistura resultante foi aquecida para 120°C durante 20 minutos em forno de micro-onda. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram secadas em (MgSO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à separação de HPLC para dar 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9azabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina como um sólido branco (120 mg).
[001383] A uma solução de 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo [3,3,1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0,281 mol) em CH2Cl2 foram adicionados EtaN (0,237 ml, 1,69 mol) e trifosgênio (42 mg, 0,14 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (107 mg, 0,56 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à separação de HPLC para dar o composto do título (1sal de TFA) MS(ESI) m/z 644,3306.
Preparação de 6-hidróxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
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225/316 de (6S)-terc-butila (Esquema 10)
Etapa 1: 2,5-dimetila 1H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de (2R',5S')1-terc-butila (cis-diéster) foi sintetizado seguindo o procedimento descrito na literatura: Organic Letters 2004, 6(18), 3055-8.
Etapa 2: Redução de cis-diéster para 2,5-bis(hidroximetil)-2,5-di-hidro1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc-butila (cis-diol) [001384] A uma solução de 1H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de
2,5-dimetila de (2R',5S')-1-terc-butila (6,6 g, 23,1 mols) em THF (100 ml) foi adicionado lentamente de solução de LiBH4 (2M em THF, 34,7 ml,
69,4 mols) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, depois esfriada novamente para 0°C. Solução de HCl (1M, 30 ml) foi acrescentada à mistura de reação, e agitada durante 10 minutos antes de diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas (MgSO4). O solvente orgânico foi removido a vácuo dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel com EtOAc:Hex:MeOH(50:50:10) para dar o cis-diol (3,8 g, 72%).
Etapa 3: preparação de 2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc-butila.
[001385] A uma solução do cis-diol (3,57 g, 15,6 mols) em DMF (15 ml) foram adicionados TBSCl (5,16 g, 34,3 mols) e imidazol (3,18 g, 46,7 mols). A mistura foi aquecida para 80°C durante 30 minutos em forno de micro-onda (150 watt). Esfriada para temperatura ambiente, a mistura foi absorvida em água (50 ml) e EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas (MgSO4). O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel com EtOAc:Hex (10:90) para dar o composto do título (7,12 g, 98%).
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 229/328
226/316
Etapa 4: Síntese de 2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)-3hidroxipirrolidino-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butila (trans-álcool). [001386] A uma solução de 2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)-2,5di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc-butila (4,8 g, 10,5 mols) em THF (50 ml) foi adicionada lentamente de solução de DMS de BH3 (2M em THF, 6,97 ml, 13,9 mols) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, depois esfriada novamente para 0°C. Solução de NaOH (5M, 12,6 ml, 63,2 mols) foi acrescentada à mistura de reação, seguido por adição de H2O2 (30%, 6,33 ml, 62,0 mols). A mistura resultante foi agitada por 5 horas antes de diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas (MgSO4). O solvente orgânico foi removido a vácuo dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel com EtOAc:Hex (30:70) para dar o composto do título (3,8 g, 77%).
Etapa 5: Proteção de benzila do álcool trans.
[001387] A uma solução de 2,5-bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)-3hidroxipirrolidino-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butila (2,515 g, 5,3 mols) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (60%, 0,423 g, 10,6 mols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e brometo de benzila (1,085 g, 6,3 mols) e TBAI (0,195 g, 0,5 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e extinta por adição de solução de NH4Cl sat. (20 ml). Concentrada a vácuo, e o resíduo foi absorvido em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas (MgSO4). O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel com EtOAc:Hex (10:90) para dar 3-(benzilóxi)-2,5Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 230/328
227/316 bis((terc-butildimetilsililóxi)metil)pirrolidi no-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butila (3,0 g, 100%) como óleo incolor.
Etapa 6: Síntese de 3-(benzilóxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidino-1carboxilato de (2R',3S',5R,)-terc-butila (benzilóxi diol).
[001388] A uma solução de 3-(benzilóxi)-2,5-bis((tercbutildimetilsililóxi)metil)pirrolidino-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-tercbutila (3,0 g, 5,3 mols) em THF (50 ml) foi adicionada lentamente de solução de TBAF (1M em THF, 21,8 ml, 21,8 mols) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6, e extinta por adição de solução de NH4Cl sat. (10 ml). Concentrada a vácuo, e o resíduo foi tratado com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas (MgSO4). O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica-gel com EtOAc:Hex:MeOH (50:50:5) para dar o composto do título (1,15 g, 62,5%).
Etapa 7: Síntese de 6-(benzilóxi)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8carboxilato de (6S')-terc-butila através de ciclização.
[001389] A uma solução de 3-(benzilóxi)-2,5bis(hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butila (1,15 g, 3,4 mols) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (60%, 0,409 g,
10,2 mols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e esfriada até 0°C. Uma solução de p-TsCl (0,65 g, 3,4 mols) em THF (5 ml) foi lentamente acrescentada à mistura. A mistura de reação foi depois agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e extinta por adição de solução de NH4Cl sat. (20 ml). Concentrada a vácuo, e o resíduo foi absorvido em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secadas
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 231/328
228/316 (MgSO4). O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia instantânea em sílicagel com EtOAc:Hex (20:80) para dar o composto do título (716 mg, 66%) como sólido branco-sujo.
[001390] Os compostos na tabela I foram feitos pelos métodos do procedimento.
TABELA 1
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
478 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia 615,5
479 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-(4-{4- morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia 589,6
480 1 -{4-[4-(5-hidróxi-3-oxa-7-azabiciclo[4,1,1]oct-7-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 505,3 253,2 273,8
481 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- piridazin-4-ilureia 464,2 253,1
482 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4- morfolin-4-il-6-(oxetan-3-ilóxi)-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 575,5
483 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridazin-4-ilureia 490,6
484 1 -(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]ureia 602,5
485 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]ureia 602,6
486 1-[4-(4-isopropil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 545,1 293,5 273
487 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-(4-pirimidin-5-ilfenil)ureia 497,3
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
488 1-(4-{4-[(2,2-dimetoxietil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia 481,2 241,1 261,6
489 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-(4-piridin-4-ilfenil)ureia 496,3 248,6 269,1
490 1-(4-iodofenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 545,1
491 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1 il]carbonil}fenil)ureia 573,4 287,2
492 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1 il]carbonil}fenil)ureia 586,6
493 1 -{4-[2-(dimetilamino)pi ri midin-5-il]fenil}-3-{4-[4-(1- metiletil)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 540,5
494 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)óxi]azetidino-1-carboxilato de terc-butila 549,6
495 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 616,4 308,7
496 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4- nitrofenil)ureia 507,1
497 1 -(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazi n- 2-il)fenil]ureia 477,1 259,6
498 N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4-metilpiperazino-1- carboxamida 603,2 302,1 322,6
499 4-(dimetilamino)-N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]piperidino-1carboxamida 631,3
500 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1- metilureia 605,3
501 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4- {[(2-piperidin-1-iletil)carbamoil]amino}fenil)ureia 631,3
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230/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
502 N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4-metil-1,4-diazepano- 1-carboxamida 617,3
503 N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4-etilpiperazino-1carboxamida 617,3
504 1-{4-[(dimetilcarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 548,3
505 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia 613,4
506 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2- (dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida 587,4
507 1-{4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}ureia 585,3
508 4-[({4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2- (dimetilamino)etil]benzamida 573,3
509 N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2-(4- metilpiperazin-1-il)acetamida 668,4
510 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia 615,5
511 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin2-il]fenil}ureia 587,3
512 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 575,3
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
513 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2pirrolidin-1-iletil)benzamida 601,3
514 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2piperidin-1-iletil)benzamida 615,3
515 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4- {[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia 616,3 308,6 329,2
516 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 627,7
517 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin- 449,4
518 4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}ureia 616,4
519 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il- 6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 616,4
520 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3ilóxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2piperidin-1-iletil)benzamida 616,4
521 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3ilóxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2pirrolidin-1-iletil)benzamida 616,4
522 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4- {4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi]- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 616,4
523 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia 616,4
524 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
525 ácido 4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 477,3
526 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]ureia 565,4
527 ácido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 511,4
528 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 525,4
529 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 531,4
530 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 468,3
531 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4- metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 593,4
532 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 595,5
533 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 593,5
534 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4- [(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 594,5
535 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4- morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 579,5
536 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 531,1
537 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- piridin-4-ilureia 454,1
538 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila 511
539 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il- 6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 581,2
540 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 548
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
541 ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 497
542 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 581,3
543 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-[4-(4- morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 579,2
544 1 -(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- [4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 661,5
545 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 567,2
546 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2(dimetilamino)etil]benzamida 604,4
547 1 -{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil]fenil}-3-{4-[4(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 621,5
548 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1iletil)benzamida 607,5
549 ácido 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 534,5
550 N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 568,2
551 N-(2-metoxietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 554,2
552 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-pirrolidin-1iletil)benzamida 593,5
553 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia 567,6
554 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 595,4
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 237/328
234/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
555 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia 578,1
556 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6fenil-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 581,4 291,2
557 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}- 3-piridin-4-ilureia 460,2 230,6
558 ácido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 503,4
559 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4- morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 585,5
560 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 517,2
561 N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 560,3
562 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 587,3 294,1
563 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2tienil)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 573,1
564 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- metilbenzamida 618,4 309,7
565 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 616,4 329,2 308,7
566 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 477,2
567 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 534,4
568 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 613,4 307,2
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 238/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
569 ácido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 520,3
570 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2- tienil)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 587,3 294,2
571 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia 587,5
572 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 590,3 295,6
573 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 602,3 322,2 301,7
574 N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 577,2
575 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4- morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 599,3 300,2 320,7
576 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 593,3 317,7 521,3
577 ácido 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 511,2
578 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 525,2
579 1-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}ureia 521,3
580 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[({4-[4-(4metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 595,3 298,2
581 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila 463,5
582 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-tiofen-2-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila 517,2
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 239/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
583 N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 581,3 291,1
584 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(1,4-oxazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 604,4 302,7
585 ácido 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 449,4
586 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila 511,4
587 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3- [(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 594,6
588 N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N- metilbenzamida 533,3 267,1
589 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 531,3 266,1 286,7
590 ácido 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 497,3
591 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila 518,3
592 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]-3-piridin-4-ilureia 461,3
593 ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 504,.3
594 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metila 504,5
