RS55960B1 - Triazinska jedinjenja kao inhibitori pi3 kinaze i mtor - Google Patents

Triazinska jedinjenja kao inhibitori pi3 kinaze i mtor

Info

Publication number
RS55960B1
RS55960B1 RS20170476A RSP20170476A RS55960B1 RS 55960 B1 RS55960 B1 RS 55960B1 RS 20170476 A RS20170476 A RS 20170476A RS P20170476 A RSP20170476 A RS P20170476A RS 55960 B1 RS55960 B1 RS 55960B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
triazin
azabicyclo
reference example
oxa
Prior art date
Application number
RS20170476A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam M Venkatesan
Zecheng Chen
Christoph M Dehnhardt
Santos Osvaldo Dos
Santos Efren Guillermo Delos
Arie Zask
Jeroen C Verheijen
Joshua Aaron Kaplan
David J Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
Tarek S Mansour
Ariamala Gopalsamy
Kevin J Curran
Mengxiao Shi
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55960(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of RS55960B1 publication Critical patent/RS55960B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na 2,4,6-supstituisana-[1,3,5]triazinska jedinjenja, kod kojih jedan supstituent predstavlja opciono supstituisanu morfolino, tetrahidropiranil ili dihidropiranil grupu, koja inhibira PI3 kinazu i mTOR, postupke njihovog dobijanja i farmaceutske oblike, koji ih sadrže.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Fosfatidilinozitol (u daljem tekstu skraćeno "PI"), predstavlja jedan od fosfolipida iz ćelijskih membrana. U poslednjih nekoliko godina, postalo je jasno da PI igra važnu ulogu u intracelularnom prenosu signala. U struci je dobro poznato, da se PI (4,5) bifosfat (PI(4,5)P2 ili PIP2) razlaže na diacilglicerol i inozitol (1,4,5) trifosfat pomoću fosfolipaze C, kako bi se indukovale aktivacija proteinske kinaze C i mobilizacija intracelularnog kalcijuma, respektivno [M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
[0003] Fosfatidilinozitol-3 kinaza ("PI3K") predstavlja enzim, koji fosforiluje poziciju 3-u inozitolskom prstenu fosfatidilinozitola [D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]. Postoji više podvrsta PI3K. Sada su identifikovane tri najvažnije podvrste, na osnovu njihove in vitro specifičnosti prema supstratu, i one su označene kao klasa I (a & b), klasa II, i klasa III [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
[0004] Klasa la podvrsta PI3K, je najopširinije istražena do sada. U okviru podvrste klase la, postoje tri izoforme (α, β, i δ), koje postoje u obliku dimera katalitičke podjedinice 110-kDa i regulatornih podjedinica 50-85kDa. Regulatorne podjedinice sadrže SH2 domene, koji se vezuju za fosforilovane ostatke tirozina unutar receptora faktora rasta ili molekula adaptera i stoga lokalizuju PI3K na unutrašnju ćelijsku membranu. Na unutrašnjoj ćelijskoj membrani, PI3K konvertuje PIP2 u PIP3 (fosfatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat), koji služi da lokalizuje nizvodne efektore PDK1 i Akt na unutrašnju ćelijsku membranu, gde se odigrava aktivacija Akt. Aktivirani Akt posreduje raznovrsni niz efekata, uključujući inhibiciju apoptoze, progresiju ćelijskog ciklusa, odgovor na insulinsku signalizaciju, i proliferaciju ćelija. Klasa la podvrsta PI3K, takođe sadrži Ras-vezujuće domene (RBD), koji omogućavaju asocijaciju sa aktiviranim Ras, čime se obezbeđuje još jedan mehanizam za membransku lokalizaciju PI3K. Pokazalo se da aktivirani, onkogeni oblici receptora faktora rasta, Ras, pa čak i PI3K kinaze, abnormalno povećavaju signalizaciju na PI3K/Akt/mTOR signalnom putu, što dovodi do transformacije ćelija. Kao centralna komponenta PI3K/Akt/mTOR signalnog puta, PI3K (naročito klasa la, α izoforma) je postala glavna terapeutska meta, u otkrivanju lekova protiv raka.
[0005] Supstrati klase I PI3K su PI, PI(4)P i PI(4,5)P2, pri čemu je najpoželjniji PI(4,5)P2. Klasa I PI3K se dalje deli na dve grupe, klasu la i klasu Ib, prema mehanizmu aktivacije i povezanim regulatornim podjedinicama. Klasa Ib PI3K je p110γ, koja se aktivira putem interakcije sa G protein spregnutim receptorima. Interakcija između p110γ i G protein spregnutih receptora je posredovana regulatornim podjedinicama 110, 87, i 84 kDa.
[0006] PI i PI(4)P su poznati supstrati klase II PI3K; PI(4,5)P2 ne predstavlja supstrat za enzime iz ove klase. Klasa II PI3K uključuje PI3K C2α, C2β i C2γ izoforme, koje sadrže C2 domene na C terminusu, što ukazuje na to da je njihova aktivnost regulisana jonima kalcijuma.
[0007] Supstrat klase III PI3K je samo PI. Mehanizam aktivacije klase III PI3K nije razjašnjen. Kako svaka podvrsta ima sopstveni mehanizam za regulaciju aktivnosti, mehanizam (mehanizmi) aktivacije, verovatno zavisi od stimulacije, koja je specifična za svaku odgovarajuću klasu PI3K.
[0008] Jedinjenje PI1 03 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol), inhibira PI3Ka i PI3Kg, kao i mTOR enzime, sa IC50vrednostima 2, 3, i 50-80 nM, respektivno. Intraperitonealno doziranje ovog jedinjenja kod miševa, u ljudskim ksenograftskim modelima raka, pokazalo je aktivnost protiv brojnih oblika tumora kod ljudi, uključujući glioblastom (PTEN null U87MG), rak prostate (PC3), dojke (MDA-MB-468 i MDA-MB-435), karcinom debelog creva (HCT 116); i karcinom jajnika (SKOV3 i IGROV-1); (Raynaud et al, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res.2007 67: 5840-5850).
[0009] Jedinjenje ZSTK474 (2-(2-difluormetilbenzoimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin) inhibira PI3Ka i PI3Kg, ali ne i mTOR enzime, sa vrednostima IC50 16, 4.6 i >10,000 nM, respektivno (Dexin Kong i Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms., Cancer Science, 2007, 98:10 1638-1642). Hronična oralna primena ZSTK474, kod miševa, u ljudskim ksenograftskim modelima raka, je u potpunosti inhibirala rast, izazvan pod uticajem nemikrocelularnog raka pluća (A549), raka prostate (PC-3) i raka debelog creva (WiDr), pri dozi od 400 mg/kg. (Yaguchi et al, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer I nst.98: 545-556).
[0010] Jedinjenje NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-okso-8-(hinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)fenil)propannitril), inhibira i PI3Ka i PI3Kg, kao i mTOR enzime, sa IC50 vrednostima 4, 5, i "nanomolarnom". Ispitivanje u ljudskim, ksenograftskim modelima raka, pokazalo je aktivnost protiv ljudskih modela tumora, u slučaju raka prostrate (PC-3) i glioblastoma (U-87). Uvedeno je u klinička ispitivanja u decembru 2006 (Verheijen, J.C. i Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut.2007, 32(6): 537-547).
[0011] Jedinjenje SF-1126 (oblik proleka LY-294002, koji predstavlja 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-on) je "inhibitor pan-PI3K ". Aktivno je u prekliničkim modelima, na miševima, raka prostrate, dojke, jajnika, pluća, multiplog mijeloma i raka pankreasa. (Verheijen, J.C. i Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut.2007, 32(6): 537-547).
[0012] Iako se čini da je jasno, da je inhibicija α izoforme od suštinskog značaja za antitumornu aktivnost inhibitora PI3K, nije jasno da li bi selektivniji inhibitor posebne izoforme PI3K, mogao dovesti do manje neželjenih bioloških efekata. Nedavno je objavljeno, da izoforme koje ne pripadaju klasi I PI3Ka (PI3Kα, β, γ i δ), imaju sposobnost da indukuju onkogenu transformaciju ćelija, što ukazuje na to bi inhibitori, nespecifični za određenu izoformu, mogli da imaju poboljšani terapeutski potencijal, u odnosu na specifične inhibitore.
[0013] Selektivnost u odnosu na druge srodne kinaze, je takođe važan faktor za razvoj inhibitora PI3K. Dok selektivni inhibitori mogu biti poželjni, u cilju izbegavanja neželjenih dejstava, bilo je izveštaja o tome da inhibicija višestrukih ciljeva na PI3K/Akt signalnom putu (npr. PI3Ka i mTOR [meta rapamicina kod sisara]), može dovesti do veće efikasnosti. Moguće je da inhibitori lipidne kinaze mogu biti slični inhibitorima proteinske kinaze, u tome da neselektivni inhibitori takođe mogu biti uvedeni u kliniku.
[0014] Meta rapamicina kod sisara, mTOR, predstavlja protein za ćelijsku komunikaciju, koji reguliše odgovor tumorskih ćelija na hranljive materije i faktore rasta, i kontroliše dotok krvi u tumor, tako što deluje na vaskularni endotelni faktor rasta VEGF. Inhibitori mTOR izgladnjuju ćelije raka i smanjuju tumore, tako što inhibiraju dejstvo mTOR. Svi inhibitori mTOR se vezuju za mTOR kinazu, što ima najmanje dve važne posledice. Kao prvo, mTOR je nizvodni medijator PI3K/Akt signalnog puta. Veruje se da je PI3K/Akt signalni put prekomerno aktiviran, kod brojnih oblika raka, čime može da se objasni rasprostranjeni odgovor različitih oblika raka na inhibitore mTOR. Prekomerna aktivacija, uzvodno na putu, bi obično izazvala prekomernu aktivaciju i mTOR. Međutim, u prisustvu inhibitora mTOR, ovaj proces je blokiran. Efekat blokiranja sprečava mTOR da signalizira nizvodnim putevima, koji kontrolišu ćelijski rast. Prekomerna aktivacija PI3K/Akt kinaza signalnog puta je često povezana sa mutacijama PTEN gena, što je uobičajeno kod mnogih oblika raka i može da pomogne u predviđanju koji tumori će reagovati na inhibitore mTOR. Drugi važni efekat inhibicije mTOR je anti-angiogeneza, putem snižavanja nivoa VEGF.
[0015] EP 1020 462 otkriva heterociklična jedinjenja, kod kojih je s-triazin ili pirimidin, supstituisan sa benzimidazolom i morfolinom, ili farmaceutski prihvatljive, adicione soli pomenutih jedinjenja sa kiselinama.
[0016] Laboratorijskim ispitivanjem, utvrđeno je da su određeni hemoterapijski agensi, efikasniji u prisustvu inhibitora mTOR. George, J.N., et al., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Dodatni laboratorijski rezultati su pokazali da neke ćelije rabdomisarkoma, umiru u prisustvu inhibitira mTOR.
[0017] Postoje tri inhibitora mTOR, koji su uvedeni klinička ispitivanja. Pomenuta jedinjenja su Wyeth’s Torisel, takođe poznat kao 42-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-rapamicin 2-metilpropanoat, CCI-779 ili Temsirolimus; Novartis’ Everolimus, takođe poznat kao 42-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, ili RAD 001; i Ariad’s AP23573, takođe poznat kao 42-(dimetilfosfinoil)-rapamicin. FDA je odobrila primenu Torisela u lečenju naprednog karcinoma renalnih ćelija. Dodatno, Torisel je aktivan u NOS/SCID ksenograftskim modelima akutne limfoblastne leukemije, na miševima [Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006].30. marta 2009. godine, Uprava za hranu i lekove SAD (FDA) je odobrila primenu Everolimus (AFINITOR™) u lečenju pacijenata obolelih od naprednog karcinoma renalnih ćelija. FDA je AP23573 dodelila status "leka siročeta" ("orphan drug") kao i "fast-track" status, za lečenje sarkoma mekih tkiva i kostiju.
[0018] Tri mTOR inhibitora imaju nelinearne, premda izvodljive farmakokinetičke profile. Srednje vrednosti površine ispod krive (AUC), za ove lekove, se povećavaju u manjoj meri nego u zavisnosti od doze. Sva tri jedinjenja predstavljaju polusintetičke derivate makrolidnog antibiotika rapamicina. Poželjno bi bilo, da se pronađu potpuno sintetička jedinjenja, koja inhibiraju mTOR i koja su potentnija i pokazuju poboljšano farmakokinetičko ponašanje.
SAŽETAK PRONALASKA
[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I
pri čemu:
R<1>predstavlja
i R<2>, R<4>, i R<6-9>su definisani niže u tekstu, i farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja su korisna kao inhibitori mTOR i PI3 kinaza.
[0020] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske oblike, koji sadrže jedno ili više prethodno pomenutih jedinjenja, koji mogu da sadrže farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0021] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju poremećaja povezanog sa PI3K ili poremećaja povezanog sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR, odabran između restenoze, ateroskleroze, oboljenja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hiperplazije prostate, zapaljenja, angiogeneze, poremećaja imunog sistema, pankreatitisa, bolesti bubrega i raka.
[0022] Prikazani su postupci dobijanja jedinjenja pronalaska, koji su opisani niže u tekstu. Predstavljeni su, takođe, načini primene pronalaska, na primer: postupak inhibiranja mTOR, postupak inhibiranja PI3 kinaze, i postupci lečenja različitih oblika raka.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0023] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I
pri čemu je:
R<1>
R<2>je opciono supstituisani fenil-NH-COR<3>;
R<3>je NHR<5>;
R<5>je fenil supstituisan sa Y-Q, pri čemu je
Y je C(O) i
Q je C1-C9 heterociklil, sa 3-10 članova, supstituisan sa di(C1-C6alkil)amino, i gde je C1-C9 heterociklil, sa 3-10 članova, odabran iz grupe koju čine aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiin, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabiciklo [2.2.2]oktan, 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 7-oksa-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 2,7-dioksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-dioksa-8-aza biciklo[3.2.1]oktan, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan, 3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il, 5,7-dioksa-2-azabiciklo[2.2.2]oktan, 6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 2-metil-2,5-di-aza biciklo[2.2.1]heptan-5-il, 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, 3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il-, 7-metil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 9-oksa-3-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1] nonan-9-il, 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzo ksazin-7-il, tiazin, ditian, i dioksan;
i R<4>je
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0024] Naredna jedinjenja predstavljaju primere ilustrativnih jedinjenja formule I:
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea.
[0025] Pronalazak takođe uključuje farmaceutske oblike, koji sadrže jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pronalazak uključuje jedinjenje formule I, kada je dostupno u vidu farmaceutski prihvatljive, hidratisane soli, kao što su farmaceutski prihvatljive soli ili njihove mešavine.
[0026] U drugim aspektima, pronalazak obezbeđuje da je farmaceutski prihvatljiv nosač pogodan za oralnu primenu i da oblik uključuje oralnu dozu.
[0027] U drugim aspektima, pronalazak obezbeđuje preparat, koji sadrži jedinjenje formule I, drugo jedinjenje, odabrano iz grupe, koju čine: inhibitor topoizomeraze I, inhibitor MEK 1/2, inhibitor HSP90, prokarbazin, dakarbazin, gemcitabin, kapecitabin, metotreksat, taksol, taksoter, merkaptopurin, tioguanin, hidroksiurea, citarabin, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, cisplatin, karboplatin, mitomicin, dakarbazin, prokarbizin, etopozid, tenipozid, kampatecin, bleomicin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, daktinomicin, plikamicin, mitoksantron, L-asparaginaza, doksorubicin, epirubicin, 5-fluoruracil, docetaksel, paklitaksel, leukovorin, levamizol, irinotekan, estramustin, etopozid, azotni iperiti, BCNU, karmustin, lomustin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, imatinib mezilat, Avastin (bevacizumab), heksametilmelamin, topotekan, inhibitori tirozin kinaze, tirfostini, herbimicin A, genistein, erbstatin, hidroksizin, glatiramer acetat, interferon beta-1a, interferon beta-1 b, natalizumab i lavendustin A; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0028] U drugim aspektima, drugo jedinjenje je Avastin.
[0029] U drugim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju poremećaja povezanog sa PI3K ili poremećaja povezanog sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR, odabran između restenoze, ateroskleroze, oboljenja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hiperplazije prostate, ateroskleroze, zapaljenja, angiogeneze, poremećaja imunog sistema, pankreatitisa, bolesti bubrega, i raka.
[0030] Takođe je prikazan postupak lečenja poremećaja povezanog sa PI3K, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje poremećaja povezanog sa PI3K.
[0031] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa PI3K je odabran između restenoze, ateroskleroze, oboljenja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hiperplazije prostate, ateroskleroze, zapaljenja, angiogeneze, poremećaja imunog sistema, pankreatitisa, bolest bubrega, i raka.
[0032] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa PI3K je rak.
[0033] U drugim aspektima, rak je odabran iz grupe koju čine leukemija, rak kože, rak bešike, rak dojke, rak materice, rak jajnika, rak prostate, rak pluća, rak debelog creva, rak pankreasa, rak bubrega, rak želuca i rak mozga.
[0034] Takođe je prikazan postupak lečenja poremećaja povezanog sa mTOR, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje poremećaja povezanog sa mTOR.
[0035] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa mTOR, je odabran između restenoze, ateroskleroze, oboljenja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hiperplazije prostate, ateroskleroze, zapaljenja, angiogeneze, poremećaja imunog sistema, pankreatitisa, bolesti bubrega, i raka.
[0036] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa mTOR je rak.
[0037] U drugim aspektima, rak je odabran iz grupe koju čine: leukemija, rak kože, rak bešike, rak dojke, rak materice, rak jajnika, rak prostate, rak pluća, rak debelog creva, rak pankreasa, rak bubrega, rak želuca i rak mozga.
[0038] Takođe je prikazan postupak lečenja poremećaja povezanog sa hSMG-1, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje poremećaja povezanog sa hSMG-1.
[0039] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa hSMG-1, je odabran između restenoze, ateroskleroze, oboljenja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hiperplazije prostate, ateroskleroze, zapaljenja, angiogeneze, poremećaja imunog sistema, pankreatitisa, bolesti bubrega, i raka.
[0040] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa hSMG-1 je rak.
[0041] U drugim aspektima, rak je odabran iz grupe koju čine leukemija, rak kože, rak bešike, rak dojke, rak materice, rak jajnika, rak prostate, rak pluća, rak debelog creva, rak pankreasa, rak bubrega, rak želuca i rak mozga.
[0042] Takođe je prikazan postupak lečenja naprednog karcinoma renalnih ćelija, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje karcinoma renalnih ćelija.
[0043] Isto tako je prikazan postupak lečenja akutne limfocitne leukemije, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje akutne limfocitne leukemije.
[0044] Takođe je prikazan postupak lečenja akutnog malignog melanoma, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje malignog melanoma.
[0045] Isto tako je prikazan postupak lečenja sarkoma mekih tkiva ili kostiju, koji uključuje davanje sisaru, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za lečenje sarkoma mekih tkiva ili kostiju.
[0046] Takođe je prikazan postupak lečenja raka, odabranog iz grupe koju čine leukemija, rak kože, rak bešike, rak dojke, rak materice, rak jajnika, rak prostate, rak pluća, rak debelog creva, rak pankreasa, rak bubrega, rak želuca, i rak mozga, koji uključuje davanje, sisaru kome je takvo lečenje potrebno, oblika koji sadrži jedinjenje formule I; drugo jedinjenje, odabrano iz grupe koju čine inhibitor topoizomeraze I, inhibitor MEK 1/2, inhibitor HSP90, prokarbazin, dakarbazin,
gemcitabin, kapecitabin, metotreksat, taksol, taksoter, merkaptopurin, tioguanin, hidroksiurea, citarabin, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, cisplatin, karboplatin, mitomicin, dakarbazin, prokarbizin, etopozid, tenipozid, kampatecini, bleomicin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, daktinomicin, plikamicin, mitoksantron, L-asparaginaza, doksorubicin, epirubicin, 5-fluoruracil, docetaksel, paklitaksel, leukovorin, levamizol, irinotekan, estramustin, etopozid, azotni iperiti, BCNU, karmustin, lomustin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, imatinib mezilat, Avastin (bevacizumab), heksametilmelamin, topotekan, inhibitori tirozin kinaze, tirfostini, herbimicin A, genistein, erbstatin, i lavendustin A; i farmaceutski prihvatljiv nosač. u količini, koja je delotvorna za lečenje raka.
[0047] Takođe je prikazan postupak inhibiranja mTOR kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za inhibiciju mTOR.
[0048] Isto tako je prikazan postupak inhibiranja PI3K kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za inhibiciju PI3K.
[0049] Takođe je prikazan postupak inhibiranja hSMG-1 kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za inhibiciju hSMG-1.
[0050] Takođe je prikazan postupak inhibiranja mTOR, PI3K, i hSMG-1 zajedno, kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu, kome je to potrebno, jedinjenja formule I, u količini koja je delotvorna za inhibiciju mTOR, PI3K, i hSMG-1.
[0051] Isto tako je prikazan postupak dobijanja jedinjenja formule I, pomenuti postupak uključuje reakciju 2,4,6-trihlor[1,3,5]triazina sa
da bi se dobilo intermedijarno dihlortriazinsko jedinjenje
[0052] Postupak dobijanja jedinjenja formule I, dalje uključuje reakciju intermedijarnog dihlortriazinskog jedinjenja sa
da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje
[0053] Postupak dobijanja jedinjenja formule I, dalje uključuje reakciju intermedijarnog dihlortriazinskog jedinjenja sa
da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje
pri čemu je svaki od R<6>, R<7>, R<8>i R<9>, odabran nezavisno i definisan shodno formuli I.
[0054] Postupak dobijanja jedinjenja formule I, pri čemu reaktivna grupa
predstavlja
.
[0055] Postupci dobijanja jedinjenja predmetnog pronalaska, su opisani u Šemama 1-12 i ilustrovani primerima. Prihvatljive varijacije opisanih postupaka treba da budu u okviru oblasti predmetnog pronalaska:
Šema 1
(a) Aceton/H2O/Et3N/ -10 °C; (b) 4-aminofenil boronska kiselina/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/DME/ refluks ili mikrotalasi;
(c) Odgovarajući alkohol/ n-BuLi ili NaH/THF/ RT ili refluks; (d) Kada je R = alkil RMgBr/Pd(0)/ THF; kada je R = aklen ili cikloalkil ili cikloalkil sa jednim ili više heteroatoma, transformacija se vrši putem vinil stanan/ Pd(0)/ organski rastvarač/ refluks (Stilovo kuplovanje); Kada je R = aril ili heteroaril, transformacija se vrši putem aril boronat/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/DME/ refluks ili mikrotalasi (Suzuki kuplovanje); (e) Kada je R3 –OR5, DCM/ ClCOOR5/Et3N/ 0°C – RT; Kada je R5 NHR5, DMAP/ DCM/ R5NCO ili (COCl2)3/ Et3N/R5NH2
[0056] Jedinjenja predmetnog pronalaska su dobijena primenom niza koraka, koji su prikazani na Šemi 1. Atomi hlora su selektivno zamenjeni, jedan po jedan, na različitim temperaturama. Komercijalno dostupni hlorid cijanurinske kiseline 1, je uveden u reakciju sa morfolinom ili supstituisanim derivatima morfolina, na -10 °C, da bi se dobio monomorfolinski derivat 2. Ovaj ključni intermedijer 2, može da reaguje sa različitim nukleofilima. U okviru predmetnog pronalaska, intermedijeri 2, su uvođeni u reakciju sa različitim aminima i alkoholima, kako bi se dobila jedinjenja 3 i 5, respektivno. Treći atom hlora iz intermedijera 3 i 5, je zamenjen sa 4-aminoaril i aminoheteroaril boronskom kiselinom, u prisustvu (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ uz refluks ili pod dejstvom mikrotalasa, da bi se dobila jedinjenja 4 i 8, respektivno. Amino grupa je pretvorena u derivate uree, primenom jednog od dva različita postupka, u zavisnosti od dostupnosti polaznog materijala. Neki od ovde prikazanih primera, su transformisani u derivate uree, u reakciji jedinjenja 4 ili 8, sa odgovarajućim supstituisanim derivatima izocijanata. Mnogi od ovde prikazanih derivate uree, su dobijeni u reakciji intermedijera 4 ili 8 sa trifozgen/Et3N i odgovarajućim supstituisanim derivatom primarnog amina. Odgovarajući derivati karbamata su dobijeni u reakciji intermedijera 4 ili 8 sa odgovarajućim susptituisanim hlorformatnim reagensima. Intermedijeri 2, su takođe korišćeni za dobijanje derivata jedinjenja 6, pri čemu je R alkil, alken, alkin, aril ili heteroaril. Reakcijom jedinjenja 6, sa odgovarajuće supstituisanim alkil, u intermedijer 6 su uvedene alkil ili cikloalkil grupe ili cikloalkil magnezijum bromid ili pogodni, odgovarajuće supstituisani organo-cink reagens. Alkeni mogu biti uvedeni u jedinjenje 6, putem odgovarajuće supstituisanih derivata vinil kalaja, katalizovanih sa Pd. Na sličan način, aril ili heteroaril supstituenti se mogu uvesti reakcijom jedinjenja 6, bilo sa odgovarajućom boronskom kiselinom (Suzuki kuplovanje) ili sa aril ili heteroaril magnezijum bromidom. Alkini se mogu uvesti reakcijom jedinjenja 6, sa odgovrajuće supstituisanim alkinom i Pd(0). Uvedeni alkin i alken, se takođe mogu funkcionalno prevesti u druge derivate, kao što su alkil, alkoholne i funkcionalne grupe amina. Detaljni postupci za svaki dobijeni derivat, su prikazani u eksperimentalnom delu.
Šema 2
(a) Aceton/ H2O/ Et3N/ - 10 °C do sobne temperature
[0057] Određena jedinjenja pronalaska su dobijena postupcima prikazanim na Šemi 2.
Šema 3
(a) 1 Eq. morfolin/ Et3N/ aceton/ voda/ -20 °C (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2CO3, refluks (c) RNCO, CH2Cl2, RT ili (COCl2)3, RNH2, Et3N, CHCl3; (d) H2/ Pd (0)
[0058] Jedinjenja pronalaska su takođe dobijena postupkom prikazanim na Šemi 3.
Šema 4
(a) NHR’R’’/toluen; (b) H2/ paladijum na ugljeniku, etil acetat, metanol.
NAPOMENA: Ukoliko, je bilo koji od R’ i R’’ = H ili sadrži nukleofilni amin, taj amin je pretvoren u Bok derivate. Deprotekcija je izvršena nakon završnog koraka nastajanja uree.
Intermedijeri benzen-1,4-diamina su dobijeni od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Šema 5
(a) ROH/ NaH/ toluen; (b) H2/ paladijum na ugljeniku, etil acetat, metanol.
NAPOMENA: Ukoliko R sadrži nukleofilni amin, taj amin se pretvara u njegov Bok derivate. Deprotekcija je izvršena nakon završnog koraka nastajanja uree
[0059] 4-(alkoksi)anilin intermedijeri su dobijeni od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, postupkom prikazanim na Šemi 5.
Šema 6
(a) Na2CO3, aceton, voda; (b) NaHCO3, aceton, voda;
(c) SnCl2, piridin, DMF; (d) trifozgen, Et3N, CH2Cl2, zatim RNH2
(e) okson, acetonitril, voda
[0060] Tiomorfolin i bis morfolin jedinjenja su pripremljena od 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina i odgovarajućih morfolin i tiomorfolin reagenasa, kao što je prikazano na Šemi 6.
Šema 7
(a) Na2CO3, aceton, voda; (b) Pd(PPh3)4, toluen (c) Fe, sirćetna kiselina, etil acetat, voda (d) trifozgen, Et3N, CH2Cl2, zatim RNH2 (e) H2/Pd-C, etil acetat, metilen hlorid, metanol.
[0061] Jedinjenja, dihidropirani i tetrahidropirani, su dobijena od 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanana i odgovarajućeg morfolina, kako je prikazano na Šemi 7.
Šema 8
(a) NHR’R”, Et3N, CH2Cl2
(b) H2/paladijum na ugljeniku, etil acetat, metanol
NAPOMENA: Ukoliko R1ili R2sadrže nukleofilni amin, taj amin je pretvoren u njegov Bok derivat. Deprotekcija je izvršena nakon završnog koraka nastajanja uree.
[0062] Intermedijeri (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona su dobijen od 4-nitrobenzoil-hlorida i odgovarajućeg amina, kako je prikazano na Šemi 8.
Šema 9
(a) Na2CO3, aceton, voda; (b) NaHCO3, aceton, voda
(c) H2-Pd-C, etil acetat, metilen hlorid, metanol
(d) trifozgen, Et3N, CH2Cl2, zatim RNH2.
[0063] Jedinjenja 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-uree su dobijena od 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3-metilmorfolina, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida, i odgovarajućeg amina, kako je prikazano na Šemi 9.
Šema 10
[0064] Dobijanje oba, (6S’) i (6R’), izomera terc-butil 6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata, od terc-butil 1H-pirol-1-karboksilata, je prikazano na Šemi 10.
Šema 11
R = alkil, aril ili heteroaril
[0065] Jedinjenja (6S’)-terc-butil 6-amino-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilati i (6R’)-terc-butil 6-fluor-6-(alkil, aril ili heteroaril)-3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8karboksilati se mogu dobiti od terc-butil-6-okso-3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-karboksilata (Šema 10) i odgovarajućeg amina ili Grinjarovog reagensa, kako je prikazano na Šemi 11.
Šema 12
[0066] Jedinjenja formule I, se mogu dobiti od cijanurin hlorida, kako je prikazano na Šemi 12.
DEFINICIJE
[0067] Naredne definicije se koriste u vezi sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, ukoliko kontekst ne nalaže drugačije. Uopšteno, broj atoma ugljenika prisutnih u datoj grupi je označen sa "Cx-Cy", pri čemu x i y predstavljaju donju i gornju granicu, respektivno. Na primer, grupa označena kao "C1-C6", sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Broj atoma ugljenika, koji se koristi u ovde navedenim definicijama, se odnosi na ugljenike iz osnovnog skeleta i grananja, ali ne uključuje atome ugljenika iz supstituenata, kao što su alkoksi supstituenti i slični. Ukoliko nije drugačije navedeno, nomenklatura supstituenata, koji ovde nisu eksplicitno definisani, dobija se imenovanjem od levog ka desnom kraju funkcionalne grupe, a zatim imenovanjem susedne funkcionalne grupe, prema mestu vezivanja. Na primer, supstituent "arilalkiloksikarbonil" se odnosi na grupu (C6-C14aril)(C1-C6alkil)-O-C(O)-. Pojmovi koji ovde nisu definisani, imaju značenje koje im obično pripisuju stručnjaci iz ove oblasti.
[0068] "Acil-" se odnosi na grupu sa linearnom, razgranatom ili cikličnom konfiguracijom, ili kombinacijom istih, koja je vezana za roditeljsku strukturu preko karbonilne funkcionalne grupe. Takve grupe mogu biti zasićene ili nezasićene, alifatične ili aromatične i karbociklične ili heterociklične. Primeri C1-C8acil- grupa uključuju acetil-, benzoil-, nikotinoil-, propionil-, izobutiril-, oksalil-, i slične. Niža-acil se odnosi na acil grupe, koje sadrže od jedan do četiri atoma ugljenika. Acil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, ili C3-C8cikloalkil-.
[0069] "Alkil" se odnosi na lanac ugljovodonika, koji može biti linearni lanac ili razgranati lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika, na primer C1-C12alkil grupa može da ima od 1 do 12 (uključujući) atoma ugljenika. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sekbutil, terc-butil, izopentil, neopentil, i izoheksil. Primeri C1-C8alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, propil, pentil, heksil, heptil, 3-metilheks-1-il, 2,3-dimetilpent-2-il, 3-etilpent-1-il, oktil, 2-metilhept-2-il, 2,3-dimetil heks-1-il, i 2,3,3-trimetilpent-1-il. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogeni element, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil),-NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, C3-C8cikloalkil, C1-C6haloalkil-, C1-C6aminoalkil-, -OC(O)(C1-C6alkil), C1-C6karboksiamidoalkil-, i -NO2.
[0070] "Alkadienil" se odnosi na linearni ili razgranati lanac nezasićenih ugljovodonika, koji sadrži barem dve dvostruke veze, od kojih svaka može da bude u E ili Z konfiguraciji. Primeri C4-C6alkadienil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, buta-1,3-dienil, buta-2,3-dienil, izoprenil, penta-1,3-dienil, i penta-2,4-dien-2-il.
[0071] "Alkadiinil" se odnosi na linearni ili razgranati lanac nezasićenih ugljovodonika, koji sadrži najmanje dve trostruke veze. Primeri C4-C6alkadiinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, buta-1,3-diinil, buta-2,3-diinil, penta-1,3-diinil, i penta-2,4-diinil.
[0072] "Alkenil" se odnosi na linearni ili razgranati lanac nezasićenih ugljovodonika, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu i može da bude u E ili Z konfiguraciji. Primeri C2-C8alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etilen, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sek-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, izoheksen, 1-hepten, 2-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-okten, 3-okten, i 4-okten. Primeri C2-C6alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etilen, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sek-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, i izoheksen. Primeri C3-C8alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sek-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, izoheksen, 1-hepten, 2-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-okten, 3-okten, i 4-okten. Primeri C3-C6alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, prop-2-enil, but-3-enil, but-2-enil, 2-metialil, pent-4-enil, i heks-5-enil. Alkenil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogeni element, -NH2, (C1-C6alkil)NH-, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O) NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, -C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, i C3-C8cikloalkil.
[0073] "Alkinil" se odnosi na linearni ili razgranati lanac nezasićenih ugljovodonika, koji sadrže najmanje jednu trostruku vezu. Primeri C2-C6alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen, propin, 1-butin, 2-butin, izobutin, sek-butin, 1-pentin, 2-pentin, izopentin, 1-heksin, 2-heksin, 3-heksin i izoheksin. Primeri C3-C6alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, prop-2-inil, but-3-inil, but-2-inil, pent-4-inil, i heks-5-inil. Primeri C3-C8alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, prop-2-inil, but-3-inil, but-2-inil, pent-4-inil, heks-5-inil, hept-3-inil, 2-metilheks-3-inil, okt-4-inil i 2-metilhept-3-inil. Alkinil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogeni element, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil),-NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, i C3-C8cikloalkil.
[0074] "Alkoksi-" se odnosi na R-O- grupu, pri čemu R predstavlja prethodno definisanu alkil grupu. Primeri C1-C6alkoksi- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-propoksi, n-butoksi i t-butoksi. Alkoksi grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, hidroksil, C1-C6alkoksi-, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, C1-C6alkoksi-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
[0075] "(Alkoksi)karbonil-" se odnosi na alkil-O-C(O)- grupu. Primeri (C1-C6alkoksi)karbonil- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-propoksi, n-butoksi i t-butoksi. (Alkoksi)karbonil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, hidroksil, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O), di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, C1-C6alkoksi-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
[0076] "(Alkil)amido-" se odnosi na -C(O)NH- grupu, pri čemu je atom azota u pomenutoj grupi vezan za prethodno definisanu C1-C6alkil grupu. Reprezentativni primeri (C1-C6alkil)amido- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2 CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3) CH2CH3, -C(O)NHC(CH3)3i -C(O)NHCH2C(CH3)3.
[0077] "(Alkil)amino-" se odnosi na -NH grupu, pri čemu je atom azota u pomenutoj grupi vezan za prethodno definisanu alkil grupu. Reprezentativni primeri (C1-C6alkil)aminogrupa uključuju, ali nisu ograničeni na CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- i (CH3)3CNH-. (Alkil)amino grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
[0078] "Aminoalkil-" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika iz alkil grupe, zamenjeno sa -NH2; jedan ili oba H iz NH2 mogu biti zamenjeni supstituentom.
[0079] "Alkilkarboksil-" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, koja je vezana za roditeljsku strukturu preko atoma kiseonika iz karboksilne (C(O)-O-) funkcionalne grupe. Primeri (C1-C6alkil)karboksil- uključuju: acetoksi, propionoksi, propilkarboksil, i izopentilkarboksil.
[0080] "(Alkil)karboksiamido-" se odnosi na -NHC(O)- grupu, pri čemu je karbonilni atom ugljenika iz pomenute grupe, vezan za prethodno definisanu C1-C6alkil grupu. Reprezentativni primeri (C1-C6alkil)karboksiamido- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3,-NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 i -NHC(O)CH2C(CH3)3.
[0081] "Alkilen", "alkenilen", i "alkinilen" se odnose na alkil, alkenil i alkinil grupe, koje su prethodno definisane, i imaju dva mesta vezivanja u okviru hemijske strukture. Primeri C1-C6alkilen uključuju etilen, propilen, i dimetilpropilen. Primeri C2-C6alkenilen, takođe uključuju etenilen i propenilen. Primeri C2-C6alkinilen uključuju etinilen i propinilen.
[0082] Aril se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu grupu. Primeri C6-C14aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, α-naftil, β-naftil, bifenil, anthril, tetrahidronaftil, fluorenil, indanil, bifenilenil, i acenanaftil. Primeri C6-C10aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, α-naftil, β-naftil, bifenil, i tetrahidronaftil. Aril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2.
[0083] "(Aril)alkil" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika iz alkil grupe, zamenjeno prethodno definisanom aril grupom. (C6-C14aril)alkil- grupe uključuju benzil, benzhidril, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 2-fenilpropil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil i slične. (Aril) alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, H2N-, hidroksil, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil) karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
[0084] "(Aril)amino" se odnosi na radikal formule (aril)-NH-, pri čemu je aril prethodno definisana. "(Aril)oksi" se odnosi na grupu Ar-O-, pri čemu Ar predstavlja prethodno definisanu aril grupu.
[0085] "Cikloalkil" se odnosi na nearomatični, zasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični ugljovodonični prstensati sistem. Reprezentativni primeri C3-C12cikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheptil, ciklooktil, decahidronaftalen-1-il, oktahidro-1 H-inden-2-il, dekahidro-1 H-benzo[7]anulen-2-il, i dodekahidro-indacen-4-il. Reprezentativni primeri C3-C10cikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekahidronaftalen-1-il, i oktahidro-1 H-inden-2-il. Reprezentativni primeri C3-C8cikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i oktahidropentalen-2-il. Cikloalkil može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, koje uključuju: halogeni element, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil),-C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, C3-C8cikloalkil, C1-C6haloalkil-, C1-C6aminoalkil-, -OC(O)(C1-C6alkil), C1-C6karboksiamidoalkil-, i -NO2. Osim toga, svaki od bilo koja dva atoma vodonika, koji se nalaze na istom atomu ugljenika, u okviru karbocikličnog prstena, može biti zamenjen atomom kiseonika, kako bi se dobio okso (=O) supstituent.
[0086] "Cikloalkenil" se odnosi na nearomatični, zasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični ugljovodonični prstenasti sistem, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, koja povezuje dva atoma ugljenika iz prstena. Reprezentativni primeri C5-C8cikloalkenil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentenil, cikloheksenil, 4,4a-oktalin-3-il, i ciklooktenil. Cikloalkenil može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogeni element, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil,-C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, i C3-C8cikloalkil. Osim toga, svaki od bilo koja dva atoma vodonika, koji se nalaze na istom atomu ugljenika, u okviru karbocikličnog prstena, može biti zamenjen atomom kiseonika, kako bi se dobio okso (=O) supstituent.
[0087] "Di(alkil)amino-" se odnosi na atom azota, povezan sa dve, prethodno definisane alkil grupe. Svaka alkil grupa može biti nezavino odabrana. Reprezentativni primeri di(C1-C6alkil)amino- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3) CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2, -N(C(CH3)3)(CH3), i -N(CH3)(CH2CH3). Dve alkil grupe na atomu azota, kada se uzimaju zajedno sa atomom azota, za koji su vezane, mogu da formiraju heteroprsten, sa 3- do 7-članova, koji sadrži azot, pri čemu do dva atoma ugljenika iz heteroprstena, mogu biti zamenjena sa -N(H)-, -N (C1-C6alkil)-, -N(C3-C8cikloalkil)-,-N(C6-C14aril)-, -N(C1-C9heteroaril)-, -N(amino(C1-C6alkil))-, -N(C6-C14arilamino)-, -O-, -S-,-S(O)-, ili -S(O)2-.
[0088] "Halo" ili "halogeni element" se odnosi na -F, -Cl, -Br i -I.
[0089] "C1-C6Haloalkil-" se odnosi na prethodno definisanu C1-C6alkil grupu, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika iz C1-C6alkil grupe, zamenjeno sa -F, -Cl, -Br, ili -I. Svaki supstituent može biti obaran nezavisno, između -F, -Cl, -Br, ili -I. Reprezentativni primeri C1-C6haloalkil- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3i -C(CH3)2(CH2Cl).
[0090] "Heteroaril" se odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični sistem aromatičnih prstenova, koji sadrži najmanje jedan atom u okviru prstena, odabran između heteroatoma kiseonika, sumpora i azota. Primeri C1-C9heteroaril grupa uključuju furan, tiofen, indol, azaindol, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, N-metilpirol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoksazol, benzotiazol, benzofuran, benzizoksazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, hinazolin, hinolin, i izohinolin. Biciklične C1-C9hetroaril grupe, uključuju one grupe, kod kojih je fenilni, piridinski, pirimidinski ili piridazinski prsten spojen sa monocikličnim heteroaril prstenom, sa 5 ili 6 članova, koji sadrži jedan ili dva atoma azota u prstenu, jedan atom azota zajedno sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, u prstenu, ili jedan O ili S atom u prstenu. Primeri monocikličnih C1-C4heteroaril grupa uključuju 2H-tetrazol, 3H-1,2,4-triazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, i pirol. Heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil),-OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2.
[0091] "(Heteroaril)alkil-" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika iz alkil grupe, zamenjeno sa prethodno definisanom heteroarilgrupom. Primeri (C1-C9heteroaril)alkil- grupa uključuju 2-piridilmetil, 2-tiofeniletil, 3-piridilpropil, 2-hinolinilmetil, 2-indolilmetil, i sl. (Heteroaril)alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, H2N-, hidroksil, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
[0092] Pojam "heteroatom", se odnosi na atom sumpora, azota ili kiseonika.
[0093] "Heterocikl" ili "heterociklil", se odnosi na monociklične, biciklične i policiklične grupe, u kojima, najmanje jedan atom iz prstena, predstavlja heteroatom. Heterocikl može biti zasićen ili delimično zasićen. Primeri C1-C9heterociklil- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiin, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan, 3,8-diazabiciklo[3.2.1] oktan, 6-oksa-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 7-oksa-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 2,7-dioksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-dioksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 3-oksa-6-azabiciklo [3.1.1]heptan, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 5,7-dioksa-2-azabiciklo[2.2.2] oktan, 6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-5-il,1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, 3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il-, 7-metil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 9-oksa-3-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il, tiazin, ditian, i dioksan. Razmatrani heterociklični prstenovi ili sistemi prstenova imaju najmanje 3 člana. Prema tome, C1heterociklilradikali, na primer uključuju, ali nisu ograničeni na oksaziranil, diaziridinil, i diazirinil, C2heterociklil- radikali uključuju, ali nisu ograničeni na aziridinil, oksiranil, i diazetidinil, C9heterociklil- radikali uključuju, ali nisu ograničeni na azekanil, tetrahidrohinolinil, i perhidroizohinolinil. Heterociklil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil),-OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C (O)NH2, (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2.
[0094] "Heterociklil(alkil)-" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika iz alkil grupe, zamenjeno sa prethodno definisanom heterocikličnom grupom. Heterociklil(C1-C6alkil)- grupe uključuju 2-piridilmetil, 1-piperaziniletil, 4-morfolinilpropil, 6-piperazinilheksil i sl. Heterociklil(alkil) grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više narednih grupa: halogeni element, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, monociklični hetero-prsten sa 4- do 7- članova, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, ili C3-C8cikloalkil-.
[0095] "Hidroksilalkil-" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, pri čemu je jedan ili više atoma iz alkil grupe zamenjeno sa hidroksilnim grupama. Primeri C1-C6hidroksilalkil- grupa, uključuju, na primer, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH,-CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH i viši homolozi.
[0096] "Monociklični heterociklil" se odnosi na monociklične grupe, kod kojih barem jedan atom iz prstena predstavlja heteroatom. Hetero-prsten može biti zasićen ili delimično zasićen. Primeri monocikličnih C1-C9heterociklil- grupa uključuju, ali nisu ograničeni na aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiin, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazin-2-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il, tiazin, ditian i dioksan. Razmatrani heterociklični sistemi imaju najmanje 3 člana. Prema tome, C1heterociklil- radikali, na primer, uključuju, ali nisu ograničeni na oksaziranil, diaziridinil, i diazirinil, C2heterociklilradikali uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, oksiranil, i diazetidinil, C9heterociklilradikali uključuju, ali nisu ograničeni na, azekanil. Heterociklil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, koje uključuju: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2.
[0097] "Perfluoralkil-" se odnosi na prethodno definisanu alkil grupu, koja sadrži dva ili više atoma fluora. Primeri C1-C6perfluoralkil- grupa uključuju: CF3, CH2CF3, CF2CF3 i CH(CF3)2.
[0098] "Subjekat" je neki sisar, npr. čovek, miš, pacov, morsko prase, pas, mačka, konj, krava, svinja, ili nehumani primat, kao što je majmun, šimpanza, babun ili gorila.
[0099] Ovde korišćeni pojam "opciono supstituisan", označava da je barem jedan atom vodonika iz opciono supstituisane grupe, zamenjen sa halogenim elementom, -NH2, -NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -N(C1-C3alkil) C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H,-C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, ili C3-C8cikloalkil.
[0100] Reprezentativne "farmaceutski prihvatljive soli" uključuju, ali nisu ograničene na, npr., soli koje su rastvorljive ili nerastvorljive u vodi, kao što su, na primer, soli aluminijuma, (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat) amsonati, benzatin (N,N’-dibenziletilenediamin) soli, benzensulfonati, benzoati, bikarbonati, soli bizmuta, bisulfati, bitartarati, borati, bromidi, butirati, soli kalcijuma, kalcijum edetati, kamzilat (kamforsulfonati), karbonati, hloridi, holini, citrati, klavulariati, dietanolamini, dihidrohloridi, difosfati, edetati, edisilati (kamforsulfonati), ezilat (etansulfonati), etilenediamini, fumarati, gluceptat (glukoheptonati), glukonati, glukuronati, glutamati, heksafluorfosfati, heksilrezorcinati, (N,N’-bis(dehidroabietil)etilenediamin) hidrabamini, hidrobromidi, hidrohloridi, hidroksinaftoati, 1-hidroksi-2-naftoati, 3-hidroksi-2-naftoati, jodidi, (2-hidroksi-etansulfonat) izotionati, laktati, laktobionati, laurati, lauril sulfati, soli litijuma, magnezijuma, malati, maleati, mandelati, meglumine (1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitol), mezilati, metil bromidi, metilnitrati, metilsulfati, mukati, napsilati, nitrati, N-metilglukamin amonijum soli, oleati, oksalati, palmitati, pamoat (4,4’-metilenbis-3-hidroksi-2-naftoati, ili embonati), pantotenati, fosfati, pikrati, poligalakturonati, soli kalijuma, propionati, p-toluenesulfonati, salicilati, soli natrijuma, stearati, subacetati, sukcinati, sulfati, sulfosalikulati, suramati, tanati, tartarti, (8-hlor-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion) teoklati, trietjodidi, (2-amino-2-(hidroksi metil)-1,3-propandiol) trometamini, valerati, i soli cinka.
[0101] "Efektivna doza", kada se koristi u vezi sa jedinjenjem ovog pronalaska, predstavlja dozu, koja je delotovorna za inhibiciju mTOR ili PI3K, kod subjekta.
[0102] Neka jedinjenja u okviru predmetnog pronalaska, poseduju jedan ili više hiralnih centara, i predmetni pronalazak uključuje svaki izdvojeni enantiomer takvih jedinjenja, kao i smeše enantiomera. Kada postoji više hiralnih centara u jedinjenjima predmetnog pronalaska, pronalazak uključuje svaku kombinaciju istih, kao i njihove smeše. Razmatrani su svi hiralni, dijastereoizomerni ili racemski oblici strukture, ukoliko specifični stereohemijski ili izomerni oblik, nije posebno naznačen. U struci je dobro poznato, na koji način se dobijaju optički aktivni oblici, kao na primer ponovnim razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom od optički aktivnih polaznih materijala.
[0103] Jedinjenja predmetnog pronalaska, pokazuju inhibitornu aktivnost prema mTOR i stoga se mogu koristiti za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija, kod kojeg mTOR igra ulogu. Jedinjenja predmetnog pronalaska, su prema tome, delotovorna u lečenju poremećaja sa abnormalnim rastom ćelija, koji se povezuje sa aktivnošću mTOR, kao što su restenoza, ateroskleroza, oboljenja kostiju, artritis, dijabetična retinopatija, psorijaza, benigna hiperplazija prostate, ateroskleroza, zapaljenje, angiogeneza, poremećaji imunog sistema, pankreatitis, bolest bubrega, rak, itd. Jedinjenja predmetnog pronalaska, naročito poseduju odlično dejstvo inhibiranja rasta ćelija raka i delotovorna su u lečenju raka, poželjno svih solidnih oblika raka i malignih limfoma, a naročito, leukemije, raka kože, raka bešike, raka dojke, raka materice, raka jajnika, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka pankreasa, raka bubrega, raka želuca, tumora na mozgu, naprednog karcinoma renalnih ćelija, akutne limfocitne leukemije, malignog melanoma, sarkoma mekih tkiva ili kostju, itd.
[0104] Jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju inhibitornu aktivnost prema PI3 kinaze i, prema tome, se mogu koristiti kako bi se inhibirao abnormalni ćelijski rast, u kojem PI3 kinaze imaju ulogu. Stoga su jedinjenja predmetnog pronalaska delotvorna u lečenju poremećaja sa abnormalnim ćelijskim rastom, koji su povezani sa aktivnošću PI3 kinaza, kao što su restenoza, ateroskleroza, oboljenja kostiju, artritis, dijabetična retinopatija, psorijaza, benigna hiperplazija prostate, ateroskleroza, zapaljenje, angiogeneza, poremećaji imunog sistema, pankreatitis, bolest bubrega, rak, itd. Jedinjenja predmetnog pronalaska, naročito poseduju odlično dejstvo inhibiranja rasta ćelija raka i delotovorna su u lečenju raka, poželjno svih solidnih oblika raka i malignih limfoma, a posebno, leukemije, raka kože, raka bešike, raka dojke, raka materice, raka jajnika, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka pankreasa, raka bubrega, raka želuca, tumora na mozgu, naprednog karcinoma renalnih ćelija, akutne limfoblastne leukemije, malignog melanoma, sarkoma mekih tkiva ili kostiju, itd.
[0105] Farmakološki aktivna jedinjenja formule I, obično će se u terapeutske svrhe, primenjivati u vidu farmaceutskog oblika, koji sadrži, kao (ili jedan) glavni aktivni sastojak, najmanje jedno takvo jedinjenje, u kombinaciji sa čvrstim ili tečnim, farmaceutski prihvatljivim nosačem, i opciono, sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i ekscipijensima, uobičajenim i konvencionalnim metodama.
[0106] Farmaceutski oblici ovog pronalaska, uključuju oblike doziranja, pogodne za oralnu, parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu, intradermalnu i intravenoznu) bronhijalnu ili nazalnu primenu. Prema tome, ukoliko se koristi čvrsti nosač, preparat može biti tabletiran ili plasiran u vidu praha ili granula, u čvrstim želatinskim kapsulama, ili u obliku pastila ili lozengi. Čvrsti nosač može da sadrži konvencionalne ekscipijense, kao što su vezivna sredstva, punioci, lubrikanti za tabletiranje, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vlaženje i sl. Tablete, po želji, mogu biti obložene konvencionalnim postupcima. Ukoliko se koristi tečni ekscipijens, preparati mogu biti u vidu sirupa, emulzija, mekih želatinskih kapsula, sterilnog medijuma za injekciju, suspenzije u vodi ili drugoj tečnosti, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju vodom ili drugim pogodnim medijumom, pre upotrebe. Dobijene tečnosti mogu da sadrže konvencionalne aditive, kao što su agensi za suspendovanje, emulgatori, sredstva za vlaženje, nevodeni nosači (uključujući jestiva ulja), konzervansi, kao i arome i/ili materije za bojenje. U slučaju parenteralne primene, nosač obično sadrži sterilnu vodu, barem u velikom udelu, iako se mogu koristiti fiziološki rastvori, rastvori glukoze i sl. Suspenzije pogodne za injekciju, se takođe mogu primenjivati i u tom slučaju se mogu koristiti konvencionalna sredstva za suspendovanje. Konvencionalni konzervansi, sredstva za puferovanje i sl., mogu biti dodati parenteralnim oblicima doziranja. Posebno je korisna direktna primena jedinjenja formule I u parenteralnim formulacijama. Farmaceutski oblici se dobijaju konvencionalnim postupcima, koji odgovaraju željenom preparatu, koji sadrži odgovarajuću količinu aktivnog sastojka, odnosno, jedinjenja formule I, prema pronalasku. Vidi, na primer, Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
[0107] Doza jedinjenja formule I, kojom se postiže terapeutski efekat, zavisiće, ne samo od faktora, kao što su godište, težina i pol pacijenta i način primene, već i od željenog stepena aktivacije kalijumskih kanala i potentnosti određenog jedinjenja, koje se koristi za određeni poremećaj ili bolest. Takođe je primećeno, da se u toku lečenja i doziranja, određeno jedinjenje može davati u obliku jedničnih doza i da će stručnjak u ovoj oblasti prilagoditi jediničnu dozu tako da odražava relativni nivo aktivnosti. Odluku o određenoj dozi, koja će se primeniti (kao i koliko puta dnevno će se davati), donosi lekar, po svom nahođenju i ona može da se menja merenjem doze, prema konkretnim okolnostima predmetnog pronalaska, kako bi se proizveo željeni efekat lečenja.
[0108] Pogodna doza jedinjenja formule I ili farmaceutskog oblika, koji ga sadrži, za sisara, uključujući čoveka, koji boluje ili će verovatno da oboli od bilo kojeg, ovde opisanog poremećaja, predstavlja količinu aktivnog sastojka od približno 0.01 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Kod parenteralne primene, doza može biti u opsegu od 0.1 mg/kg do 1 mg/kg telesne težine, za intravenoznu primenu. U slučaju oralne primene, doza može biti u opsegu od približno 0.1 mg/kg do 5 mg/kg telesne težine. Poželjno je da se aktivni sastojak daje u jedankim dozama, od jednom do četiri puta. Međutim, obično se primenjuje mala doza, koja se postepeno povećava, dok se ne utvrdi optimalna doza za osobu koja se leči.