595 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 604,5
596 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 600,5
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 240/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
597 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-[4-(4morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 586,5
598 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- [4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 614,5
599 ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 490,5
600 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]-3-piridin-4-ilureia 447,5
601 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 474,6
602 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- [4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1 -il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 600,4 300,7
603 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 600,4 300,7
604 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il- 6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 574,6
605 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il- 6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 588,3 294,6
606 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 586,3 293,7 286,7
607 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-[4-(4morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 572,3
608 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 560,1 280,6
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 241/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
609 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 491,2 266,6 246,1
610 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 588,3 294,6
611 N-(2-metoxietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 561,4 281,2
612 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]-3-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia 543,3
613 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 630,6
614 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1 il]carbonil}fenil)ureia 644,7
615 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 534,3
616 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il]carbonil}fenil)ureia 644,6
617 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]fenil}ureia 602,3 322,2 301,7
618 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4- {4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia 630,4315,7
619 ácido 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 520,2
620 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3S)- 3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)ureia 616,4 308,7 329,2
621 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 604,6
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 242/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
622 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2pirrolidin-1-iletil)benzamida 616,5
623 1-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 616,4 308,7 329,2
624 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[4-(dipropilamino)piperidin-1il]carbonil}fenil)ureia 700,6 350,8
625 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)- 3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 630,5 315,7
626 ácido 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 534,3
627 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 658,6
628 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 548,2
629 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 658,5 329,7
630 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4- {4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin- 4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 644,5
631 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[4-(2-metilpropil)piperazin-1il]carbonil}fenil)ureia 658,5
632 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metilpropil)piperazi n-1il]carbonil}fenil)ureia 658,6
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 243/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
633 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil]benzamida 659,6
634 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 604,5
635 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1- iletil)benzamida 626,5
636 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia 643,4 322,2
637 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]ureia 601,5
638 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}ureia 643,5
639 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2- metoxietil)benzamida 591,6
640 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(4-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1ilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4ilureia 596,7
641 4-{[(4-{4-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 590,5
642 N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazino1-carboxamida 533,6
643 N,N-dimetil-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il1,3,5-triazin-2-il)piperazino-1-carboxamida 658,3 329,7
644 N,N-dimetil-4-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piridazin-4ilcarbamoil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin2-il}piperazino-1-carboxamida 653,3
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 244/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
645 N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[({4-[(4propilpiperidin-1il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)piperazino-1-carboxamida 685,6
646 ácido 4-{[(4-{4-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 576,2
647 4-(4-{4-[({4-[(2- metoxietil)carbamoil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazino1-carboxamida 633,3 317,1
648 4-[4-(4-{[(4-{[2- (dimetilamino)etil](metil)carbamoil}fenil)carbamoil]am ino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-N,Ndimetilpiperazino-1-carboxamida 660,3 330,7
649 4-(4-{4-[({4-[(4-etilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazino-1- carboxamida 672,6
650 1 -(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazi n-1-il]-6- morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 554,2
651 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 611,2
652 ácido 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 597,7
653 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[4- (etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 681,2 341,1
654 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4- (etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 667,3 334,2
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 245/328
242/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
655 ácido 4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 561,5
656 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 575,4
657 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1 -il]-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]fenil}ureia 643,6
658 N-[1 -(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4- ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4il]acetamida 518,5
659 ácido 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 561,5
660 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4- diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 631,5
661 N-{1 -[(4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)- 1,4-diazepan-1 -il]-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4il}acetamida 685,6
662 1 -{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1 - metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia 657,4 329,2 219,8
663 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1 -il]-6-morfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin- 1 -il]carbonil}fenil)ureia 671,4 336,2 224,5
664 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4il]carbonil}fenil)ureia 617,5
665 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia 685,6
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
666 N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2-(4- metilpiperazin-1-il)acetamida
667 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 533,3
668 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]ureia 630,4
669 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 489,3
670 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 531,2
671 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia 489,5
672 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 506,5
673 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 518,5
674 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 532,5
675 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de 2-(dietilamino)etila 631,6
676 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 502,5
677 1 -(4-cianofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 513,5
678 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}ureia 586,6
679 1-isopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 454,5
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 247/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
680 1-(2-hidroxietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 456,5
681 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]anilina 369,2
682 {3-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol 384,4
683 3-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenol 370,4
684 5-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzi midazol-2-amina 409,4
685 1-{4-[4-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia 502,5
686 1-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilureia 490,5
687 1-(4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 491,5
688 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(piperidin-4-ilóxi)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 477,5
689 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)óxi]piperidino-1-carboxilato de etila 549,5
690 N-etil-4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)óxi]piperidino-1-carboxamida 548,5
691 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)óxi]piperidino-1-carboxilato de terc-butila 577,3
692 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)óxi]piperidino-1-sulfonamida 556,5
693 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 546,3
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 248/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
694 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 602,4
695 N,N-dimetil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 559,2
696 N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 545,2
697 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 614,3
698 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
699 N-(2-hidroxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 575,4
700 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
701 N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 602,4
702 N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 644,4
703 1-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 628,4
704 4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina 399,3
705 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 519,7
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 249/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
706 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia 519,2
707 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia 518,2
708 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 561,3
709 1 -(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 543,2
710 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4il)ureia 533,7
711 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}ureia 513,7
712 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-quinolin-3-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]-3-piridin-4-ilureia 505,7
713 1-(dietilcarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]piridínio 588,3
714 1-{4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 452,6
715 4-[({4-[4-(2-metoxietóxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 509,4
716 4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5triazin-2-il)anilina 395,3
717 1 -[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia 515,8
718 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 498,6
719 1 -(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 530,4
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 250/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
720 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-Nmetilbenzamida 535,5
721 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 521,5
722 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-metil-N-[2(metilamino)etil]benzamida 521,5
723 1-[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 533,5
724 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4- metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia 547,5
725 4-({[4-(4-metóxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1iletil)benzamida 561,5
726 1 -(4-etenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 514,3
727 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 601,1
728 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 508
729 1-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}ureia 575,5
730 1-(4-{4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 492,9
731 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 463,4
732 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia 477,4
733 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 489,4
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 251/328
248/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
734 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 518,4
735 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 506,5
736 1-{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 436,3
737 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 434,3
738 4-[4-(6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina 371,3
739 7-[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-9oxa-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato de terc-butila 484,4
740 1-{4-[4-(6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 491,3
741 7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4- ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-9-oxa-3,7- diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato de terc-butila 604,4
742 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3,3,1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3piridin-4-ilureia 504,4
743 1 -{4-[4-(7-metil-9-oxa-3,7-diazabicicl o[3,3,1] non-3-il)- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilureia 518,4
744 1-{4-[4-(7-acetil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3,1]non-3- il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilureia 546,4
745 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oxa-3,7- diazabiciclo[3,3,1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 582,5
746 1-(2-cloropiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 523,3
747 1-(2,3'-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 566,4
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 252/328
249/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
748 N-[4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2- il]glicinato de terc-butila 417,2
749 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 523,3
750 N-[4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2- il]glicina 361,3
751 1,3-bis{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 763,5
752 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 642,4
753 N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 657,4
754 1 -{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 642,4
755 1-{4-[(4-ciclopentilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 668,4
756 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1ilcarbonil)fenil]ureia 600,4
757 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-morfolin-4ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia 684,4
758 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2pirrolidin-1-iletil)benzamida 628,4
759 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2piperidin-1-iletil)benzamida 642,4
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 253/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
760 1-[4-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenil]-3-{4-[4- morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 682,5
761 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-pirrolidin-1ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia 668,5
762 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(tiomorfolin-4ilcarbonil)fenil]ureia 617,3
763 1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}ureia 601,4
764 ácido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 532,3
765 1 -{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1] non-9-i l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 505,3
766 1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 587,4
767 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 658,4
768 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-metilbenzamida 632,4
769 1 -{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1] non-9-i l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 630,4
770 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metila 562,3
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 254/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
771 ácido 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 548,3