[0109] Međutim, podrazumeva se da količinu jedinjenja, koja će se stvarno primeniti, određuje lekar, u zavisnosti od relevantnih okolnosti, uključujući, stanje koje se leči, odabrani način primene, godište, težinu, odgovor pojedinačnog pacijenta i ozbiljnost simptoma kod pacijenta.
[0110] Količina jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je takva, da je delotvorna za inhibiciju mTOR ili PI3K kod subjekta. Pored toga, opciono se mogu izvršiti in vitro ili in vivo ispitivanja, kako bi se olakšalo otkrivanje optimalnih opsega doza. Precizna doza, koja će se primeniti, takođe može da zavisi od načina primene, stanja, ozbiljnosti stanja koje se leči, kao i različitih fizičkih faktora vezanih za pojedinca koji se leči i može biti određena na osnovu odluke zdravstvenog radnika. Ekvivalentne doze se mogu primenjivati u različitim vremenskim periodima, koji uključuju, ali nisu ogranični na, otprilike na svaka 2 sata, otprilike na svakih 6 sati, otprilike na svakih 8 sati, približno na svakih 12 sati, otprilike na svaka 24 časa, približno na svakih 36 sati, otprilike na svakih 48 sati, približno na svaka 72 časa, otprilike svake nedelje, približno svake dve nedlje, približno na svake tri nedelje, otprilike svakog meseca, i približno na svaka dva meseca. Broj i učestalost doza, koji odgovaraju kompletnom toku lečenja, će biti utvrđeni u zavisnosti od odluke zdravstvenog radnika. Efektivne doze, koje su ovde opisane, se odnose na ukupne količine, koje su primenjene, odnosno, ukoliko se primenjuje više od jednog jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efektivna doza odgovara ukupnoj količini, koja je primenjena.
[0111] U jednom ostvarenju, jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje istovremeno sa drugim lekovitim sredstvom.
[0112] U jednom ostvarenju, može se primeniti farmaceutski oblik, koji sadrži efektivnu dozu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i efektivnu dozu drugog lekovitog sredstva, u okviru istog oblika.
[0113] Efektivne doze drugih lekovitih sredstava su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Međutim, u nadležnosti stručnjaka je da odredi optimalni opseg količina drugog lekovitog sredstva. Jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugo lekovito sredstvo, mogu da deluju aditivno ili, u jednom ostvarenju, sinergetski. U jednom ostvarenju pronalaska, u kojem se drugo lekovito sredstvo daje životinji, efektivna količina jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je manja nego što bi bila u slučaju da se ne primenjuje drugo lekovito sredstvo. U ovom slučaju, veruje se, bez vezivanja za teoriju, da jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i i drugo lekovito sredstvo deluju sinergetski.
[0114] Postupci koji se koriste za dobijanje jedinjenja formule I, su prikazani u primerima i refernetnim primerima, navedenim niže u tekstu i generalizovani u Šemama 1-3:
Šema 1:
Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da Šeme 1-3 mogu biti prilagođene dobijanju drugih jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule I, prema predmetnom pronalasku.
[0115] Ovde su korišćene sledeće skraćenice, koje imaju naredna značenja: ACN je acetonitril, AcOH je sirćetna kiselina, ATP je adenozin trifosfat, CHAPS je 3[(3-holamidopropil)dimetilamonijum]propansulfonska kiselina, DEAD je dietil azodikarboksilat, DIAD je diizopropil azodikarboksilat, DMAP je dimetil aminopiridin, DMF je N,N-dimetilformamid, DMF-DMA je dimetilformamid dimetil acetal, DMSO je dimetilsulfoksid. Dowtherm™ je eutektička smeša bifenila (C12H10) i difenil oksida (C12H10O). Dowtherm™ je registrovani zaštitni znak kompanije Dow Corning Corporation. DPBS je Dulbecco-v natrijum-fosfatni puferski rastvor, EDTA je etilendiamintetrasirćetna kiselina, ESI označava elektrosprej jonizaciju, EtOAc je etil acetat, EtOH je etanol, HEPES je 4-(2-hidroksietil)-1-piperazintansulfonska kiselina, GMF je staklo, Hunigova baza je diizopropiletilamin, HPLC je tečna hromatografija pod visokim pritiskom, LPS je lipopolisaharid, MeCN je acetonitril, MeOH je metanol, MS je masena spektrometrija, NEt3je trietilamin, NMR je nuklearna magnetna rezonanca, PBS je natrijum-fosfatni puferski rastvor (pH 7.4), RPMI 1640 je pufer (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), SDS je dodecil sulfat (natrijumova so), SRB je Sulforodamin B, TBSCI je terc-butildimetilsilil hlorid, TCA je trihlorsirćetna kiselina, TFA je trifluorsirćetna kiselina, THF je tetrahidrofuran, TLC je tankoslojna hromatografija i TRIS je tris(hidroksimetil)amino metan.
POSTUPCI DOBIJANJA
[0116] Naredni postupci prikazuju sintezu jedinjenja Formule I i referentnih primera. Naredni primeri i referentni primeri su predstavljeni kako bi se prikazala određena ostvarenja predmetnog pronalaska, ali ih ne treba tumačiti kao ograničavajući okvir ovog pronalaska.
Referentni primer 1: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-il uree
Korak 1: Dobijanje 2-hlor-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
[0117] U rastvor, koji se meša, cijanurin hlorida (18.4 g, 10 mmol) u acetonu (100 ml) i lomljenom ledu (500 g), dodata je smeša trietilamina (30.0 g, višak) i morfolina (17.4 g, 20 mmol), na -10 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i razblažena sa 50 ml vode. Izdvojena bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Bela čvrsta supstanca je osušena i filtrirana. Utvrđeno je da je sirovi proizvod čist i uveden je u naredni korak bez prečišćavanja. Prinos: 25 g, 87%; (M+H) 286.7
Korak 2: Dobijanje 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0118] Smeša 2-hlor-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.4 g, 4.9 mmol), katalitičke količine tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (70 mg, 0.061 mmol), 2 M rastvora natrijum karbonata (3 ml), pinakol estra 4-aminofenil boronske kiseline (1.6 g, 7.3 mmol) i DME (100 ml) je refluktovana tokom 24 časa. Rastvarač je evaporisan, a talog rastvoren u metilen hloridu i filtriran kroz Celite™. Filtrat je ispran vodom (200 ml) i organski sloj je osušen pomoću magnezijum sulfata. Pomenuti sloj je filtriran i rastvarač je evaporisan. Talog je prečišćen pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom i eluiran smešom etil acetat/heksani (1:1) da bi se dobilo 1.40 g, (83% prinos) 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina, u vidu amorfne čvrste supstance. (M+H) 343.
Korak 3: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-il uree
[0119] U smešu 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.20 g 0.40 mmol) u metilen hloridu (80 ml), na 0 °C, dodati su trifozgen (0.25 mg, 0.84 mmol) i trietilamin (3 ml). Smeša je mešana tokom 20 minuta na 0 °C, i u reakcionu smešu je dodat 4-amino piridin (0.10 g 0.83 mmol), koja je mešana tokom dodatna 2 sata, na sobnoj temperaturi. Rastvarač je evaporisan, a talog podvrgnut HPLC, korišćenjem smeše acetonitril/TFA, kao mobilne faze, da bi se dobilo 98.2 mg (prinos 36%) 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-il uree. (M+H) = 463.3.
[0120] Postupak A, za dobijanje uree, korišćenjem aril izocijanata:
U smešu, koja se meša, 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0.40 mmol) i katalitičke količine dimetilaminopiridina (DMAP) u metilen hloridu 100 (ml), dodat je mali višak aril izocijanata (0.61 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana do polovine početne zapremine, a izdvojeni talog je prikupljen filtracijom i ispran metanolom (15 ml), a zatim dietil etrom. U nekim slučajevima, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, eluiranjem sa odgovarajućim rastvaračima, u zavisnosti od polarnosti proizvoda.
[0121] Naredna jedinjenja su dobijena primenom Postupka A:
Referentni primer 2: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-il uree
[0122] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.08 g 0.23 mmol) i 3-piridil izocijanata (30 mg, 0.25 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, eluiranjem smešom 10% MeOH: etil acetat. Prinos; 60 mg (56 %); (M+H)= 463.5.
Referentni primer 3: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenil uree
[0123] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (140 mg, 0.40 mmol) i fenil izocijanata (72 mg, 0.61 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, eluiranjem etil acetatom. Prinos: 0.128 g (68%) (M+H) = 462.3
Referentni primer 4: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-il uree
[0124] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0.17 mmol) i 2-tienil izocijanata (18 mg, 0.14 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu sive čvrste supstance, nakon prečišćavanja pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, eluiranjem smešom 5% etil acetat: metanol. Prinos: 12 mg (14%); (M+H) = 470.
Referentni primer 5: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)uree
[0125] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-metilfenil izocijanata (74 mg, 0.56 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 65 mg (33 %) (M+H)= 476.4
Referentni primer 6: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorfenil)uree
[0126] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-fluorfenil izocijanata (83 mg, 0.61 mmol), 65 mg (33% prinos) proizvoda iz naslova je izolovano, u vidu bele čvrste supstance. (M+H) = 480.3
Referentni primer 7: Dobijanje 1-(2,4-dimetoksifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-uree
[0127] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 2,4-dimetoksifenil izocijanata (131 mg, 0.73 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 76 mg (36 % ); (M+H)= 522.4
Referentni primer 8: Dobijanje 1-(4-hlorfenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] uree
[0128] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-hlorfenil izocijanata (94 mg, 0.61 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 60 mg (30 % ); (M+H)= 496.3
Referentni primer 9: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoksifenil) uree
[0129] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-metoksifenil izocijanata (91 mg, 0.63 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 48 mg (24 % ); (M+H)= 492.3
Referentni primer 10: Dobijanje (4-hlorfenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
[0130] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-hlorfenil izocijanata (94 mg, 0.61 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 60 mg (30 % ); (M+H)= 496.3
Referentni primer 11: Dobijanje (2,4-difluorfenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
[0131] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.105 g 0.30 mmol) i 2,4-difluorfenil izocijanata (71 mg, 0.45 mmol), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 40 mg (27 % ); (M+H)= 498.6
Referentni primer 12: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etil uree
[0132] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.130 g 0.38 mmol) i etil izocijanata (260 mg, 10 puta više), jedinjenje iz naslova je izolovano u vidu bele čvrste supstance. Prinos; 38 mg (25 %); (M+H)= 414.4
Referentni primer 13: Dobijanje terc-butil-3-{[4-(4-{[(4-fluorfenil)karbamoil]-amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
Korak 1: Dobijanje 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
[0133] U rastvor, koji se meša, cijanurin hlorida (18.4 g, 10 mmol) u acetonu (100 ml) i lomljenom ledu (500 g), dodata je smeša trietilamina (30.0 g, višak) i morfolina (8.7 g, 10 mmol), na -10 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i razblažena sa 50 ml vode. Izdvojena bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Bela čvrsta supstanca je osušena i filtrirana. Utvrđeno je da je sirovi proizvod čist i uveden je u naredni korak bez prečišćavanja. Prinos: 18 g, 76%; (M+H) 236.4
Korak 2: Dobijanje terc-butil-3-(4-hlor-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino) azetidin-1-karboksilata
[0134] U rastvor, koji se meša, 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2.35 g, 10 mmol) u acetonu (50 ml) i lomljenom ledu, polako je dodata smeša trietilamina i 1-bok-3-(amino)azetidina (1.72 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, a izdvojeni talog filtriran. Proizvod je osušen i uveden u naredni korak bez prečišćavanja. Prinos: 3.0 g (81%); (M+H) 373
Korak 3: Dobijanje terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata.
[0135] Smeša terc-butil-3-(4-hlor-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata (1.1 g, 3.0 mmol), katalitičke količine tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(0) (70 mg, 0061 mmol), 2 M rastvora natrijum karbonata (3 ml), pinakol estra 4-aminofenilboronske kiseline (0.97 g, 4.5 mmol) i DME (100 ml) je refluktovana tokom 24 sata. Rastvarač je evaporisan, a talog rastvoren u metilen hloridu i filtriran kroz Celite™. Organski sloj je ispran vodom (200 ml) i osušen preko magnezijum sulfata. Isti je filtriran i rastvarač evaporisan. Talog je prečišćen hromatografijom u koloni sa silika gelom, pomoću smeše etil acetat/heksani (1:1) kao eluenta, da bi se dobilo 0.86 g (68% prinos) terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata. (M+H) 428
Korak 4: Dobijanje terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
[0136] Smeša terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il] amino}azetidin-1-karboksilata (100 mg, 0.23 mmol), 4-fluorfenil izocijanata (63 mg, 0.46 mmol) i DMAP (5 mg) je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena pomoću Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 40 mg (30%); (M+H) 565.6
Referentni primer 14: Dobijanje terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
[0137] Jedinjenje iz naslova je dobijeno polazeći od terc-butil-3-{[4-(4-amino fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (140 mg, 0.32 mmol), fenil izocijanata (58 mg, 0.49 mmol) i DMAP (5 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 40 mg (31 %); (M+H) 547.6
Referentni primer 15: Dobijanje terc-butil-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
[0138] Jedinjenje iz naslova je dobijeno polazeći od terc-butil-3-{[4-(4-amino fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (140 mg, 0.32 mmol), 3-piridil izocijanata (70 mg, 0.58 mmol) i DMAP (5 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 40 mg (23%); (M+H) 548.7.
Referentni primer 16: Dobijanje terc-butil3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)karbamoil] amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
[0139] Jedinjenje iz naslova je dobijeno polazeći od terc-butil-3-{[4-(4-aminofenil) -6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (130 mg, 0.27 mmol), 4-tolil izocijanata (40 mg, 0.30 mmol) i DMAP (5 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 85 mg (47%); (M+H) 561.6.
Referentni primer 17: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
[0140] U rastvor, koji se meša, terc-butil-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 30 mg (0.055 mmol) u DCM (20 ml), dodat je TFA (1.5 ml) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena pomoću Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Prinos: 20 (83%); (M+H) 447.
Referentni primer 18: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0141] U rastvor, koji se meša, terc-butil-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 30 mg (0.055 mmol) u DCM (20 ml), dodat je TFA (1.5 ml) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Prinos: 21 (83%); (M+H) 448.5.
Referentni primer 19: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorfenil)uree
[0142] U rastvor, koji se meša, terc-butil-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluorfenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 30 mg (0.053 mmol) u DCM, (20 ml), dodat je TFA (1.5 ml) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Prinos: 20 (83%); (M+H) 465.5.
Referentni primer 20: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)uree
[0143] U rastvor, koji se meša, terc-butil-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-metilfenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 130 mg (0.23 mmol) u DCM, (20 ml), dodat je TFA (1.5 ml) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Prinos: 40 (37%); (M+H) 461.5.
Referentni primer 21: Dobijanje terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
[0144] U rastvor, koji se meša, terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (200 mg, 0.47 mmol) u DCM (100 ml) na 0 °C, polako su dodati trifozgen (300 mg) i trietilamin (3 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta i dodat je 4-aminopiridin (200 mg. 2.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 časa i koncentrovana. U nju je sipana hladna voda, a i izdvojeni talog je filtriran i ispran vodom. Osušen je i prečišćen pomoću Gilson HPLC. Prinos 100 mg (40%); (M+H) 548.6
Referentni primer 22: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0145] U rastvor, koji se meša, terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata, 40 mg (0.073 mmol) u DCM, (20 ml), dodata je TFA (1.5 ml) na sobnoj temperaturi i mešan je tokom 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena pomoću Gilson HPLC, korišćenjem smeše ACN/voda i TFA. Prinos: 26 (81%); (M+H) 448.5.
Referentni primer 23: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenil uree
Korak 1: Dobijanje 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktana
[0146] U suspenziju lomljenog leda u acetonu, koja se meša, dodata je suspenzija 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.5 g, 6.5 mmol), 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (980 mg, 6.5 mmol) i trietilamina (3 ml), a zatim je ista mešana na sobnoj temperaturi, tokom 6 sati. Izdvojeni talog je na kraju filtriran i ispran vodom. Utvrđeno je da je sirovi proizvod dovoljno čist za naredne transformacije. Prinos: 2.0 g (99%); mp. 118; (M+H) 313.1
Korak 2: Dobijanje 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
[0147] Smeša 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo-[3.2.1]oktana (2.0 g, 6.4 mmol), katalitičke količine tetrakis-(trifenilfosfin) paladijuma (0) (100 mg), 2 M rastvora natrijum karbonata (5 ml), pinakol estra 4-aminofenil-boronske kiseline (1.5 g, 6.43 mmol) i DME (200 ml), je refluktovana tokom 24 časa. Rastvarač je evaporisan, a talog rastvoren u metilen hloridu i filtriran kroz Celite™. Organski sloj je ispran vodom (200 ml) i osušen preko magnezijum sulfata. Ostatak je filtriran, a rastvarač evaporisan. Talog je prečišćen primenom hromatografije u koloni sa silika gelom, pomoću smeše etil acetat/heksani (1:1), kao eluenta, da bi se dobilo 1.4 g, (59% prinos) jedinjenja iz naslova. mp. 154; (M+H) 369.4.
Korak 3: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
[0148] Jedinjenje iz naslova je dobijeno polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0.32 mmol), fenil izocijanata (80 mg, 0.67 mmol) i DMAP (5 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, pomoću smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; mp: 242; Prinos 35 mg (28%); (M+H) 488.56
Referentni primer 24: Dobijanje 1-(4-fluorfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0149] Jedinjenje iz naslova je dobijeno polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol), 4-fluorfenil izocijanata (50 mg, 0.36 mmol) i DMAP (5 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, pomoću smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; mp: 248; Prinos 86 mg (86%); (M+H) 506.4
Referentni primer 25: Dobijanje 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0150] Jedinjenje iz naslova je dobijeno polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol), 4-tolil izocijanata (60 mg, 0.45 mmol) i DMAP (5 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 24 časa. Reakciona smeša je na kraju koncentrovana i prečišćena primenom Gilson HPLC, pomoću smeše ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; mp: 228; Prinos 80 mg (80%); (M+H) 502.4
[0151] Primenom postupka, koji je naveden u referentnom primeru 25, dobijena su jedinjenja opisana u referentnim primerima 26 do 32.
Referentni primer 26: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea (M+H) 452.53
Referentni primer 27: 2-hidroksietil [4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamat (M+H) 483.54
Referentni primer 28: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea (M+H) 612.8
Referentni primer 29: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea (M+H) 466.56
Referentni primer 30: 1-ciklopropil-3-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (M+H) 478.55
Referentni primer 31: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea (M+H) 515
Referentni primer 32: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil) fenil]urea (M+H) 544.6
Referentni primer 33: Dobijanje 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Korak 1: Sinteza 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
[0152] U rastvor cijanurin hlorida (2.5 g, 13.5 mmol) u CH2Cl2 (150 ml), dodat je, kap po kap, morfolin (1.14 g, 13.5 mmol) na -78 ºC, nakon čega je dodat Et3N (3.0 ml, 21.5 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na -78 ºC, tokom 20 min, a zatim razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, i osušena preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu bele, kristalne čvrste supstance (3.027 g, 95% prinos). MS(ESI) m/z 235.1.
Korak 2: Sinteza 8-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1] oktana
[0153] U rastvor 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2.34 g, 10 mmol) u CH2Cl2 (100 ml), dodati su 3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]oktan hidrohlorid (1.645 g, 11 mmol) i Et3N (4.2 ml, 30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je isprana vodom i slanim rastvorom, i osušena preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu bele čvrste supstance (3.0 g, 96% prinos). MS(ESI) m/z 312.1.
Korak 3: Sinteza 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
[0154] U bočicu zapremine 10 ml, dodati su 8-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]oktan (311 mg, 1.0 mmol), pinakol estar 4-aminofenilboronske kiseline (328 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4(58 mg, 5 mol %), 1,2-dimetoksietan (DME, 2.5 ml) i 2M vodeni rastvor Na2CO3 (1.5 ml). Dobijena smeša je zagrevana na 130 ºC, tokom 30 min, u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc, i pomešane organske faze su osušene preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i talog podvrgnut HPLC razdvajanju, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (280 mg, 76% prinos). MS(ESI) m/z 369.2.
Referentni primer 34: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0155] U rastvor 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) u CHCl3 (1 ml), dodati su Et3N (25 ml, 0.18 mmol) i trifozgen (18 mg, 0.06 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min, i u nju je dodat 4-aminopiridin (17 mg, 0.18 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, a talog podvrgnut HPLC razdvajanju, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (1TFA so, 8.8 mg, 24% prinos). MS(ESI) m/z 489.2.
Referentni primer 35: Dobijanje 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0156] Primenom postupka opisanog u primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifozgen (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzamida (25 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (10.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 531.2.
Referentni primer 36: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0157] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 3-aminopiridina (17 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (1TFA so, 14.8 mg, 41% prinos). MS(ESI) m/z 489.5.
Referentni primer 37: Dobijanje 1-(4-fluorfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0158] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-fluoranilina (20 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (14.8 mg, 49% prinos). MS(ESI) m/z 506.5.
Referentni primer 38: Dobijanje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0159] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzil alkohola (22 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (9.6 mg, 31% prinos). MS(ESI) m/z 518.5.
Referentni primer 39: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0160] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminofenetil alkohola (24 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (10.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 532.5.
Referentni primer 40: Dobijanje 2-(dietilamino)etil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil) amino]benzoata
[0161] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i prokain hidrohlorida (50 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (1TFA so, 14.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 613.6.
Referentni primer 41: Dobijanje 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0162] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i p-toluidina (20 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (9.2 mg, 31% prinos). MS(ESI) m/z 502.5.
Referentni primer 42: Dobijanje 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0163] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzonitrila (21 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (14.3 mg, 46% prinos). MS(ESI) m/z 513.5.
Referentni primer 43: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0164] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (2TFA so, 3.2 mg, 7% prinos). MS(ESI) m/z 586.6.
Referentni primer 44: Dobijanje 1-izopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0165] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i izopropilamina (11 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (13.6 mg, 50% prinos). MS(ESI) m/z 454.5.
Referentni primer 45: Dobijanje 1-(2-hidroksietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0166] Primenom postupka opisanog u referentnom primeru 34, u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i etanolamina (11 mg, 0.18 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu prljavo bele, čvrste supstance (14.4 mg, 53% prinos). MS(ESI) m/z 456.5.
Referentni primer 46: Dobijanje 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree, MS (ES+) 513.62 (M+H)+
Referentni primer 47: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree, MS (ESI) m/z 489.3.
Referentni primer 48: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree, mp 258 °C; MS (ESI) m/z 489.3.
[0167] Primenom postupka navedenog u koraku 3, referentnog primera 1, dobijena su naredna jedinjenja.
Referentni primer 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea MS (ESI) m/z 477.3.
Referentni primer 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroksietil)fenil]urea MS (ESI) m/z 506.4.
Referentni primer 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea.
Referentni primer 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]urea MS (ESI) m/z 506.4.
Referentni primer 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)fenil]urea MS (ESI) m/z 530.2.
Referentni primer 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroksifenil)urea MS (ESI) m/z 478.2.
Referentni primer 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]urea MS (ESI) m/z 530.5.
Referentni primer 56: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroksi-1-(trifluormetil)etil]fenil}urea MS (ESI) m/z 621.54.
Referentni primer 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea MS (ESI) m/z 506.3.
Referentni primer 58: metil 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat MS (ESI) m/z 520.3.
Referentni primer 59: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
[0168] Korak 1: U rastvor, koji se meša, NaH (50% 460 mg) u suvom THF, polako je dodat tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.02 g, 10 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 30 min i polako je dodat 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (2.35 g, 10 mmol) u THF (50 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 48 sati i polako tretirana ledeno hladnom vodom. Ekstrahovana je pomoću CHCl3, dobro isprana vodom i osušena preko bezvodnog MgSO4. Filtrirana je i koncentrovana i 2-hlor-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin je prečišćen pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, eluiranjem smešom 40% etil acetat: heksan. Prinos: 1.5 g, 50%; Bela čvrsta supstanca; mp 91 °C; MS (ESI) m/z 301.52
[0169] Korak 2: 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilin je dobijen postupkom, koji je opisan u koraku 2, referentnog primera 1. Polazeći od 2-hlor-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazina (1.5 g, 4.9 mmol), izolovano je 980 mg (56% prinos) proizvoda, nakon prečišćavanja pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, eluiranjem etil acetatom. Mp.188 ºC; MS (ESI) m/z 358.2.
[0170] Korak 3: 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea je dobijena postupkom, koji je opisan u koraku 3, referentnog primera 1. Polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg. 0.59 mmol), izolovano je 190 mg (prinos, 67%) finalnog proizvoda, u vidu bele čvrste supstance. mp 238 °C; MS (ESI) m/z 478.3.
Referentni primer 60: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
[0171] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea je dobijen u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg fenil izocijanata. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 476.5.
Referentni primer 61: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0172] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea je dobijena u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 3-piridil izocijanata. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 477.53.
Referentni primer 62: Dobijanje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0173] 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il-oksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil} urea je dobijena postupkom sa trifozgenom, na način opisan u koraku 3, referentnog primera 1. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 506.6.
Referentni primer 63: Dobijanje 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0174] 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil} urea je dobijena postupkom sa trifozgenom, na način opisan u koraku 3, referentnog primera 1. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 491.5.
Referentni primer 64: Dobijanje 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0175] 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea je dobijena postupkom sa trifozgenom, na način opisan u koraku 3, referentnog primera 1. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 457.54.
Referentni primer 65: Dobijanje 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro -2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0176] 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea je dobijena u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 3-acetil izocijanata. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 518.58.
Referentni primer 66: Dobijanje 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0177] 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil} urea je dobijena u reakciji 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 4-(N,N-dimetil amino)fenil izocijanata. Proizvod je prečišćen pomoću Gilson HPLC. MS (ESI) m/z 519.61.
Referentni primer 67: Dobijanje 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil} ureido]benzoeve kiseline
[0178] U smešu, koja se meša, metil 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoata (1.4 g, 2.69 mmol), THF (10 ml), MeOH (5 ml) i H2O (2.5 ml) dodat je LiOH.H2O (339 mg, 8.07 mmol), a zatim je zagrevana, uz refluks, tokom 8 sati. Koncentrovana je i u nju je dodata H2O (5 ml), nakon čega je zakišeljena pomoću 2N HCl. Talog je filtriran, ispran sa H2O i osušen, da bi se dobio proizvod, u vidu smeđe čvrste supstance (1.3 g, 96% prinos); MS (ESI) m/z = 506.3
Referentni primer 68: Dobijanje N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
[0179] Rastvor 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil}ureido]benzoeve kiseline (150 mg, 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 μl, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 ml NMP je mešan tokom 1 h, na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat N’,N’-dimetiletan-1,2-diamin (130 μl, 1.188 mmol), nakon čega je mešan preko noći. Dodat je CH2Cl2 (40 ml) i ispran je sa zasićenim NaHCO3 i H2O. Koncentrovan je i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu CH2Cl2:Me-OH:7N NH3 u MeOH (10:1:0.22), da bi se dobio proizvod u vidu bele čvrste supstance (98 mg, 57% prinos); MS (ESI) m/z = 576.4.
Referentni primer 68: Dobijanje N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida, u obliku HCl soli
[0180] U smešu N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida (72 mg, 0.125 mmol) i MeOH (1 ml), dodata je 4N HCl u dioksanu (1 ml), a zatim je mešana tokom 3 sata. Talog je filtriran i ispran etrom, da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste supstance (73 mg, prinos= 95%); MS (ESI) m/z = 576.4.
Referentni primer 69: Dobijanje hidrohlorida 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree
[0181] Rastvor, koji se meša, 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 μl, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 ml NMP je uveden u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa 1-metilpiperazinom (132 μl, 1.188 mmol), da bi se dobila 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea, u vidu bele čvrste supstance (95 mg, 54% prinos); MS (ESI) m/z = 588.4.
[0182] U smešu 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpipe-razin-1-karbonil)fenil) uree (70 mg, 0.119 mmol) i MeOH (1 ml), dodata je 4N HCl u dioksanu (1 ml), a zatim je mešana tokom 3 sata. Talog je filtriran i ispran etrom, da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste supstance (74 mg, prinos = 100%).
Referentni primer 70: Dobijanje 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureido)-N-metilbenzamida
[0183] Rastvor, koji se meša, 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-ureido)benzoeve kiseline (150 mg, 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 μl, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa metilaminom (594 μl, 2M rastvor u THF), da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste supstance (118 mg, 77% prinos); MS (ESI) m/z = 519.3.
Referentni primer 71: Dobijanje N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid hidrohlorida
[0184] Rastvor, koji se meša, 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 μl, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diaminom (154 μl, 1.188 mmol), da bi se dobio N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid, u vidu bele čvrste supstance (88mg, 50% prinos); MS (ESI) m/z = 590.2.
[0185] U N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-ureido)-N-metilbenzamid (55 mg, 0.127 mmol) i MeOH (1 ml), dodata je 4N HCl u dioksanu (1 ml), i smeša je mešana tokom 3 sata. Talog je filtriran i ispran etrom, da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste supstance (70 mg, prinos= 88%).
Referentni primer 72: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidin-1-karbonil)fenil)uree
[0186] Rastvor, koji se meša, 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-fenil) ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 1 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa 4-(piperidin-4-il)morfolinom (67 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a talog prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod (40.1 mg, 62% prinos); MS (ESI) m/z = 658.7
Referentni primer 73: Dobijanje 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-ureido)-N-(hinuklidin-3-il)benzamida
[0187] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 ml NMP, je uveden u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa hinuklidin-3aminom (79 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a ostatak prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod (24.3 mg, 40% prinos); MS (ESI) m/z = 614.7
Referentni primer 74: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil)fenil)uree
[0188] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa 4-[1-pirolidinil]piperidinom (61 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a ostatak prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste supstance (37 mg, 58% prinos); MS (ESI) m/z = 642.7
Referentni primer 75: Dobijanje 1-(4-(1,4’-bipiperidin-1’-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
[0189] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa 1,4’-bipiperidinom (67 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a ostatak prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod, u vidu bele čvrste supstance (39 mg, 60% prinos); MS (ESI) m/z = 656.8.
Referentni primer 76: Dobijanje 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
[0190] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa N,N-dimetilpiperidin-4-aminom (51 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a ostatak prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod (30.6 mg, 52% prinos); MS (ESI) m/z = 616.
Referentni primer 77: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)uree
[0191] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 ml of NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa piperazinom (34 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a ostatak prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod (17.2 mg, 30% prinos); MS (ESI) m/z = 573.6
Referentni primer 78: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)fenil)uree
[0192] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 μl, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 ml NMP, uveden je u reakciju, shodno referentnom primeru 68, sa piridin-2-ilmetanaminom (43 mg, 0.396 mmol). Rastvarač je evaporisan, a ostatak prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobio proizvod (9 mg, 15% prinos); MS (ESI) m/z = 596.6.
Dobijanje 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0193] U rastvor cijanurin hlorida (2.00 g, 10.85 mmol) u acetonu (20 ml) i vodi (10 ml), na 0 °C, dodat je rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1.46 g, 9.76 mmol) u zasićenom vodenom NaHCO3(25 ml) i acetonu (25 ml), pomoću adicionog levka, tokom 15 minuta. Rekciona smeša je mešana na 0 °C, tokom 2 sata, a nakon toga filtrirana, kako bi se sakupio beli talog. Talog je ispran vodom (25 ml) i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije u koloni (30:70 etil acetat u heksanima), kako bi se dobio 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (1.55 g), u vidu bele čvrste supstance.
[0194] Postupak dobijanja 3-(4-hlor-6-(supstituisani-amino)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana:
U rastvor 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.085 g, 0.33 mmol) i Na2CO3(0.041 g, 0.39 mmol) u acetonu (1 ml) i vodi (1 ml), dodat je željeni amin (0.36 mmol). Rastvor je zagrejan do 55 °C i mešan tokom 2 sata, a zatim koncentrovan, da bi se sirovi amino-triazin, koji je korišćen direktno, bez prečišćavanja. Primenom ovog postupka, dobijena su naredna jedinjenja.
[0195] 3-(4-hlor-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (310.3, M+H)
3-(4-hlor-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (296.3, M+H)
t-butil-2-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-ilamino)etil karbamat
(385.3, M+H)
2-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol (286.3, M+H)
4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amin
(318.3, M+H)
4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-N-cikloheksil-1,3,5-triazin-2-amin (324.3, M+H)
t-butil-3-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-ilamino)-azetidin-1-karboksilat
(397.3, M+H)
Postupak dobijanja 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani-amino)-1,3,5-triazin-2-il) anilina
[0196] U suspenziju bis-amino-triazin hlorida (0.33 mmol) u toluenu (2 ml), etanolu (2 ml) i 2M vodenom rastvoru Na2CO3 (0.700 ml), u bočici otpornoj na mikrotalase, uvođen je N2, tokom 5 minuta. Dodati su Pd(PPh3)4(0.021 mg, 0.018 mmol) i pinakol estar 4-aminofenilboronske kiseline (0.094 mg, 0.43 mmol) i bočica je zaptivena i zagrevana na 110 °C, tokom 1 h. Smeša je ohlađena i filtrirana kroz Celite™. Filtraciona pogača je isprana etil acetatom, a filtrat ispran slanim rastvorom, osušen, i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC (Waters system, 5-70 % CH3CN in H2O w/ 0.05% NH4OH), da bi se dobila aril-substituisana triazinska jedinjenja. Primenom ovog postupka, dobijena su naredna jedinjenja.
4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il) anilin (367.4, M+H)
4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il) anilin (353.3, M+H)
2-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino) etanol;
(343.3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amin; (375.3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-cikloheksil-1,3,5-triazin-2-amin;
(381.4, M+H)
t-butil-3-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilat;
(454.4, M+H).
[0197] Postupak dobijanja 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisaniamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Pripremljen je rastvor trifozgena (0.034 mg, 0.114 mmol) u CH2Cl2(1 ml). Dodat je rastvor željenog derivata triazin anilina (0.23 mmol) u CH2Cl2 (1 ml) i trietilaminu (0.095 ml, 0.68 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 15 minuta. Nakon toga je dodat rastvor 4-aminopiridina (0.043 mg, 0.46 mmol) u THF (1 ml) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata, a zatim koncentrovan i prečišćen pomoću HPLC (Waters system, 5-70% CH3CN u H2O w/ 0.05% NH4OH), kako bi se dobili derivati 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani-amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il) uree. Naredna jedinjenja su dobijena primenom ovog postupka:
Referentni primer 79: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree; 487.2, M+H.
Referentni primer 80: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree; 474.2, M+H.
Referentni primer 81: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]uree
[0198] U smešu, koja se meša, 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) u metilen hloridu, na 0 ºC, dodati su trifozgen (0.25, 0.84 mmol) i Et3N ( 3 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta, na 0 ºC. Nakon toga, u smešu je dodat 1-(4-aminofenil)etanol (0.10 g, 0.73 mmol). Reakciona smeša je mešana približno 16 sati, na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen. Talog je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću HPLC, sa acetonitrilnim puferom/ TFA, da bi se dobilo 48 mg (24 %) [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]uree. M+H 506.4.
Referentni primer 82: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)uree
[0199] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0.73 mmol), primenom postupka navedenog u Referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2metilpiridin-4-il)urea je izolovana, pomoću HPLC prečišćavanja. Prinos: 60 mg, 27%; MS (ESI) m/z = 477.3.
Referentni primer 83: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil] uree
[0200] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-aminofenilmetanola (100 mg, 0.81 mmol), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)-fenil]urea je izolovana, pomoću HPLC prečišćavanja. Prinos: 58 mg, 26%; MS (ESI) m/z = 492.3.
Referentni primer 84: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]uree
[0201] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-aminofenola (89 mg, 0.81 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]urea je izolovana, Prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 62 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 478.2.
Referentni primer 85: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)fenil]uree
[0202] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-trifluormetilanilina (100 mg, 0.62 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)fenil]urea je izolovana, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 25 mg, 13%; MS (ESI) m/z = 430.2.
Referentni primer 86: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroksi-1-(trifluormetil)etil]fenil}uree
[0203] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-trifluormetilanilina (140 mg, 0.40 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluor-1-hidroksi-1-(trifluormetil)etil]fenil}urea je izolovana, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 40 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 628.3.
Referentni primer 87: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]uree
[0204] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.160, 0.47 mmol) i 2-amino-5-trifluorfenilpiridina (100 mg, 0.61 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]urea je izolovana, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 10 mg, 4.1%; MS (ESI) m/z = 531.3.
Referentni primer 88: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil] uree
[0205] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.160, 0.47 mmol) i 1-(3-aminofenil)etanola (100 mg, 0.73 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea je izolovana, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 10 mg, 4.1%; MS (ESI) m/z = 531.3.
Referentni primer 89: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Korak 1: Dobijanje 2-hlor-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina:
[0206] U rastvor, koji se meša, dihlormonomorfolino derivata 1,3,5-triazina (2.0 g, 8.5 mmol) u metilen hloridu 200 ml, dodat je 3S-3-metilmorfolin (0.85 g, 8.5 mmol), pomešan sa dva ekvivalenta trietilamina 1.7 ml, kap po kap. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, i tretirana vodom. Vodeni sloj je dobro ispran vodom, osušen preko bezvodnog MgSO4 i filtriran. Rastvarač je evaporisan, a dobijeni talog razređen smešom dietil etar/ heksan (1:1) i filtriran. Talog je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. (1.0 g, 40% prinos). M+H 357.3.
Korak 2 : Dobijanje 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina:
[0207] Smeša 2-hlor-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina (1.26, 4.2 mmol), rastvora natrijum karbonata (2M, 2 ml), tetrakis paladijum trifenilfosfina 70 mg (katalitička količina) i pinakol estra 4-aminofenil boronske kiseline (1.37 g, 6.3 mmol) u DME (100 ml), je zagrevana uz refluks, tokom 24 časa. Rastvarač je evaporisan, a talog ponovo rastvoren u metilen hloridu i filtriran kroz Celite™. Rastvarač je evaporisan, a talog prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem, prvo smešom 26/4 heksani/etil acetat, koja je zatim povećana do 1/1 heksani/ etil acetat, da bi se dobio 1.04-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (71% prinos); M+H 357.2.
Korak 3: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree:
[0208] Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il} anilina (0.160, 0.44 mmol) i 4-aminopiridina (100 mg, 1.06 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, izolovana je 1-(4-{4-[(3S)-3-metil-morfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il urea, hromatografskim prečišćavanjem. Prinos: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 477.3.
Referentni primer 90: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
[0209] Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 4-(1-hidroksietil)anilina (137 mg, 1 mmol), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 81, izolovana je 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il} fenil)urea, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 519.6
Referentni primer 91: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksimetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
[0210] Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 4-aminofenilmetanola (0.10 g, 0.81 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, izolovana je 1-[4-(2-hidroksimetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-urea, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 55 mg, 16%; MS (ESI) m/z 506.3.
Referentni primer 92: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)uree
[0211] Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 2-metil-4-aminopiridina (0.10 g, 0.92 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, izolovana je 1-(4-{4-[(3S)-3-metil morfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il) urea je, prečišćavanjem pomoću HPLC. Prinos: 75 mg, 36%; MS (ESI) m/z 491.3.
Referentni primer 93: Dobijanje 1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metil morfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
[0212] Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 1-(4-aminofenil)etanola (126 mg , 0.92 mmol), primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, 1-[4-(1-hidroksietil) fenil]-3-(4-{4[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea je izolovana, prečišćavanjem pomoću HPLC. MS (ESI) m/z 519.6.
Referentni primer 94: Dobijanje 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
[0213] Korak 1: U rastvor, koji se meša, izopropanola (250 mg, 4.1 mmol) u suvom THF (50 ml), na -78 ºC, polako je dodat n-butillitijum (2.6 ml, 1.6 mol rastvor). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i u nju je dodat rastvor 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.00 g, 4.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 24 časa, i tretirana vodom i ekstrahovana pomoću DCM. Dobijeni sirovi proizvod, je uveden u naredni korak, bez prečišćavanja.
[0214] Korak 2: Smeša (sirovog) 4-(hlor-6-izopropoksil-1,2,3-triazin-2-il)morfolina (2.91 g, 11.27 mmol), pinakol estra 4-amino-fenilboronske kiseline, (3.59 g, 16.4 mmol), tetrakis paladijum trifenilfosfina (120 mg, katalitička količina) i rastvora natrijum karbonata (2M, 2 ml), je reflukotovana u DME (100 ml), tokom 24 časa. Rastvarač je uklonjen, a talog ponovo rastvoren u metilen hloridu i filtriran kroz Celite™. Rastvarač je evaporisan, a talog prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem prvo smešom 26:4 heksani:etil acetat, koja je zatim povećana na 1/1 heksani/ etil acetat, da bi se dobilo 0.65 g (prinos 18%) 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316.3.
[0215] Korak 3: Polazeći od 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.44 mmol) i 4-aminopiridina (100 mg , 1.06 mmol) i primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, izolovana je 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-il-urea, metodom HPLC prečišćavanja. Prinos: 15 mg, 7.8%; MS (ESI) m/z = 436.3.
Referentni primer 95: Dobijanje metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata
[0216] Smeša 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (1.3 g, 4.1 mmol), trietilamina (2 ml) i 4-karbometoksi-fenil izocijanata (1451 mg, 8.2 mmol) je mešana tokom 48 sati, tretirana vodom i dobro isprana. Organski sloj je osušen i filtriran. Koncentrovan je i prečišćen pomoću hromatografije u koloni, eluiranjem prvo sa 10% etil acetat: heksan, a zatim sa 40% etil acetat:heksan. Bela čvrsta supstanca; 600 mg, 30%; MS (ESI) m/z 492.5.
Referentni primer 96: Dobijanje 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree
[0217] Polazeći od metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline (160 mg, 0.33 mmol) i 4-metilpiperazina, primenom postupka navedenog u eksperimentu 71, izolovano je 80 mg (44% prinos) jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z 281.2.
Referentni primer 97: Dobijanje 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
[0218] Polazeći od metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline (200 mg, 0.42 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina, primenom postupka navedenog u eksperimentu 71, izolovano je 65 mg (27% prinos) jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z 574.68.
Referentni primer 98: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
[0219] Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg 0.40 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0.62 mmol) i primenom postupka navedenog u koraku 3, referentnog primera 1, izolovano je 20 mg (10 % Prinos) krajnjeg jedinjenja, u vidu čvrste supstance. MS (ESI) m/z = 483.4
Referentni primer 99: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
[0220] Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.140, 0.39 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0.62 mmol) i primenom postupka navedenog u referentnom primeru 81, dobijeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno pomoću HPLC. Prinos: 120 mg, 40%; 497.4.
Referentni primer 100: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
Korak 1: Dobijanje 2-Hlor-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5] triazina:
[0221] U trogrlom balonu, pod azotom, rastvoreni su 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (610 mg, 2.6 mmol), tributildihidropiranil stanan (1.45 g, 3.89 mmol, 1.5 eq) i (Ph3P)2PdCl2(150 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq), u bezvodnom dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz mešanje do 90 ºC, tokom 16 sati. Silika gel (10 g) je dodat u smešu, zbog prečišćavanja, i rastvarač je uklonjen, kako bi se omogućilo da silika gel apsorbuje proizvod. Komad silika gela je postavljen u kolonu, i smeša je prečišćena fleš hromatografijom, pomoću smeše heksan:etil acetat (10:1), da bi se, nakon uklanjanja rastvarača, dobio proizvod, u vidu prljavo bele čvrste supstance (345 mg = 47% prinos); MS (ESI) m/z 281.
Korak 2: Dobijanje 4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
[0222] U epruvetu namenjenu za procese pod dejstvom mikrotalasa, dodati su dimetoksietan (4 ml), vodeni Na2CO3 (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0.088 mmol), 4-anilinoboronska kiselina ili estar (581 mg, 2.65 mmol, 1.5 eq) i 2-hlor-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (500 mg, 1.76 mmol) i sud je zaptiven. Smeša je zagrevana do 140 °C, tokom 60 minuta. Rastvarači su destilovani, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, pomoću CH2Cl2/etil acetat (10:1), a zatim CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:0.1), da bi se dobio proizvod, u vidu prljavo bele čvrste supstance (520 mg, 87 % prinos); MS (ESI) m/z 340.2
Korak 3: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-iluree:
[0223] U rastvor, koji se meša, trifozgena (140 mg, 0.47 mmol) u CH2Cl2 (6 ml), dodat je 4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (200 mg, 0.59 mmol), na 25 ºC. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min i dodati su 4-aminopiridin (166 mg, 1.77 mmol) i NEt3 (814 μl, 5.89), a zatim je reakciona smeša mešana još 1 h. Rastvarači su destilovani, i sirova smeša je prečišćena pomoću polu-prep-HPLC (TFA-metoda), da bi se dobila 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il urea (75 mg, 22 % prinos); MS (ESI) m/z 460
Referentni primer 101: Dobijanje 1-{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
[0224] 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (130 mg, 0.28 mmol) i Pd-C (10%, vlažni) (113 mg), su suspendovani u smeši metanol/THF/CH2Cl2 (4:1:1) (30ml) i tretirani vodonikom (pri pritisku od 1 atm), tokom 3h. Nakon završetka, katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite™, a rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću poluprep-HPLC (TFA-metoda), kako bi se dobila (32 mg = 20% prinos) 1-{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea; MS (ESI) m/z 462.
Referentni primer 102: Dobijanje 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-oksi)6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
Korak 1: Dobijanje 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloksi)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0225] U trogrli balon, opremljen štapićem za mešanje, u atmosferi N2, tropin (1 g, 4.24 mmol) je suspendovan u THF (bezvodnom) (15 ml). Smeša je ohlađena do -78 °C i dodat je BuLi (2M in THF) (5.53 ml, 1.2 eq), kap po kap, i smeša je ostavljena da se ugreje do 25 °C, tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat 2,4,-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (996 mg, 4.24 mmol), koja je mešana preko noći. U cilju prerade, dodat je etar (100 ml). Organski sloj je ispran vodom (20 ml) i slanim rastvorom (20 ml) i osušen preko MgSO4. Filtriran je i rastvarači su uklonjeni, da bi se dobilo bezbojno ulje. Daljim prečišćavanjem, primenom fleš hromatografije, pomoću CH2Cl2/Me-OH/NH3 (15:1:0.1), dobijen je proizvod, u vidu bele čvrste supstance (600 mg, 42% prinos); MS (ESI) m/z 340
Korak 2: Dobijanje 4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
[0226] U epruvetu namenjenu za procese, pod dejstvom mikrotalasa, dodati su dimetoksietan (4 ml), vodeni Na2CO3 (2 molarni) (1 ml, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0.074 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (482 mg, 2.21 mmol, 1.5 eq) i 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloksi)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1] oktan (500 mg, 1.47 mmol), i sud je zaptiven. Smeša je zagrevana do 140 ºC, tokom 60 minuta. Rastvarači su destilisani, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, pomoću CH2Cl2/etil acetat (10:1), a kasnije sa CH2Cl2/MeOH/NH3 (10:1:0.1), da bi se dobio proizvod, u vidu prljavo bele čvrste supstance (300 mg, 51 % prinos); MS (ESI) m/z 369.
Korak 3: Dobijanje 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree:
[0227] U rastvor, koji se meša, trifozgena (60 mg, 0.20 mmol) u CH2Cl2(3 ml), dodat je 4-[4-(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5] triazin-2-il]fenilamin (100 mg, 0.25 mmol), na 25 ºC. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min i dodati su 4-aminopiridin (70 mg, 0.75 mmol) i NEt3 (346 µL, 2.5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 1 h. Rastvarači su uklonjeni, a sirova smeša je prečišćena pomoću polu-prep-HPLC (NH3-metoda), da bi se dobila 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (28 mg, 22 % prinos); MS (ESI)m/z 517.
Referentni primer 103: Dobijanje 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida
[0228] U rastvor, koji se meša, trifozgena (120 mg, 0.40 mmol) u CH2Cl2 (3 ml), dodat je 4-[4-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]-triazin-2-il]-fenilamin (200 mg, 0.5 mmol), na 25 ºC. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min, dodati su 4-aminobenzamid (204 mg, 1.5 mmol) i NEt3 (692 µl, 5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 1 h. Rastvarači su uklonjeni, a sirova smeša je prečišćena pomoću polu-prep-HPLC (NH3-metoda), da bi se dobio 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureido) benzamid (42 mg, 15 % prinos) MS (ESI) m/z 559.
Referentni primer 104: Dobijanje terc-butil estra 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin -4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline
Korak1: Dobijanje terc-butil estra 3-[(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il amino)-metil]-azetidin-1-karboksilne kiseline:
[0229] U rastvor HCl soli terc-butil estra 3-aminometil-azetidin-1-karboksilne kiseline (945 mg, 4.24 mmol) i NEt3(856 mg, 8.48 mmol) u THF (10 ml), na 0 ºC, dodata je suspenzija 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4.24 mmol) na 0 ºC. Reakciona smeša je mešana još 1 hr na 0 ºC i ostavljena da se zagreje do 20 ºC, a zatim mešana još 1-4 h, kako bi se reakcija dovela do kraja. U reakcionu smešu je dodat silika gel (20 g) i rastvarač je uklonjen, kako bi silika gel apsorbovao proizvod. Komad silika gela je postavljen na vrh kolone, kako bi se prečistio fleš hromatografijom, primenom eluenta CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:01). Nakon objedinjavanja frakcija proizvoda i evaporacije rastvarača, dobijen je proizvod (750 mg, 46% prinos), u vidu žute čvrste supstance; MS (ESI) m/z 385
Korak 2: Dobijanje terc-butil estra 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1-karboksilne kiseline:
[0230] U epruvetu namenjenu za procese, pod dejstvom mikrotalasa, dodati su dimetoksietan (15 ml), vodeni Na2CO3(2 molarni) (4 ml, 8 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (317 mg, 0.55 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (1.81 g, 8.30 mmol, 1.5 eq) i terc-butil estar 3-[(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1-karboksilne kiseline (1.3 g, 5.53 mmol) i sud je zaptiven. Smeša je zagrevana do 140 ºC, tokom 60 minuta. Rastvarači su uklonjeni, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, primenom CH2Cl2/etil acetat (10:1) i kasnije CH2Cl2/MeOH/NH3(15:1:0.1), da bi se dobio proizvod, u vidu prljavo bele čvrste supstance (1.3 g, 53 % prinos). MS (ESI) m/z = 442
Korak 3: Dobijanje terc-butil estra 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline
[0231] U rastvor, koji se meša, trifozgena (269 mg, 0.90 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) dodat je terc-butil estar 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1-karboksilne kiseline (500 mg, 1.13 mmol), na 25 ºC. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min, dodati su 4-aminopiridin (319 mg, 3.39 mmol) i NEt3 (1.56 ml, 11.3 mmol) i reakciona smeša je mešana još 1 h. Rastvarači su uklonjeni u rotacionom evaporatoru, i sirova smeša je prečišćena pomoću polu-prep-HPLC (TFA-metoda), da bi se dobio tercbutil estar 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)azetidin -1-karboksilne kiseline (150 mg, 16 % prinos); MS (ESI) m/z 562.
Referentni primer 105: Dobijanje 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il-uree
[0232] Terc-butil estar 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5] triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(1 ml) i dodata je TFA (1 ml). Smeša jeImešana tokom 16 sati, na 25 ºC, nakon čega su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom i talog tretiran sa acetonitril/MeOH (1:1) (2 ml), da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je sakupljena filtracijom, kako bi se dobio proizvod, u obliku bis-TFA soli (59 mg, 46% prinos). MS(ESI) m/z 462.
Referentni primer 106: Dobijanje terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata
[0233] Terc-butil-4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat je dobijen shodno Löwik, D.W.P.M. i Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem.2001, 2825-2839.
Korak1: Dobijanje terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
[0234] U rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.49 g, 3.3 mmol) u vodi (18 ml), dodata je suspenzija terc-butil 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il) piperazin-1-karboksilata (1.0 g, 3.0 mmol) u acetonu (oko 10 ml). Suspenzija je mešana pod dejstvom magnetnog polja, i za to vreme je dodat čvrsti natrijum karbonat (0.70 g, 6.6 mmol), u jednoj porciji. Smeša je mešana tokom dva sata, uz zagrevanje u uljanom kupatilu temperature 70 - 75 °C. Nakon hlađenja smeše do sobne temperature, jedinjenje iz naslova je uklonjeno filtracijom, isprano vodom, i osušeno pod vakuumom. MS (ES+) 411.0, 412.3 (M+H) .
Korak 2: Dobijanje terc-butil 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
[0235] Suspenzija terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (1.0 g, 2.4 mmol), pinakol estra 4-aminofenilboronske kiseline (0.69 g, 3.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.28 g, 0.24 mmol) u 2 M vodenom rastvoru natrijum karbonata (3 ml) i 1:1 etanol/toluenu (12 ml) je zračena mikrotalasima na 120 °C, tokom 1 h. Nakon hlađenja, dvofazna smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog, pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ES+) 468.1 (M+H) .
Korak 3: Dobijanje terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
[0236] Sirovi terc-butil 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (približno 1.4 mmol), je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml), a zatim sukcesivno tretiran sa trifozgenom (0.30 g, 1.0 mmol) i trietilaminom (2 ml). Nakon 5 minuta, smeša je tretirana rastvorom 4-aminopiridina (0.53 g, 5.6 mmol) u tetrahidrofuranu. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobio sirovi terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)-fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat, čiji je uzorak prečišćen pomoću HPLC sa reveznim fazama, da bi se dobio čisti proizvod iz naslova. MS (ES+) 588.2 (M+H) .