772 1 -{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1] non-9-i l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1 ilcarbonil)fenil]ureia 616,3
773 1 -{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1] non-9-i l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 658,3
774 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]- N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 644,3
775 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]- N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 658,4
776 1 -{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1] non-9-i l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-pirrolidin1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia 684,4
777 1-[4-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenil]-3-{4-[4-(3,7dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6-morfolin-4-il1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 698,4
778 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]- N-(2-piridin-2-iletil)benzamida 652,4
779 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]- N-(2-piridin-4-iletil)benzamida 652,4
780 N-[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]benzenossulfonamida 413,2
781 N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)benzenossulfonamida 533,4
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 255/328
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
782 N-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il}benzenossulfonamida 630,3
783 N-(4-{4-[({4-[2- (dimetilamino)etóxi]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzenossulfonamida 619,3
784 N-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)benzenossulfonamida 658,3
785 N-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piperazin-1- ilcarbonil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2il}benzenossulfonamida 644,4
786 N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il]carbonil}fenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il1,3,5-triazin-2-il]benzenossulfonamida 686,4
787 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il- 6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 660,4
788 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 646,4
789 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metila 590,3
790 ácido 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 576,2
791 1 -{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non- 9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 503,2
792 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 628,5
793 1 -{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non- 9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1- ilcarbonil)fenil]ureia 614,5
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 256/328
253/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
794 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 656,5
795 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 630,4
796 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
797 N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 603,4
798 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1iletil)benzamida 642,4
799 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1iletil)benzamida 656,4
800 1 -{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non- 9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-pirrolidin-1ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia 682,5
801 N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 656,6
802 N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,5
803 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 628,3
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 257/328
254/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
804 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 642,5
805 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 656,3
806 1 -{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1] non-9-i l)-6morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 644,5
807 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 489,2
808 1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}ureia 506,2
809 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(1H-pirazol-3-il)ureia 478,2
810 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 642,2
811 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 642,5
812 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5-il)1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 628,2
813 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 614,2
814 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1ilcarbonil)fenil]ureia 600,3
815 N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 602,5
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 258/328
255/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
816 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,3
817 2-terc-butóxi-4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5- triazina 360,1
818 1-(4-{4-[(6S)-6-hidróxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4- ilureia 505,2
819 1-(4-{4-[6-(benzilóxi)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4- ilureia 595,2
820 1-(4-{4-[(6R)-6-hidróxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4ilureia 505,2
821 1-(4-{4-[(6R)-6-(benzilóxi)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 595,2
822 1-{4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]fenil}-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 649,1
823 1 -[4-(4,6-di-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-9-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]ureia 644,3306
824 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 628,5, 314,8, 356,8
825 1 -(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 628,5, 314,8, 356,8
826 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-[4-(6morfolin-4-il-4-oxo-4,5-di-hidro-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureia 519,1, 280,5, 260
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 259/328
256/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
827 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia
828 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1 -il]-6-morfolin-4il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin- 1 -il]carbonil}fenil)ureia 671,4; 336,2; 224,5;
829 1 -{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1 metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il}fenil)ureia 657,4; 329,2; 219,8;
830 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin2-il]fenil}ureia 587,6; 314,8; 294,3;
831 1 -(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]ureia
832 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]ureia
833 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia 615,5; 308,3; 328,8;
834 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il- 6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 589,5; 295,3;
835 1-{4-[4-(azetidin-3-ilóxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 449,1; 225,1;
836 N-(1-metiletil)-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2il)óxi]azetidino-1-carboxamida 534,4; 267,7;
837 N-{1-[(4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4il}acetamida 658,5; 329,8;
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 260/328
257/316
Exemplo Nome MS (ESI) m/z
838 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1il]carbonil}fenil)ureia 658,8; 329,8;
839 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-[4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8ilcarbonil)fenil]ureia 629,7; 315,3;
840 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-cianopiperidin-1-il)carbonil]fenil}ureia
841 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]carbonil}fenil)ureia
842 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)-3-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]carbonil}fenil)ureia
843 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2- il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 657,6; 329,3; 233,6;
844 1 -(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2- il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 657,5; 329,3;
845 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4- [(2-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia
846 1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan- 1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperazin-1ilcarbonil)fenil]ureia
847 1 -(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2- il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia
848 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4- [(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia 616,3; 638,3; 654,3;
849 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4- {[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia
850 1-(4-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
851 1-(4-{[(3R)-4-ciclobutil-3-metilpiperazin-1- il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}ureia
852 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4- {[(3R)-3-metil-4-(propan-2-il)pi perazi n-1il]carbonil}fenil)ureia
853 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4- {[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)ureia
854 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1 il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
855 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)- 1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}ureia
856 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)ureia
857 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6- [4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
858 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-(morfolin-4- il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
859 1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)- 6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)ureia
860 N-(2-metoxietil)-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan- 2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
861 1-[4-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)fenil]-3-(4-{4(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia 643,4;
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Exemplo Nome MS (ESI) m/z
862 1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan- 1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(propan-2-il)-1,4- diazepan-1-il]carbonil}fenil)ureia
863 1 -(4-{[(3S)-4-ciclobutil-3-metilpiperazi n-1il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia
864 1 -(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazi n-1-il]carbonil}fenil)-3{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
865 1-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-tri metilpiperazin-1 il)carbonil]fenil}ureia
866 1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3- {4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5triazin-2-il]fenil}ureia
867 1-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4- [4-(morfolin-4-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}ureia
868 1 -(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
869 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
MÉTODOS DE ENSAIO DE MTOR QUINASE [001391] Ensaios de mTOR humano (vide Toral-Barza, et al. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005 24;332(1):304-10 de junho) com enzima purificada são executados em placas de 96 poços através de formato de DELFIA como segue. As enzimas são diluídas primeiro em tampão de ensaio de quinase (10 mM de HEPES (pH 7,4), 50 mM de NaCl, 50 mM de β-glgelorofosfato, 10 mM de MnCk, 0,5 mM de DTT, 0,25 mM de microcistina LR, e 100 mg/ml de B SA). Para cada poço, 12 μΙ da enzima diluída são brevemente misturados com 0,5 μl de inibidor de
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260/316 teste ou dimetilsulfóxido de veículo de controle (DMSO). A reação de quinase é iniciada adicionando 12,5 μΙ de tampão de ensaio de quinase contendo ATP e His6-S6K para dar um volume de reação final de 25 μl contendo 800 ng/mL de FLAG-TOR, 100 mM de ATP e 1,25 mM de His6-S6K. A placa de reação é incubada por 2 horas (linear a 1-6 horas) em temperatura ambiente com agitação suave e depois terminada somando 25 μl de tampão de Parada (20 mM de HEPES (pH 7,4), 20 mM de EDTA, 20 mM de EGTA). A detecção de DELFIA do His6-S6K fosforilado (Thr-389) é executada em temperatura ambiente usando um anticorpo de anti-P(T389)-p70S6K monoclonal (1A5, Sinalização de Célula) marcado com Európio-N1-ITC (Eu) (10,4 Eu por anticorpo, PerkinElmer). O tampão de Ensaio de DELFIA e a solução de Intensificação podem ser comprados de PerkinElmer. 45 μl da mistura de reação de quinase terminada são transferidos para uma placa MaxiSorp (Nunc) contendo 55 μl de PBS. O His6-S6K é deixado ligarse por 2 horas após as quais os poços são aspirados e lavados uma vez com PBS. 100 μl de tampão de Ensaio de DELFIA com 40 ng/mL de anticorpo de Eu-P(T389)-S6K são adicionados. O anticorpo de ligação é continuado durante 1 hora com agitação suave. Os poços são depois aspirados e lavados 4 vezes com PBS contendo 0,05% de Tween-20 (PBST). 100 μl de solução de Intensificação de DELFIA são adicionados a cada poço e as placas são lidas em uma leitora de placa modelo Victor de PerkinElmer. Os dados obtidos são usados para calcular a atividade enzimática e a inibição da enzima através de inibidores potenciais. PROTOCOLOS DE ENSAIO DE POLARIZAÇÃO POR FLUORESCÊNCIA DE PI3K-ALFA E PI3K-GAMA [001392] O tampão de reação era 20 mM de HEPES, pH 7,5, 2 mM de MgCl2, 0,05% de CHAPS; e 0,01% de pME (adicionado fresco). O Tampão de Parada/Detecção era 100 mM de HEPES, pH 7,5, 4 mM de EDTA, 0,05% de CHAPS; ATP 20 mM em água; PIP2 (diC8, Echelon,
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Salt Lake City Utah cat no #P-4508) 1 mM em água (MW=856,5). O GST-GRP era 1,75 mg/ml ou 1,4 mg/ml em 10% de glgelorol. O detector Vermelho (TAMRA) era 2,5 μΜ. Placas fluorescentes de polipropileno pretas de 384 poços de Nunc foram usadas para ensaios de PI3K.
[001393] O ensaio é corrido colocando 5 μl de enzima diluída por poço, depois 5 μl de composto diluído (ou 9,5 μl de enzima depois 0,5 μl de composto em DMSO) são adicionados e misturados. Depois, 10 μl de substrato são adicionados para iniciar a reação. As amostras são incubadas 30-60 minutos, depois a reação é parada adicionando 20 μl da mistura de parada/detector. PI3K é diluída com tampão de reação (por exemplo, 5 μl ou 7,5 μl de PI3K em 620 μl de tampão de reação), e 5 μl de enzima diluída são usados por poço. Uma porção de 5 μl do tampão de reação ou do fármaco diluído em tampão (por exemplo, 4 μL/100 so DMSO final é 1% em reação) é acrescentada a cada. Pipetar e misturar para cima e para baixo as amostras. Alternativamente, a enzima pode ser diluída em 1215 μι Neste caso 9,8 μl são adicionados por bem e 0,2 μl de composto é adicionado em DMSO.
[001394] Para preparar 1 ml de solução de substrato, 955 μl de tampão de reação, 40 μl de PIP2, e 2,5 μl de ATP são misturados. 10 μl de substrato são adicionados a cada poço para iniciar a reação. Isto resulta em 20 μM de PIP2, e 25 μM de ATP por reação. A mistura de parada/detector é preparada misturando 4 μl de detector Vermelho e 1,6 μl ou 2,0 μl de GST-GRP com 1 ml de tampão de parada que resulta em 10 nM de sonda e 70 nM de GST-GRP. 20 μl da mistura de parada/detector são adicionados a cada poço para parar a reação. As placas são lidas após 30-90 minutos mantendo as soluções de sonda vermelha na escuridão. Para o ponto de tempo zero, a mistura de parada/detector é acrescentada à enzima logo antes de adicionar o substrato. Para um controle extra, a mistura de parada/detector é acrescentada ao tampão (nenhuma enzima) e ao substrato ou só ao
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262/316 tampão (nenhum substrato). Preparações de PI3K agrupadas tiveram uma concentração de proteína de 0,25 mg/ml. A reação recomendada tem 0,06 μΙ por 20 μΙ (0,015 μg/20 μΙ) ou 0,01125 pg/15 μΙ ou 0,75 μg/ml. [001395] As placas são lidas em máquinas com filtros para TAMRA. As unidades são mP sem controle de enzima lendo app 190-220 unidades de mP. Enzima completamente ativa reduz a polarização de fluorescência até 70-100 mP após 30 minutos. Um composto ativo aumenta os valores de mP a meio caminho para controle ou para unidades de 120-150 mP.
MÉTODOS DE ENSAIO DE CRESCIMENTO DE CULTURA DE CÉLULA IN VITRO [001396] Linhagens celulares usadas são linhagens de célula tumoral de MDA-MB-361 de mama humano, PC3-mm2 de próstata humano, e LNCap de próstata humano. Células são banhadas em placas de cultura de 96 poços em cerca de 3000 células por poço. No dia seguinte à colocação nas placas, várias concentrações de inibidores de PI3K em DMSO são acrescentadas às células (concentração de DMSO final em ensaios de célula é 0,25%). Três dias após tratamento de fármaco, densidades das células viáveis são determinadas através de conversão metabólica mediada por célula da tintura MTS, um indicador bem estabelecido da proliferação de célula in vitro. Ensaios de crescimento de célula são executados usando kits comprados de Promega Corporation (Madison, WI), seguindo o protocolo fornecido pelo vendedor. Medir a absorbância a 490 nm gera os resultados do ensaio de MTS. Efeito do composto na proliferação de célula é avaliado com relação ao crescimento da célula de controle sem tratar. A concentração de fármaco que conferiu 50% de inibição de crescimento é determinada como IC50 (μΜ).