Referentni primer 107: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0237] Sirovi terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (otprilike 1.4 mmol), je uveden u dihlormetan (20 ml) i tretiran sa trifluorsirćetnom kiselinom (5 ml). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U talog je dodat dietil etar, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku čvrste di-TFA soli, koja je sakupljena filtracijom i osušena pod kućnim vakuumom; MS (ES+) 488.1 (M+H)
Referentni primer 108: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0238] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (115 mg) u smeši 1:1 98% mravlja kiselina i 37% formalin (4 ml), je zagrevana do 75 °C, tokom 90 minuta, a zatim koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli; MS (ES+) 502.3 (M+H)
Referentni primer 109: Dobijanje 1-{4-[4-(4-benzilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0239] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (130 mg) u dihlormetanu (4 ml) i trietilaminu (0.10 ml) je tretirana benzaldehidom (0.10 ml), a zatim natrijum triacetoksiborhidridom (80 mg). Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli; MS (ES+) 578.3 (M+H) .
Referentni primer 110: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0240] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (150 mg) u dihlormetanu (4 ml) i trietilaminu (0.12 ml), je tretirana sa 3-piridinkarboksaldehidom (0.1 ml), a zatim natrijum triacetoksiborhidridom (80 mg). Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove tri-TFA soli; MS (ES+) 579.3 (M+H)
Referentni primer 111: Dobijanje 1-{4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0241] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (230 mg) u dihlormetanu (4 ml) i trietilaminu (1 ml) je tretirana acetil hloridom. Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove TFA soli; MS (ES+) 530.3 (M+H) .
Referentni primer 112: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(N,N-dimetilglycill)piperazin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0242] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (64 mg) u dihlormetanu (4 ml) i trietilaminu (1 ml), je tretirana sa dimetilaminoacetilhlorid hidrohloridom (100 mg). Smeša je zagrevana pomoću toplotnog pištolja, a zatim koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli; MS (ES+) 573.3 (M+H) .
Referentni primer 113: Dobijanje 1-{4-[4-(4-izonikotinoilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0243] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (100 mg) u dihlormetanu (4 ml) i trietilaminu (1 ml), je tretirana sa izonikotinoil hloridom (100 mg). Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli; MS (ES+) 593.1 (M+H) .
Referentni primer 114: Dobijanje metil 4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin -2-il]piperazin-1-karboksilata
[0244] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin -2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (75mg), u dihlormetanu (2ml), tetrahidrofuranu (2 ml), i trietilaminu (1 ml), je tretirana sa metil hlorformatom (0.10 ml). Smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena pomoću RP-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku njegove TFA soli. MS (ES+) 546.3 (M+H) .
Referentni primer 115: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Korak 1: Dobijanje 1-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[0245] U ledenu vodu, mešanu pod uticajem magnetnog polja, (72 ml), dodat je rastvor cijanurin hlorida (2.2 g, 12 mmol) u acetonu (48 ml), a nakon toga piperidon monohidrat hidrohlorid (1.8 g, 12 mmol), u obliku suspenzije u acetonu (20 ml) i vodi (10 ml). U smešu je dodata suspenzija natrijum hidrogen karbonata (2.2 g, 24 mmol) u vodi (25 ml). Smeša je mešana na 0 °C, tokom dva sata. Jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtracijom, isprano vodom, i osušeno pod vakuumom. MS (ES+) 248.8 (M+H)+
Korak 2: Dobijanje 1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[0246] U vodeni rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (66 ml), dodat je 1-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-on (2.7 g, 11 mmol), u vidu suspenzije u acetonu (40 ml). U smešu je dodat čvrsti natrijum karbonat (2.5 g, 24 mmol). Suspenzija je mešana na 80 °C, tokom dva sata, a zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtracijom, isprano vodom, i osušeno pod vakuumom; MS (ES+) 324.4 (M+H)+
Korak 3: Dobijanje 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[0247] Suspenzija 1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1.0 g, 3.1 mmol), pinakol estra 4-aminofenilboronske kiseline (1.0 g, 4.7 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0.20 g, 0.17 mmol) u 2 M vodenom rastvoru natrijum karbonata (3 ml) i 1:1 etanol/toluenu (12 ml) je zračeno mikrotalasima na 120 °C, tokom 1 h. Nakon hlađenja, dvofazna smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog, pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu zlatno-žute pene. MS (ES+) = 381.6 (M+H)+.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-okso piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0248] Smeša sirovog 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (otprilike 3.1 mmol) i trietilamina (4 ml) u dihlormetanu (30 ml), je tretirana trifozgenom (0.71 g, 2.4 mmol). Smeša je nakon toga tretirana rastvorom 4-aminopiridina (1.8 g, 19 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Smeša je koncentrovana do suvog, pod sniženim pritiskom, a talog prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove TFA soli. MS (ES+) 501.2 (M+H)+.
Referentni primer 116: Dobijanje 1-{4-[4-(4-hidroksipiperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0249] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (56 mg) je uvedena u metanol/ tetrahidrofuran (1:1,6 ml), i smeša je, na 0 °C, tretirana natrijum borhidridom (10 mg). Nakon zagrevanja do sobne temperature, smeša je koncentrovana do taloga, koji je zatim prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove TFA soli.; MS (ES+) 503.0 (M+H)+.
Referentni primer 117: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(benzilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0250] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (85 mg) u dihlormetanu (3 ml) i tetrahidrofuran (3 ml), su tretirani benzilaminom (0.030 ml), a zatim glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.016 ml) i natrijum triacetoksiborhidridom (89 mg). Po završetku reakcije, dodat je metanol i smeša je koncentrovana do suvog. Talog je prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli. MS (ES+) 592.3 (M+H)+.
Referentni primer 118: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0251] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) je tretirana metilaminom (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0.16 ml), a zatim glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.009 ml) i natrijum triacetoksiborhidridom (51 mg). Po završetku reakcije, dodat je metanol i smeša je koncentrovana do suvog. Talog je prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli; MS (ES+) 516.3 (M+H)+.
Referentni primer 119: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(etilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0252] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) je tretirana etilaminom (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0.16 ml), a zatim glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.009 ml) i natrijum triacetoksiborhidridom (51 mg). Po završetku reakcije, dodat je metanol i smeša je koncentrovana do suvog. Talog je prečišćen pomoću HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli; MS (ES+) 530.3 (M+H)+.
Referentni primer 120: Dobijanje 1-{4-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino} piperdin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0253] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom, koji je naveden u referentnom primeru 118, u reakciji 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) sa N,N-dimetiletilendiaminom (0.026 ml), prečišćeno je pomoću HPLC i izolovano u obliku njegove tri-TFA soli; MS (ES+) 573.7 (M+H)+.
Referentni primer 121: Dobijanje 1-{4-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0254] U reakciji 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) sa 1-(2-aminoetil) pirolidinom (0.030 ml), primenom postupka opisanog u Eksperimentu 118, izolovan je proizvod iz naslova, u obliku njegove tri-TFA soli; MS (ES+) 599.8 (M+H)+.
Referentni primer 122: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0255] U reakciji 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (40 mg) i 1-metilpiperazina (0.050 ml), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 118, izdvojeno je jedinjenje iz naslova, nakon HPLC prečišćavanja, u obliku njegove tri-TFA soli; MS (ES+) 585.9 (M+H)+.
Referentni primer 123: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(2-hidroksietilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0256] Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-okso-piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) i etanolamina (0.020 ml), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 118, izdvojeno je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli, nakon HPLC prečišćavanja. MS (ES+) 546.7 (M+H)+.
Referentni primer 124: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(2-morfolinoetilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0257] Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-okso-piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) i 1-(2-amino-etil)morfolina (0.031 ml), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 118, izdvojeno je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove tri-TFA soli, nakon HPLC prečišćavanja; MS (ES+) 615.9 (M+H)+.
Referentni primer 125: Dobijanje metil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetata
[0258] Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-okso-piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) i hidrohlorida glicin metil estra (20 mg) i trietilamina (10 kapi), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 118, izolovano je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli, nakon HPLC prečišćavanja; MS (ES+) 574.8 (M+H)+.
Referentni primer 126: Dobijanje 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetamida
[0259] Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-okso-piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) i glicinamid hidrohlorida (18 mg) i trietilamina (10 kapi), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 118, izolovano je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli, nakon HPLC prečišćavanja; MS (ES+) 559.8 (M+H)+.
Referentni primer 127: Dobijanje terc-butil-2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-il-ureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-il-amino) acetata
[0260] Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-okso-piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (60 mg) i hidrohlorida glicin terc-butil estra (33 mg) i trietilamina (10 kapi), primenom postupka opisanog u referentnom primeru 118, izolovano je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove di-TFA soli, nakon HPLC prečišćavanja; MS (ES+) 616.9 (M+H)+.
Referentni primer 128: Dobijanje 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-piperidin-4-ilamino)sirćetne kiseline
[0261] Terc-butil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetat (28 mg) u dihlormetanu (3 ml), je tretiran trifluorsirćetnom kiselinom (1 ml), a zatim koncentrovan do suvog, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku njegove TFA soli. MS (ES+) 560.2 (M+H)+.
Referentni primer 129: Dobijanje 4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina; MS (ES+) 399.47 (M+H)+.
Referentni primer 130: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ES+) 519.58 (M+H)+.
Referentni primer 131: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ES+) 519.58 (M+H)+.
Referentni primer 132: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ES+) 518.59 (M+H)+.
Referentni primer 133: Dobijanje 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 561.66 (M+H)+.
Referentni primer 134: Dobijanje 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro [4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 543.60 (M+H)+.
Referentni primer 135: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)uree; MS (ES+) 533.61 (M+H)+.
Referentni primer 136: Dobijanje 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 513.62 (M+H)+
Referentni primer 137: Dobijanje 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
[0262] HRMS: proračunat za C28H24N8O2 H+, 505.20950; dobijen (ESI, [M+H]+ primećen, 505.2098;
HRMS: proračunat za C28H24N8O2+ H+, 505.20950; dobijen (ESI, [M+H]+ proračunat), 505.2095;
Referentni primer 138: Dobijanje 2-(difluormetil)-1-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)-1H-benzimidazola
[0263] Rastvor cijanurin hlorida (922 mg, 5 mmol) u acetonu (5 ml), je dodat u led. Nakon toga je dodat rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (750 mg, 5 mmol) i trietilamina (2.1 ml, 15 mmol) u vodenom acetonu. Nakon 20 min, sakupljen je talog, da bi se dobio 1.0 g belog praha, koji predstavlja 7:3 smešu 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana i 3,3’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana). Tretiranjem smeše (400 mg) sa 2-(difluormetil)-1H-benzo[d]imidazolom (146 mg, 0.87 mmol) i K2CO3 (967 mg, 7 mmol) u DMF (2.5 ml), tokom 18 sati, nakon čega je dodat 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (150 mg), dobijen je, nakon 1 h, 3,3’-(6-(2-(difluormetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-oksa-3-azabi-ciklo[3.2.1]oktan), nakon HPLC prečišćavanja. (M+H) 475.
Referentni primer 139: Dobijanje 2-(difluormetil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazola
[0264] U rastvor, koji se meša, 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana) (2.61 g, 10 mmol) u smeši aceton/led, dodati su morfolin (900 mg, 12 mmol) i trietilamin (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata. Izdvojena bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Dobijeni sirovi proizvod je bio dovoljno čist i uveden je u naredni korak bez prečišćavanja. Tretiranjem smeše (270 mg, 0.87 mmol) sa 2-(difluormetil)-1H-benzo[d]imidazolom (146 mg, 0.87 mmol) i K2CO3(967 mg, 7 mmol) u DMF (2.5 ml), tokom 18 sati, dobijen je 2-(difluormetil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol, nakon prečišćavanja pomoću HPLC. (M+H) 445.
Referentni primer 140: Dobijanje 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; mp 212 °C; MS (ESI) m/z 433.3.
Referentni primer 141: Dobijanje metil 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; mp 212 °C; MS (ESI) m/z 490.2.
Referentni primer 142: Dobijanje 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 561.6.
Referentni primer 143: Dobijanje 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
[0265] MS (ESI) m/z 575.6
Referentni primer 144: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 531.5.
Referentni primer 145: Dobijanje metil(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] karbamoil}amino)fenil]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil) karbamata; MS (ESI) m/z 650.7.
Referentni primer 146: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 675.8.
Referentni primer 147: Dobijanje N’,N"’-{[6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil]di-4,1-fenilene}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree}; MS (ESI) m/z 809.9.
Referentni primer 148: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-il-karbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 712.8.
Referentni primer 149: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree
[0266] HRMS: proračunat za C23H27N9O2+ H+, 462.23605; dobijen (ESI, [M+H]+ primećen), 462.2358.
Referentni primer 150: Dobijanje 1-{4-[4-anilino-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0267] HRMS: proračunat za C27H26N8O2 H+, 495.22515; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 495.2249.
Referentni primer 151: Dobijanje 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
[0268] MS (ESI) m/2308.6; HRMS: proračunat za C32H41N9O4 H+, 616.33543; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 616.3347;
HRMS: proračunat za C32H41N9O4+ H+, 616.33543; dobijen (ESI, [M+H]+ Proračunat), 616.3354;
Referentni primer 152: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]uree
[0269] MS (ESI) m/z 575.3; HRMS: proračunat za C29H34N8O5 H+, 575.27249; dobijen (ESI, [M+H]+ primećen), 575.2722;
HRMS: proračunat za C29H34N8O5 H+, 575.27249; dobijen (ESI, [M+H]+ proračunat), 575.2725.
Referentni primer 153: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-hidroksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 463.5.
Referentni primer 154: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.5
Referentni primer 155: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 532.6.
Referentni primer 156: Dobijanje 1-(4-{4-[(3-aminopropil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.5.
Referentni primer 157: Dobijanje 1-(4-{4-[(4-ciklopentilpiperazin-1-il)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 571.7.
Referentni primer 158: 1-{4-[4-izopropoksi-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 462.53.
Referentni primer 159: Dobijanje 1-{4-[4-izopropoksi-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] uree
Referentni primer 160: Dobijanje 1-{4-[4-hlor-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 438.8.
Referentni primer 161: Dobijanje 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 391.5.
Referentni primer 162: Dobijanje metil 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 449.2.
Referentni primer 163: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 584.7.
Referentni primer 164: Dobijanje 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 530.63.
Referentni primer 165: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 518.6.
Referentni primer 166: Dobijanje 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 516.6.
Primer 167: Dobijanje 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
[0270] HRMS: proračunat za C31H39N9O4 H+, 602.31978; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 602.3192;
Referentni primer 168: Dobijanje 1-[4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}-karbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree;
HRMS: proračunat za C33H44N10O4+ H+, 645.36198; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 645.3615;
Referentni primer 169: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 515.6.
Referentni primer 170: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(2-piperidin-4-iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 529.65.
Referentni primer 171: Dobijanje 1-{4-[4-(3-metilimidazolidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 487.5.
Referentni primer 172: Dobijanje 1-{4-[4-(3-metiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 501.6.
Referentni primer 173: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 530.6.
Referentni primer 174: Dobijanje 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 521.58.
Referentni primer 175: Dobijanje 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 618.7.
Referentni primer 176: Dobijanje 2-hidroksietil(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil) etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil) karbamata; MS (ESI) m/z 489.53.
Referentni primer 177: Dobijanje 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metiluree; MS (ESI) m/z 458.52.
Referentni primer 178: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksi metil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 484.56.
Referentni primer 179: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree
[0271] MS (ESI) m/z 642.4; HRMS: proračunat za C34H43N9O4 H+, 642.35108; dobijen (ESI-FTMS, [M+H]1+), 642.3491;
Referentni primer 180: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(piperidin-3-ilmetoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 516.61.
Referentni primer 181: Dobijanje 1-{4-[4-(4-aminobutoksi)-6-(8-oksa-3-aza biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 490.57.
Referentni primer 182: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-4-iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 530.63.
Referentni primer 183: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 516.61.
Referentni primer 184: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 476.53.
Referentni primer 185: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 562.6.
Referentni primer 186: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 433.5.
Referentni primer 187: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 548.67.
Referentni primer 188: Dobijanje metil 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 490.56.
Referentni primer 189: Dobijanje 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-aza biciklo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0272] HRMS: proračunat za C24H26N8O3+ H+, 475.22006; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 475.2201.
Referentni primer 190: Dobijanje 1-{4-[4-(metilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 432.49.
Referentni primer 191: Dobijanje 1-{4-[4-(etilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 446.52.
Referentni primer 192: Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 446.52.
Referentni primer 193: Dobijanje 1-{4-[4-(izopropilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni primer 194: Dobijanje 1-{4-[4-(dietilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Referentni primer 195: Dobijanje 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline; mp 204 °C; MS (ESI) m/z 476.2;
Referentni primer 196: Dobijanje 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; mp 170 °C; MS (ESI) m/z 558.2.
Referentni primer 197: Dobijanje 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
[0273] MS (ESI) m/z 280.7;
Referentni primer 198: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil benzamida
Referentni primer 199: Dobijanje 1-{4-[4-(1-etoksivinil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 447.499.
Referentni primer 200: Dobijanje 1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0274] HRMS: proračunat za C22H25N7O4+ H+, 452.20408; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 452.2047;
Referentni primer 201: Dobijanje 1-(dietilkarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2il]fenil}karbamoil)amino]piridinijuma
[0275] HRMS: proračunat za C30H38N9O4 H+, 589.31195; dobijen (ESI, [M+H]+), 589.3035;
Referentni primer 202: Dobijanje 1-(4-{4-[etil(metil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni primer 203: Dobijanje 1-{4-[4-(sek-butilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Referentni primer 204: Dobijanje 1-{4-[4-{[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree;
MS (ESI) m/z 492.54.
Referentni primer 205: Dobijanje 1-(4-{4-[bis(2-hidroksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree;
MS (ESI) m/z 506.57.
Referentni primer 206: Dobijanje 1-(4-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 499.58.
Referentni primer 207: Dobijanje 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree;
MS (ESI) m/z 592.71.
Referentni primer 208: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree;
MS (ESI) m/z 578.68.
Referentni primer 209: Dobijanje 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 419.406.
Referentni primer 210: Dobijanje 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il) karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 654.3;
HRMS: proračunat za C35H43N9O4+ H+, 654.35108; dobijen (ESI-FTMS, [M+H]1+), 654.35129;
Referentni primer 211: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata
[0276] HRMS: proračunat za C25H28N6O6+ H+, 509.21431; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 509.214.
Referentni primer 212: Dobijanje 1-metil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 397.48.
Referentni primer 213: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 423.52.
Referentni primer 214: Dobijanje 1-(2-hidroksietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 427.51.
Referentni primer 215: Dobijanje 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni primer 216: Dobijanje 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]uree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni primer 217: Dobijanje 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree;
MS (ESI) m/z 557.70.
Referentni primer 218: Dobijanje 1-{4-[(2,2-dimetilhydrazino)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil) uree; MS (ESI) m/z 545.65.
Referentni primer 219: Dobijanje 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-pirolidin-1-il benzamida; MS (ESI) m/z 571.69.
Referentni primer 220: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 546.68.
Referentni primer 221: Dobijanje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil) amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 489.58
Referentni primer 222: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil) amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 503.61.
Referentni primer 223: Dobijanje 1-{4-[4-(1-hidroksietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 421.46.
Referentni primer 224: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 514.59.
Referentni primer 225: Dobijanje metil 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 462.51
Referentni primer 226: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata;
MS (ESI) m/z 516.55.
Referentni primer 227: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline;
MS (ESI) m/z 502.53
Referentni primer 228: Dobijanje 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0277] HRMS: proračunat za C26H27N9O2 H+, 498.23605; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 498.2383;
Referentni primer 229: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0278] HRMS: proračunat za C31H39N9O3 H+, 586.32486; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 586.3245;
Referentni primer 230: Dobijanje 1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0279] HRMS: proračunat za C28H31N7O4+ H+, 530.25103; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 530.2508;
Referentni primer 231: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 546.676.
Referentni primer 232: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree
[0280] MS (ESI) m/z 559.4.
Referentni primer 233: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino) benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 448.483
Referentni primer 234: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0281] HRMS: proračunat za C23H30N8O3+ H+, 467.25136; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 467.2525.
Referentni primer 235: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0282] HRMS: proračunat za C27H31N9O3 H+, 530.26226; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 530.2638;
Referentni primer 236: Dobijanje 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 531.1.
Referentni primer 237: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida
Referentni primer 238: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 558.711.
Referentni primer 239: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 462.554.
Referentni primer 240: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil benzamida; MS (ESI) m/z 586.721.
Referentni primer 241: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 586.741.
Referentni primer 242: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil benzamida;
MS (ESI) m/z 532.649.
Referentni primer 243: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida;
MS (ESI) m/z 534.62.
Referentni primer 244: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida;
MS (ESI) m/z 520.60.
Referentni primer 245: Dobijanje 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida;
MS (ESI) m/z 520.60.
Referentni primer 246: Dobijanje 1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 532.61.
Referentni primer 247: Dobijanje 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] uree; MS (ESI) m/z 546.63.
Referentni primer 248: Dobijanje 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; MS (ESI) m/z 560.66.
Referentni primer 249: Dobijanje 1-(4-ethenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 514.3;
[0283] HRMS: proračunat za C28H31N7O3+ H+, 514.25611; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 514.2561.
Referentni primer 250: Dobijanje 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
[0284] HRMS: proračunat za C32H41N9O3 H+, 600.34051; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 600.3405.
Referentni primer 251: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] benzamida;
MS (ESI) m/z 621.77.
Referentni primer 252: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(f[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 532.71.
Referentni primer 253: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] benzamida;
MS (ESI) m/z 649.82.
Referentni primer 254: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 544.728.
Referentni primer 255: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)uree; MS (ESI) m/z 461.2.
Referentni primer 256: Dobijanje terc-butil (1R,4R)-5-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; mp 192 °C; MS (ESI) m/z 574.3.
Referentni primer 257: Dobijanje terc-butil (1R,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; mp 202 °C; MS (ESI) m/z 615.3;
Referentni primer 258: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-metoksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54.
Referentni primer 259: Dobijanje 1-{4-[4-{[(1S)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree;
MS (ESI) m/z 476.54.
Referentni primer 260: Dobijanje 1-{4-[4-{[(1 R)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree;
MS (ESI) m/z 476.54.
Referentni primer 261: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 490.57.
Referentni primer 262: Dobijanje 1-{4-[4-(terc-butilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Referentni primer 263: Dobijanje 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida;
[0285] mp 296-298 °C; MS (ESI) m/z 298.6;
[0286] HRMS: proračunat za C31H33N9O4 H+, 596.27283; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 596.2724;
[0287] HRMS: proračunat za C31H33N9O4 H+, 596.27283; dobijen (ESI, [M+H]+ Proračunat), 596.2728.
Referentni primer 264: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-piperazin-1-ilfenil)uree;
[0288] HRMS: proračunat za C32H39N9O3 H+, 598.32486; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 598.3247;
[0289] HRMS: proračunat za C32H39N9O3 H+, 598.32486; dobijen (ESI, [M+H]+ Proračunat), 598.3249;
Referentni primer 265: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree;
[0290] HRMS: proračunat za C33H41N9O3+ H+, 612.34051; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 612.3402;
Referentni primer 266: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0291] HRMS: proračunat za C30H38N8O4 H+, 575.30888; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 575.3088;
HRMS: proračunat za C30H38N8O4 H+, 575.30888; dobijen (ESI, [M+H]+ Proračunat), 575.3089.
Referentni primer 267: Dobijanje 1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0292] HRMS: proračunat za C25H29N7O4+ H+, 492.23538; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 492.2364.
Referentni primer 268: Dobijanje 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0293] HRMS: proračunat za C25H30N8O4+ H+, 507.24628; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 507.2471.
Referentni primer 269: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil} benzamida;
MS (ESI) m/z 638.773.
Referentni primer 270: Dobijanje 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 633.821.
Referentni primer 271: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 545.3.
Referentni primer 272: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 573.4.
Referentni primer 273: Dobijanje 1-{4-[4-(6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree;
MS (ESI) m/z 504.551.
Referentni primer 274: Dobijanje 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 462.56.
Referentni primer 275: Dobijanje 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 476.59.
Referentni primer 276: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 488.60.
Referentni primer 277: Dobijanje 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 517.64.
Referentni primer 278: Dobijanje 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 505.63.
Referentni primer 279: Dobijanje 1-{4-[4-(3-hidroksipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 435.49.
Referentni primer 280: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 433.47.
Referentni primer 281: Dobijanje terc-butil 7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata
[0294] HRMS: proračunat za C30H37N9O5+ H+, 604.29904; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 604.2993.
Referentni primer 282: Dobijanje 1-{4-[4-(6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0295] HRMS: proračunat za C24H26N8O4 H+, 491.21498; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 491.2155.
Referentni primer 283: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)uree; MS (ESI) m/z 612.759.
Referentni primer 284: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida;
MS (ESI) m/z 572.694.
Referentni primer 285: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 625.78
Referentni primer 286: Dobijanje N-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]piperazin-1-karboksamida; MS (ESI) m/z 506.61
Referentni primer 287: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 543.63.
Referentni primer 288: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(metilamino)metil] fenil}uree; MS (ESI) m/z 556.67.
Referentni primer 289: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree;
MS (ESI) m/z 600.73.
Referentni primer 290: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 503.57.
Referentni primer 291: Dobijanje 1-{4-[4-(7-metil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree;
MS (ESI) m/z 517.60.
Referentni primer 292: Dobijanje 1-{4-[4-(7-acetil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree;
MS (ESI) m/z 545.61.
Referentni primer 293: Dobijanje 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oksa-3,7-diaza biciklo[3.3.1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree;
MS (ESI) m/z 581.66.
Referentni primer 294: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 517.4.
Referentni primer 295: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 492.2.
Referentni primer 296: Dobijanje 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] uree; MS (ESI) m/z 503.
Referentni primer 297: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 530.701.
Referentni primer 298: Dobijanje 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 544.684.
Referentni primer 299: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida
[0296] MS (ESI) m/z 517.3;
[0297] MS (ESI) m/z 259.2;
Referentni primer 300: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata
[0298] mp 218 °C;
[0299] MS (ESI) m/z 477.3.
Referentni primer 301: Dobijanje 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline
[0300] MS (ESI) m/z 463.3.
Referentni primer 302: Dobijanje terc-butil-(1R,4R)-5-{4-[4-({[4-(1-hidroksietil) fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}-2,5-diazabiciklo[2.2.1] heptan-2-karboksilata
[0301] MS (ESI) m/z 617.4.
Referentni primer 303: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0302] HRMS: proračunat za C33H41N9O3 H+, 612.34051; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 612.3402;
HRMS: proračunat za C33H41N9O3+ H+, 612.34051; dobijen (ESI, [M+H]+ Proračunat), 612.3405.
Referentni primer 304: Dobijanje 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 544.66.
Referentni primer 305: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida;
MS (ESI) m/z 532.65.
Referentni primer 306: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida;
MS (ESI) m/z 546.68.
Referentni primer 307: Dobijanje N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida;
MS (ESI) m/z 530.63.
Referentni primer 308: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 572.72.
Referentni primer 309: Dobijanje 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538.61.
Referentni primer 310: Dobijanje 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538.61.
Referentni primer 311: Dobijanje N-ciklobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 515.62.
Referentni primer 312: Dobijanje 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree;
MS (ESI) m/z 583.70.
Referentni primer 313: Dobijanje 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piperazin-1-ilfenil)uree; MS (ESI) m/z 569.67.
Referentni primer 314: Dobijanje 1-{4-[4,6-di-(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree;
MS (ESI) m/z 583.70.
Referentni primer 315: Dobijanje 1-(2-fluoretil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 561.6.
Referentni primer 316: Dobijanje 1-ciklopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 555.71.
Referentni primer 317: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 529.67.
Referentni primer 318: Dobijanje 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida; MS (ESI) m/z 634.745.
Referentni primer 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; MS (ESI) m/z 591.72.
Referentni primer 320: Dobijanje 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree
[0303] MS m/z 08-301429LMS.
Referentni primer 321: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida
[0304] MS (ESI) m/z 539.4;
[0305] MS (ESI) m/z 270.2.
Referentni primer 322: Dobijanje 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 558.711.
Referentni primer 323: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 586.765.
Referentni primer 324: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida;
MS (ESI) m/z 560.727.
Referentni primer 325: Dobijanje 1-metil-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 515.62.
Referentni primer 326: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 541.66.
Referentni primer 327: Dobijanje 1-(2-fluoretil)-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 547.64.
Referentni primer 328: Dobijanje 1-(2-hidroksietil)-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree;
MS (ESI) m/z 545.65.
Referentni primer 329: Dobijanje 4-{[(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamida; MS (ESI) m/z 620.72.
Referentni primer 330: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-feniluree;
MS (ESI) m/z 577.69.
Primer 331: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 529.67.
Referentni primer 332: Dobijanje 1-ciklopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 555.71.
Referentni primer 333: Dobijanje 1-(2-fluoretil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
MS (ESI) m/z 561.69.
Referentni primer 334: Dobijanje 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida; MS (ESI) m/z 634.745.
Referentni primer 335: Dobijanje 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree;
MS (ESI) m/z 591.72;
Referentni primer 336: Dobijanje 1-(2,3’-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 566.4;
HRMS: proračunat za C30H31N9O3 H+, 566.26226; dobijen (ESI, [M+H]+ Proračunat), 566.2623.
Referentni primer 337: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree
[0306] MS (ESI) m/z 593.5.
Referentni primer 338:Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida;
MS (ESI) m/z 595.5.
Referentni primer 339:Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0307] MS (ESI) m/z 593.4.
Referentni primer 340: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree. MS (ESI) m/z 468.3.
Referentni primer 341: Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 531.4.
Referentni primer 342: Dobijanje 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline, MS (ESI) m/z 511.4.
Referentni primer 343: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 565.4.
Referentni primer 344: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; MS (ESI) m/z 525.4.
Referentni primer 345: Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 578.745.
Referentni primer 346: Dobijanje 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 454.1.
Dobijanje (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida
[0308] ((2S,5R)-1-benzilpirolidin-2,5-diil)dimetanol (2.2 g, 10 mmol) je rastvoren u etanol/tetrahidrofuran (200 ml, 1:1), i smeša je tretirana sa 10 % paladijumom na ugljeniku (250 mg). Suspenzija je mešana pod 50 psi vodonika, dok nije prestala potrošnja vodonika. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite™ dijatomejske zemlje, eluiranjem etanolom. Filtrat je koncentrovan do suvog, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu zlatnog ulja, koje očvršćava nakon dužeg čuvanja. MS (ES+) = 132.2 (M+H)<+>.
Dobijanje ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil) dimetanola
[0309] Suspenzija 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (2.2 g, 8.0 mmol) u acetonu (40 ml) je dodata u ledenu vodu, mešanu pod uticajem magnetnog polja (60 ml). Smeša je tretirana rastvorom (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida (1.0 g, 6.0 mmol) u aceton/voda (20 ml, 3:1), a zatim suspenzijom natrijum hidrogen karbonata (1.0 g, 12 mmol) u vodi (12 ml). Nakon 30 minuta mešanja na 0 °C, smeša je tretirana dodatnom količinom (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida (0.26 g, 1.6 mmol) u vodi (3 ml), a zatim natrijum hidrogen karbonatom (0.35 g) u vodi (5 ml). Suspenzija je mešana preko noći, i za to vreme je ponovo dostigla sobnu temperaturu. Jedinjenje iz naslova je izolovano pomoću Büchner-ove filtracije, isprano vodom, i osušeno pod kućnim vakuumom. Identifikacija jedinjenja, pomoću masene spektrometrije, je ostvarena putem analize proizvoda reakcije ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil) dimetanola, sa viškom morfolina u etanolu. MS (ES<+>) = 417.2 (M morfolin -Cl)<+>.
Dobijanje ((2S,5R)-1-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(4-nitrofenil)1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil) dimetanola
[0310] Suspenzija ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola (0.91 g, 2.5 mmol), 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.37 g, 2.5 mmol) u etanolu (13 ml), je tretirana trietilaminom (1 ml) i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru, tokom 20 minuta, na 130 °C. Reakciona smeša je prečišćena primenom automatizovane hromatografije (metanol/hlorform), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu čvrste pene, boje breskve. MS (ES<+>) = 443.2 (M+H)<+>.
Dobijanje 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0311] Rastvor ((2S,5R)-1-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(4-nitrofenil) -1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola (približno 2.7 mmol) u dihlormetanu (15 ml) je tretiran, sukcesivno, sa terc-butil dimetil hlorsilanom (1.0 g, 6.8 mmol) i imidazolom (0.55 g, 8.1 mmol). Dobijena suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga tretirana vodom. Vodena faza je ekstrahovana tri puta, pomoću dihlormetana. Pomešaani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog, pod sniženim pritiskom. Sirovi talog je prečišćen pomoću automatozovane fleš hromatografije (heksani/etil acetat), da bi se dobio materijal iz naslova. MS (ES<+>) = 671.4 (M+H)<+>.
Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0312] Suspenzija paladijuma na uglju (10 %, 50 mg) i 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.55 g, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) je mešana pod balonom ispunjenim vodonikom, preko noći. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite™ dijatomejske zemlje i koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu pene, boje kože (0.42 g, 80 %). MS (ES<+>) = 642.4 (M+H)<+>.
Referentni primer 347: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0313] Rastvor 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis ((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) u dihlormetanu (4 ml) je tretiran, sukcesivno, sa trietilaminom (1.6 mmol, 210 μl) i rastvorom trifozgena (24 mg, 0.08 mmol) u dihlormetanu (500 μl). Nakon 5 minuta, smeša je tretirana rastvorom 4-aminopiridina (45 mg, 0.48 mmol) u toplom tetrahidrofuranu. Nakon 1 h, reakciona smeša je tretirana metanolom i koncentrovana do suvog. Sirovi talog je tretiran zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Nakon potpune destilacije, smeša je koncentrovana do suvog i talog prečišćen pomoću tečne hromatografije visokih performansi sa reverznim fazama, primenom Phenomenex Prodigy kolone, eluiranjem gradijentom od 5 % acetonitril/95 % 0.1 % vodena trifluorsirćetna kiselina do 50 % acetonitrila, tokom 25 minuta. Nakon koncentrovanja, dobijeno je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove soli sa trifluorsirćetnom kiselinom (132 mg). MS (ES<+>) = 533.3 (M+H)<+>.
Referentni primer 348: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpipe-razin-1-il)fenil]uree
[0314] Rastvor 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis ((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) u dihlormetanu (4 ml), je tretiran, sukcesivno, sa trietilaminom (1.6 mmol, 210 μl) i rastvorom trifozgena (24 mg, 0.08 mmol) u dihlormetanu (500 μl). Nakon 5 minuta, smeša je tretirana 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (61 mg, 0.32 mmol). Nakon 1 h, reakciona smeša je tretirana metanolom i koncentrovana do suvog. Sirovi talog je tretiran zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Nakon potpune destilacije, smeša je koncentrovana do suvog i talog prečišćen pomoću tečne hromatografije visokih performansi sa reverznim fazama, primenom Phenomenex Prodigy kolone, eluiranjem gradijentom od 5 % acetonitril/95 % 0.1 % vodena trifluorsirćetna kiselina do 50 % acetonitrila, tokom 25 minuta. Nakon koncentrovanja, dobijeno je jedinjenje iz naslova, u obliku njegove soli sa trifluorsirćetnom kiselinom (100 mg). MS (ES<+>) = 630.4 (M+H)<+>.
Referentni primer 349: Dobijanje 1-(6-hlorpiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree.
HRMS: proračunat za C25H27ClN8O3+ H+, 523.19674; dobijen (ESI, [M+H]+ Primećen), 523.1975.
Referentni primer 350: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 614.8.
Referentni primer 351: Dobijanje 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 477.1.
Referentni primer 352: Dobijanje N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida
[0315] 4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (50 mg, 0.127 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (1.5 ml) i trietilaminu (0.120 ml) i dodat u rastvor trifozgena (17 mg) u dihlormetanu (0.5 ml). Smeša je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je dodat N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamid (27 mg, 0.14 mmol). Prečišćena je pomoću Gilson HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku TFA soli: 31.8 mg (35%) (M+H) m/z 614.3.
Referentni primer 353: Dobijanje N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-2-pirolidin-1-ilacetamida
[0316] 4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (50 mg, 0.127 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (1.5 ml) i trietilaminu (0.120 ml) i dodat u rastvor trifozgena (17 mg) u dihlormetanu (0.5 ml). Smeša je mešana tokom 5 minuta, a zatim je dodat N-(4-aminofenil)-2-pirolidin-1-ilacetamid (30 mg, 0.14 mmol). Prečišćena je pomoću Gilson HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku TFA soli: 63.1 mg (66%) (M+H) m/z 640.3.
Referentni primer 354: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree
[0317] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, pomoću metilamina, intermedijer bokpiperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 516.3.
Referentni primer 355: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciklopropil uree
[0318] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, pomoću ciklopropilamina, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 542.3.
Referentni primer 356: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoretil) uree
[0319] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, pomoću 2-fluoretilamina, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 548.3.
Referentni primer 357: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-hidroksietil)uree
[0320] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, pomoću 2-aminoetanola, intermedijer bokpiperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 546.3.
Referentni primer 358: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
[0321] Dobijen, postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, pomoću 4-aminobenzamida, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 621.3.
Referentni primer 359: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-feniluree
[0322] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, primenom anilina, intermedijer bokpiperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 578.3.
Referentni primer 360: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0323] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon nastajanja uree, primenom etilamina, intermedijer bok-piperidin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 453.6.
Referentni primer 361: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0324] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenzen-1,4-diamina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 614.3.
[0325] Benzen-1,4-diamin intermedijeri, koji su neophodni za naredna jedinjenja, su dobijeni postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 362: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0326] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 640.4.
Dobijanje 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina:
[0327] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 363: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0328] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem N1-(2-metoksietil)benzen-1,4-diamin u koraku nastajanja uree. (M+H) 587.3.
Dobijanje N1-(2-metoksietil)benzen-1,4-diamina:
[0329] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 364: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0330] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 2-(4-aminofenilamino)etanola, u koraku nastajanja uree. (M+H) 573.3.
Dobijanje 2-(4-aminofenilamino)etanola:
[0331] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 365: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0332] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 626.3.
Dobijanje N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamina:
[0333] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 366: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)uree
[0334] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, bok-piperidin intermedijer je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 612.3.
Referentni primer 367: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino) metil)fenil) uree
[0335] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)aniline, u koraku nastajanja uree. (M+H) 571.3.
Referentni primer 368: Dobijanje 1-(4-(aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
[0336] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog terc-butil 4-aminobenzilkarbamata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, bokamin intermedijer je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 543.3.
Referentni primer 369: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil) fenil)uree
[0337] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, korišćenjem komercijalno dostupnog 4-(pirolidin-1-ilmetil)aniline, u koraku nastajanja uree. (M+H) 597.3.
Referentni primer 370: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil)uree
[0338] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)anilin u koraku nastajanja uree. (M+H) 656.4.
[0339] 4-(alkoksi)anilin intermedijeri, koji su neophodni za naredna jedinjenja, su dobijeni postupkom prikazanim na Šemi 5.
Referentni primer 371: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
[0340] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 627.3.
Dobijanje 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilina:
[0341] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, postupkom koji je prikazan na Šemi 5.
Referentni primer 372: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksietoksi) fenil)uree
[0342] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 2-(4-aminophenoksi)etanola, u koraku nastajanja uree. (M+H) 574.3.
Dobijanje 2-(4-aminophenoksi)etanol:
[0343] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, postupkom prikazanim na Šemi 5.
Referentni primer 373: Dobijanje N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
[0344] Dobijen, postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog N-(4-aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamida, u koraku nastajanja uree. (M+H) 614.3.
Referentni primer 374: Dobijanje N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[0345] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog N-(4-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida, u koraku nastajanja uree. (M+H) 669.4.
Referentni primer 375: Dobijanje N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1] oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(pirolidin-1-il)acetamida
[0346] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog N-(4-aminofenil)-2-(pirolidin-1-il)acetamida, u koraku nastajanja uree. (M+H) 640.3.
Referentni primer 376: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree
[0347] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-3-amin u koraku nastajanja uree. (M+H) 461.2.
Referentni primer 377: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0348] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-4-amina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 461.2.
Referentni primer 378: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0349] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 558.3.
Referentni primer 379: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree
[0350] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 572.3.
Referentni primer 380: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)uree
[0351] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 558.3.
Referentni primer 381: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil) fenil)uree
[0352] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 517.3.
Referentni primer 382: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(aminometil)fenil)uree
[0353] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog terc-butil 4-aminobenzilkarbamata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, Bokamin intermedijer je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 489.3.
Referentni primer 383: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil) fenil)urea
[0354] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 543.3.
Referentni primer 384: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi) fenil)uree
[0355] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 573.3.
Referentni primer 385: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0356] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 547.3.
Dobijanje 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina:
[0357] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, postupkom prikazanim na Šemi 5.
Referentni primer 386: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree
[0358] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 559.3.
Referentni primer 387: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)uree
[0359] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, Bok-amin intermedijer je tretiran sa TFA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (M+H) 544.3.
Referentni primer 388: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil) uree
[0360] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 586.4.
Referentni primer 389: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0361] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 572.3.
Referentni primer 390: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino) metil)fenil)uree
[0362] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 531.3.
Referentni primer 391: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)-etoksi)fenil) uree
[0363] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(dimetil amino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. (M+H) 561.3.
Referentni primer 392: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree (Šema 6).
Korak 1: Dobijanje 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktana:
[0364] Pripremljen je rastvor 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) u acetonu (20 ml) i ledenoj vodi (20 ml). U njega je dodata, kap po kap, tokom 10 minuta, suspenzija 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanhidrohlorida (0.655 g, 4.38 mmol) i natrijum bikarbonata (0.775 g, 9.22 mmol) u acetonu (15 ml) i vodi (15 ml). Dobijeni rastvor, boje kože, je mešan na 0 °C, tokom 2 sata, a zatim ostavljen da se postepeno ugreje do sobne temperature, tokom 18 sati. Svetlo smeđa suspenzija je filtrirana i isprana vodom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem rastvorom 0-1.5% metanola u metilen hloridu, da bi se dobio 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-aza biciklo[3.2.1]oktan (0.89 g, 56%), u vidu prljavo bele čvrste supstance. (M+H) 348.1.
Korak 2: Dobijanje 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0365] Pripremljen je rastvor 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.450 g, 1.29 mmol) u acetonu (5 ml) i vodi (10 ml). U njega je dodat natrijum karbonat (0.274 g, 2.59 mmol), a zatim tiomorfolin (0.134 ml, 1.42 mmol). Dobijena suspenzija, svetlo smeđe boje, je mešana na 60 °C, tokom 2.5 h. Suspenzija je filtrirana i talog je ispran vodom i osušen pod vakuumom, da bi se dobio 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktan (0.455 g, 85%), u vidu bele čvrste supstance.
HRMS 415.1546 (M+H, izračunato), 415.1526 (M+H, primećeno).
Korak 3: Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0366] Pripremljena je suspenzija 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.418 g, 1.01 mmol) u piridinu (3 ml) i DMF (6 ml). Nakon toga je dodat kalaj (II) hlorid dihidrat (0.569 g, 2.52 mmol) i suspenzija, prljavo bele boje, je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 16 sati, nakon čga je suspenzija dobila svetlo žutu boju. Suspenzija je filtrirana, oprana metanolom, i koncentrovana. LCMS je pokazala da reakcija nije završena. Sirovi proizvod je rastvoren u DMF (6 ml) i piridinu (3 ml) i dodato je još kalaj (II) hlorid dihidrata (0.569 g, 2.52 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, tokom 18 sati, a zatim filtriran. Talog je ispran metanolom, a filtrat koncentrovan, da bi se dobio 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il) anilin (0.195 g, 50%), u vidu čvrste supstance, žute boje. (M+H) 385.1.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0367] Primenjen je postupak dobijanja uree, od trifozgena i trietilamina u metilen hloridu, koji je prikazan na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-3-amina, kao aminske komponente. Prečišćavanjem pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi, tokom 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona), dobijena je 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (0.032 g, 63%), u vidu prljavo bele čvrste supstance. (M+H) 505.2.
Referentni primer 393: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0368] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 6, primenom komercijalno dostupnog piridin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 28 mg (54%); (M+H) 505.2.
Referentni primer 394: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0369] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 6, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 44 mg (73%); (M+H) 602.3.
Referentni primer 395: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil) fenil)uree
[0370] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 6, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 19 mg (34%); (M+H) 561.3.
Referentni primer 365: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0371] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 6, primenom 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 35 mg (59%); (M+H) 591.3.
Referentni primer 397: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0372] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 44 mg (75%); (M+H) 491.2.
Referentni primer 398: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree
[0373] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-3-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 46 mg (79%); (M+H) 491.2.
Referentni primer 399: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0374] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 57 mg (81%); (M+H) 588.3.
Referentni primer 400: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree
[0375] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 56 mg (79%); (M+H) 589.3.
Referentni primer 401: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
[0376] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 28 mg (43%); (M+H) 547.3.
Referentni primer 402: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0377] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 50 mg (72%); (M+H) 577.3.
Referentni primer 403: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
[0378] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 41 mg (57%); (M+H) 603.3.
Referentni primer 404: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree (Šema 7)
Korak 1: Dobijanje 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktana: dobijen postupkom prikazanim na Šemi 6, koji je opisan u Koraku 1, referentnog primera 392.
Korak 2: Dobijanje 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0379] U bočicu otpornu na mikrotalase, uveden je 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.440 g, 1.27 mmol). Nakon toga je dodat toluen (6 ml) i u rastvor je uvođen azot, tokom 10 minuta. Dodati su tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (0.088 g, 0.076 mmol) i tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanan (0.567 g, 1.52 mmol). Bočica je zaptivena i zagrevana do 100 °C, tokom 40 minuta, pomoću mikrotalasa. Dodato je još tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanana (0.283 g, 0.76 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0) (0.022 g, 0.019 mmol) i suspenzija je zagrevana do 110 °C, pomoću mikrotalasa, dodatnih 90 minuta. Suspenzija je zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celite™. Filtraciona pogača je isprana etil acetatom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, eluiranjem smešom 0-2% metanola u metilen hloridu, kako bi se dobio 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo [3.2.1]oktan (0.430 g, 86 %), u vidu čvrste supstance, svetlo žute boje.
HRMS 396.1666 (M+H, izrač.), 396.1668 (M+H, prim.).
Korak 3: Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0380] Smeša gvožđa u prahu (0.071 g, 1.27 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 ml), je zagrevana do 55 °C, tokom 15 minuta. Zatim je dodata voda (2 ml) i isključeno je uljano kupatilo. Nakon toga je, u ovaj topli rastvor, dodat rastvor 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.100 g, 0.253 mmol) u etil acetatu (2 ml), tokom 5 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature i mešana tokom 16 sati. Smeša je ekstrahovana pomoću etil acetata, dekantacijom (4X) u separacionom levku, koji sadrži zasićeni vodeni karbonat. Pomešani organski ekstrakti su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni, i koncentrovani, da bi se dobio 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3, 5-triazin-2-il)anilin (0.068 g, 74%), koji je upotrebljen u narednom koraku, bez prečišćavanja. (M+H) 366.4.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0381] Primenjen je postupak dobijanja uree, od trifozgena i trietilamina u metilen hloridu, koji je opisan u Šemi 1, pri čemu je, kao aminska komponenta, upotrebljen komercijalno dostupni piridin-4-amin. Prečišćavanjem pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi tokom 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona), dobijena je 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (0.034 g, 75%), u vidu čvrste supstance, svetlo žute boje. (M+H) 486.2.
Referentni primer 405: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) uree:
[0382] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 44 mg (82%); (M+H) 583.3.
Referentni primer 406: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0383] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7; Reprezentativna sinteza je opisana u nastavku teksta.
Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0384] Pripremljen je rastvor 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (pripremljen kao što je opisano u primeru DJR-51, Korak 2) (0.260 g, 0.658 mmol) u etil acetatu (5 ml), metanolu (5 ml), i metilen hloridu (2 ml - dodat zbog slabe rastvorljivosti SM u EA/metanol) i dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0.078 g, 30% po masi). Sud je prečišćen gasovitim vodonikom (balon) i mešan pod pozitivnim pritiskom gasovitog vodonika, tokom 16 sati. Dodato je još paladijuma na ugljeniku (0.039 g) i suspenzija je prečišćena gasovitim vodonikom (balon) i mešana još 3 sata. Sud je prečišćen gasovitim vodonikom i mešan još sat vremena. Suspenzija je filtrirana kroz Celite™, filtraciona pogača isprana etil acetatom, a filtrat je koncentrovan, da bi se dobio 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.220 g, 91%), u vidu prljavo bele, čvrste supstance. HRMS 368.2080 (M+H, izrač.), 368.2085 (M+H, prim.).
Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0385] Primenjen je postupak dobijanja uree od trifozgena i trietilamina u metilen hloridu, koji je opisan u Šemi 1, pri čemu je, kao aminska komponenta, upotrebljen komercijalno dostupni piridin-4-amin. Prečišćavanjem pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi tokom 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona) dobijena je 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (0.0461 g, 82%) u vidu prljavo bele, čvrste supstance. (M+H) 488.2.
Referentni primer 407: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) uree:
[0386] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 54 mg (79%); (M+H) 585.3.
Referentni primer 408: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil) uree
[0387] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 49 mg (73%); (M+H) 572.3.
Referentni primer 409: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil) uree:
[0388] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-((dimetilamino)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 21 mg (33%); (M+H) 544.3.
Referentni primer 410: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0389] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 45 mg (70%); (M+H) 489.2.
Referentni primer 411: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0390] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-3-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 60 mg (95%); (M+H) 489.2.
Referentni primer 412: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0391] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 69 mg (90%); (M+H) 586.3.
Referentni primer 413: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree:
[0392] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 73 mg (94%); (M+H) 600.3.
Referentni primer 414: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil) fenil)uree:
[0393] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 56 mg (75%); (M+H) 571.3.
Referentni primer 415: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0394] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-3-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 44 mg (66%); (M+H) 503.2.
Referentni primer 416: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0395] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog piridin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 35 mg (53%); (M+H) 503.2.
Referentni primer 417: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0396] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 58 mg (62%); (M+H) 600.3.
Referentni primer 418: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
[0397] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 41 mg (45%); (M+H) 585.5.
Referentni primer 419: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil) uree:
[0398] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(2-(dimetil amino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 43 mg (47%); (M+H) 589.3.
Referentni primer 420: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0399] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog piridin-3-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 45 mg (77%); (M+H) 476.2.
Referentni primer 421: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0400] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 53 mg (75%); (M+H) 573.3.
Referentni primer 422: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)uree:
[0401] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos; 63 mg (90%); (M+H) 559.3.
Referentni primer 423: Dobijanje 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0402] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos; 60 mg (71%); (M+H) 573.3.
Dobijanje (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata:
[0403] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 424: Dobijanje 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0404] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (R)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos; 68 mg (90%); (M+H) 573.3.
Dobijanje (R)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata:
[0405] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 425: Dobijanje 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
[0406] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (3,5-cis)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, intermedijer bok-piperazin je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos; 67 mg (77%); (M+H) 587.3.
Dobijanje (3,5-cis)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata:
[0407] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 426: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-sulfoksimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0408] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 6. Pripremljen je rastvor 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree (0.020 g, 0.033 mmol) u acetonitrilu (1.5 ml) i vodi (0.5 ml) i dodat je okson (0.020 g, 0.033 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Suspenzija je razblažena sa etil acetatom i isprana zasićenim natrijum bikarbonatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena, i koncentrovana, a nakon toga prečišćena pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi tokom 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona), da bi se dobila so TFA i sulfoksida 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-sulfoksimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree (0.0029 g, 14%), u vidu bele čvrste supstance. (M+H) 618.4.
Referentni primer 427: Dobijanje (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0409] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 34 mg (51%); (M+H) 562.3.
Referentni primer 428: Dobijanje (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0410] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 66 mg (93%); (M+H) 587.3.
Referentni primer 429: Dobijanje (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0411] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 66 mg (91%); (M+H) 601.4.
Dobijanje 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina:
[0412] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 430: Dobijanje -(R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4 (4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0413] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 69 mg (95%); (M+H) 601.4.
Referentni primer 431: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0414] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 38 mg (52%); (M+H) 601.3.
[0415] (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanon intermedijeri, dobijeni postupkom prikazanim na Šemi 8, su upotrebljeni, da bi se dobila naredna jedinjenja.
Referentni primer 432: Dobijanje (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0416] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 68 mg (89%); (M+H) 629.3.
Dobijanje (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona:
[0417] Dobijen od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 8.
Referentni primer 433: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree:
[0418] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 69 mg (99%); (M+H) 574.3.
Referentni primer 434: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0419] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 32 mg (43%); (M+H) 599.3.
Referentni primer 435: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0420] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 51 mg (66%); (M+H) 613.4.
Referentni primer 436: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0421] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 11 mg (14%); (M+H) 611.3.
Dobijanje 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilina:
[0422] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 437: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
[0423] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 28 mg (36%); (M+H) 613.4.
Referentni primer 438: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil) fenil)uree:
[0424] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 36 mg (46%); (M+H) 613.3.
Referentni primer 439: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0425] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 41 mg (50%); (M+H) 641.3.
[0426] Naredna jedinjenja, 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfo-lino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-uree, su dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9.
Referentni primer 440: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Korak 1: Dobijanje (R)-4-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina:
[0427] Pripremljen je rastvor 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) i natrijum bikarbonata (0.775 g, 9.22 mmol) u acetonu (20 ml) i ledenoj vodi (20 ml). U njega je dodat, kap po kap, tokom 5 minuta (R)-3-metilmorfolin (0.466 g, 4.61 mmol).
Dobijeni rastvor, boje kože, je mešan na 0 °C, tokom 2 sata, a zatim ostavljen da se postepeno ugreje do sobne temperature, tokom 18 sati. Suspenzija, svetlo smeđe boje, je filtrirana i isprana vodom, da bi se dobio (R)-4-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolin (1.40 g, 90%), u vidu čvrste susptance, svetlo smeđe boje. HRMS 336.0857 (M+H, izrač.), 336.0845 (M+H, prim.).
Korak 2: Dobijanje 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0428] Pripremljen je rastvor (R)-4-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0.94 g, 2.80 mmol) u acetonu (10 ml) i ledenoj vodi (10 ml). U njega je dodata, kap po kap, tokom 10 minuta, suspenzija 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanhidrohlorida (0.419 g, 2.80 mmol) i natrijum bikarbonata (0.470 g, 5.60 mmol) u acetonu (10 ml) i vodi (10 ml). Dobijeni rastvor, boje kože, je mešan na 0 °C, tokom 2 sata, a zatim ostavljen da se postepeno ugreje do sobne temperature, tokom 3 sata. Suspenzija, svetlo smeđe boje, je filtrirana i isprana vodom, da bi se dobio 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.964 g, 83%), u vidu čvrste supstance smeđe boje.