ENSAIO DE HSMG-1 QUINASE [001397] O ensaio de quinase DE SMG-1 humano (hSMG-1) emprega
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263/316 a proteína de hSMG-1 recombinante preparada de células HEK293 transientemente transfeccionadas e uma proteína de substrato de fusão GST-p53 (aa 1-70) derivada do gene supressor de tumor celular p53. O ensaio rotineiro é executado em um formato de placa de 96 poços como segue. As enzimas foram primeiro diluídas em tampão de ensaio de quinase (10 mM de HEPES, pH 7,4, 50 mM de NaCl, 0,2 mM de DTT, 50 mM de β-glgelorofosfato, 0,5 μΜ de microcistina LR, 10 mM de MnCh). Para cada poço, 12 μΙ da enzima diluída foram brevemente misturados com 0,5 μl de inibidor de teste ou dimetilsulfóxido de veículo de controle (DMSO). A reação de quinase foi iniciada adicionando 12,5 μl de tampão de ensaio de quinase contendo ATP e GST-p53 para dar um volume de reação final de 25 μl contendo 400-800 ng/mL de FlaghSMG-1, 0,5 μς de GST-p53, 10 μM de ATP. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante 1,0 hora antes de ser terminada pela adição de 25 μl de solução de batente. A mistura de ensaio foi depois transferida para Placas FluoroNunc com Superfície MaxiSorp (Nunc #439454). As placas foram incubadas em temperatura ambiente durante 2 h (4°C durante a noite) para alcançar ligação eficiente da proteína do substrato à placa. As placas foram aspiradas, lavadas com PBS. Proteínas de fosfo-substrato foram detectadas incubando durante 1 hora com 125 ng de anticorpo secundário anti-camundongo marcado com európio (PerkinElmer AD2027) e o anticorpo monoclonal fosfo(S15)-p53 primário (Célula Sinal #9286) em 100 μl de tampão de ensaio DELFIA (PerkinElmer #1244-111). As placas foram depois lavadas e incubadas para 0,5 hora com 100 μl de solução de intensificação DELFIA (PerkinElmer #1244-105). Os resultados do ensaio DELFIA são registrados em uma Leitora de Placa Victor (PerkinElmer). Os dados obtidos foram usados para calcular a atividade enzimática e a inibição da enzima através de inibidores potenciais. [001398] A tabela 2 mostra os resultados dos ensaios de PI3K-a,
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ΡΙ3Κ-γ, e mTOR quinase.
TABELA 2
Exemplo IC50 ΡΙ3Κα nM IC50 ΡΙ3Κγ nM IC50 mTOR μΜ
1 3 29 0,0013
2 2 35 0,001
3 3 27 0,00385
4 2 23 0,0017
5 17 438 0,0063
6 6 53 0,006
7 >10000 >100000 >4,0000
8 20 220 0,008
9 10 65 0,004
10 75 289 0,068
11 61 528 0,00925
12 248 815 0,011
13 51 879 0,0115
14 25 154 0,00845
15 23 177 0,0025
16 >10.000 >100000 0,01205
17 8 90 0,01395
18 9 71 0,036
19 23 206 0,039
20 41 258 0,0305
21 22 92 0,00175
22 12 142 0,00475
23 18 51 0,00205
24 22 99 0,0027
25 58 105 0,00405
26 680 10.000 0,0025
27 1230 >10.000 0,00415
28 54 5550 0,00095
29 2690 >10.000 0,0028
30 2120 >10.000 0,00265
31 142 3520 0,00049
32 45 2540 0,00029
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Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
33 NA NA 0,091
34 9 95 0,00049
35 6 54 0,00021
36 17 150 0,00051
37 39 155 0,00195
38 7 91 0,00028
39 14 75 0,00032
40 21 136 0,00066
41 69 122 0,0013
42 86 290 0,00335
43 28 35 0,00165
44 NA NA 0,0135
45 NA NA 0,0036
46 208 4920 0,024
47 13 52 0,0016
48 6 40 0,0018
49 3 21 0,01
50 1 21 0,002
51 1 15 0,0019
52 2 38 0,001
53 45 403 0,024
54 10 88 0,00475
55 205 1580 0,05
56 122 444 0,015
57 8 74 0,0165
58 13 85 0,0025
59 3 30 0,00105
60 5 36 0,0018
61 9 32 0,00076
62 2 24 0,00068
63 5 36 0,00195
64 1457 1190 1,5
65 15 83 0,00505
66 7 30 0,00165
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Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
67 6 48 0,00145
68 0,3 7 0,00057
69 0,4 8 0,00085
70 2 20 0,0007
71 0,4 8 0,00067
72 2 19 0,00085
73 0,3 7 0,00077
74 0,4 8 0,00063
75 0,6 10 0,00075
76 0,4 8 0,00067
77 0,3 4 0,00068
78 3 23 0,00085
79 773 193 0,0051
80 851 2120 0,00715
81 2 38 0,001
82 3 21 0,0089
83 1 15 0,0019
84 10 88 0,00475
85 45 403 0,018
86 122 444 0,01
87 205 1580 0,05
88 8 74 0,0165
89 10 31 0,0016
90 8 42 0,00083
91 6 73 0,00071
92 11 92 0,00235
93 12 133 0,00855
94 5 56 0,001
95 48 101 0,00275
96 NA NA 0,0012
97 NA NA 0,0011
98 1350 9000 2,1
99 1520 7500 0,46
100 5 38 0,0035
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Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
101 6 33 0,00044
102 6 84 0,0061
103 3 73 0,0053
104 19 234 0,015
105 14 112 0,0305
106 393 1840 0,00755
107 115 1490 0,019
108 586 4150 0,019
109 1460 2960 0,0735
110 884 3510 0,029
111 116 1830 0,0023
112 488 777 0,012
113 NA NA 0,0037
114 106 1180 0,00315
115 109 2000 0,0032
116 1740 2310 0,0027
117 177 3000 0,083
118 379 297 0,195
119 1240 7530 0,14
120 262 1550 0,079
121 1850 4000 0,0435
122 1160 9500 0,0745
123 760 6350 0,115
124 1650 9650 0,155
125 840 8750 0,016
126 510 5510 0,0195
127 1390 4730 0,0515
128 1330 10.000 0,031
129 7217 10.000 2,35
130 14 132 0,008
131 25 336 0,0145
132 14 234 0,026
133 39 8890 0,043
134 20 183 0,0245
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 271/328
268/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
135 15 143 0,034
136 208 4920 0,024
137 9 117 0,00855
138 123,5 459 0,0435
139 24 43 0,074
140 27 100 0,027
141 241 3380 0,026
142 3 50 0,0011
143 2 22 0,0012
144 NA NA NA
145 574 1000 0,009
146 >10000 >100000 0,003
147 1930 6830 0,006
148 300 620 0,008
149 889 1400 0,08
150 832 >10.000 0,005
151 0,6 8117 0,007
152 2 5 0,002
153 868 10.000 0,015
154 275 3820 0,064
155 2300 4940 0,016
156 746 10.000 0,053
157 1451 7090 0,17
158 300 1290 0,007
159 133 3920 0,002
160 358 9070 0,007
161 39 155 0,03
162 10 495 0,023
163 2 9 0,0039
164 378 1380 4
165 9 101 0,028
166 4 33 0,06
167 0,8 7 0,00068
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 272/328
269/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
168 1 3 0,0036
169 408 7960 0,0083
170 384 9500 0,004
171 300 9500 0,0012
172 435 10.000 0,008
173 1210 10.000 0,084
174 861 727 0,0021
175 549 453 0,0048
176 1120 3730 0,022
177 5840 4120 0,0016
178 >10.000 >10.000 0,014
179 1 13 0,001
180 531 8000 0,0016
181 426 6730 0,011
182 308 5000 0,003
183 526 11000 0,014
184 30 143 0,004
185 1 18 0,0029
186 28 221 0,006
187 3 24 0,0035
188 7540 2380 0,011
189 19 203 0,028
190 780 1320 0,0063
191 435 4630 0,016
192 1120 453 0,043
193 401 3133 0,0008
194 NA NA 0,027
195 115 498 0,021
196 6 55 0,013
197 2 36 0,024
198 2 33 0,002
199 44 144 0,001
200 14 128 0,0065
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 273/328
270/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
201 28 606 0,0009
202 NA NA 0,0055
203 NA NA 0,001
204 NA NA 0,0035
205 NA NA 0,002
206 NA NA 0,056
207 NA NA 0,00084
208 Na NA 0,0005
209 24 99 0,009
210 6 31 NA
211 80 108 0,006
212 902 8770 0,0064
213 5280 10.000 0,0095
214 2670 10.000 0,0029
215 187 3160 0,0012
216 521 7030 0,003
217 253 3230 0,0032
218 279 2780 0,0026
219 561 8280 0,0059
220 275 2830 0,0035
221 214 4280 0,0027
222 152 572 0,0005
223 2 200 NA
224 444 5870 0,0004
225 109 388 0,047
226 75 294 0,062
227 23 81 0,0073
228 46 280 0,051
229 19 70 0,00077
230 22 119 0,0012
231 4 63 0,0025
232 6 37 0,083
233 55 121 0,0079
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 274/328
271/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
234 4534 9534 NA
235 3206 4110 NA
236 3 15 0,011
237 2 23 0,003
238 1 10 0,0036
239 11 38 0,0032
240 1 6 0,0016
241 6 23 0,009
242 2 24 0,007
243 1 9 0,0077
244 1 9 0,0051
245 1 13 0,01
246 1 12 0,015
247 2 5 0,019
248 2 18 0,0064
249 25 216 0,002
250 21 190 0,0009
251 2 21 0,006
252 22 184 0,018
253 8 267 0,009
254 63 253 0,017
255 48 85 0,016
256 68 182 0,032
257 90 323 0,085
258 403 6170 0,0023
259 408 5410 0,0024
260 417 4730 0,0009
261 158 2530 0,00031
262 105 954 0,00029
263 3 20 0,001
264 947 5440 NA
265 1079 10.000 0,0015
266 16 93 0,0017
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 275/328
272/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
267 17 58 0,0035
268 12 41 0,00039
269 6 140 0,08
270 68 318 0,16
271 2 23 0,013
272 5 54 0,03
273 4 33 0,0008
274 34 616 0,059
275 46 711 0,07
276 34 597 0,06
277 30 276 0,06
278 26 344 0,25
279 10 70 0,035
280 5 29 0,004
281 2188 4981 2,8
282 10 32 0,0047
283 1 11 0,0031
284 0,7 12 0,0009
285 1127 3433 0,001
286 4195 10.000 120
287 253 3304 0,00016
288 226 2784 0,00097
289 955 3880 0,0015
290 97 166 0,15
291 368 711 0,19
292 1501 3693 0,07
293 764 533 0,5
294 9 26 0,018
295 19 81 0,029
296 13 35 0,021
297 38 70 0,01
298 2 24 0,021
299 3 34 0,08
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 276/328
273/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
300 39 106 0,0053
301 21 58 0,0008
302 35 263 0,036
303 NA NA 0,017
304 2 18 0,0025
305 1 18 0,0006
306 1 19 0,0021
307 3 30 0,0028
308 3 14 0,0029
309 12 95 0,0035
310 14 82 0,0059
311 40 125 0,012
312 3440 10.000 0,037
313 1730 7490 0,037
314 1820 10.000 0,08
315 1100 7900 0,005
316 1410 2690 0,071
317 216 6830 0,084
318 15,5 679 0,855
319 80 1446 0,0044
320 3,3 25 0,0129
321 25 116 0,0165
322 2,4 30 0,006
323 2,9 32 0,007
324 1 22 0,0052
325 74 6244 0,0046
326 830 6189 0,0122
327 394 5899 0,0063
328 261 14,000 0,0046
329 9,5 385 0,00068
330 42 827 0,0033
331 NA NA 0,0035
332 NA NA 0,011
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 277/328
274/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
333 NA NA 0,0058
334 16 680 0,0009
335 81 144 0,004
336 40 44 0,0036
337 7 98 0,07
338 3 77 0,022
339 71 485 0,09
340 92 706 0,046
341 10 48 0,012
342 20 127 0,0066
343 97 6700 0,04
344 1610 4140 1,5
345 43 112 0,08
346 43 89 0,023
347 796 8440 NA
348 1030 10.000 NA
349 59 163 NA
350 1 7 NA
351 3 16 0,0042
352 13,5 732 0,00024
353 8,5 501 0,00022
354 69 6224 0,0046
355 830 6189 0,012
356 394 5899 0,0063
357 261 14000 0,0046
358 9 363 0,00068
359 42 827 0,0034
360 6672 >10000 0,082
361 6028 >10000 0,0013
362 3090 >10000 0,00074
363 1097 7142 0,00077
364 1465 8038 0,0035
365 6340 >10000 0,0012
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 278/328
275/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
366 585 2996 0,0011
367 499 4076 0,001
368 109 1936 0,00068
369 362 2560 0,0013
370 483 3502 0,00085
371 389 2256 0,00084
372 961 7245 0,00025
373 70 2962 0,00016
374 64 3915 0,00014
375 44 2589 0,00015
376 2602 >10000 0,0023
377 2614 4718 0,0039
378 2506 5375 0,0054
379 4749 5255 0,0073
380 3344 3559 0,0051
381 2955 5395 0,0059
382 522 4306 0,0045
383 2978 3609 0,0061
384 4220 5381 0,0064
385 3397 4692 0,0057
386 5122 4476 0,0042
387 3416 2858 0,0032
388 3450 4285 0,0048
389 4766 5663 0,0065
390 2467 2354 0,012
391 2398 4000 0,0096
392 1178 2781 0,0055
393 444 1539 0,0036
394 592 3226 0,0088
395 584 2221 0,014
396 586 2432 0,01
397 173 2073 0,00016
398 644 3909 0,00021
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 279/328
276/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
399 330 1691 0,0011
400 846 4099 0,0017
401 413 3247 0,002
402 543 3643 0,0018
403 314 2383 0,00075
404 63 433 0,00069
405 50 193 0,00064
406 478 1881 0,00038
407 766 2255 0,00052
408 876 3342 0,00072
409 856 4487 0,0015
410 826 5684 0,0023
411 1896 >10000 0,0036
412 1230 7483 0,0073
413 1518 >10000 0,0092
414 969 5453 0,0069
415 787 3263 0,00038
416 446 2505 0,00055
417 656 4299 0,0011
418 520 3476 0,0015
419 610 4272 0,0017
420 593 4363 0,00063
421 414 1571 0,00072
422 269 1221 0,00079
423 610 1854 0,0011
424 576 1871 0,0014
425 309 2383 0,0012
426 1224 8477 0,053
427 580 1419 0,0013
428 450 840 0,0014
429 483 1005 0,0019
430 402 484 0,0017
431 43 340 0,001
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 280/328
277/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
432 90 480 0,00069
433 220 1510 0,0023
434 571 4740 0,00056
435 643 4603 0,00075
436 749 3119 0,00062
437 381 1612 0,00056
438 77 663 0,00081
439 182 1283 0,00042
440 1006 >10000 0,0012
441 970 >10000 0,0012
442 1756 >10000 0,0015
443 427 1883 0,00089
444 60 1099 0,00057
445 100 1002 0,00041
446 835 4013 0,00082
447 390 2802 0,0019
448 519 >10000 0,0023
449 287 1640 0,0019
450 76 888 0,0017
451 85 702 0,0014
452 41 502 0,00055
453 659 4273 0,0033
454 278 1490 0,0002
455 113 1390 0,0003
456 150 1547 0,0007
457 63 839 0,0002
458 33 512 0,0002
459 26 483 0,0003
460 143 1083 0,0004
461 482 4415 0,0011
462 < 0,001
463 0,017
464 0,001
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 281/328
278/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
465 0,001
466 0,001
467 < 0,001
468 < 0,001
469 0,023
470 0,007
471 0,000
472 0,035
473 0,035
474 0,048
475 18,500
476 0,005
477 14,000
478 1,1 6,0 0,00089
479 < 2,1 14,0 0,0017
480 13,0 53,0 0,0029
481 11,0 65,0 0,0023
482 0,6 10,0 0,00305
483 28,5 150,0 0,00155
484 1,0 8,0 0,00063
485 1,4 10,0 0,00125
486 1,1 7,0 0,0045
487 32,3 27,0 0,0018
488 42,0 180,0 0,0034
489 3671,7 9045,0 0,0022
490 586,0 1077,0 0,0116
491 3,5 17,0 0,0011
492 6,5 35,0 0,018
493 2924,0 1078,0 0,0325
494 16,5 104,0 0,0042
495 <1,00 6,0 0,00195
496 NA NA NA
497 3,0 19,0 0,0046
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 282/328
279/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
498 <1,70 2,5 0,00235
499 <1,90 4,5 0,0022
500 0,4 10,0 0,00109
501 <1,75 6,5 0,00069
502 0,5 6,0 0,001
503 0,5 1,8
504 1,8 10,0 0,00135
505 0,6 5,0 NA
506 0,3 7,0 NA
507 1,6 8,7 0,0032
508 <1,9 12,5 0,00097
509 11,5 662,5 0,00045
510 1,1 6,3 0,00089
511 2,3 10,3 0,00052
512 <1,9 10,0 0,00012
513 <2,4 12,0 0,00012
514 1,6 15,0 0,00017
515 0,4 7,6 0,00155
516 2,1 17,0 NA
517 3,4 18,5 0,00106
518 0,9 6,5 0,0011
519 <1,1 4,8 0,00071
520 1,4 8,0 0,00038
521 1,4 6,0 0,0003
522 1,4 7,5 0,00106
523 3,2 9,5 0,00043
524 0,8 10,0 0,00026
525 NA NA NA
526 96,5 6701,5 0,0475
527 20,5 127,0 0,0093
528 1612,0 4140,0 1,6
529 10,5 48,5 0,0155
530 92,0 705,5 0,0495
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 283/328
280/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
531 71,5 484,5 0,08
532 3,0 76,5 0,019
533 7,0 98,5 0,0705
534 2,1 11,1 0,0534
535 43,5 112,0 0,0815
536 1,5 13,0 0,0094
537 43,5 89,0 0,000022
538 333,0 197,0 0,000125
539 1,1 16,0 0,0000085
540 54,0 121,0 0,0000034
541 28,000 57,000 0,017
542 8,000 67,000 0,0215
543 3,500 15,500 0,042
544 3,500 20,500 0,017
545 4,000 17,000 0,0109
546 3,500 73,500 0,000225
547 11,000 70,000 0,00775
548 40,000 387,000 0,00975
549 724,000 4541 0,0265
550 47,000 374,000 0,0124
551 24,000 117,500 0,01
552 11,500 127,000 0,00355
553 12,500 72,000 0,0195
554 15,000 156,500 0,0119
555 87,500 378,500 0,405
556 8,500 54,000 0,0044
557 18,000 64,000 0,00855
558 17,000 41,000 0,0061
559 2,000 13,500 0,01005
560 269,000 504,500 0,1
561 11,5 59,0 0,006
562 1,0 10,5 0,004
563 2,5 33,5 0,003
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 284/328
281/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
564 0,6 16,5 0,001
565 4,1 38,0 0,001
566 2,6 18,0 0,002
567 14,5 90,0 0,002
568 3,5 18,0 0,010
569 74,5 375,0 0,008
570 5,5 48,0 0,013
571 21,0 108,0 0,000
572 0,9 15,0 0,000
573 6,5 64,0 0,004
574 1,0 12,5 0,006
575 3,0 19,0 0,015
576 761,0 2081,0 0,140
577 63,0 104,0 0,030
578 2406,0 2511,0 2,100
579 462,0 658,0 0,120
580 465,0 1315,0 0,100
581 113,5 461,0 0,037
582 513,0 1094,0 0,230
583 123,0 718,0 0,048
584
585 65,0 131,0 0,012
586 947,0 1246,0 0,365
587 350,0 675,0 0,100
588 524,5 2249,0 0,054
589 718,0 1615,0 0,057
590 343,0 403,5 0,049
591 250,0 726,0 0,033
592 25,5 122,0 0,009
593 40,0 143,0 0,012
594 349,5 744,0 0,022
595 6,5 58,5 0,010
596 5,0 40,5 0,013
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 285/328
282/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
597 5,0 58,0 0,011
598 5,5 40,0 0,010
599 64,5 190,0 0,013
600 45,5 161,5 0,008
601 3,5 57,5 0,003
602 7,0 46,5 0,011
603 8,5 50,5 0,017
604 3,5 55,5 0,010
605 2,2 46,0 0,003
606 12,0 87,0 0,026
607 12,0 94,0 0,019
608 9,0 107,0 0,005
609 11,5 93,5 0,003
610 3,5 50,5 0,005
611 18,5 151,5 0,013
612 5,5 67,0 0,061
613 3,8 53,5 0,001
614 2,7 32,5 0,001
615 26,5 115,5 0,001
616 4,0 58,5 0,001
617 2,5 27,0 0,001
618 2,0 18,5 0,001
619 33,0 137,0 0,001
620 4,0 32,5 0,003
621 3,5 43,5 0,001
622 3,0 50,5 0,000
623 12,5 104,0 0,001
624 17,5 58,5 0,001
625 16,5 102,5 0,003
626 59,0 207,5 0,001
627 18,5 101,5 0,002
628
629 26,0 95,0 0,004
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 286/328
283/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
630 13,5 84,5 0,001
631 28,0 133,0 0,004
632 15,0 74,5 0,001
633 11,5 175,0 0,001
634 6,0 121,5 0,000
635 22,0 377,5 0,000
636 231,0 468,5 0,027
637 21,5 190,5 0,004
638 16,0 113,5 0,002
639 14,5 123,0 0,001
640 345,0 795,0 2,800
641 88,5 275,5 0,007
642 69,0 254,5 0,001
643 6,2 42,5 0,007
644 7,8 59,5 0,001
645 105,0 230,5 0,120
646 23,0 85,5 0,006
647 24,3 107,0 0,003
648 2,0 27,0 0,003
649 6,4 38,0 0,006
650 23,5 103,5 0,022
651 71,0 247,5 0,014
652 36,0 84,5 0,004
653 4,1 34,0 0,007
654 6,0 70,0 0,008
655 91,5 745,5 0,625
656 73,0 651,0 0,019
657 11,5 127,5 0,385
658 41,5 265,0 0,020
659 3621,0 10000,0 0,720
660 7,5 168,5 0,305
661 56,5 461,5 0,580
662 34,3 197,0 0,770
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 287/328
284/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
663 47,3 296,0 0,590
664 NA NA NA
665 71,0 283,5 0,445
666 11,5 662,5 0,000
667 102 1081 0,000405
668 122 625,000 0,00056
669 8,0 89,0 0,00048
670 5,0 53,0 0,000212
671 17,5 150,5 0,000505
672 39,5 154,5 0,00195
673 7,0 98,7 0,00043
674 14,0 74,5 0,000325
675 21,0 135,5 0,00066
676 69,5 122,0 0,0013
677 86,5 290,0 0,00335
678 21,3 45,3 0,001168
679 1575,0 9500,0 0,0135
680 504,0 2083,0 0,0036
681 2547 >10.000 0,091
682 84,3 1282,5 0,0885
683 121,3 1329,0 0,025
684 154,3 2345,0 0,0235
685 7,0 26,5 0,000825
686 77,0 540,0 0,026
687 4,0 39,5 0,00485
688 3,0 35,5 0,008
689 217,4 2482 0,03902
690 5,0 83,5 0,000525
691 6,0 199,0 0,00135
692 3,2 29,0 0,00375
693 69,0 289,0 0,00135
694 2,0 40,0 0,000245
695 4,0 70,5 0,00028
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 288/328
285/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
696 4,5 73,5 0,000275
697 2,7 42,7 0,000459
698 2,7 44,7 0,000302
699 5,0 62,5 0,0003
700 2,5 41,5 0,00053
701 2,0 25,0 0,00036
702 6,5 125,5 0,000555
703 1,5 23,5 0,00051
704 7217 >10.000 2,35
705 13,5 132,0 0,0124
706 25,5 336,0 0,0145
707 14,0 234,5 0,034
708 39,5 8890,5 0,043
709 20,0 182,5 0,0245
710 15,5 143,5 0,034
711 207,5 4919,5 0,02
712 9,5 117,0 0,00855
713 36,0 444,0 0,0009
714 15,5 69,0 0,00645
715 59,5 146,5 0,006
716 NA NA NA
717 444,0 5874,0 0,000395
718 40,5 210,5 0,055
719 17,5 96,0 0,00015
720 0,4 7,0 0,0077
721 0,6 10,5 0,00565
722 0,8 9,5 0,0145
723 1,3 13,5 0,0225
724 1,5 4,0 0,0185
725 2,0 20,5 0,0082
726 25,0 216,5 0,0025
727 21,0 189,5 0,000805
728 10,5 47,0 0,00038
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 289/328
286/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
729 14,5 100,0 0,00185
730 15,5 64,5 0,0043
731 33,0 413,0 0,059
732 44,0 478,0 0,069
733 31,5 412,0 0,0755
734 25,5 210,0 0,0595
735 26,5 289,5 0,1225
736 9,5 53,5 0,0036
737 7,0 30,0 0,00445
738 NA NA NA
739 NA NA NA
740 11,5 34,5 0,00405
741 2188 4981 2,80
742 97,0 166,0 0,145
743 368,0 711,0 0,19
744 1501,0 3693,0 0,068
745 764,0 533,0 0,47
746 23,5 99,0 0,001265
747 40,0 44,0 0,00345
748 NA NA NA
749 59,0 163,5 0,002
750 NA NA NA
751 143,0 403,5 0,003
752 1,2 18,5 0,00029
753 2,0 31,0 0,000315
754 3,0 28,0 0,000327
755 2,0 26,5 0,00057
756 0,5 7,0 0,0002
757 5,5 37,5 0,00028
758 2,0 16,0 0,00017
759 2,0 38,0 0,00016
760 4,3 28,3 0,00021
761 2,0 19,0 0,00012
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 290/328
287/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
762 2,7 19,7 0,000428
763 3,0 24,0 0,000445
764 8,5 67,5 0,00021
765 8,5 78,5 0,000195
766 24,0 85,5 0,001315
767 2,1 17,0 0,0002
768 1,2 18,5 0,000115
769 2,1 17,5 0,00023
770 30,5 99,0 0,00027
771 19,5 66,0 0,000215
772 0,8 9,5 0,00029
773 3,0 36,5 0,000305
774 2,0 41,5 0,00023
775 2,5 46,5 0,00023
776 3,0 29,5 0,000345
777 4,0 39,0 0,000265
778 11,5 126,0 0,00028
779 4,2 49,7 0,00023
780 NA NA NA
781 136,0 374,5 0,0305
782 124,5 251,5 0,11
783 346,0 736,0 0,295
784 40,5 174,0 0,088
785 6,0 45,5 0,0555
786 30,5 129,0 0,089
787 10,5 145,5 0,0585
788 13,0 160,0 0,026
789 870,0 1163,0 0,059
790 244,0 593,0 0,065
791 12,5 64,5 0,00068
792 3,3 35,5 0,00081
793 1,0 15,0 0,00042
794 4,1 26,0 0,00063
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 291/328
288/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
795 2,7 26,5 0,000425
796 2,6 31,5 0,00039
797 11,5 76,0 0,0013
798 4,1 43,5 0,000445
799 5,0 71,5 0,0005
800 5,5 35,5 0,00072
801 5,0 38,0 0,000455
802 3,5 23,0 0,000675
803 3,0 29,0 0,00019
804 6,0 59,5 0,000425
805 6,5 64,0 0,000415
806 4,5 47,0 0,00024
807 Na NA NA
808 381,0 1261,0 0,26
809 395,0 2189,0 0,067
810 2,8 30,5 0,00205
811 3,2 33,5 0,0015
812 2,8 30,5 0,002
813 3,1 30,0 0,0019
814 0,8 10,0 0,00105
815 1,9 24,0 0,000765
816 2,4 26,0 0,001065
817 NA NA NA
818 37,7 185,0 0,002
819 44,0 357,5 0,017
820 6,1 67,0 0,000515
821 9,3 58,3 0,0034
822 3,0 31,5 0,000335
823 661,0 2788,0 0,0000015
824 2 17 NA
825 2 13 NA
826 15 96 1,200
827 71,000 283,500 445,000
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 292/328
289/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
828 47,333 296,000 590,000
829 34,333 197,000 770,000
830 2,125 10,800 0,393
831 0,950 7,500 0,635
832 1,350 10,500 1,250
833 2,575 8,250 0,430
834 0,750 10.000 0,255
835 4,150 18,500 8,550
836 5,000 17,500 4,050
837 11,900 75,000 1,450
838 4,950 24,500 0,965
839 6,650 29,000 2,500
840 5,150 15,000 1,700
841 6,500 107,500 0,990
842 3,550 54,500 0,325
843 28,500 291,000 1500,000
844 21,000 237,500 345,000
845 0,250 2,750 1,300
846 3,500 22,500 485,000
847 10,500 87,500 165,000
848 1,050 6,000 2,200
849 0,300 3,167 0,865
850 0,650 6,100 1,200
851 0,850 5,600 1,010
852 0,400 5,550 1,250
853 0,300 5,050 1,400
854 8,840 164,000 260,000
855 54,000 864,000 305,000
856 28,500 532,000 11,000
857 10.000 145,500 660,000
858 5,000 134,500 290,000
859 17,850 239,500 830,000
860 57,000 434,500 150,000
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 293/328
290/316
Exemplo IC50 PI3Ka nM IC50 PI3Ky nM IC50 mTOR μΜ
861 4,000 56,000 425,000
862 23,500 154,000 835,000
863 2,100 8,000 3,600
864 1,000 7,500 5,250
865 2,450 12,000 1,350
866 1,600 16,500 0,980
867 0,400 7,000 0,610
868 0,650 4,500
869 0,600 6,500
[001399] A tabela 3 mostra os resultados do ensaio de hSMG-1 quinase descrito.
TABELA 3
Exemplo hSMG-1 IC50 (μΜ)
462 0,001
463 0,510
464 0,003
465 0,005
466 0,000
467 0,000
468 <0,000
469 0,130
470 0,195
471 0,005
472 0,200
473 3,650
474 5,650
475 >20
476 0,019
477 9,250
[001400] A tabela 4 mostra os resultados dos ensaios de MDA-MB361, PC3-mm2, e LNCap descritos.
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 294/328
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TABELA 4
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
1 45,0 43,0
2 45,0 43,0
3 45,0 43,0
4 45,0 43,0
5 45,0 43,0
6 45,0 43,0
7 ND ND
8 407,0 293,0
9 102,0 161,0
10 2709,0 1782,0
11 794,0 5630,5
12 ND ND
13 603,0 845,0
14 376,0 590,0
15 255,0 328,0
16 ND ND
17 501,0 994,0
18 2656,0 7102,0
19 1031,0 1596,0
20 >10000 >10000
21 129,0 246,0
22 1424,0 2445,0
23 104,0 147,0
24 122,0 142,0
25 264,0 258,0
26 ND ND 190,0
27 ND ND 350,0
28 ND ND 2,4
29 ND ND 180,0
30 ND ND 90,0
31 ND ND 45,0
32 ND ND 0,7
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 295/328
292/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
33 ND ND
34 28,0 41,0
35 22,5 27,5
36 73,0 98,0
37 98,0 176,0
38 15,0 28,0
39 22,0 30,0
40 < 30 62,0
41 167,0 301,0
42 345,0 3600,0
43 35,8 40,0
44 ND ND
45 ND ND
46 ND ND
47 116,0 95,0
48 38,0 48,0
49 84,0 79,0
50 36,0 39,0
51 < 30 < 30
52 < 30 49,0
53 662,0 987,0
54 133,0 214,0
55 ND ND
56 ND ND
57 119,0 187,0
58 115,0 45,0
59 14,0 16,0
60 83,0 92,0
61 48,0 23,0
62 27,0 34,0
63 69,0 62,0
64 ND ND
65 151,0 267,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 296/328
293/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
66 59,0 66,0
67 816,0 28,0
68 < 3 11,0
69 10,0 13,0
70 19,0 24,0
71 < 9,8 18,3
72 1,0 13,0
73 30,0 107,0
74 < 3 8,3
75 < 3 7,0
76 4,0 13,1
77 < 30 < 30
78 68,0 31,0
79 ND 320,0
80 ND 320,0
81 ND ND
82 ND ND
83 ND ND
84 ND ND
85 ND ND
86 ND ND
87 ND ND
88 ND ND
89 30,0 47,0
90 19,0 19,0
91 25,0 1567,0
92 140,0 87,0
93 42,0 60,0
94 54,0 82,0
95 333,0 364,0
96 5,0 33,0
97 < 30 52,0
98 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 297/328
294/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
99 ND ND
100 56,0 56,0
101 32,7 37,3 3,0
102 592,0 854,0
103 2917,0 4453,0
104 412,0 684,0
105 3710,0 >10000
106 ND ND 370,0
107 ND ND 1000,0
108 ND ND 320,0
109 ND ND 1900,0
110 ND ND 220,0
111 ND ND 58,0
112 ND ND 300,0
113 ND ND 120,0
114 ND ND 38,0
115 ND ND 200,0
116 ND ND 70,0
117 ND ND 700,0
118 ND ND 3000,0
119 ND ND 2800,0
120 ND ND 1200,0
121 ND ND 1000,0
122 ND ND 900,0
123 ND ND 4100,0
124 ND ND 1950,0
125 ND ND 1000,0
126 ND ND 1300,0
127 ND ND 1350,0
128 ND ND 30000,0
129 ND ND
130 191,0 416,0
131 696,0 839,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 298/328
295/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
132 586,0 1012,0
133 795,0 1950,0
134 805,0 857,0
135 533,0 509,0
136 ND ND
137 582,0 551,0
138 ND ND 680,0
139 ND ND 180,0
140 225 279
141 ND ND
142 5 33
143 ND 52
144 ND ND 1500
145 ND ND 120
146 ND ND 5
147 ND ND 1000
148 ND ND 680
149 ND ND 32000
150 ND ND 290
151 ND 14
152 9 14
153 ND ND 4200
154 ND ND 22000
155 ND ND 400
156 ND ND 22000
157 ND ND 2700
158 ND ND 49
159 ND ND 1,2
160 ND ND 220
161 328 675
162 ND ND
163 10,7 28,3
164 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 299/328
296/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
165 210 333
166 134 249
167 ND 10
168 ND ND
169 ND ND 5000
170 ND ND 4500
171 ND ND 5200
172 ND ND 9500
173 ND ND 2500
174 ND ND 4,25
175 ND ND 9,5
176 ND ND 1000
177 ND ND 600
178 ND ND 850
179 ND 8,333
180 ND ND 5800
181 ND ND 3400
182 ND ND 3500
183 ND ND 8500
184 1246 2094
185 5 13
186 473 703
187 11 41
188 ND ND
189 84 99
190 ND ND 950
191 ND ND 220
192 ND ND 620
193 ND ND 105
194 ND ND 600
195 ND ND
196 50 82
197 17 49
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 300/328
297/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
198 ND 43
199 96 93
200 162 248
201 29 44
202 ND ND 700
203 ND ND 78
204 ND ND 6000
205 ND ND 400
206 ND ND 5100
207 ND ND 33,333
208 ND ND 50
209 174 278
210 ND ND
211 254 389
212 ND ND 420
213 ND ND 420
214 ND ND 700
215 ND ND 30
216 0 ND 50
217 ND ND 13
218 ND ND 12
219 ND ND 40
220 ND ND 40
221 ND ND 120
222 ND ND 10
223 187 229
224 ND ND
225 ND ND
226 ND ND
227 1495 4026
228 3924 7174
229 35,75 40
230 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 301/328
298/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
231 20 121
232 38 177
233 1214 3337
234 ND ND 10000
235 ND ND 7900
236 22,333 67
237 28 69
238 23 61
239 184 317
240 ND 12
241 24 135
242 11 49
243 15 34
244 ND 71
245 110 374
246 35 91
247 30 111
248 ND 69
249 92 142
250 14 31
251 ND 65
252 219 747
253 12 574
254 ND ND
255 174 328
256 ND ND
257 ND ND
258 ND ND 60
259 ND ND 580
260 ND ND 380
261 ND ND 30
262 ND ND 22
263 68 31
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 302/328
299/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
264 ND ND
265 ND ND 1,7
266 ND ND
267 94 200
268 59 107 38
269 ND 144
270 397 953
271 68 129
272 70 340
273 32 80
274 1000 1491
275 3100 4309
276 1347 1654
277 530 572
278 2297 3701
279 176 247
280 176 404
281 ND ND
282 83 84
283 12,333 33,333
284 12 36,333
285 ND ND 4
286 ND ND 32000
287 ND ND
288 ND ND 3
289 ND ND 3
290 ND ND
291 ND ND
292 ND ND
293 ND ND
294 69 154
295 133 189
296 83 133
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 303/328
300/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
297 115 290
298 38 165
299 73 219
300 297 340
301 430 759
302 299 539
303 ND ND 0,8
304 7 39,333
305 4 46
306 7 30
307 ND 362
308 4 53
309 64 109
310 44 117
311 126 366
312 ND ND 80
313 ND ND 100
314 ND ND 550
315 ND ND 300
316 ND ND 320
317 ND ND 120
318 ND ND 1000
319 ND ND 220
320 32,333 73,667
321 106 325
322 13 86
323 ND 77
324 4 35
325 ND ND 310
326 ND ND 580
327 ND ND 400
328 ND ND 1500
329 ND ND 5900
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 304/328
301/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
330 ND ND 260
331 0 0 0
332 0 0 0
333 0 0 0
334 0 0 0
335 0 0 0
336 56 45 0
337 142 373
338 122 266
339 ND ND
340 ND ND
341 150 237
342 1256 2429
343 ND ND
344 ND ND
345 554 395
346 ND ND
347 ND ND 9
348 ND ND
349 87 81
350 ND 8,5
351 50 66
352 ND ND < 0,8
353 ND ND < 0,8
354 ND ND 310
355 ND ND 580
356 ND ND 400
357 ND ND 1500
358 ND ND 5900
359 ND ND 260
360 ND ND 10000
361 ND ND 2,2
362 ND ND 1
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 305/328
302/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
363 ND ND 1,2
364 ND ND 70
365 ND ND 3
366 ND ND 2,8
367 ND ND 5
368 ND ND 0,7
369 ND ND 3
370 ND ND 0,8
371 ND ND 0,8
372 ND ND 0,8
373 ND ND 1
374 ND ND < 0,8
375 ND ND < 0,8
376 ND ND 50
377 ND ND 90
378 ND ND 50
379 ND ND 140
380 ND ND 300
381 ND ND 140
382 ND ND 48
383 ND ND 150
384 ND ND 50
385 ND ND 70
386 ND ND 140
387 ND ND 70
388 ND ND 110
389 ND ND 240
390 ND ND 650
391 ND ND 300
392 ND ND 480
393 ND ND 580
394 ND ND 800
395 ND ND 590
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 306/328
303/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
396 ND ND 280
397 ND ND 7
398 ND ND 12
399 ND ND 3
400 ND ND 12
401 ND ND 21
402 ND ND 7
403 ND ND 8
404 ND ND 60
405 ND ND 25
406 ND ND 2,4
407 ND ND 0,8
408 ND ND 9
409 ND ND 50
410 ND ND 110
411 ND ND 250
412 ND ND 25
413 ND ND 150
414 ND ND 120
415 ND ND 29
416 ND ND 12
417 ND ND 6
418 ND ND 40
419 ND ND 12
420 ND ND 2
421 ND ND 1
422 ND ND 2
423 ND ND 2,8
424 ND ND 1
425 ND ND 2,8
426 ND ND 700
427 ND ND 7
428 ND ND 1
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 307/328
304/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
429 ND ND 9
430 ND ND 16
431 ND ND < 0,8
432 ND ND < 0,8
433 ND ND 40
434 ND ND < 0,8
435 ND ND 4
436 ND ND 10
437 ND ND 1
438 ND ND < 0,8
439 ND ND 1
440 ND ND 1
441 ND ND 6
442 ND ND 13
443 ND ND 8
444 ND ND < 0,8
445 ND ND < 0,8
446 ND ND 15
447 ND ND 8
448 ND ND 18
449 ND ND 40
450 ND ND < 0,8
451 ND ND < 0,8
452 ND ND < 0,8
453 ND ND 30
454 ND ND < 0,8
455 ND ND < 0,8
456 ND ND < 0,8
457 ND ND < 0,8
458 ND ND 8
459 ND ND < 0,8
460 ND ND < 0,8
461 ND ND 68
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 308/328
305/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
462 ND ND ND
463 ND ND ND
464 ND ND ND
465 ND ND ND
466 ND ND 420
467 ND ND 170
468 ND ND 50
469 ND ND 2800
470 ND ND 1000
471 ND ND 130
472 ND ND 3800
473 ND ND ND
474 ND ND ND
475 ND ND ND
476 ND ND ND
477 ND ND ND
478 < 3,080 8,5
479 6 21
480 ND ND
481 ND ND
482 ND ND
483 ND ND
484 ND ND
485 ND ND
486 7,0 39,3
487 175,0 339,0
488 ND ND
489 ND ND 4300
490 ND ND
491 8,0 35,0
492 26,0 57,0
493 ND ND
494 115,0 276,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 309/328
306/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
495 4,0 13,1
496 ND ND
497 50,0 66,0
498 4,0 16,5
499 21,0 31,0
500 1,0 6,5
501 < 31 41
502 4,0 11,0
503 7,5 12,5
504 22,5 25,5
505 12,3 33,3
506 < 21,7 12
507 10,7 28,3
508 12,0 36,3
509 ND ND < 0,8
510 ND ND
511 2,0 10,0
512 1,0 8,0
513 2,0 13,0
514 < 3,2 12
515 3 12
516 ND ND
517 18,0 7,0
518 4,0 24,0
519 3,0 9,0
520 5,0 18,0
521 8,0 27,0
522 3,0 11,0
523 ND ND
524 ND ND
525 ND ND
526 ND ND
527 1256,0 2429,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 310/328
307/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
528 ND ND
529 150,0 237,0
530 ND ND
531 ND ND
532 122,0 266,0
533 142,0 373,0
534 32,3 73,7
535 554,0 395,0
536 22,3 67,0
537 < 31 < 31
538 ND ND
539 9,0 161,0
540 165,0 309,0
541 964,0 1764,0
542 281,0 569,0
543 < 31 262,0
544 58,0 253,0
545 30,0 219,0
546 7,0 25,0
547 68,0 197,0
548 524,0 869,0
549 ND ND
550 315,0 711,0
551 106,0 270,0
552 105,0 243,0
553 113,0 522,0
554 521,0 >1000
555 ND ND
556 128,0 379,0
557 34,0 31,0
558 751,0 939,0
559 8,0 149,0
560 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 311/328
308/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
561 66,0 218,0
562 3,0 93,0
563 10,0 171,0
564 1,0 7,0
565 9,0 27,0
566 28,0 55,0
567 106,0 130,0
568 18,0 107,0
569 ND ND
570 28,0 344,0
571 90,0 168,0
572 13,0 56,0
573 99,0 206,0
574 6,0 25,0
575 15,0 242,0
576 ND ND
577 ND ND
578 ND ND
579 ND ND
580 ND ND
581 ND ND
582 ND ND
583 ND ND
584 ND ND
585 ND ND
586 ND ND
587 ND ND
588 ND ND
589 ND ND
590 ND ND
591 ND ND
592 239,0 718,0
593 >1000 >1000
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 312/328
309/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
594 ND ND
595 43,0 193,0
596 26,0 155,0
597 45,0 229,0
598 22,0 214,0
599 ND ND
600 ND ND
601 22,0 155,0
602 17,0 122,0
603 17,0 137,0
604 4,0 73,0
605 7,0 92,0
606 28,0 173,0
607 24,0 213,0
608 52,0 298,0
609 24,0 26,0
610 28,0 297,0
611 194,0 581,0
612 38,0 227,0
613 6,0 21,0
614 4,0 15,0
615 88,0 123,0
616 4,0 21,0
617 4,0 17,0
618 2,0 13,0
619 ND ND
620 4,0 16,0
621 8,0 35,0
622 5,0 25,0
623 6,0 32,0
624 4,0 19,0
625 12,0 43,0
626 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 313/328
310/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
627 16,0 55,0
628 ND ND
629 28,0 133,0
630 5,0 23,0
631 28,0 120,0
632 9,0 38,0
633 15,0 64,0
634 5,0 16,0
635 26,0 106,0
636 ND ND
637 26,0 62,0
638 9,0 44,0
639 16,0 27,0
640 ND ND
641 ND ND
642 ND ND
643 19,0 59,0
644 51,0 185,0
645 ND ND
646 32,0 223,0
647 46,0 136,0
648 12,0 34,0
649 9,0 37,0
650 ND ND
651 ND ND
652 ND ND
653 ND ND
654 ND ND
655 ND ND
656 ND ND
657 ND ND
658 ND ND
659 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 314/328
311/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
660 ND ND
661 ND ND
662 ND ND
663 ND ND
664 ND ND
665 ND ND
666 ND ND
667 ND ND 60,0
668 ND ND 0,8
669 28,0 41,0
670 22,5 27,5
671 73,0 98,0
672 98,0 176,0
673 15,0 28,0
674 22,0 30,0
675 < 30 62,0
676 167,0 301,0
677 345,0 3600,0
678 35,8 40,0
679 ND ND
680 ND ND
681 ND ND
682 1044,0 766,0
683 673,0 584,0
684 806,0 1015,0
685 >10000 >10000
686 569,0 1105,0
687 355,0 389,0
688 1412,0 1950,0
689 53,0 85,0
690 112,0 405,0
691 52,0 131,0
692 97,0 326,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 315/328
312/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
693 ND ND
694 < 3 11,0
695 6,0 7,0
696 13,0 13,0
697 < 30 < 30
698 < 3 6,0
699 36,0 40,0
700 5,0 20,0
701 < 30 < 30
702 4,0 14,0
703 < 3 13,0
704 ND ND
705 191,0 416,0
706 696,0 839,0
707 586,0 1012,0
708 795,0 1950,0
709 805,0 857,0
710 533,0 509,0
711 ND ND
712 582,0 551,0
713 29,0 44,0
714 162,0 248,0
715 254,0 389,0
716 ND ND
717 ND ND < 0,8
718 3924,0 7174,0
719 < 31 < 31
720 15,0 34,0
721 < 31 71,0
722 110,0 374,0
723 35,0 91,0
724 30,0 111,0
725 < 31 69,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 316/328
313/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
726 92,0 142,0
727 14,0 31,0
728 59,0 107,0 38,000
729 < 31 < 31
730 94,0 200,0
731 1000,0 1491,0
732 3100,0 4309,0
733 1347,0 1654,0
734 530,0 572,0
735 2297,0 3701,0
736 176,0 247,0
737 176,0 404,0
738 ND ND
739 ND ND
740 83,0 84,0
741 ND ND
742 ND ND
743 ND ND
744 ND ND
745 ND ND
746 93,0 118,0
747 56,0 45,0
748 ND ND
749 87,0 81,0
750 ND ND
751 144,0 238,0
752 < 3 6,0
753 4,0 14,0
754 31,3 70,8
755 3,0 13,0
756 < 3 12,000
757 < 3 6,000
758 3,0 14,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 317/328
314/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
759 1,0 10,0
760 0,0 4,0
761 < 3 4,0
762 8,0 7,0
763 4,0 7,0
764 628,0 678,0
765 21,0 27,0
766 26,0 50,0
767 5,0 13,0
768 7,0 8,0
769 6,0 14,0
770 40,0 25,0
771 >1000 >1000
772 5,0 15,0
773 4,0 6,0
774 14,0 19,0
775 5,0 7,0
776 < 3,2 6,0
777 2,0 4,0
778 17,0 29,0
779 13,0 23,0
780 ND ND
781 ND ND
782 ND ND
783 ND ND
784 >1000 >1000
785 >1000 >1000
786 >1000 >1000
787 >1000 >1000
788 >1000 >1000
789 ND ND
790 ND ND
791 11,0 42,0
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 318/328
315/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
792 2,0 16,0
793 2,0 26,0
794 2,0 20,0
795 < 3,2 10,0
796 2,0 18,0
797 11,0 29,0
798 3,0 24,0
799 < 3,2 24,0
800 1,0 11,0
801 3,0 32,0
802 3,0 50,0
803 1,0 6,0
804 3,0 11,0
805 3,0 13,0
806 < 3,2 9,0
807 35,000 37,000
808 ND ND
809 ND ND
810 2,0 26,0
811 2,0 19,0
812 3,0 23,0
813 < 3,2 24,0
814 4,0 37,0
815 3,0 24,0
816 2,0 11,0
817 ND ND
818 129,0 237,0
819 442,0 768,0
820 ND ND
821 ND ND
822 ND ND
823 ND ND 55,0
823 ND ND
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 319/328
316/316
Exemplo IC50 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM)
825 ND ND
826 >1000 >1000
[001401] Embora aspectos particulares da presente invenção tenham sido ilustrados e descritos, seria óbvio àqueles versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem abandono do espírito e escopo da invenção. É intencionado, portanto, abranger nas reivindicações em anexo todas tais alterações e modificações que estejam dentro do escopo desta invenção.
[001402] Ao longo deste relatório descritivo, várias publicações são referenciadas. As descrições destas publicações em suas totalidades são por este meio incorporadas por referência neste pedido de patente para descrever o estado da técnica mais completamente como conhecido àqueles versados a partir da data da invenção descrita e reivindicada aqui.
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 320/328

Claims (10)

1/4
REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
R1
Figure BRPI0912294B1_C0001
I na qual:
R1 é
Figure BRPI0912294B1_C0002
J
R2 é fenila-NH-COR3 opcionalmente substituída;
R3 é NHR5;
R5 é fenila substituída com -Y-Q, em que
Y é C(O) e
Q é uma C1-C9 heterociclila de 3-10 membros, substituída com di(C1-C6alquil)amino, em que C1-C9heterociclila de 3-10 membros é selecionada do grupo consistindo em aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, dihidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridino-1-ila, tetra-hidropirano, pirano, tiano, ti-ina, piperazina, oxazina, 5,6-di-hidro-4H-1,3-oxazin-2-ila, 2,5diazabiciclo[2,2,1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano, 3,6diazabiciclo[3,1,1]heptano, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano, 6-oxa-3,8Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 321/328
2/4 diazabiciclo[3,2,1]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano, 2,7dioxa-5-azabiciclo[2,2,2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]octano, 3,6-dioxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano, 3oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila,
5,7-dioxa-2-azabi ci clo[2,2,2]octano, 6,8-dioxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano, 8-oxa-3azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila,
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3,2,1]oct-6-ila, 3-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila, 7-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-
9-ila, 9-oxa-3-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-ila, 3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonan-9-ila, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-9-ila, 4metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila, tiazina, ditiano, e dioxano;
e
R4 é
Figure BRPI0912294B1_C0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é C1-C9 heterociclila de 3-10 membros, substituída com di(C1-C6alquil)amino-, sendo que C1-Cgheterociclila de 3-10 membros é selecionada do grupo consistindo em pirrolidina e piperidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil) -3-
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 322/328
3/4 [4-(4,6-dimo rfoli n-4-il-1,3,5-triazi n-2-il)feni l]ureia.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma tratar um distúrbio relacionado à PI3K ou um distúrbio relacionado ao mTOR, sendo que o distúrbio relacionado à PI3K ou o distúrbio relacionado ao mTOR é selecionado dentre restenose, aterosclerose, distúrbios do osso, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, e câncer.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado à PI3K ou o distúrbio relacionado ao mTOR é câncer.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer do pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, tumor cerebral, carcinoma de célula renal avançado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, e sarcoma de tecido mole ou ósseo .
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4;
um segundo composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de topoisomerase I, um inibidor de MEK 1/2, um inibidor
Petição 870190061999, de 03/07/2019, pág. 323/328
4/4 de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposide, teniposide, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, Lasparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposide, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinib, Avastina (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina, hidroxizina, acetato de glatiramer, interferona beta-1a, interferona beta-1b, natalizumab e lavendustina A; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o segundo composto é Avastin.
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