HRMS 413.1931 (M+H, izrač.), 413.1936 (M+H, prim.).
Korak 3: Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0429] Pripremljen je rastvor 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.915 g, 2.22 mmol) u etil acetatu (10 ml), metanolu (10 ml), i metilen hloridu (5 ml - dodat zbog slabe rastvorljivosti SM u EA/metanol) i dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0.270 g, 30% po masi). Sud je prečišćen gasovitim vodonikom (balon) i mešan pod pozitivnim pritiskom vodonika, tokom 16 sati. Suspenzija je filtrirana kroz Celite™, filtraciona pogača isprana etil acetatom, a filtrat je koncentrovan, da bi se dobio 4-(4-(3-oksa-8-aza biciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.587 g, 69%), u vidu prljavo bele, čvrste supstance. (M+H) 383.3.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0430] Primenjen je postupak dobijanja uree, od trifozgena i trietilamina u metilen hloridu, koji je opisan u Šemi 1, pri čemu je, kao aminska komponenta, upotrebljen komercijalno dostupni 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin. Prečišćavanjem pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi tokom 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona), dobijena je 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea (0.0761 g, 95%), u vidu žute, čvrste susptance. (M+H) 614.3.
Referentni primer 441: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil) uree:
[0431] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9, primenom 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 82 mg (100%); (M+H) 628.4.
Referentni primer 442: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil) uree:
[0432] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9, primenom 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 32 mg (39%); (M+H) 626.3.
Referentni primer 443: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il) fenil)uree:
[0433] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9, primenom 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 77 mg (93%); (M+H) 628.4.
Referentni primer 444: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil) fenil)uree:
[0434] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9, primenom (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 43 mg (52%); (M+H)628.3.
Referentni primer 445: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil) fenil)uree
[0435] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9, primenom (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 72 mg (84%); (M+H) 656.4.
Referentni primer 446: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree:
[0436] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 9, primenom komercijalno dostupnog 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 74 mg (94%); (M+H) 601.3.
Referentni primer 447: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0437] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 80 mg (99%); (M+H) 602.3.
Referentni primer 448: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0438] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos: 74 mg (88%); (M+H) 616.4.
Referentni primer 449: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
[0439] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 80 mg (96%); (M+H) 616.4.
Referentni primer 450: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0440] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 79 mg (95%); (M+H) 616.3.
Referentni primer 451: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0441] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 18 mg (20%); (M+H) 644.4.
Referentni primer 452: Dobijanje 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
[0442] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-amino-N,N-dimetilbenzamida, u koraku nastajanja uree. Prinos; 43 mg (57%); (M+H) 561.3.
Referentni primer 453: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
[0443] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom komercijalno dostupnog 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilina, u koraku nastajanja uree. Prinos; 61 mg (79%); (M+H) 573.3.
Referentni primer 454: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida:
[0444] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-aminobenzamida, u koraku nastajanja uree. Prinos; 22 mg (21%); (M+H) 530.2.
Referentni primer 455: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-aza biciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
[0445] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom komercijalno dostupnog 4-amino-N,N-dimetilbenzamida, u koraku nastajanja uree. Prinos; 22 mg (21%); (M+H) 558.3.
Referentni primer 456: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-karbonil)fenil) uree:
[0446] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (4-aminofenil) (pirolidin-1-il)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 41 mg (36%); (M+H) 584.3.
Dobijanje (4-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanona:
[0447] Dobijen od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 8.
Referentni primer 457: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)-etil)benzamida:
[0448] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida, u koraku nastajanja uree. Prinos; 36 mg (32%); (M+H) 601.3.
Dobijanje 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
[0449] Dobijen od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 8.
Referentni primer 458: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-aza biciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(metilamino)etil)
benzamida
[0450] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom terc-butil 2-(4-amino benzamido)etil(metil)karbamata, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, bokamin intermedijer je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos; 25 mg (22%); (M+H) 587.3.
Dobijanje terc-butil 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)karbamata:
[0451] Dobijen od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 8.
Referentni primer 459: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-aza biciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)
etil)-N-metilbenzamida:
[0452] Dobijen postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida, u koraku nastajanja uree. Prinos; 10 mg (9%); (M+H) 615.3.
Dobijanje 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
[0453] Dobijen od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 8.
Referentni primer 460: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil) uree:
[0454] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 7, primenom (4-aminofenil) (morfolino)metanona, u koraku nastajanja uree. Prinos; 25 mg (21%); (M+H) 600.3.
Dobijanje (4-aminofenil)(morfolino)metanona:
[0455] Dobijen od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 8.
Referentni primer 461: Dobijanje 1-(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0456] Dobijena postupkom prikazanim na Šemi 1, primenom N1-(2-aminoetil)benzen-1,4-diamina zaštićenog sa di-Bok grupom, u koraku nastajanja uree. Nakon nastajanja uree, di-Bok-amin intermedijer je tretiran sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos; x mg (x%); HRMS 572.3092 (M+H, izrač.), 572.3098 (M+H, prim.).
Dobijanje di-Bok zaštićenog N1-(2-aminoetil)benzen-1,4-diamina:
[0457] Dobijen od 4-fluornitrobenzena i odgovarajućeg amina, postupkom prikazanim na Šemi 4.
Referentni primer 462: Dobijanje 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida
Korak 1: Dobijanje fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil-karbamata
[0458] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (25.0 g, 114 mmol) i piridina (4 ml, 57 mmol) u suvom dihlormetanu (250 ml), dodat je fenil hlorformat (12 ml, 114 mmol), kap po kap, na -10 °C. Reakciona smeša je mešana na -10 °C, tokom 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (100 ml) i isprana vodom (2 x 70 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4 i koncentrovan, da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim rastvoren u dietil etru (15 ml) i izložen dejstvu ultrazvuka, tokom 10 min, nakon čega je dodat pentan (30 ml). Dobijeni talog je filtriran i ispran pentanom, da bi se dobio fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil-karbamat (26 g, 88% prinos).
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.811 (dhh, 2H) 7.5h (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 1.3 (s, 12H).
Korak 2: Dobijanje 1-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) uree
[0459] Smeša fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilkarbamata (26 g, 76.6 mmol)) i 2.0 M metilamin/THF (265 ml, 530 mmol) u 150 ml THF, je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 6 sati, nakon čega je višak rastvarača uklonjen destilacijom iz reakcione smeše. Talog je rastvoren u vodi i ekstrahovan pomoću etil acetata. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije u koloni sa silika gelom, primenom smeše 5-60% etil acetat u pet-etru, kao eluenta, da bi se dobila 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-fenil]-urea (20 g, 88% prinos), u vidu bele čvrste supstance.
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.7(d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.7(s, 1 H), 5.0(s, 1 H), 2.8(s, 3H), 1.2(s, 12H).
Korak 3: Dobijanje 4-(4, 6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il) morfolina
[0460] Morfolin (9.5 ml, 108 mmol)) je dodat u rastvor cijanurin hlorida (20 g, 108 mmol) u hlorformu (10 ml) i smeša je mešana na -5 °C, tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću dihlormetana. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije, u koloni sa silika gelom (veličina čestica 100-200), primenom 5% etil acetata u pet-etru, kao eluenta, da bi se dobio 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolin (10 g, 39% prinos).
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree
[0461] Smeša 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il) morfolina (10 g, 42.7 mmol), Pd(PPh3)4(2.46 g, 2.1 mmol), 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa borolan-2-il)-fenil]-uree (11.7 g, 42.4 mmol) i 1 N Na2CO3 (168 ml, 168 mmol) u degaziranom 1,2-dimetoksietanu (400 ml), je zagrevana na 65 °C, tokom 8 sati, u atmosferi N2. Reakciona smeša je filtrirana, razblažena sa vodom, ekstrahovana pomoću etil acetata i isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko bezvodnog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije, u koloni sa silika gelom (veličina čestica 100-200), korišćenjem 20-60% etil acetata u pet-etru, kao eluenta, da bi se dobila 1-(4-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea (5.0 g, 34% prinos).
<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.4hh (br, 1 H), 8.2(d, 2H), 7.6(d, 2H), 6.6 (br, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8(m, 6H), 2.8 (s, 3H).
Korak 5: Dobijanje 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0462] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 4 Referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina. Dobijeno je 2 g, 45% prinos.
Korak 6: Dobijanje fenil 4-karbamoilfenil-karbamata
[0463] U rastvor 4-aminobenzamida (5.0 g, 36.7 mmol) i piridina (2.9 g, 36.7 mmol)) u suvom CH2Cl2 (100 ml), na -10 °C, dodat je, kap po kap, fenil hlorformat (6.9 g, 44.1 mmol), nakon čega je isti mešan na -10 °C, tokom 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(100 ml) i isprana vodom (2 x 70 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4 i koncentrovan, da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u dietil etru (15 ml) i izložen dejstvu ultrazvuka, tokom 10 minuta, nakon čega je dodat pentan (30 ml). Dobijeni talog je filtriran i ispran pentanom, da bi se dobio fenil 4-karbamoilfenilkarbamat (7.2 g, 77% prinos).
Korak 7: Dobijanje 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino) benzamida
[0464] U rastvor 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metil uree (0.6 g, 1.5 mmol) i trietilamina (4-5 ml) u suvom DMF (10 ml), dodat je fenil 4-karbamoilfenilkarbamat (1.15 g, 4.5 mmol), na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 90 °C, tokom 10 sati, u atmosferi azota. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana ledenom vodom, a dobijeni talog je filtriran, da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC, da bi se dobio 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid (45 mg, prinos 5.3%).
Referentni primer 463: Dobijanje 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
Korak 1: Dobijanje 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina
[0465] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 3, Referentnog primera 462, korišćenjem cijanurin hlorida i 3,5-dimetilmorfolina. Dobijeno je 5 g, 35% prinos.
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): 4.6 (mhh, 2H), 3.6h (m, 2H), 2.8(m, 2H), 1.2(d, 6H).
Korak 2: Dobijanje 1-(4-(4-hlor-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree
[0466] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 4, referentnog primera 462, primenom 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]uree. Dobijeno je 1.15 g, 16% prinos.
Korak 3: Dobijanje 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0467] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 4, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-hlor-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina. Dobijeno je 2 g, 86% prinos.
Korak 4: Dobijanje fenil piridin-3-ilkarbamata
[0468] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 6, referentnog primera 462, primenom 3-aminopiridina i fenil hlorformata. Dobijeno je 7 g, 62% prinos.
Korak 5: Dobijanje 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino] fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-il uree
[0469] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenilpiridin-3-ilkarbamata. Dobijeno je 77 mg, 6% prinos.
Referentni primer 464: Dobijanje 4-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida
Korak 1: Dobijanje 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktana
[0470] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 3, referentnog primera 462, primenom cijanurin hlorida i 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana. Dobijeno je 10 g, 47% prinos.
Korak 2: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0471] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 4, referentnog primera 462, primenom 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktana i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-uree. Dobijeno je 5 g, 29% prinos.
Korak 3: Dobijanje 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0472] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 4, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) anilina. Dobijeno je 2.8 g, 49% prinos.
Korak 4: Dobijanje 4-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-aza biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0473] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenil 4-karbamoil-fenilkarbamata. Dobijeno je 90 mg, 13% prinos.
Referentni primer 465 Dobijanje 3-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino] fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida
Korak 1: Dobijanje fenil 3-karbakarbamoilfenilkarbamata
[0474] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 6, referentnog primera 462, primenom 3-aminobenzamida i fenil hlorformata. Dobijeno je 7 g, 74% prinos.
Korak 2: Dobijanje 3-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0475] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenil 3-karbamoilfenil karbamata. Dobijeno je 90 mg, 13% prinos.
Referentni primer: 466: Dobijanje 3-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino) benzamida
[0476] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree i fenil 3-karbamoilfenilkarbamata. Dobijen je 51 mg, 4% prinos.
Referentni primer 467: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil] uree
[0477] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree i fenil piridin-3-ilkarbamata. Dobijeno je 77 mg, 6% prinos.
Referentni primer 468: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil] uree
Korak 1: Dobijanje fenil piridin-4-ilkarbamata
[0478] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 6, referentnog primera 462, primenom 4-aminopiridina i fenil hlorformata. Dobijeno je 6 g, 534% prinos.
Korak 2: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino] fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil] uree
[0479] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenil piridin-4-ilkarbamata. Dobijeno je 75 mg, 3.9% prinos.
Referentni primer 469: Dobijanje 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida
[0480] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenil 3-karbamoilfenil karbamata. Dobijeno je 56 mg, 4.1% prinos.
Referentni primer 470: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida
[0481] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenil 4-karbamoilfenil karbamata.
Dobijeno je 70 mg, 12.8% prinos.
Referentni primer 471: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-(8-oksa-3-aza biciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil} uree
[0482] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1] oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree i fenil piridin-4-il karbamata. Dobijen je 51 mg, 4% prinos.
Referentni primer 472: Dobijanje 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metil karbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0483] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz koraka 7, referentnog primera 462, primenom 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilure i fenil piridin-4-ilkarbamata. Dobijeno je 15 mg, 0.8% prinos.
Referentni primer 473: Dobijanje N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoracetamida
Korak 1: Dobijanje 4, 4’-(6-hlor-1, 3, 5-triazin-2, 4-diil)dimorfolina
[0484] Rastvor morfolina (8.71 g, 100 mmol) u 100 ml metilena, je dodat, kap po kap, u smešu cijanurin hlorida (9.22 g, 50.0 mmol) i trietilamina (10.1 g, 100 mmol) u 200 ml metilen hlorida, na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na 0 °C, tokom 1 h, i polako zagrejana do sobne temperature. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakciona smeša je filtrirana, kako bi se uklonila so trietilamin hidrohlorid. Filtrat je koncentrovan, kako bi se dobio 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil) dimorfolin (14.2 g, 100 prinos), u vidu bele, čvrste supstance. HPLC: Rt = 2.43 min; MS 286, 288 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0485] Smeša 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (1.40 g, 4.90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (2.62 g, 11.9 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (282 mg, 0.240 mmol) u 2M vodenom rastvoru natrijum karbonata (10 ml, 20 mmol) i 40 ml DME, je mešana na 80 °C, tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa 300 ml etil acetata i isprana vodom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću fleš hromatografije (ISCO, 120 g kolona sa silika gelom, eluiranje sa 0-100% EtOAc/Heksane), da bi se dobio 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.68g, 40%prinos). HPLC: Rt = 2.09 min; MS 343 [M+H].
Korak 3: Dobijanje N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluor acetamida
[0486] U smešu 2, 2-difluorsirćetne kiseline (20 mg, 0.21 mmol), HBTU (76 mg, 0.2 mmol), i DIEA (52 mg, 0.40 mmol) u 2 ml DMF, dodat je 4-(4, 6-dimorfolino-1, 3,5-triazin-2-il) anilin (40 mg, 0.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C, tokom 16 sati. Reakciona smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i prečišćena pomoću hromatografije sa reverznim fazama, da bi se dobio N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoracetamid (23 mg, 46% prinos). HPLC: Rt = 2.19 min; MS 421 [M+H].
Referentni primer 474: Dobijanje N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2- amina
[0487] Smeša 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0.12 mmol), imidazolidine-2-tiona (15 mg, 0.15 mmol) i živa (II) hlorida (40 mg, 0.15 mmol) u 2 ml DMF, je mešana na 140 °C, tokom 16 h. Reakciona smeša je, nakon toga, ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celite™. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije sa reverznim fazama, da bi se dobio N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amin (9.0mg, 22% prinos). HPLC: Rt = 1.74min; MS 411 [M+H].
Referentni primer 475: Dobijanje 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazina
Korak 1: Dobijanje 4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il)benzonitrila
[0488] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz referentnog primera 473, korak 2, primenom 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina i 4-cijanofenil-boronske kiseline. Dobijeno je 86 mg, 50% prinos; HPLC: Rt = 2.60 min; MS 353 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1,3,5-triazina
[0489] Smeša 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (11 mg, 0.031 mmol), natrijum azida (5.5 mg, 0.085 mmol) i trietilamin hidrohlorida (6.0 mg, 0.043 mmol) u 2 ml DMF, je mešana na 120 °C, tokom 6 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i prečišćena pomoću hromatografije sa reverznim fazama, da bi se dobio 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazin. Dobijeno je 12 mg, 97% prinos; HPLC: Rt = 2.09min; MS 394 [M-H].
Referentni primer 476: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metiluree
Korak 1: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-uree
[0490] Smeša 2-(4-izocijanatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (750 mg, 3.06 mmol), i 2.0 M metilamin/THF (2.3 ml, 4.60 mmol) u 50 ml THF, je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 6 h. Reakciona smeša je nakon toga koncentrovana, da bi se dobila 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-fenil]-urea. (760 mg, 90% prinos). Rt = 2.21 min; 277 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metiluree
[0491] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz referentnog primera 473, korak 2, primenom 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-uree. Dobijeno je 13 mg, 11% prinos; HPLC: Rt = 1.98 min; MS 400 [M+H].
Referentni primer 477: Dobijanje 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-3-ilacetamida
Korak 1: Dobijanje 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)sirćetne kiseline
[0492] Smeša 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (285 mg, 1.0 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetne kiseline (315 mg, 1.2 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (58 mg, 0.05 mmol) u 2M vodenom rastvoru natrijum karbonata (3 ml, 8 mmol) i 20 ml DME, je mešana na 80 °C, tokom 2 sata. Reakciona smeša je nakon toga razblažena sa 50 ml etil acetata i ekstrahovana pomoću 1 N NaOH (50 ml, tri puta). Pomešani organski slojevi su neutralizovani do pH=6. Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan pomoću etil acetata (50 ml, tri puta). Pomešani organski slojevi su isprani zasićenim natrijum karbonatom i slanim rastvorom. Organski sloj je nakon toga osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan, da bi se dobila 2-(4-(4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)sirćetna kiselina (68 mg, 18% prinos). HPLC: Rt = 2.04 min; MS 386 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-3-il acetamida
[0493] Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom iz primera 473, korak 3, primenom 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)sirćetne kiseline i 3-aminopiridina. Dobijen je 21 mg, 44% prinos; HPLC: Rt = 1.91 min; MS 462 [M+H].
Dobijanje ((2S,5R)-1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3, 5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola
[0494] Suspenzija ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola (1.3 g, 2.7 mmol) i 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.51 g, 3.4 mmol) u etanolu (15 ml), je tretirana trietilaminom (1.35 ml, 10 mmol) i kratko zagrevana toplotnim pištoljem, pod refluksom. Reakciona smeša je prečišćena pomoću automatozovane fleš hromatografije (metanol/hlorform), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu čvrste pene, boje breskve. MS (ES<+>) = 443.2 (M+H)<+>.
Dobijanje 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0495] Rastvor ((2S,5R)-1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-nitrofenil) -1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola (1.5 g, 3.4 mmol) u dihlormetanu (15 ml), je tretiran, sukcesivno, terc-butil dimetil hlorsilanom (1.3 g, 8.5 mmol) i imidazolom (0.69 g, 10 mmol). Dobijena suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga tretirana vodom. Vodena faza je ekstrahovana tri puta, dihlormetanom. Pomešani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani do suvog, pod sniženim pritiskom. Sirovi talog (čvrsta susptanca, boje breskve) je uveden u naredni korak, bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES<+>) = 671.4 (M+H)<+>.
Dobijanje 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butil dimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0496] Suspenzija paladijuma na uglju (10 %, 100 mg) i sirovog 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il) -8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (3.4 mmol maksimalno) u tetrahidrofuranu (30 ml), je mućkana tokom 8 sati, pod 50 psi vodonika. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite™ dijatomejske zemlje i koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu narandžaste pene. MS (ES<+>) = 642.4 (M+H)<+>.
Referentni primer 667: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0497] Rastvor 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis ((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.24 g, 0.37 mmol) u dihlormetanu (5 ml), je tretiran, sukcesivno, sa trietilaminom (500 μl) i rastvorom trifozgena (56 mg) u dihlormetanu (1 ml). Nakon 5 minuta, smeša je tretirana rastvorom 4-aminopiridina (70 mg) u toplom tetrahidrofuranu. Nakon 1 h, reakciona smeša je tretirana metanolom i koncentrovana do suvog. Polovina sirovog taloga je tretirana zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Nakon potpune destilacije, smeša je koncentrovana do suvog i talog prečišćen, pomoću tečne hromatografije visokih performansi sa reverznim fazama, u Phenomenex Prodigy koloni, eluiranjem gradijentom od 5% acetonitril/ 95% 0.1% vodena trifluorsirćetna kiselina, do 50% acetonitrila, tokom 25 minuta. Nakon koncentrovanja, jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku njegove soli sa trifluorsirćetnom kiselinom (75 mg). MS (ES<+>) = 533.3 (M+H)<+>.
Referentni primer 668: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpipe-razin-1-il)fenil]uree
[0498] Rastvor 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis ((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.25 g, 0.39 mmol) u dihlormetanu (5 ml), je tretiran, sukcesivno, sa trietilaminom (500 μl) i rastvorom trifozgena (59 mg, 0.08 mmol) u dihlormetanu (1 ml). Nakon 5 minuta, smeša je tretirana sa 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (150 mg). Nakon 1 h, reakciona smeša je tretirana metanolom i koncentrovana do suvog. Sirovi talog je tretiran zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Nakon potpune destilacije, smeša je koncentrovana do suvog, a talog prečišćen pomoću tečne hromatografije visokih performansi sa reverznim fazama, u Phenomenex Gemini koloni, eluiranjem gradijentom od 5% acetonitrila/ 55% 0.1 % vodene trifluorsirćetne kiseline do 50% acetonitrila, tokom 15 minuta. Nakon koncentrovanja, jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku njegove soli sa trifluorsirćetnom kiselinom (130 mg). MS (ES<+>) = 630.4 (M+H)<+>.
Referentni primer 823 Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
[0499] U rastvor cijanurin hlorida (0.368 g, 2 mmol) u CH2Cl2 (20 ml), dodati su 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan, HCO2H (0.718 g, 4.1 mmol), a zatim Et3N (0.98 ml, 7 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 24h, i zatim razblažena sa CH2Cl2. Organska faza je isprana 1 N vodenom HCl (3X) i osušena preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio 9,9’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan), u vidu bele čvrste supstance (0.15 g, 95% prinos).
[0500] U flašicu zapremine 10 ml, dodati su 9,9’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan) (150 mg, 0.406 mmol), pinakol estar 4-aminofenilboronske kiseline (133 mg, 0.61 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg), toluen (1 ml), EtOH (1 ml) i 2M vodeni rastvor Na2CO3 (0.305 ml). Dobijena smeša je zagrevana na 120 °C, tokom 20 minuta u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a pomešane organske faze su osušene preko (MgSO4). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a talog podvrgnut HPLC razdvajanju, a da bi se dobio 4-(4,6-di(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin, u vidu bele čvrste supstance (120 mg).
[0501] U rastvor 4-(4,6-di(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0.281 mmol) u CH2Cl2 dodati su Et3N (0.237 ml, 1.69 mmol) i trifozgen (42 mg, 0.14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 15 minuta i dodat je 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin (107 mg, 0.56 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, a talog podvrgnut HPLC razdvajanju, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1TFA so) MS (ESI) m/z 644.3306.
Dobijanje (6S)-terc-butil 6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Šema 10)
Korak 1: (2R’,5S’)-1-terc-butil-2,5-dimetil-1H-pirol-1,2,5-(2H,5H)-trikarboksilat (cisdiestar) je dobijen postupkom, koji je opisan u literaturi: Organic Letters 2004, 6(18), 3055-8.
Korak 2: Redukcija cis-diestra do (2R’,5S’)-terc-butil-2,5-bis(hidroksimetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (cisdiol)
[0502] U rastvor (2R’,5S’)-1-terc-butil-2,5-dimetil-1H-pirol-1,2,5-(2H,5H)-trikarboksilata (6.6 g, 23.1 mmol) u THF (100 ml), polako je dodat rastvor LiBH4 (2M u THF, 34.7 ml, 69.4 mmol), na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim ponovo ohlađena do 0 °C. Rastvor HCl (1 M, 30 ml) je dodat u reakcionu smešu, koja je mešana tokom 10 minuta, pre nego što je razblažena sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen, a vodena faza ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, i osušene (MgSO4). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, sa EtOAc:Heks:MeOH (50:50:10), kako bi se dobio cis-diol (3.8 g, 72%).
Korak 3: Dobijanje (2R’,5S’)-terc-butil-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata
[0503] U rastvor cis-diola (3.57 g, 15.6 mmol) u DMF (15 ml), dodati su TBSCI (5.16 g, 34.3 mmol) i imidazol (3.18 g, 46.7 mmol). Smeša je zagrevana na 80 °C, tokom 30 minuta u mikrotalasnoj peći (150 vati). Smeša je ohlađena do sobne temperature, i rastvorena u vodi (50 ml) i EtOAc (50 ml). Organski sloj je izdvojen i vodena faza ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, i osušene (MgSO4). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, sa EtOAc:Heks (10:90), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.12 g, 98%).
Korak 4: Sinteza (2R’,3S’,5R’)-terc-butil-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (trans-alkohol)
[0504] U rastvor (2R’,5S’)-terc-butil-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (4.8 g, 10.5 mmol) u THF (50 ml), polako je dodat rastvor BH3DMS (2M u THF, 6.97 ml, 13.9 mmol), na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a nakon toga ponovo ohlađena do 0 °C. U reakcionu smešu je dodat rastvor NaOH (5M, 12.6 ml, 63.2 mmol), a zatim H2O2 (30%, 6.33 ml, 62.0 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 5 sati, pre razblaživanja sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen, i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, i osušene (MgSO4). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, sa EtOAc:Heks (30:70), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.8 g, 77%).
Korak 5: Zaštita trans alkohola, pomoću benzil grupe
[0505] U rastvor (2R’,3S’,5R’)-terc-butil-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2.515 g, 5.3 mmol) u THF (50 ml), dodat je NaH (60%, 0.423 g, 10.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta, i dodati su benzil bromid (1.085 g, 6.3 mmol) i TBAI (0.195 g, 0.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, i tretirana zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml). Koncentrovana je pod vakuumom, a talog je rastvoren u vodi i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, i osušene (MgSO4). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, sa EtOAc:Heks (10:90), kako bi se dobio (2R’,3S’,5R’)-terc-butil-3-(benziloksi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (3.0 g, 100%), u vidu bezbojnog ulja.
Korak 6: Sinteza (2R’,3S’,5R’)-terc-butil-3-(benziloksi)-2,5-bis(hidroksi metil) pirolidin-1-karboksilata (benziloksi-diol)
[0506] U rastvor (2R’,3S’,5R’)-terc-butil-3-(benziloksi)-2,5-bis((terc-butildimetilsilil oksi)metil)pirolidin-1-karboksilata (3.0 g, 5.3 mmol) u THF (50 ml) je polako dodat rastvor TBAF (1 M u THF, 21.8 ml, 21.8 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 6, i tretirana zasićenim rastvorom NH4Cl (10 ml). Koncentrovana je pod vakuumom, a talog tretirana vodom i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, a vodena faza ekstrahovana pomoću EtOAc. Pomešane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, i osušene (MgSO4). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, sa EtOAc:Heks:MeOH (50:50:5), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.15 g, 62.5%).
Korak 7: Sinteza (6S’)-terc-butil-6-(benziloksi)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata putem ciklizacije
[0507] U rastvor (2R’,3S’,5R’)-terc-butil-3-(benziloksi)-2,5-bis(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilata (1.15 g, 3.4 mmol) u THF (50 ml), dodat je NaH (60%, 0.409 g, 10.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i ohlađena do 0 °C. Rastvor p-TsCl (0.65 g, 3.4 mmol) u THF (5 ml), je polako dodat u smešu. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 sati, i tretirana zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml). Koncentrovana je pod vakuumom, i talog je rastvoren u vodi i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, a vodena faza ekstrahovana pomoću EtOAc. Pomešane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, i osušene (MgSO4). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu, sa EtOAc:Heks (20:80), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (716 mg, 66%), u vidu prljavo bele, čvrste supstance.
[0508] Jedinjenja iz Tabele I su sintetisana primenom postupaka dobijanja.
Tabela 1
BIOLOŠKA PROCENA
Postupci ispitivanja mTOR kinaze
[0509] Ispitivanja mTOR, kod ljudi (vidi Toral-Barza, et al. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005 June 24;332(1):304-10), sa prečišćenim enzimom, su izvođena na pločicama sa 96 rupica, primenom DELFIA metode, na sledeći način. Enzimi su prvo razblaženi puferom za ispitivanje kinaze (10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-glicerofosfat, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 mM mikrocistin LR, i 100 mg/ml BSA). U svakoj rupici, 12 µl razblaženog enzima je nakratko promešano sa 0.5 µl oglednog inhibitora ili kontrolnog medijuma dimetilsulfoksida (DMSO). Reakcija kinaze je inicirana dodatkom 12.5 µl pufera za ispitivanje kinaze, koji sadrži ATP i His6-S6K, da bi se dobila konačna reakciona zapremina od 25 µl, koja sadrži 800 ng/ml FLAG-TOR, 100 mM ATP i 1.25 mM His6-S6K. Reakcija na pločici je inkubirana tokom 2 sata (linearno na 1-6 sati) na sobnoj temperaturi, uz blago mućkanje, nakon čega je prekinuta dodatkom 25 μl pufera za zaustavljanje (20 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM EDTA, 20 mM EGTA). DELFIA detekcija fosforilovanog (Thr-389) His6-S6K je izvršena na sobnoj temperaturi, pomoću monoklonskog anti-P(T389)-p70S6K antitela (1A5, Cell Signaling), obeleženog sa Europium-N1-ITC (Eu) (10.4 Eu po antitelu, PerkinElmer). DELFIA ogledni pufer i rastvor za povećanje fluorescencije, se mogu kupiti od PerkinElmer.45 µl smeše, u kojoj je završena reakcija kinaze, je prebačeno u MaxiSorp pločicu (Nunc), koja sadrži 55 µl PBS. His6-S6K je omogućeno vezivanje tokom 2 sata, nakon čega su rupice aspirirane i isprane, jedanput, sa PBS. Dodato je 100 µl DELFIA oglednog pufera sa 40 ng/ml Eu-P(T389)-S6K antitela. Vezivanje antitela je nastavljeno još sat vremena, uz blago mućkanje. Rupice su nakon toga aspirirane i isprane 4 puta sa PBS, koji sadrži 0.05% Tween-20 (PBST).100 µl DELFIA rastvora za povećanje fluorescencije je dodato u svaku rupicu i pločice su očitane pomoću PerkinElmer čitača pločica, model Victor. Dobijeni podaci su iskorišćeni za proračun enzimske aktivnosti i inhibicije enzima, pomoću potencijalnih inhibitora.
Protokoli ispitivanja PI3K-alfa i PI3K-gama pomoću fluorescentne polarizacije
[0510] Reakcioni pufer se sastojao od 20 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS; i 0.01% βME (dodat svež). Pufer za zaustavljanje/ detekciju se sastojao od 100 mM HEPES, pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS; ATP 20 mM u vodi; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City Utah cat # P-4508) 1 mM u vodi (MW=856.5). Koncentracija GST-GRP u 10% glicerolu je bila 1.75 mg/ml ili 1.4 mg/ml. Koncentracija crvene boje za detekciju (TAMRA) je bila 2.5 µM. Za ispitivanje PI3K, korišćene su Nunc crne polipropilenske pločice sa 384 rupica, za merenje fluorescencije.
[0511] Ispitivanje je vršeno uvođenjem 5 µl razblaženog enzima po rupici, nakon čega je dodato 5 μl razblaženog jedinjenja (ili 9.5 µl enzima, a zatim 0.5 µl jedinjenja u DMSO), koji su nakon toga promešani. Zatim je dodato 10 µl supstrata, kako bi se pokrenula reakcija. Uzorci su inkubirani tokom 30-60 minuta, nakon čega je reakcija prekinuta dodatkom 20 µl smeše za zaustavljanje/detekciju. PI3K je razblažen reakcionim puferom (npr., 5 µl ili 7.5 µl PI3K u 620 µl reakcionog pufera), i upotrebljeno je 5 µl razblaženog enzima po rupici. Porcija od 5 µl reakcionog pufera ili leka rastvorenog u puferu (npr. 4 µl/100, kako bi konačni udeo DMSO u reakciji iznosio 1%), je dodata u svaku rupicu. Ubrizgavanjem i istiskivanjem uzoraka pomoću pipete, izvršeno je njihovo mešanje. Enzim, opciono može biti razblažen do 1215 µl. U tom slučaju, dodaje se 9.8 µl po rupici i 0.2 µl jedinjenja u DMSO.
[0512] Da bi se pripremio 1 ml rastvora supstrata, pomešano je 955 μl reakcionog pufera, 40 μl PIP2 i 2.5 μl ATP. U svaku rupicu je dodato po 10 μl supstrata, kako bi se pokrenula reakcija. Ovo rezultuje sa 20 μM PIP2 i 25 μM ATP po reakciji. Smeša za zaustavljanje/detekciju je dobijena mešanjem 4 μl crvene boje za detekciju i 1.6 μl ili 2.0 μl GST-GRP sa 1 μl pufera za zaustavljanje, što rezultira 10 nM probom i 70 nM GST-GRP. 20 μl smeše za zaustavljanje/detekciju je dodato u svaku rupicu, kako bi se prekinula reakcija. Pločice su očitane nakon 30-90 minuta, pri čemu su crveni probni rastvori čuvani u mraku. U nultom vremenskom trenutku, smeša za detekciju/zaustavljanje je dodata enzimu, neposredno pre dodatka supstrata. Za dodatnu kontrolu, smeša rastvora za zaustavljanje/detekciju je dodata u pufer (bez enzima) i u supstrat ili samo u pufer (bez supstrata). Sjedinjenje dobijenje PI3K su imale koncentraciju proteina od 0.25 mg/ml. Preporučena reakcija ima 0.06 μl po 20 μl (0.015 μg/20 μl) ili 0.01125 μg/15 μl ili 0.75 μg/μl.
[0513] Pločice su očitane pomoću uređaja sa filterima za TAMRA. Jedinice su mP, sa očitavanjem kontrola bez enzima 190-220 mP jedinica. Potpuno aktivni enzim redukuje fluorescentnu polarizaciju do 70-100 mP, nakon 30 minuta. Aktivno jedinjenje povećava mP vrednosti, na pola u odnosu na kontrolu ili do 120-150 mP jedinica.
Postupci ispitivanja ćelijskog rasta in vitro
[0514] Korišćene su sledeće humane tumorske ćelijske linije MDA-MB-361 iz dojke, PC3-mm2 iz prostate, i LNCap iz prostate. Ćelije su posejane u pločice sa 96 rupica, i to približno 3000 ćelija po rupici. Jedan dan nakon sejanja, u ćelije su dodate različite koncentracije inhibitora PI3K u DMSO (konačna koncentracija DMSO u ispitivanjima ćelija je 0.25%). Tri dana nakon tretiranja lekom, gustine živih ćelija su određene pomoću ćelijski posredovane metaboličke konverzije MTS boje, koja predstavlja afirmisani indikator ćelijske proliferacije, in vitro. Ispitivanja ćelijskog rasta su vršena pomoću kompleta, kupljenih od Promega Corporation (Madison, WI), prema protokolu koji je naveo prodavac. Rezultati ispitivanja MTS se generišu merenjem apsorbanse na 490 nm. Efekat jedinjenja, na proliferaciju ćelija, se procenjuje u odnosu na kontrolni netretirani ćelijski rast. Koncentracija leka, kojoj odgovara 50% inhibicija rasta, je označena kao IC50(μM).
Ispitivanje hSMG-1 kinaze
[0515] U ispitivanju ljudske SMG-1 (hSMG-1) kinaze, koristi se rekombinantni hSMG-1 protein, dobijen od tranzijentno transfektovanih HEK293 ćelija i GST-p53 (aa 1-70) supstrat-fuzionog proteina, izvedenog od gena supresora ćelijskog tumora p53. Rutinsko ispitivanje je vršeno u pločicama sa 96 rupica, na sledeći način. Enzimi su prvo razblaženi puferom za ispitivanje kinaze (10 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.2 mM DTT, 50 mM β-glicerofosfat, 0.5 μM mikrocistin LR, 10 mM MnCl2). U svakoj rupici, 12 μl razblaženog enzima je nakratko promešano sa 0.5 μl oglednog inhibitora ili kontrolnog medijuma dimetilsulfoksida (DMSO). Reakcija kinaze je inicirana dodatkom 12.5 μl pufera za ispitivanje kinaze, koji sadrži ATP i GST-p53, kako bi se dobila konačna reakciona zapremina od 25 μl, koja sadrži 400-800 ng/ml FLAG-hSMG-1, 0.5 μg GST-p53, 10 μM ATP. Reakcija se odigravala na sobnoj temperaturi, tokom 1.0 h, nakon čega je prekinuta dodatkom 25 μl rastvora za zaustavljanje. Ispitivana smeša je zatim prebačena u FluorNunc pločice sa MaxiSorp površinom (Nunc #439454). Pločice su inkubirane na sobnoj temperaturi, tokom 2 sata (4 °C, preko noći), kako bi se postiglo efikasno vezivanje proteinskih supstrata za pločicu. Pločice su aspirirane i isprane sa PBS. Fosfo-proteiniski supstrati su detektovani inkubacijom, tokom 1 h, sa 125 ng anti-miš sekundarnog antitela, obeleženog europijumom (PerkinElmer AD2027), i primarnog fosfo(S15)-p53 monoklonskog antitela (Cell Signal #9286), u 100 μl DELFIA pufera za ispitivanje (PerkinElmer #1244-111). Pločice su nakon toga inkubirane tokom 0.5 h, sa 100 µl DELFIA rastvora za povećanje fluorescencije (PerkinElmer #1244-105). Rezultati DELFIA ispitivanja su snimljeni pomoću Victor čitača pločica (PerkinElmer). Dobijeni podaci su iskorišćeni za proračun enzimske aktivnosti i inhibicije enzima, pod uticajem potencijalnih inhibitora.
[0516] U Tabeli 2 su prikazani rezultati opisanih ispitivanja PI3K-α, PI3K-γ i mTOR kinaze.
Tabela 2
[0517] U tabeli 3, prikazani su rezultati opisanog ispitivanja hSMG-1 kinaze.
Tabela 3
[0518] U tabeli 4, prikazani su rezultati opisanih ispitivanja MDA-MB-361, PC3-mm2, i LNCap.
Tabela 4

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    pri čemu: R<1>predstavlja
    R<2>je opciono supstituisani fenil-NH-COR<3>; R<3>je NHR<5>; R<5>je fenil supstituisan sa Y-Q, pri čemu je Y C(O) i Q je C1-C9heterociklil, sa 3-10 članova, supstituisan sa di(C1-C6alkil)amino-, pri čemu je C1-C9 heterociklil, sa 3-10 članova, odabran iz grupe koju čine aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiin, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabiciklo [2.2.2]oktan, 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3,8diazabiciklo[3.2.1]oktan, 7-oksa-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 2,7-dioksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-dioksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 5,7-dioksa-2-azabiciklo[2.2.2]oktan, 6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-aza biciklo[3.1.1]heptan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 2-metil-2,5-diaza biciklo[2.2.1]heptan-5-il, 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, 3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 7-metil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 9-oksa-3-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzo-ksazin-7-il, tiazin, ditian, i dioksan; i R<4>je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri čemu Q predstavlja C1-C9 heterociklil, sa 3-10 članova, supstituisan sa di(C1-C6alkil)amino-, pri čemu je C1-C9heterociklil, sa 3-10 članova, odabran iz grupe, koju čine pirolidin i piperidin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5 -triazin-2-il)fenil]urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5 -triazin-2-il)fenil]urea.
  5. 5. Farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  6. 6. Farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4; drugo jedinjenje, odabrano iz grupe koju čine inhibitor topoizomeraze I, inhibitor MEK 1/2, inhibitor HSP90, prokarbazin, dakarbazin, gemcitabin, kapecitabin, metotreksat, taksol, taksoter, merkaptopurin, tioguanin, hidroksiurea, citarabin, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, cisplatin, karboplatin, mitomicin, dakarbazin, prokarbizin, etopozid, tenipozid, kampatecini, bleomicin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, daktinomicin, plikamicin, mitoksantron, L-asparaginaza, doksorubicin, epirubicin, 5-fluoruracil, docetaksel, paklitaksel, leukovorin, levamizol, irinotekan, estramustin, etopozid, azotni iperiti, BCNU, karmustin, lomustin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, imatinib mezilat, Avastin (bevacizumab), heksametilmelamin, topotekan, inhibitori tirozin kinaze, tirfostini, herbimicin A, genistein, erbstatin, hidroksizin, glatiramer acetat, interferon beta-1 a, interferon beta-1 b, natalizumab i lavendustin A; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  7. 7. Oblik, prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je drugo jedinjenje Avastin (bevacizumab).
  8. 8. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, za primenu u lečenju poremećaja povezanog sa PI3K ili poremećaja povezanog sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR, odabran između restenoze, ateroskleroze, oboljenja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hiperplazije prostate, ateroskleroze, zapaljenja, angiogeneze, poremećaja imunog sistema, pankreatitisa, bolesti bubrega, i raka.
  9. 9. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa m-TOR, rak.
  10. 10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je rak odabran iz grupe, koju čine leukemija, rak kože, rak bešike, rak dojke, rak materice, rak jajnika, rak prostate, rak pluća, rak debelog creva, rak pankreasa, rak bubrega, rak želuca, rak mozga, napredni karcinom renalnih ćelija, akutna limfoblastna leukemija, akutni maligni melanom, i sarkom mekih tkiva ili kostiju.
  11. 11. Kombinaciju jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4 i druge lekovite supstance, za istovremenu primenu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170476A 2008-05-23 2009-05-21 Triazinska jedinjenja kao inhibitori pi3 kinaze i mtor RS55960B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5566108P 2008-05-23 2008-05-23
PCT/US2009/044774 WO2009143313A1 (en) 2008-05-23 2009-05-21 Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55960B1 true RS55960B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=40911929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170476A RS55960B1 (sr) 2008-05-23 2009-05-21 Triazinska jedinjenja kao inhibitori pi3 kinaze i mtor
RS20190552A RS58724B1 (sr) 2008-05-23 2009-05-21 Jedinjenja triazina kao inhibitori pi3 kinaze i mtor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190552A RS58724B1 (sr) 2008-05-23 2009-05-21 Jedinjenja triazina kao inhibitori pi3 kinaze i mtor

Country Status (43)

Country Link
US (8) US8039469B2 (sr)
EP (3) EP2300483A1 (sr)
JP (2) JP2011520979A (sr)
KR (1) KR101331341B1 (sr)
CN (2) CN102036995B (sr)
AP (2) AP2010005452A0 (sr)
AR (2) AR071909A1 (sr)
AU (2) AU2009248993C1 (sr)
BR (1) BRPI0912294B8 (sr)
CA (2) CA2721710A1 (sr)
CL (2) CL2009001273A1 (sr)
CO (1) CO6311070A2 (sr)
CR (1) CR11757A (sr)
CU (1) CU23887B1 (sr)
CY (2) CY1118879T1 (sr)
DK (2) DK2294072T3 (sr)
DO (1) DOP2010000315A (sr)
EA (1) EA020317B1 (sr)
EC (2) ECSP10010624A (sr)
ES (2) ES2625467T3 (sr)
GE (1) GEP20125589B (sr)
HR (2) HRP20170637T1 (sr)
HU (1) HUE043331T2 (sr)
IL (2) IL209061A0 (sr)
LT (2) LT3216793T (sr)
MA (1) MA32319B1 (sr)
ME (1) ME01111B (sr)
MX (1) MX2010012808A (sr)
MY (1) MY155653A (sr)
NI (1) NI201000198A (sr)
NZ (1) NZ588526A (sr)
PA (2) PA8828101A1 (sr)
PE (2) PE20091943A1 (sr)
PL (1) PL3216793T3 (sr)
PT (2) PT2294072T (sr)
RS (2) RS55960B1 (sr)
SA (1) SA109300314B1 (sr)
SI (2) SI3216793T1 (sr)
TR (1) TR201906123T4 (sr)
TW (2) TW201008949A (sr)
UA (1) UA99361C2 (sr)
WO (2) WO2009143317A1 (sr)
ZA (1) ZA201007204B (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020317B1 (ru) * 2008-05-23 2014-10-30 УАЙТ ЭлЭлСи ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR
US10022381B2 (en) * 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
MY155535A (en) 2008-05-23 2015-10-30 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protien tyrosine kinase inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010096619A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
BR112012003661A2 (pt) * 2009-08-19 2017-04-25 Ambit Biosciences Corp "compostos de biarila e métodos de uso dos mesmos."
US8697691B2 (en) * 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
CA2792258A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US9481670B2 (en) * 2011-01-25 2016-11-01 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
EP2667874A4 (en) * 2011-01-27 2014-07-30 Univ Princeton MTOR KINASE HEMMER AS ANTIVIRUS AGENT
JP5766820B2 (ja) * 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
CA2831582C (en) 2011-03-28 2019-01-08 Mei Pharma, Inc. (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
CN102887867B (zh) * 2011-07-21 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途
EP2758379B1 (en) * 2011-09-21 2016-10-19 Cellzome Limited Urea and carbamate derivatives of 2-morpholino-1,3,5-triazine as mTOR inhibitors for the treatment of immunological or proliferative diseases
AU2012320465B2 (en) 2011-10-07 2016-03-03 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
KR20160027219A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
WO2014005182A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-09 Monash University Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
US9630958B2 (en) 2012-07-23 2017-04-25 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
SI3116547T1 (sl) 2014-03-14 2019-08-30 Pfizer, Inc. Terapevtski nanodelci, ki obsegajo terapevtsko stredstvo, in postopek izdelave ter uporabe le-teh
US20170273922A1 (en) * 2014-10-03 2017-09-28 The Royal Institution For The Advacement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
JP6784668B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ファイザー・インク 相乗的オーリスタチン組合せ
EP3221307B1 (en) 2014-11-20 2019-07-24 Council of Scientific & Industrial Research Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
DK3233054T3 (da) * 2014-12-17 2021-08-02 Pfizer Formuleringer af en PI3K/MTOR-hæmmer til intravenøs administration
CN104725361B (zh) * 2015-04-09 2017-05-31 江苏富比亚化学品有限公司 一种受阻胺类光稳定剂3346的制备方法
EP3456712B1 (en) * 2016-05-12 2022-04-20 Nanjing Shiqi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
MX2018014168A (es) 2016-05-18 2019-04-29 Piqur Therapeutics Ag Tratamiento de transtornos neurologicos.
TWI807411B (zh) 2017-04-27 2023-07-01 西班牙商瑪製藥股份有限公司 抗腫瘤化合物
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
CA3063976A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
MX2020001727A (es) 2017-08-14 2020-03-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
HUE056743T2 (hu) * 2017-08-25 2022-03-28 Pfizer 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureát tartalmazó vizes gyógyszerkészítmény
CN108191837A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 贵州医科大学 PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102022323B1 (ko) 2018-03-30 2019-09-18 정하윤 트리아진 화합물 및 이의 용도
SI3810089T1 (sl) * 2018-06-07 2023-11-30 Pfizer Inc. Vodna formulacija,ki vsebuje 1-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)karbonil)fenil)-3-(4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil)sečnino
BR112020025283A2 (pt) 2018-06-15 2021-03-09 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
AU2021251071A1 (en) * 2020-04-07 2022-10-13 Mei Pharma, Inc. Preparation of a 1,3,5-triazinyl benzimidazole
EP4281447A4 (en) * 2021-01-25 2025-06-04 Athos Therapeutics, Inc. TRIAZINE COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
KR20220138575A (ko) 2021-04-06 2022-10-13 부산대학교병원 전좌 신장암 치료 또는 예방용 약물 스크리닝 방법
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用
JP2024529430A (ja) 2021-07-26 2024-08-06 セルキュイティー インコーポレイテッド がんの処置における使用のための１－（４－｛［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝フェニル）－３－［４－（４，６－ジモルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素（ゲダトリシブ）およびその組合せ
CN115109049B (zh) * 2022-08-12 2023-08-15 江西科技师范大学 含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用
CN115557908B (zh) * 2022-09-28 2024-10-15 九江学院 一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途
CN116102545B (zh) * 2023-02-01 2025-03-25 贵州医科大学 一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用
CN116239580B (zh) * 2023-03-06 2025-05-23 中国药科大学 三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2025116280A1 (ko) * 2023-11-29 2025-06-05 주식회사 펩토이드 새로운 대칭형 플루오로트리아진 화합물 및 이들의 의학적 또는 생물학적 용도
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20260053814A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Celcuity Inc. Treatment regimens for gedatolisib in hormonally-driven disorders
CN120004875A (zh) * 2025-04-22 2025-05-16 中国药科大学 靶向降解磷脂酰肌醇3-激酶的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1020462T3 (da) * 1997-07-24 2004-04-26 Zenyaku Kogyo Kk Heterocykliske forbindelser og antitumormiddel indeholdende disse som aktiv ingrediens
EP1037886B1 (en) * 1997-12-12 2003-05-02 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
JP3836436B2 (ja) 2001-04-27 2006-10-25 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MX2007010404A (es) * 2005-02-25 2008-01-11 Kudos Pharm Ltd Hidrazinometilo, hidrazonometilo y compuestos heterociclicos de 5 miembros que actuan como inhibidores de mtor y su uso como agentes anti-cancer.
WO2008023159A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
EA020317B1 (ru) * 2008-05-23 2014-10-30 УАЙТ ЭлЭлСи ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR

Also Published As

Publication number Publication date
MA32319B1 (fr) 2011-05-02
JP4948677B2 (ja) 2012-06-06
CU23887B1 (es) 2013-04-19
US20090304692A1 (en) 2009-12-10
WO2009143317A1 (en) 2009-11-26
AR071908A1 (es) 2010-07-21
EP3216793A1 (en) 2017-09-13
PA8828101A1 (es) 2009-12-16
CU20100229A7 (es) 2011-11-15
US8217036B2 (en) 2012-07-10
LT3216793T (lt) 2019-05-10
PL3216793T3 (pl) 2019-09-30
CA2721710A1 (en) 2009-11-26
IL209060A0 (en) 2011-01-31
WO2009143313A1 (en) 2009-11-26
US20150011752A1 (en) 2015-01-08
AP2010005452A0 (en) 2010-12-31
IL209060A (en) 2014-05-28
UA99361C2 (uk) 2012-08-10
AU2009248997A1 (en) 2009-11-26
MX2010012808A (es) 2010-12-21
AR071909A1 (es) 2010-07-21
EP2294072B1 (en) 2017-03-29
BRPI0912294B8 (pt) 2021-05-25
US20140248239A1 (en) 2014-09-04
US20090291079A1 (en) 2009-11-26
US9174963B2 (en) 2015-11-03
CL2009001274A1 (es) 2009-10-16
ES2728163T3 (es) 2019-10-22
HK1157328A1 (en) 2012-06-29
EP2300483A1 (en) 2011-03-30
HK1203199A1 (en) 2015-10-23
CA2721692C (en) 2014-01-14
CN102036995A (zh) 2011-04-27
SI2294072T1 (sl) 2017-05-31
AP2010005453A0 (en) 2010-12-31
US20130315865A1 (en) 2013-11-28
ME01111B (me) 2013-03-20
RS58724B1 (sr) 2019-06-28
SA109300314B1 (ar) 2012-09-26
TWI389906B (zh) 2013-03-21
JP2011522802A (ja) 2011-08-04
US20130109670A1 (en) 2013-05-02
CN104230831A (zh) 2014-12-24
SI3216793T1 (sl) 2019-06-28
PE20091943A1 (es) 2009-12-19
BRPI0912294A2 (pt) 2015-10-20
AU2009248993C1 (en) 2013-10-03
TR201906123T4 (tr) 2019-05-21
GEP20125589B (en) 2012-07-25
TW201011010A (en) 2010-03-16
KR20110002485A (ko) 2011-01-07
AU2009248993A1 (en) 2009-11-26
CN102036995B (zh) 2014-09-17
CY1118879T1 (el) 2018-01-10
CA2721692A1 (en) 2009-11-26
DOP2010000315A (es) 2010-12-15
CO6311070A2 (es) 2011-08-22
AU2009248993B2 (en) 2011-07-07
HUE043331T2 (hu) 2019-08-28
NZ588526A (en) 2012-08-31
EA201071232A1 (ru) 2011-06-30
CL2009001273A1 (es) 2009-11-27
US8575159B2 (en) 2013-11-05
MY155653A (en) 2015-11-13
ECSP10010624A (es) 2010-12-30
US8039469B2 (en) 2011-10-18
PT2294072T (pt) 2017-05-29
US8748421B2 (en) 2014-06-10
ES2625467T3 (es) 2017-07-19
PA8828201A1 (es) 2009-12-16
JP2011520979A (ja) 2011-07-21
EP3216793B1 (en) 2019-03-27
CY1121699T1 (el) 2020-07-31
US20110312955A1 (en) 2011-12-22
KR101331341B1 (ko) 2013-11-19
BRPI0912294B1 (pt) 2019-11-12
EA020317B1 (ru) 2014-10-30
DK3216793T3 (da) 2019-05-06
HRP20190680T1 (hr) 2019-06-14
US8859542B2 (en) 2014-10-14
ZA201007204B (en) 2011-12-28
ECSP10010623A (es) 2010-12-30
EP2294072A1 (en) 2011-03-16
DK2294072T3 (en) 2017-05-15
PE20091957A1 (es) 2009-12-30
CR11757A (es) 2010-11-30
AP2775A (en) 2013-09-30
CN104230831B (zh) 2016-08-24
LT2294072T (lt) 2017-06-12
US8445486B2 (en) 2013-05-21
PT3216793T (pt) 2019-05-30
HRP20170637T1 (hr) 2017-06-30
TW201008949A (en) 2010-03-01
IL209061A0 (en) 2011-01-31
NI201000198A (es) 2011-05-09
US20130005723A1 (en) 2013-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101331341B1 (ko) Ｐｉ３ 키나제 및 ｍｔｏｒ 억제제로서의 트리아진 화합물
US10022381B2 (en) Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
HK1203199B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors
HK1157328B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors