ES2625467T3 - Compuestos de triazina como inhibidores de P13 cinasa y mTOR - Google Patents

Compuestos de triazina como inhibidores de P13 cinasa y mTOR Download PDF

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Christoph M. Dehnhardt
Osvaldo Dos Santos
Efren Guillermo Delos Santos
Arie Zask
Jeroen C. Verheijen
Joshua Aaron Kaplan
David J. Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
Tarek S. Mansour
Ariamala Gopalsamy
Kevin J. Curran
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** en la que: R1 es**Fórmula** R2 es fenil-NH-COR3 opcionalmente sustituido; R3 es NHR5; R5 es fenilo sustituido con Y-Q, en la que Y es C(O) y Q es un heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros, sustituidos con di(alquil C1-C6)amino-, heterociclilo C1-C9 de 3- miembros que se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6- tetrahidropiridin-1-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa- 5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2- azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6- ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4- metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano y dioxano; y R4 es**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de triazina como inhibidores de P13 cinasa y mTOR Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de [1,3,5]triazina 2,4,6-sustituidos en los que un sustituyente es un grupo morfolino, tetrahidropiranilo o dihidropiranilo opcionalmente sustituido, que inhibe a PI3 cinasa y a mTOR, a procedimientos para prepararlos y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Antecedentes de la invencion
El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "PI") es uno de los fosfolfpidos en las membranas celulares. En los ultimos anos, se ha evidenciado que el PI tambien desempena un papel importante en la transduccion de senales intracelulares. Esta de sobra demostrado en la tecnica que el (4,5) bisfosfonato de PI (PI(4,5)P2 o PIP2) se degrada en diacilglicerol y (1,4,5) trifosfato de inositol por medio de la fosfolipasa C para inducir la activacion de protema cinasa C y la movilizacion de calcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge y col., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
La fosfatidilinositol-3 cinasa ("PI3K") es una enzima que fosforila la posicion 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol [D. Whitman y col., Nature, 332, 664 (1988)]. Existen diversos subtipos de PI3K. Recientemente se han identificado tres subtipos principales de PI3K basandose en su especificidad de sustrato in vitro y estos tres se han denominado clase I (a y b), clase II y clase III [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
Hasta la fecha, el subtipo de PI3K mas exhaustivamente investigado es la clase Ia. Dentro del subtipo de la clase Ia existen tres isoformas (a, p y 8) que existen como dfmeros de las mismas de una subunidad catalttica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 50-85 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 que se unen a restos de tirosina fosforilados en los receptores de factores de crecimiento o moleculas adaptadoras y de este modo localizan a PI3K en la membrana celular interna. En la membrana celular interna, PI3K convierte a PIP2 en PIP3 (3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol) que sirve para localizar los efectores aguas abajo, PDK1 y Akt en la membrana celular interna, donde se produce la activacion de Akt. Akt activado media una gran variedad de efectos, incluyendo la inhibicion de la apoptosis, la progresion del ciclo celular, la respuesta a la senalizacion de insulina y la proliferacion celular. Los subtipos de PI3K de clase Ia tambien contienen dominios de union a Ras (RBD) que permiten la asociacion con Ras activada, proporcionando otro mecanismo para la localizacion en membrana de PI3K. Las formas oncogenicas activadas de los receptores de factores de crecimiento, Ras e incluso PI3K cinasa han demostrado elevar de manera aberrante la senalizacion en la via de PI3K/Akt/mTOR, dando como resultado la transformacion celular. Como componente central de la via de senalizacion de PI3K/Akt/mTOR, PI3K (en particular la isoforma de clase Ia) se ha convertido en una diana terapeutica importante en el descubrimiento de farmacos para el cancer.
Los sustratos para las PI3K de clase I son PI, PI(4)P y PI(4,5)P2, siendo PI(4,5)P2 la mas favorecida. Las PI3K de clase I se dividen ademas en dos grupos, la clase Ia y la clase Ib, debido a su mecanismo de activacion y las subunidades reguladoras asociadas. La PI3K de clase Ib es p110Y que se activa mediante interaccion con receptores acoplados a protema G. La interaccion entre p110Y y los receptores acoplados a protema G esta mediada por subunidades reguladoras de 110, 87 y 84 kDa.
PI y PI(4)P son los sustratos conocidos para las PI3K de clase II; PI(4,5)P2 no es un sustrato para las enzimas de esta clase. Las PI3K de clase II incluyen las isoformas C2a, C2p y C2y de PI3K, que contienen dominios C2 en el extremo C-terminal, lo que implica que su actividad esta regulada por iones calcio.
El sustrato para las PI3K de clase II es unicamente el PI. No se ha dilucidado un mecanismo para la activacion de las PI3K de clase II. Debido a que cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad, es probable que los mecanismos de activacion dependan de estfmulos espedficos para clase respectiva de PI3K.
El compuesto PI1 03 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol) inhibe a PI3Ka y PI3Kg asf como a las enzimas mTOR con valores de CI50 de 2, 3 y 50-80 nM, respectivamente. La dosificacion a ratones por via I.P. de este compuesto en modelos de cancer de xenoinjerto de tumor demostro actividad contra una serie de modelos de tumor humanos, incluyendo el glioblastoma (U87MG nulo para PTEN), prostata (PC3), mama (MDA-MB-468 y MDA-MB-435), carcinoma de colon (HCT 116); y carcinoma de ovario (SKOV3 e IgRoV-1); (Raynaud y col, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850).
El compuesto ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina) inhibe a PI3Ka y PI3Kg pero no a las enzimas mTOR con valores de CI50 de 16, 4,6 y >10.000 nM, respectivamente (Dexin Kong y Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cancer Science, 2007, 98:10 1638-1642). La administracion oral cronica de ZSTK474 en modelos de cancer de xenoinjerto humano en ratones, inhibio completamente el crecimiento que se originaba a partir de un cancer de pulmon no microdtico (A549), un cancer de prostata (PC-3) y un cancer de colon (WiDr) a una dosis de 400 mg/kg. (Yaguchi y col,
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Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer I nst. 98: 545-556).
El compuesto NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)fenil)propanonitrilo) inhibe tanto a PI3Ka como a PI3Kg asf como a las enzimas mTOR con valores de CI50 de 4, 5 y "nanomolares". Las pruebas en modelos de cancer de xenoinjerto tumoral humano demostraron actividad contra modelos tumorales humanos de cancer de prostata (PC-3) y glioblastoma (U-87). Los ensayos clmicos comenzaron en diciembre de 2006 (Verheijen, J.C. y Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
El compuesto SF-1126 (una forma de profarmaco de LY-294002, que es 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4- ona) es "un inhibidor de pan-PI3K". Es activo en modelos preclmicos de cancer en ratones de prostata, mama, ovario, pulmon, mieloma multiple y cancer de cerebro. (Verheijen, J.C. y Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
Aunque parece evidente que la inhibicion de la isoforma a es esencial para la actividad antitumoral de los inhibidores de PI3K, no esta claro si un inhibidor mas selectivo de una isoforma concreta de PI3K puede dar lugar a menos efectos biologicos no deseados. Recientemente, se ha comunicado que las isoformas de clase I no-PI3Ka (PI3Kp, 8 y y) tienen la capacidad de inducir la transformacion oncogenica de las celulas, lo que sugiere que los inhibidores no espedficos para una isoforma pueden ofrecer un potencial terapeutico potenciado frente a los inhibidores espedficos.
La selectividad frente a otras cinasas relacionadas tambien es una consideracion importante para el desarrollo de inhibidores de PI3K. Aunque puedan preferirse inhibidores selectivos para evitar efectos secundarios no deseados, ha habido comunicaciones acerca de que la inhibicion de multiples dianas en la via de PI3K/Akt (por ejemplo, PI3Ka y mTOR [diana de mamffero para la rapamicina]) pueden dar lugar a una eficacia mayor. Es posible que los inhibidores de lfpido cinasa puedan acompanar a los inhibidores de protema cinasa en tanto que los inhibidores no selectivos tambien pueden llevarse a la practica clmica.
La diana de marnffero de la rapamicina, mTOR, es una protema de senalizacion celular que regula la respuesta de las celulas tumorales a nutrientes y factores de crecimiento, asf como controla el suministro de sangre al tumor a traves de sus efectos en el factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF. Los inhibidores de mTOR privan de alimento a las celulas cancerosas y reducen los tumores inhibiendo el efecto de mTOR. Todos los inhibidores de mTOR se unen a la mTOR cinasa. Esto tiene al menos dos efectos importantes. En primer lugar, mTOR es un mediador aguas abajo de la via de PI3K/Akt. Se considera que la via de PI3K/Akt esta sobreactivada en numerosos canceres y puede ser responsable de la amplia respuesta de varios canceres a los inhibidores de mTOR. La sobreactivacion de la ruta aguas arriba podna causar normalmente que la mTOR cinasa tambien este sobreactivada. Sin embargo, en presencia de inhibidores de mTOR, este proceso esta bloqueado. El efecto bloqueante impide la senalizacion de mTOR hacia vfas aguas abajo que controlan el crecimiento celular. La sobreactivacion de la via de PI3K/Akt se asocia frecuentemente con mutaciones en el gen PTEN, que es comun en muchos canceres y puede ayudar a predecir que tumores responderan a los inhibidores de mTOR. El segundo efecto principal de la inhibicion de mTOR es la anti-angiogenesis, a traves de la reduccion de los niveles de VEGF.
El documento EP 1 020 462 desvela compuestos heterodclicos en los que la s-triazina o la pirimidina se sustituye con bencimidazol y morfolina o sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En pruebas de laboratorio, se observo que determinados agentes quimioterapeuticos eran mas eficaces en presencia de inhibidores de mTOR. George, J.N., y col., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Unos resultados de laboratorio adicionales demostraron que algunas celulas de rabdomiosarcoma mueren en presencia de inhibidores de mTOR.
Existen tres inhibidores de mTOR, que han sido llevados a ensayos clmicos. Estos compuestos son Torisel, de Wyeth, tambien conocido como 2-metilpropanoato de 42-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-rapamicina, CCI-779 o Temsirolimus; Everolimus de Novartis, tambien conocido como 42-O-(2-hidroxietil)-rapamicina o RAD 001; y AP23573 de Ariad, tambien conocido como 42-(dimetilfosfinoil)-rapamicina. La FDA ha aprobado Torisel para el tratamiento de carcinoma de celulas renales avanzado. Ademas, Torisel es activo en un modelo de xenoinjerto de leucemia linfoblastica aguda en ratones NOD/SCID [Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. El 30 de marzo de 2009, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobo Everolimus (AFINITOR™) para el tratamiento de pacientes con carcinoma de celulas renales avanzado. La FDA ha concedido a AP23573 el estatus de farmaco huerfano y la via rapida para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos y oseos.
Los tres inhibidores de mTOR tienen perfiles farmacocineticos no lineales aunque reproducibles. Los valores de area media bajo la curva (ABC) para estos farmacos aumenta de una manera menor que relacionada con la dosis. Los tres compuestos son derivados semisinteticos del antibiotico macrolido natural, rapamicina. Sena deseable hallar compuestos completamente sinteticos, que inhiban a mTOR que sean mas potentes y que muestren comportamientos farmacocineticos mejorados.
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Sumario de la invencion
Esta invencion proporciona compuesto de formula I
en la que: R1 es
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y R2, R4 y R6-9 se definen a continuacion y sales farmaceuticamente aceptables. Estos compuestos son utiles como inhibidores de quinasas mTOR y PI3.
La presente invencion proporciona ademas composiciones que contienen uno o mas de los compuestos anteriormente mencionados, pudiendo contener estas composiciones un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion proporciona ademas compuestos de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatia diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion, angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal y cancer.
Se desvelan procedimientos para producir los compuestos de la invencion, como se describe mas adelante. Tambien se desvelan procedimientos para usar la invencion, por ejemplo: un procedimiento para inhibir a mTOR, un procedimiento para inhibir a una PI3 cinasa y procedimientos para tratar diversas formas de cancer. Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula I
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en la que:
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R1 es
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kAAA/1
R2 es fenil-NH-COR3 opcionalmente sustituido;
R3 es NHR5;
R5 es fenilo sustituido con Y-Q en la que Y es C(O) y
Q es un heterociclilo C1-C8 de 3-10 miembros, sustituidos con di(alquil Ci-C6)amino-, que es un heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-1,3- oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa- 5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2- azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6- ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4- metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano y dioxano;
y
R4 es
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Los siguientes compuestos ejemplifican compuestos ilustrativos de Formula I:
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea.
La invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La invencion incluye un compuesto de formula I cuando se proporciona en forma de una sal hidratada farmaceuticamente aceptable, tal como una sal farmaceuticamente aceptable, o mezclas de las mismas.
En otros aspectos, la invencion proporciona un vehfculo farmaceuticamente aceptable para administracion oral y la
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composicion comprende una forma de dosificacion oral.
En otros aspectos, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula I, un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de MEK 1/2, un inhibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbicina, etoposido, teniposido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, Idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5- fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposido, mostazas de nitrogeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mesilato de imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de tirosina cinasa, trifostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroxizina, glatiramero acetato, interferon beta-1a, interferon beta- lb, natalizumab y lavendustina A; y un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
En otros aspectos, el segundo compuesto es Avastin.
En otros aspectos, la invencion proporciona compuestos de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion, angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal y cancer.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con PI3K, que comprende administrar a un mamffero que lo necesita un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con PI3K.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con PI3K se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion, angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal y cancer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con PI3K es cancer.
En otros aspectos, el cancer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico y cancer de cerebro.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con mTOR, que comprende administrar a un mamffero que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con mTOR.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion,
angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal y cancer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con mTOR es cancer.
En otros aspectos, el cancer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico y cancer de cerebro.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con hSMG-1, que comprende administrar a un marnffero que lo necesita un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con hSMG-1.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con hSMG-1 se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion,
angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal y cancer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con hSMG-1 es cancer.
En otros aspectos, el cancer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico y cancer de cerebro.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar el carcinoma de celulas renales avanzado, que comprende administrar a un mairnfero que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar el carcinoma de celulas renales avanzado.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar la leucemia linfoblastica aguda, que comprende administrar a un
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mairnfero que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar la leucemia linfoblastica aguda.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar el melanoma maligno agudo, que comprende administrar a un mai^ero que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar el melanoma maligno agudo.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar un sarcoma de tejidos blandos u oseo, que comprende administrar a un mai^ero que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para tratar el sarcoma de tejidos blandos u oseo.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar un cancer seleccionado entre el grupo que consiste en leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico y cancer de cerebro, que comprende administrar a un mai^ero que lo necesite una composicion que comprende un compuesto de formula I; un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de MEK 1/2, un inhibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina,
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gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbicina, etoposido, teniposido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposido, mostazas de nitrogeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mesilato de imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de tirosina cinasa, trifostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina y lavendustina A; y un vehfculo farmaceuticamente aceptable en una cantidad eficaz para tratar el cancer.
Tambien se desvela un procedimiento para inhibir a mTOR en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para inhibir a mTOR.
Tambien se desvela un procedimiento para inhibir a PI3K en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para inhibir a PI3K.
Tambien se desvela un procedimiento para inhibir a hSMG-1 en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para inhibir a hSMG-1.
Tambien se desvela un procedimiento para inhibir a mTOR, PI3K y hSMG-1 conjuntamente en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de formula I en una cantidad eficaz para inhibir a mTOR, PI3K y hSMG-1.Tambien se desvela un procedimiento de sintetizacion de compuestos de la Formula I, que comprende dicho procedimiento, hacer reaccionar 2,4,6-tricloro[1,3,5]triazina con
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para formar el compuesto de diclorotriazina intermedio
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El procedimiento de sintetizacion de compuestos de la Formula I, comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de diclorotriazina intermedio con
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Sn(butilo)3
5 para formar el compuesto intermedio
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El procedimiento de sintetizacion de compuestos de la Formula I, comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de diclorotriazina intermedio con
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para formar el compuesto intermedio
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en el que cada R6, R7, R8 y R9 se selecciona y se define independientemente de acuerdo con la formula I. El procedimiento de sintetizacion de compuestos de la Formula I en la que el resto reaccionante
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Los procedimientos usados para sintetizar los compuestos de la presente invencion se describen en los Esquemas 1-12 y se ilustran en los ejemplos. Se pretende que las variaciones razonables de los procedimientos descritos esten 10 dentro del ambito de la presente invencion:
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(a) Acetona/ H2O/ Et3N/ -10 °C; (b) acido 4-aminofenil boronico/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ Reflujo u onda m (c) Alcohol correspondiente/ n-BuLi o NaH/ THF/ TA o Reflujo; (d) Cuando R = alquil RMgBr/ Pd (0)/ THF; cuando R = Alqueno o cicloalquilo con uno o dos heteroatomos, la transformacion es a traves de vinil estannano/ Pd(O)/ Disolvente organico/ Reflujo (acoplamiento de Stille); Cuando R = arilo o heteroarilo, la transformacion es mediante un boronato de arilo/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ Reflujo u onda m (acoplamiento de Suzuki); (e) Cuando R3 es -OR5, DCM/ CICOOR5/ Et3N/ 0 °C-TA; Cuando R5 es NHR5, DMAP/ DCM/ R5NCO o (COCl2)a/ Et3N/RsNH2
Los compuestos de las presentes invenciones se prepararon mediante una secuencia multi etapa como se representa en el Esquema 1. Un atomo de cloro a la vez se reemplazo selectivamente a diferentes temperaturas. El cloruro del acido cianurico 1 disponible en el mercado se hizo reaccionar con morfolina o derivados de morfolina sustituidos a -10 °C para dar el derivado de mono morfolina 2. Este intermedio de pivotal 2 puede hacerse reaccionar con diferentes nucleo filos. En esta presente invencion, los intermedios 2 se hacen reaccionar con diferentes aminas y alcoholes para dar 3 y 5 respectivamente. El tercer atomo de cloro en los intermedios 3 y 5 se reemplazo por acido 4-aminoarilo y aminoheteroarilboronico en presencia de (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ Condicion de reflujo o microondas para producir 4 y 8 respectivamente. El grupo amino se convirtio en los derivados de urea por dos procedimientos diferentes dependiendo de la disponibilidad del material de partida. Algunos de los ejemplos indicados en el presente documento se transformaron en el derivado de urea haciendo reaccionar 4 u 8 con un derivado de isocianato apropiadamente sustituido. Muchos de los derivados de urea indicados en el presente documento se prepararon haciendo reaccionar los intermedios 4 u 8 con trifosgeno/Et3N y un derivado de amina primaria apropiadamente sustituido. Los correspondientes derivados de carbamato se prepararon haciendo reaccionar los intermedios 4 u 8 con reactivos de cloroformiato apropiadamente sustituidos. Los intermedios 2 tambien se usaron para preparan los derivados de 6, en el que en R es un alquilo, alqueno, alquino, arilo o heteroarilo. Haciendo reaccionar 6 con los grupos alquilo o cicloalquilo introducidos por alquilo apropiadamente sustituidos en el intermedio 6 o bromuro de cicloalquilmagnesio o el correspondiente reactivo de organo-cinc
apropiadamente sustituido. Los alquenos pueden introducirse en el compuesto 6 mediante un Pd catalizado con derivados de vinil estano adecuadamente sustituidos. De igual forma, los sustituyentes de arilo o heteroarilo pueden introducirse, ya sea haciendo reaccionar 6 con el correspondiente acido boronico (acoplamiento de Suzuki) o bromuro de aril o heteroaril magnesio. Los alquinos pueden introducirse haciendo reaccionar el compuesto 6 con un 5 alquino sustituido de forma apropiada y Pd (0). El alquino y el alqueno introducidos tambien pueden ser funcionalmente convertidos en otros derivados tales como alquilo, alcohol y restos de amina. Los procedimientos detallados se describen en la seccion experimental para cada derivado preparado.
Esquema 2
Esquema 2
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(a) 1 Equiv. de morfolina/ Et3N/ Acetona/ Agua/ -20 °C; (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2CO3, Reflujo;
(c) RNCO, CH2CI2, TA o (COCI2)3, RNH2, Et3N, CHCI3; (d) H2/ Pd (O)
Los compuestos de la invencion tambien pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 3.
Esquema 4
Los intermedios de benceno-1,4-diamina se prepararon a partir de 4-fluoronitrobenceno y
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(a) NHR'R'V tolueno; (b) H2/paladio sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
NOTA: Si R'o R"= H o contiene una amina nucleofila, esa amina se convirtio en su derivado Boc. La desproteccion se consigue despues de la etapa final de formacion de urea.
la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
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(a) ROH/ NaH/ tolueno; (b) H2/paladio sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
NOTA: Si R contiene una amina nucleofila, esa amina se convirtio en su derivado Boc. La 5 desproteccion se consigue despues de la etapa final de formacion de urea.
Los intermedios de 4-(alcoxi)anilina se prepararon a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 6
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10 (a) Na2CO3, acetona, agua; (b) NaHCO3, acetona, agua
(c) SnCl2, piridina, DMF; (d) trifosgeno, Et3N, CH2CI2, despues RNH2 (e) oxone, acetonitrilo, agua.
Los compuestos de tiomorfolina y bis morfolina se prepararon a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina y los reactivos de morfolina y tiomorfolina apropiados como se muestra en el Esquema 6.
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(a) Na2CO3, acetona, agua; (b) Pd(PPh3)4, tolueno (c) Fe, acido acetico, acetato de etilo, agua 5 (d) trifosgeno, Et3N, CH2CI2, despues RNH2
(e) H2/Pd-C, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol.
Los compuestos de dihidropirano y tetrahidropirano se prepararon a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estannano y la morfolina apropiada como se muestra en el Esquema 7.
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(a) NHR'R", Et3N, CH2CI2
(b) H2,/paladio sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
5 NOTA: Si Ri o R2contiene una amina nucleofila, esa amina se convirtio en su derivado Boc. La
desproteccion se consigue despues de la etapa final de formacion de urea.
Los intermedios de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona se prepararon a partir del cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 9
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(a) Na2CO3, acetona, agua; (b) NaHCO3, acetona, agua
(c) H2-Pd-C, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol
(d) trifosgeno, Et3N, CH2CI2, despues RNH2.
Los compuestos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-urea 15 se prepararon a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3-metilmorfolina, clorhidrato de 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 9.
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La preparacion de ambos isomeros (6S') (6R') de 6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-
butilo a partir de 1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo se muestra en el Esquema 10. Esquema 11
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5 Los compuestos de 6-amino-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6S')-ferc-butilo y 6-fluoro-6-(alquil, aril, o heteroaril)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6R')-ferc-butilo pueden prepararse a partir de 6-oxo-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (Esquema 10) y la amina apropiada o reactivo de Grignard como se muestra en el Esquema 11.
Esquema 12
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Los compuestos de formula I pueden prepararse a partir de cloruro cianurico como se muestra en el Esquema 12. Definiciones
Las siguientes definiciones se usan en combinacion con los compuestos de la presente invencion a menos que el contexto indique otra cosa. En general, el numero de atomos de carbono presente en un grupo dado se designa "Cx- 15 Cy", en el que x e y son los lfmites inferiores y superiores, respectivamente. Por ejemplo, un grupo designado como
"C1-C6" contiene de 1 a 6 atomos de carbono. El numero de carbonos como se usa en las definiciones se refiere a ka cadena principal de carbono y a la ramificacion de carbono, pero no se incluyen los atomos de carbono de los sustituyentes, tal como sustituciones alcoxi y similares. A menos que se indique otra cosa, la nomenclatura de sustituyentes que no se definen explfcitamente en el presente documento se llega mediante el nombramiento de 20 izquierda a derecha de la parte terminal de la funcionalidad seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicabonilo" se refiere al grupo (aril C6-C14)-(alquil C-i-C6)-O-C(O)-. Los terminos no definidos en el presente documento tienen el significado comunmente atribuido a ellos por los expertos en la materia.
"Acil-" se refiere a un grupo que tiene configuracion lineal, ramificada o dclica o una combinacion del mismo, unidos
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a la estructura precursora a traves de la funcionalidad carbonilo. Tales grupos pueden ser saturados o insaturados, alifaticos o aromaticos y carbodclicos o heterodclicos. Los ejemplos de un grupo acil C1-C8- incluyen acetil-, benzoil- , nicotinoil-, propionil-, isobutiril-, oxalil- y similares. Acilo inferior se refiere a grupos acilo que contienen de uno a cuatro carbonos. Un grupo acilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, H2N-, (alquil Ci-C6)amino-, di(alquil Ci-C6)amino-, (alquil Ci-C6)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil Ci- C6)carboxiamido-, Hc(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci-Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-C6)NC(O)-, -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, alquil Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-C6)carbonil-, (alquil Ci-C6)C(O)-, aril Ca-Ci4-, heteroaril Ci-C6- o cicloalquil C3-C8-.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el numero de atomos de carbono indicados, por ejemplo, un grupo alquilo Ci-Ci2 puede tener de i a i2 (inclusive) atomos de carbono en el mismo. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-Ca incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-C8 incluyen, pero no se limitan a, metilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-metilhex-i-ilo, 2,3-dimetilpent-2-ilo, 3-etilpent-i-ilo, octilo, 2-metilhept-2-ilo, 2,3-dimetilhex-i-ilo y 2,3,3-trimetilpent- i-ilo. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluyen: halogeno, -NH2, (alquil Ci-Ca)NH, (alquil Ci-Ca)(alquil Ci-Ca)N-, -N(alquil Ci-C3)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), -
NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquil Ci-Ca, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo Ci-Ca), -C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8,
haloalquil Ci-Ca-, aminoalquil Ci-Ca-, -OC(O)(alquilo Ci-Ca), carboxiamidoalquil Ci-Ca- y -NO2.
"Alcadienilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos dobles enlaces, y puede presentarse ya sea en la conformacion E o Z. Los ejemplos de un grupo alcadienilo C4-Ca incluyen, pero no se limitan a, buta-i,3-dienilo, buta-2,3-dienilo, isoprenilo, penta-i,3-dienilo y penta-2,4-dien-2-ilo.
"Alcadiinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos triples enlaces. Los ejemplos de un grupo alcadiinilo C4-Ca incluyen, pero no se limitan a, buta-i,3-diinilo, buta-2,3-diinilo, penta-i,3-diinilo y penta-2,4-diinilo.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace y puede presentarse en la conformacion E o Z. Los ejemplos de un grupo alquenilo C2-C8incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, i-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, i-penteno, 2-penteno, isopenteno, i- hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, i-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, i-octeno, 2-octeno, 3-octeno y 4-octeno. Los ejemplos de un grupo alquenilo C2-Caincluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, i-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, i-penteno, 2-penteno, isopenteno, i-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isohexeno. Los ejemplos de un grupo alquenilo C3-C8incluyen, pero no se limitan a, propileno, i-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, i-penteno, 2-penteno, isopenteno, i-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, i-hepteno, 2-hepteno, 3- hepteno, i-octeno, 2-octeno, 3-octeno y 4-octeno. Los ejemplos de un grupo alquenilo C3-Caincluyen, pero no se limitan a, prop-2-enilo, but-3-enilo, but-2-enilo, 2-metilalilo, pent-4-enilo y hex-5-enilo. Un grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluyen: halogeno, -NH2, (alquil Ci-Ca)NH-, (alquil Ci-Ca)(alquil Ci-Ca)N-, -N(alquil Ci-C3)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)H,-C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquilo Ci-Ca, -c(o)OH, -C(O)O(alquilo Ci-Ca), - C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace. Los ejemplos de grupos alquinilo C2-Ca incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, i-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, i-pentino, 2-pentino, isopentino, i-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino. Los ejemplos de grupos alquinilo C3-Ca incluyen, pero no se limitan a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo y hex-5-inilo. Los ejemplos de grupos alquinilo C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo, hex-5-inilo, hept-3-inilo, 2-metilhex-3-inilo, oct-4-inilo y 2-metilhept-3-inilo. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluyen: halogeno, -NH2, (alquil Ci-Ca)NH, (alquil Ci-Ca)(alquil Ci-Ca)N-, - N(alquil Ci-C3)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -
c(o)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquil Ci-Ca, -C(O)OH, -c(o)O(alquilo Ci-Ca), - C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8.
"Alcoxi-" se refiere al grupo R-O- en el que R es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos de alcoxi Ci-Ca- ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca-, H2N-, (alquil Ci-Ca)amino-, di(alquil Ci-Ca)amino-, (alquil Ci-Ca)C(O)N(alquil Ci-C3)-, (alquil Ci- Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci-Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-Ca)NC(O)-, NC-, alcoxi Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-Ca)carbonil-, (alquil Ci-Ca)C(O)-, aril Ca-Ci4-, heteroaril Ci-Ca-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil Ci-Ca-, amino(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil Ci-Ca- u O2N-.
"(Alcoxi)carbonil-" se refiere al grupo alquil-O-C(O)-. Los grupos (alcoxi Ci-Ca)carbonil- ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo (alcoxi)carbonilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, hidroxilo, H2N-, (alquil Ci-Ca)amino-, di(alquil Ci- Ca)amino-, (alquil Ci-Ca)C(O)N(alquil Ci-C3)-, (alquil Ci-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci- Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-Ca)NC(O)-, NC-, alcoxi Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-Ca)carbonil-, (alquil Ci-Ca)c(O)-, aril Ca-
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Ci4-, heteroaril C1-C6-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-C6-, amino(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-C6)carboxil-,
carboxiamidoalquil C1-Ca- u O2N-.
"(Alquil)amido-" se refiere a un grupo -C(O)NH- en el que el atomo de nitrogeno de dicho grupo se une a un grupo alquilo C1-Ca, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo (alquil C1-Ca)amido- incluyen, pero no se limitan a, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3,-C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, - C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3,-C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-
C(CH3)3 and-C(O)NHCH2C(CH3)3.
"(Alquil)amino-" se refiere a un grupo -NH, estando el atomo de nitrogeno de dicho grupo unido a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo (alquil C1-Ca)amino- incluyen, pero no se limitan a CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- y (CH3)3CNH-. Un grupo (alquil)amino puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, H2N-, (alquil C1-Ca)amino-, di(alquil C1-Ca)amino-, (alquil C1-Ca)C(O)N(alquil C1-C3)- , (alquil C1-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil CrCa)NHC(O)-, di(alquil C1-Ca)NC(O)-, NC-, hidroxilo, alcoxi C1-Ca-, alquil C1-Ca-, HO2C-, (alcoxi C1-Ca)carbonil-, (alquil C1-Ca)C(O)-, aril Ca-C^-, heteroaril C1-Ca-,
cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-Ca-, amino(alquil C1-Ca)-, (alquil C1-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil C1-Ca- u O2N-.
"Aminoalquil-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo han sido reemplazados con -NH2; uno o ambos H del NH2 pueden reemplazarse por un sustituyente.
"Alquilcarboxil-" se refiere a un grupo alquilo, definido anteriormente que se une a la estructura precursora a traves del atomo de oxfgeno de una funcionalidad carboxilo (C(O)-O-). Los ejemplos de (alquil C1-Ca)carboxil- incluyen acetoxi, propionoxi, propilcarboxilo e isopentilcarboxilo.
"(Aquil)carboxiamido-" se refiere a un grupo -NHC(O)- en el que el atomo de carbono del carbonilo de dicho grupo se une a un grupo alquilo C1-Ca, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo (alquil C1-Ca)carboxiamido- incluyen, pero no se limitan a, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, - NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -
NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 y -NHC(O)CH2C(CH3)3.
"Alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refiere a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, como se ha definido anteriormente, que tienen dos puntos dentro de una estructura qmmica. Los ejemplos de alquileno C1-Ca incluyen etileno, propileno y dimetilpropileno. Igualmente, los ejemplos de alquenileno C2-Ca incluyen etenileno y propenileno. Los ejemplos de alquinileno C2-Ca incluyen etinileno y propinileno.
Arilo se refiere a un grupo de hidrocarburo aromatico. Los ejemplos de un grupo arilo Ca-C14 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, a-naftilo, p-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo y acenanaftilo. Los ejemplos de un grupo arilo Ca-C10 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, a-naftilo, p-naftilo, bifenilo y tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluye: alquil C1-Ca, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil C1-Ca)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(O)O-(alquilo C1-Ca), -OC(O)(alquilo C1-Ca), N-alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil C1-Ca)amido- o -NO2.
"(Aril)alquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo ha sido reemplazado con un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Los restos (aril Ca-C14)alquil- incluyen bencilo, bencidrilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2- nafftilmetilo y similares. Un grupo (aril)alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, H2N-, hidroxilo, (alquil C1-Ca)amino-, di(alquil C1-Ca)amino-, (alquil C1-Ca)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil C1-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil CrCa)NHC(O)-, di(alquil C1-Ca)NC(O)-, NC-, hidroxilo, alcoxi C1-Ca-, alquil C1-Ca-, HO2C-, (alcoxi C1-Ca)carbonil-, (alquil C1-Ca)C(O)-, aril Ca-C^-, heteroaril C1-Ca-,
cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-Ca-, amino(alquil C1-Ca)-, (alquil C1-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil C1-Ca- u O2N-.
"(Aril)amino" se refiere a un radical de formula (aril)-NH-, en el que el arilo es como se ha definido anteriormente. "(Aril)oxi" se refiere al grupo Ar-O- en el que Ar es un grupo arilo, como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monodclico, bidclico o polidclico, saturado, no aromatico. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C12 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalen-1-ilo, octahidro-1H-inden-2-ilo, decahidro-1H-benzo[7]annulen- 2-ilo y dodecahidros-indacen-4-ilo. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C10 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalen-1-ilo y octahidro- 1 H-inden-2-ilo. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y octahidropentalen-2-ilo. Un cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluyen: halogeno, -NH2, (alquil C1-Ca)NH, (alquil C1-Ca)(alquil C1- Ca)N-, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-Ca), -NHC(O)(alquilo C1-Ca), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-Ca), - C(O)N(alquil C1-Ca)(alquilo C1-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi C1-Ca, alquil C1-Ca, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-Ca), - C(O)(alquilo C1-Ca), arilo Ca-C^, heteroarilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, haloalquil C1-Ca-, aminoalquil C1-Ca-, -
OC(O)(alquilo C1-Ca), carboxiamidoalquil C1-Ca- y -NO2. Adicionalmente, cada uno de cualquiera de los dos atomos
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de hidrogeno en el mismo atomo de carbono del anillo carbodclico puede sustituirse por un atomo de oxfgeno para formar un sustituyente oxo (=O).
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monodclico, bidclico o polidclico, insaturado, no aromatico que contiene al menos un doble enlace que conecta dos atomos de carbono. Los representativos ejemplos de un cicloalquenilo C5-C8 incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 4,4a-octalin-3-ilo y ciclooctenilo. Un cicloalquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluyen: halogeno, - NH2, (alquil Ci-Ca)NH, (alquil Ci-Ca)(alquil Ci-Ca)N-, -N(alquil Ci-Ca)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), - NHC(O)H, -C(O)NH2,-C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquilo Ci-Ca, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo Ci-Ca), -C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8. Adicionalmente, cada uno de cualquiera de los dos atomos de hidrogeno en el mismo atomo de carbono del anillo carbodclico puede sustituirse por un atomo de oxfgeno para formar un sustituyente oxo (=O).
"Di(alquil)amino-" se refiere a un atomo de nitrogeno unido a dos grupos alquilo, como se ha definido anteriormente. Cada grupo alquilo puede seleccionarse independientemente. Los ejemplos representativos de un grupo di(alquil Ci- Ca)amino- incluyen, pero no se limitan a, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2,-N(CH2CH2CH3)2, - N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2,-NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2, - N(C(CH3)3)(CH3) y -N(CH3)(CH2CH3). Los dos grupos alquilo en el atomo de nitrogeno, cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclo que contiene nitrogeno de 3- a 7- miembros en el que hasta dos atomos de carbono del heterociclo pueden reemplazarse con -N(H)-, -N(alquil Ci-Ca)-, -N(cicloalquil C3- C8)-, -N(aril C-Ci4)-, -N(heteroaril Ci-Ca)-, -N(amino(alquil Ci-Ca))-, -N(arilamino Ca-Ci4)-, -O-, -S-,-S(O)- o -S(O)2-.
"Halo" o "halogeno" se refiere a -F, -Cl, -Br e -I.
"Haloalquil Ci-Ca-" se refiere a un grupo alquilo Ci-Ca, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo Ci-Case han reemplazado con -F, -Cl, -Br o -I. Cada sustitucion puede seleccionarse independientemente de -F, -Cl, -Br o -I. Los ejemplos representativos de un grupo haloalquil Ci-Ca- incluyen, pero no se limitan a, -CH2F, -CCla, -CF3, CH2CF3, -CH2C -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, - CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2 CH2CH2 I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, - CH2CH(Br)CH3, -CH2 CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2Cl).
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico, monodclico, bidclico o polic^clico, que contiene al menos un atomo de anillo seleccionado entre los heteroatomos de oxfgeno, azufre y nitrogeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo Ci-Ca incluyen furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, i,3,4-oxadiazol, i,2,4-triazol, i-metil-i,2,4- triazol, iH-tetrazol, i-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N- metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Los grupos heteroarilo Ci-Ca bidclicos incluyen aquellos en los que un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridazina se condensa a un anillo heteroarilo monodclico de 5 o a miembros que tienen uno o dos atomos de nitrogeno en el anillo, un atomo de nitrogeno junto con un atomo de oxfgeno o un atomo de azufre en el anillo, o un atomo de anillo O o S. Los ejemplos de grupos heteroarilo Ci-C4 monodclicos incluyen 2H-tetrazol, 3H-i,2,4-triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol y pirrol. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluye: alquil Ci-Ca, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Ca)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, - COOH, -C(O)O-(alquilo Ci-Ca), -OC(O)(alquilo Ci-Ca), N-alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil Ci-Ca)amido- o-NO2.
"(Heteroaril)alquil-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado con un grupo heteroaril- como se he definido anteriormente. Los ejemplos de restos de (heteroaril Ci-Ca)alquil- incluyen 2-piridilmetilo, 2-tiofeniletilo, 3-piridilpropilo, 2-quinolinilmetilo, 2-indolilmetilo y similares. Un grupo (heteroaril)alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, H2N-, hidroxilo, (alquil Ci-Ca)amino-, di(alquil Ci-Ca)amino-, (alquil Ci-Ca)C(O)N(alquil Ci-C3)-, (alquil Ci-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci-Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-Ca)NC(O)-, NC-, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca-, alquil Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-Ca)carbonil-, (alquil Ci-Ca)C(O)-, aril Ca-Ci4-, heteroaril Ci-Ca- , cicloalquil C3-C8-, haloalquil Ci-Ca-, amino(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil Ci-Ca- u O2N-.
El termino "heteroatomo" se refiere a un atomo de azufre, nitrogeno u oxfgeno.
"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a grupos monodclicos, bidclicos y polidclicos en el que al menos un atomo de anillo es heteroatomo. Un heterociclo puede ser saturado o parcialmente saturado. Los grupos heterociclil Ci-Ca- ejemplares incluyen, pero no se limitan a aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, i,2,3,a-tetrahidropiridin-i-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,a-dihidro-4H-i,3-oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptano, 2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,a-diazabiciclo[3.i.i]heptano, 3,8-diazabiciclo[3.2.i]octano, a-oxa-3,8- diazabiciclo[3.2.i]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-
azabiciclo[2.2.i]heptan-5-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,a-dioxa-8-azabiciclo[3.2.i]octano, 3-oxa-a-
azabiciclo[3.i.i]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.i]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2-azabiciclo[2.2.2]octano, a,8-dioxa-3- azabiciclo[3.2.i]octano, a-oxa-3-azabiciclo[3.i.i]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.i]octan-3-ilo, 2-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.i]heptan-5-ilo, i,3,3-trimetil-a-azabiciclo[3.2.i]oct-a-ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.i]octan-8-il-, 7-
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metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-g-azabiciclo[3.3.i]nonan-9- ilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditianeo y dioxano. Los anillos o sistemas de anillo de heterociclo contemplados tienen un irnnimo de 3 miembros. Por lo tanto, por ejemplo, los radicales de heterociclil C1- incluiran, pero sin limitarse a oxaziranilo, diaziridinilo y diazirinilo, Los radicales de heterociclil C2- incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, oxiranilo y diazetidinilo, los radicales de C6heterociclil- incluyen, pero no se limitan a azecanilo, tetrahidroquinolinilo y perhidroisoquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluye: alquil C1-C6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Ca)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(O)O-(alquilo Ci-Ca), -OC(O)(alquilo Ci-Ce), N-alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil Ci-Ca)amido- o -NO2.
"Heterociclil(alquil)-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado con un grupo heterociclo como se ha definido anteriormente. Los restos heterociclil(alquil Ci-Ca)- incluyen 2-piridilmetilo, 1 -piperaziniletilo, 4-morfolinilpropilo, 6- piperazinilhexilo y similares. Un grupo heterociclil(alquilo) puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: halogeno, H2N-, (alquil Ci-Ca)amino-, di(alquil Ci-Ca)amino-, (alquil Ci-Ca)C(O)N(alquil Ci-C3)-, (alquil Ci-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci-Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-Ca)NC(O)-, NC-, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca-, alquil Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-Ca)carbonil-, (alquil Ci-Ca)C(O)-, heterociclo monodclico de 4 a 7 miembros, aril Ca-Ci4-, heteroaril Ci-Ca- o cicloalquil C3-C8-.
"Hidroxilalquil-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado con grupos hidroxilo. Los ejemplos de los restos de hidroxilalquil Ci-Ca- incluyen, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, - CH(CH3)CH2OH y homologos superiores.
"Heterociclilo monodclico" se refiere a grupos monodclicos en los que al menos un atomo del anillo es un heteroatomo. Un heterociclo puede ser saturado o parcialmente saturado. Los grupos heterociclil Ci-Ca- monodclicos ejemplares incluyen, pero sin limitarse a aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, i,2,3,a-tetrahidropiridin-i-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,a-dihidro-4H-i,3-oxazin-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-i,4- benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditianeo y dioxano. Los sistemas de anillo heterociclo contemplados tienen un mrnimo de 3 miembros. Por lo tanto, por ejemplo, los radicales de heterociclil Ci- incluiran, pero sin limitarse a oxaziranilo, diaziridinilo y diazirinilo, Los radicales de heterociclil C2- incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, oxiranilo y diazetidinilo, los radicales de heterociclil Ca- incluyen, pero no se limitan a azecanilo. Un grupo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos, que incluye: alquil Ci-Ca, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Ca)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(O)O-(alquilo Ci-Ca), -OC(O)(alquilo Ci-Ca), N- alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil Ci-Ca)amido- o -NO2.
"Perfluoroalquil-" se refiere a un grupo alquilo, definido anteriormente, que tiene dos o mas atomos de fluor. Los ejemplos de un grupo perfluoroalquil Ci-Ca- incluyen, CF3, CH2CF3, CF2CF3 y CH(CF3)2.
Un "sujeto" es un mamffero, por ejemplo, un ser humano, un raton, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, chimpances, un babuino o un gorila.
La expresion "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento, se refiere a que al menos a un atomo de hidrogeno del grupo opcionalmente sustituido se ha sustituido con halogeno, -NH2, -NH(alquil Ci-Ca), - N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-C3)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), -NH C(O)H, -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquil Ci-Ca, -C(O)OH, - C(O)O(alquilo Ci-Ca), -C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca o cicloalquilo C3-C8.
Las "sales farmaceuticamente aceptables" representativas incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como sales acetato, aluminio, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2,2-disulfonato), benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, cansilato (alcanforsulfonato), carbonato, cloruro, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato (alcanforsulfonato), esilato (etanosulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (N,N'-bis(dehidroabietil)etilenediamina), bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, i- hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, yoduro, isotionato (2-hidroxietanosulfonato), lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, litio, magnesio, malato, maleato, mandelato, meglumina (i-deoxi-i-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amonica de N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenbis-3-hidroxi-2-naftoato o embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalaturonato, potasio, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, sodio, estearato, suacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-i,3-dimetil-iH-purin-2,a-diona), trietiyoduro, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-i,3-propanediol), valerato y sales de cinc.
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de los enantiomeros. Cuando existen multiples centros quirales en los compuestos de la presente invencion, la invencion incluye cada combinacion as^ como mezclas de las mismas. Se pretende que todas las formas quirales, diastereomericas y racemicas de una estructura, a menos que se indique espedficamente la estereoqmmica o forma isomerica espedfica. Es bien conocida en la materia, como preparar formas opticamente activas, tales como resolucion de formas racemicas o por smtesis de materiales de partida opticamente activos.
Los compuestos de la presente invencion muestran una actividad inhibidora de mTOR y por lo tanto, pueden utilizarse para inhibir el crecimiento celular anormal en el que esta implicado mTOR. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son eficaces en el tratamiento de trastornos en los que estan asociadas las acciones de crecimiento celular anormal de mTOR, tales como restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion, angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal, cancer, etc. En particular, los compuestos de la presente invencion poseen excelentes efectos inhibidores del crecimiento de celulas cancerosas y son eficaces para tratar canceres, preferentemente todos los tipos de canceres solidos y linfomas malignos y concretamente, leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico, tumor cerebral, carcinoma de celulas renales avanzado, leucemia linfoblastica aguda, melanoma maligno, sarcoma de tejidos blandos u oseo, etc.
Los compuestos de la presente invencion muestran una actividad inhibidora de PI3 cinasa y, por lo tanto, pueden utilizarse para inhibir el crecimiento celular anormal en el que estan implicadas las PI3 cinasas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son eficaces en el tratamiento de trastornos en los que estan asociadas las acciones de crecimiento celular anormal de las PI3 cinasas, tales como restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion, angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal, cancer, etc. En particular, los compuestos de la presente invencion poseen excelentes efectos inhibidores del crecimiento de celulas cancerosas y son eficaces para tratar canceres, preferentemente todos los tipos de canceres solidos y linfomas malignos y concretamente, leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico, tumor cerebral, carcinoma de celulas renales avanzado, leucemia linfoblastica aguda, melanoma maligno, sarcoma de tejidos blandos u oseo, etc.
Para uso terapeutico, los compuestos farmacologicamente activos de formula I normalmente se administraran en forma de una composicion farmaceutica que comprende como el (o como un) principio activo esencial al menos un compuesto de este tipo en asociacion con un veldculo solido o lfquido farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmaceuticamente aceptables, empleando tecnicas estandar y convencionales.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen formas de dosificacion adecuadas para administracion oral, parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular, intradermica e intravenosa) bronquial o nasal. Por lo tanto, en caso de usar un vedculo solido, la preparacion puede adoptar la forma de comprimidos, colocarse en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o granulos o en forma de un trocisco o pastilla para chupar. El vedculo solido puede contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para compresion, disgregantes, agentes humectantes y similares. Si se desea, el comprimido puede recubrirse con pelfcula mediante tecnicas convencionales. En caso de usar un vedculo lfquido, la preparacion puede estar en forma de un jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda, vedculo esteril para inyeccion, una suspension lfquida acuosa o no acuosa o puede ser un producto eco para su reconstitucion con agua u otro vedculo adecuado antes de su uso. Las preparaciones lfquidas pueden contener aditivos adicionales, tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vedculo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservantes, asf como agentes aromatizantes y/o colorantes. Para administracion parenteral, un vedculo comprendera normalmente agua esteril, al menos en su mayona, aunque pueden utilizarse soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. Tambien pueden usarse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspension convencionales. Tambien pueden anadirse conservantes, agentes tamponadores y similares convencionales a las formas de dosificacion parenteral. Es particularmente util la administracion de un compuesto de formula I directamente en formulaciones parenterales. Las composiciones farmaceuticas se preparan mediante tecnicas convencionales adecuadas para la preparacion deseada que contiene cantidades adecuadas del principio activo, es decir, el compuesto de formula I de acuerdo con la invencion. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edicion. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
La dosificacion de los compuestos de formula I para lograr un efecto terapeutico dependera no solo de factores tales como la edad, el peso y el sexo del paciente y del modo de administracion, sino tambien del grado de actividad de activacion de canales de potasio deseada y de la potencia del compuesto particular que se este utilizando para el trastorno o la enfermedad concreta en cuestion. Tambien se contempla que el tratamiento y la dosis del compuesto particular puede administrarse en forma de dosis unitaria y que un experto en la materia puede ajustar consecuentemente la forma de dosis unitaria para que refleje el nivel relativo de actividad. La decision en cuanto a la dosis concreta que se va a emplear (y el numero de veces que se va a administrar cada dfa) se encuentra dentro del criterio del medico y puede variarse mediante valoracion de la dosis a las circunstancias particulares de la presente invencion para producir efecto terapeutico deseado.
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Una dosis adecuada de un compuesto de formula I o una composicion farmaceutica del mismo para un mairnfero, incluyendo un ser humano, que padece o que tenga probabilidad de padecer cualquier afeccion como se ha descrito en el presente documento es una cantidad de principio activo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Para administracion parenteral, la dosis puede estar en el intervalo de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal para administracion intravenosa. Para la administracion oral, la dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal. El principio activo se administrara preferentemente en dosis iguales de una a cuatro veces al dfa. Sin embargo, normalmente, se administra una dosis pequena y la dosis se aumenta gradualmente hasta que se determina la dosis optima para el hospedador que se este tratando.
Sin embargo, se entendera que la cantidad del compuesto que se administra realmente se determinara por un medico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion que se va a tratar, la eleccion del compuesto que se va a administrar, la via de administracion elegida, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los smtomas del paciente.
La cantidad del compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que es eficaz para inhibir a mTOR o PI3K en un sujeto. Ademas, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar en la identificacion de intervalos de dosificacion optimos. La dosis precisa que se va a emplear tambien depende de la ruta de administracion, la afeccion, la gravedad de la afeccion que se este tratando, asf como de los diversos factores ffsicos relacionados con el individuo que se este tratando y puede decidirse segun el criterio de un profesional del cuidado de la salud. Pueden administrarse dosis equivalentes a lo largo de diversos periodos de tiempo incluyendo, pero sin limitacion, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes y aproximadamente cada dos meses. El numero y la frecuencia de las dosis correspondientes a un ciclo de terapia completo se determinaran segun el criterio de un profesional del cuidado de la salud. Las cantidades de dosificacion eficaces descritas en el presente documento se refieren a cantidades totales administradas; es decir, en caso de que se administre mas de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, las cantidades de dosificacion eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
En una realizacion, el compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra concurrentemente con otro agente terapeutico.
En una realizacion, puede administrarse una composicion que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de otro agente terapeutico en la misma composicion.
Las cantidades eficaces de los demas agentes son de sobra conocidas para los expertos en la materia. Sin embargo, se encentra dentro de las competencias del experto en la materia determinar el intervalo de cantidad eficaz optima del otro agente terapeutico. El compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el otro agente terapeutico pueden actuar de manera aditiva o, en una realizacion, de manera sinergica. En una realizacion de la invencion, en los casos donde se administra otro agente terapeutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es menor de lo que sena su cantidad eficaz en los casos donde no se administra el otro agente terapeutico. En este caso, sin quedar ligados a teona laguna, se considera que el compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el otro agente terapeutico actuan de manera sinergica.Los procedimientos utiles para preparar los compuestos de Formula I se muestran en los Ejemplos y ejemplos de referencia a continuacion y se generalizan en los Esquemas 1-3:
Esquema 1:
Un experto en la materia reconocera que los Esquemas 1-3 pueden adaptarse para producir los otros compuestos de Formula I y sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula I de acuerdo con la presente invencion.
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente documento y tienen las definiciones indicadas: ACN es acetonitrilo, AcOH es acido acetico, ATP es adenosin trifosfato, CHAPS es sal 3[(3-colamidopropil)dimetilaminonio]- propanosulfonica, DEAD es azodicarboxilato de dietilo, DIAD es azodicarboxilato de diisopropilo, DMAP es dimetil aminopiridina, DMF es N,N-dimetilformamida, DMF-DMA es dimetilformamida dimetil acetal, DMSO es dimetilsulfoxido. Dowtherm™ es una mezcla eutectica de bifenilo (C12H10) y oxido de difenilo (C12H10O). Dowtherm™ es una marca comercial registrada de Dow Corning Corporation. DPBS es Formulacion Salina Tamponada con Fosfato Dulbecco, EDTA es acido etilendiaminatetraacetico, IEN significa Ionizacion por electronebulizacion, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES es acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico, GMF es Vidrio, Base de Hunig es diisopropiletilamina, HPLC es cromatograffa lfquida de alta presion, LPS es lipopolisacarido, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, EM es espectrometna de masas, NEt3 es trietilamina, RMN es resonancia magnetica nuclear, PBS es solucion salina tamponada con fosfato (pH 7,4), RPMI 1640 es un tampon (Sigma-Aldrich
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Corp., St. Louis, MO, Estados Unidos), SDS es sulfato de dodecilo (sal sodica), SRB es Sulforhodamina B, TBSCI es cloruro de ferc-butildimetilsililo, TCA es acido tricloroacatico, TFA es acido trifluoroacetico, THF es tetrahidrofurano, TLC es cromatograffa de capa fina y TRIS es tris(hidroximetil)aminometano.
Procedimientos
Los procedimientos siguientes, indican la smtesis de los compuestos de Formula I y ejemplos de referencia. Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia se presentan para ilustrar determinadas realizaciones de la presente invencion, pero no debe interpretarse como limitante del ambito de esta invencion. Ejemplo de referencia 1: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: Preparacion de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
A una solucion en agitacion de cloruro cianurico (18,4 g, 10 mmol) en acetona (100 ml) y hielo picado (500 g), se le anadio una mezcla de trietilamina (30,0 g, exceso) y morfolina (17,4 g, 20 mmol) a -10 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente y durante 1 hora y se diluyo con 50 ml de agua. El solido de color blanco separado se filtro y se lavo con agua. El solido de color blanco se seco y se filtro. El producto en bruto que encontro que era puro y se llevo a la siguiente etapa sin purificacion. Rendimiento: 25 g, 87 %; (M+H) 286,7
Etapa 2: Preparacion de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una mezcla de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,4 g, 4,9 mmol), una cantidad catalftica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (70 mg, 0,061 mmol), solucion de carbonato sodico 2 M (3 ml), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (1,6 g, 7,3 mmol) y DME (100 ml) se sometio a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporo, y el residuo se disolvio en cloruro de metileno y se filtro a traves de Celite™. El filtrado se lavo con agua (200 ml) y la capa organica se seco con sulfato de magnesio. Este se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice y eluyo con acetato de etilo/hexanos (1:1) para dar 1,40 g, (rendimiento del 83 %) de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina en forma de un solido amorfo. (M+H) 343.
Etapa 3: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
A una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,20 g 0,40 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) a 0 °C, se le anadieron trifosgeno (0,25 mg, 0,84 mmol) y trietilamina (3 ml). La mezcla se agito durante 20 minutos a 0 °C y se anadio 4-amino piridina (0,10 g 0,83 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el residuo se sometio a la HPLC usando acetonitrilo/TFA como fase movil para dar 98,2 mg (rendimiento del 36%) de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4- ilurea. (M+H) = 463,3.
Procedimiento A para la preparacion de ureas usando isociantos de arilo:
A una mezcla agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) y una cantidad catalftica de dimetilaminopiridina (DMAP) en cloruro de metileno 100 (ml), se le anadio un exceso pequeno de isocianato de arilo (0,61 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reaccion se concentro a la mitad de su volumen original y el precipitado separado se recogio por filtracion y se lavo con metanol (15 ml) y despues con eter diefflico. En algunos casos el producto en bruto obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendolo con los disolventes apropiados, dependiendo de la polaridad de los productos.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A:
Ejemplo de referencia 2: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-ilurea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,08 g 0,23 mmol) e isocianato de 3-piridilo (30 mg, 0,25 mmol) el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. El producto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con MeOH al 10 %:acetato de etilo. Rendimiento; 60 mg (56 % ); (M+H)= 463,5.
Ejemplo de referencia 3: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilurea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) e isocianato de fenilo (72 mg, 0,61 mmol), el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. El producto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con acetato de etilo. Rendimiento: 0,128 g (68 %) (M+H) = 462,3
Ejemplo de referencia 4: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilurea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0,17 mmol) e isocianato de 2-tienilo (18 mg, 0,14 mmol), el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color gris despues de la cromatograffa en columna sobre gel de sflice por elucion con acetato de etilo al 5 % metanol. Rendimiento: 12 mg (14 %); (M+H) =
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Ejemplo de referencia 5: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isociananto de 4- metilfenilo (74 mg, 0,56 mmol), el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 65 mg (33 %) (M+H)= 476,4
Ejemplo de referencia 6: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4- fluorofenilo (83 mg, 0,61 mmol), se aislaron 65 mg del producto del tftulo (rendimiento del 33 %) en forma de un solido de color blanco. (M+H) = 480,3
Ejemplo de referencia 7: Preparacion de 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 2,4- dimetoxifenilo (131 mg, 0,73 mmol), el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 76 mg (36 % ); (M+H)= 522,4
Ejemplo de referencia 8: Preparacion de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4- clorofenilo (94 mg, 0,61 mmol), el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 60 mg (30 % ); (M+H)= 496,3
Ejemplo de referencia 9: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoxifenil)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4- metoxifenilo (91 mg, 0,63 mmol) el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 48 mg (24 % ); (M+H)= 492,3
Ejemplo de referencia 10: Preparacion de (4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4- clorofenilo (94 mg, 0,61 mmol) el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 60 mg (30 % ); (M+H)= 496,3
Ejemplo de referencia 11: Preparacion de (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,105 g 0,30 mmol) e isociananto de 2,4- difluorofenilo (71 mg, 0,45 mmol) el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 40 mg (27 % ); (M+H)= 498,6
Ejemplo de referencia 12: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,130 g 0,38 mmol) e isociananto de etilo (260 mg, exceso de 10 veces) el compuesto del tftulo se aislo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento; 38 mg (25 %); (M+H)= 414,4
Ejemplo de referencia 13: Preparacion de 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]-amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Etapa 1: Preparacion de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
A una solucion en agitacion de cloruro cianurico (18,4 g, 10 mmol) en acetona (100 ml) y hielo picado (500 g), se le anadio una mezcla de trietilamina (30,0 g, exceso) y morfolina ( 8,7 g, 10 mmol) a -10 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente y durante 1 hora y se diluyo con 50 ml de agua. El solido de color blanco separado se filtro y se lavo con agua. El solido de color blanco se seco y se filtro. El producto en bruto que encontro que era puro y se llevo a la siguiente etapa sin purificacion. Rendimiento: 18 g, 76 %; (M+H) 236,4
Etapa 2: Preparacion de 3-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion en agitacion de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mmol) en acetona (50 ml) y hielo picado, se le anadio lentamente una mezcla de trietilamina y 1-boc-3-(amino)azetidina (1,72 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas y el solido separado se filtro. El producto se seco y se llevo a la siguiente etapa sin purificacion. Rendimiento: 3,0 g (81 %); (M+H) 373
Etapa 3: Preparacion de ferc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato.
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Una mezcla de 3-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,1 g, 3,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una cantidad catalftica (70 mg, 0061 mmol), solucion de carbonato sodico 2 M (3 ml), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (0,97 g, 4,5 mmol), DME (100 ml) se sometio a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporo y el disolvente se disolvio en cloruro de metileno y se filtro a traves de Celite™. La capa organica se lavo con agua (200 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio. Se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se sometio a cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo/hexanos (1:1) como un eluyente, para dar 0,86 g, (rendimiento del 68%) de ferc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2- ilamino)azetidin-1-carboxilato. (M+H) 428
Etapa 4: Preparacion de 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-
1- carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,23 mmol), 4-fluorofenilisocianato (63 mg, 0,46 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando AcN/agua y TFA. Solido de color blanco; Rendimiento de 40 mg (30 %); (M+H) 565,6
Ejemplo de referencia 14: Preparacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo comenzando a partir de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,32 mmol) fenilisociananto (58 mg, 0,49 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Solido de color blanco; Rendimiento de 40 mg (31 %); (M+H) 547,6
Ejemplo de referencia 15: Preparacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3.5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo comenzando a partir de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,32 mmol) 3-piridilisocianato (70 mg, 0,58 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Solido de color blanco; Rendimiento de 40 mg (23 %); (M+H) 548,7.
Ejemplo de referencia 16: Preparacion de 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2- il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo comenzando a partir de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,27 mmol) isocianato de 4-tolilo (40 mg, 0,30 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Solido de color blanco; Rendimiento de 85 mg (47 %); (M+H) 561,6.
Ejemplo de referencia 17: Preparacion de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- fenilurea
A una solucion en agitacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1- carboxilato de ferc-butilo 30 mg (0,055 mmol) en DCM, (20 ml) se le anadio TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 20 (83 %); (M+H) 447.
Ejemplo de referencia 18: Preparacion de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-
3- ilurea
A una solucion en agitacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 30 mg (0,055 mmol) en DCM, (20 ml) se le anadio TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 21 (83 %); (M+H) 448,5.
Ejemplo de referencia 19: Preparacion de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4- fluorofenil)urea
A una solucion en agitacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluoro-fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 30 mg (0,053 mmol) en DCM, (20 ml) se le anadio TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 20 (83 %); (M+H) 465,5.
Ejemplo de referencia 20: Preparacion de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
metilfenil)urea
A una solucion en agitacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-(4-[(4-metil-fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 130 mg (0,23 mmol) en DCM, (20 ml) se le anadio TFA (1,5 ml) a temperature ambiente y se agito durante 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 40 (37%); (M+H) 461,5.
Ejemplo de referencia 21: Preparacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-(4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3.5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion en agitacion de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,47 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C, se le anadieron lentamente trifosgeno (300 mg) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos y se anadio 4-aminopiridina (200 mg. 2,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentro. Se inactivo con agua fria y el solido separado se filtro y se lavo con agua. Se seco y se purifico por Gilson HPLC. Rendimiento de 100 mg (40%); (M+H) 548,6
Ejemplo de referencia 22: Preparacion de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-
4-ilurea
A una solucion en agitacion de 3-[(4-morfolin-4-il-6-(4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 40 mg (0,073 mmol) en DCM, (20 ml) se le anadio TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 26 (81 %); (M+H) 448,5.
Ejemplo de referencia 23: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-fenilurea
Etapa 1: Preparacion de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
A una suspension en agitacion de acetona/hielo picado de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,5 g, 6,5 mmol), se le anadieron 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (980 mg, 6,5 mmol) y trietilamina (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. Al final, el solido separado se filtro y se lavo con agua. Se encontro que el producto crudo era lo suficientemente puro para transformaciones adicionales. Rendimiento: 2,0 g (99 %); pf. 118; (M+H) 313,1
Etapa 2: Preparacion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Una mezcla de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (2,0 g, 6,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una cantidad catalftica (100 mg ), solucion de carbonato sodico 2 M (5 ml), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (1,5 g, 6,43 mmol), DME (200 ml) se sometio a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporo y el disolvente se disolvio en cloruro de metileno y se filtro a traves de Celite™. La capa organica se lavo con agua (200 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio. Se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se sometio a cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo/hexanos (1:1) como un eluyente, para dar 1,4 g, (rendimiento del 59 %) del producto del tftulo. pf. 154; (M+H) 369,4.
Etapa 3: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea
El compuesto del tftulo se preparo comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]anilina (120 mg, 0,32 mmol) fenilisociananto (80 mg, 0,67 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Solido de color blanco; pf: 242; Rendimiento de 35 mg (28 %); (M+H) 488,56
Ejemplo de referencia 24: Preparacion de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
El compuesto del tftulo se preparo comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mmol) 4-fluoro fenilisociananto (50 mg, 0,36 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Solido de color blanco; pf: 248; Rendimiento de 86 mg (86 %); (M+H) 506,4
Ejemplo de referencia 25: Preparacion de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
El compuesto del tftulo se preparo comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mmol) 4-tolilisocianato (60 mg, 0,45 mmol) y DMAP (5 mg) se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Solido de color blanco; pf: 228; Rendimiento de 80 mg (80 %); (M+H) 502,4
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Siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 25, se prepararon los compuestos descritos en los ejemplos de referencia 26 a 32.
Ejemplo de referencia 26: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea (M+H) 452,53
Ejemplo de referencia 27: [4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamato de 2- hidroxietilo (M+H) 483,54
Ejemplo de referencia 28: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-
1-il)fenil]urea (M+H) 612,8
Ejemplo de referencia 29: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea (M+H) 466,56
Ejemplo de referencia 30: 1-ciclopropil-3-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (M+H) 478,55
Ejemplo de referencia 31: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea (M+H) 515
Ejemplo de referencia 32: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(hidroximetil)fenil]urea (M+H) 544,6
Ejemplo de referencia 33: Preparacion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]anilina
Etapa 1: Smtesis de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
A una solucion de cloruro cianurico (2,5 g, 13,5 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se le anadio gota a gota morfolina (1,14 g, 13,5 mmol) a -78 °C, seguido de la adicion de Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a -78 °C durante 20 min y despues se diluyo con CH2Cl2. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. El disolvente se retiro al vacm para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido cristalino de color blanco (3,027 g, rendimiento del 95 %). eM (IEN) m/z 235,1.
Etapa 2: Smtesis de 8-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
A una solucion de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2,34 g, 10 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se le anadieron clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (1,645 g, 11 mmol) y Et3N (4,2 ml, 30 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reaccion se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. El disolvente se retiro al vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (3,0 g, rendimiento del 96 %). EM (IEN) m/z 312,1.
Etapa 3: Smtesis de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
A un vial de 10 ml se le anadieron 8-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (311 mg, 1,0 mmol), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (328 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 5% mol), 1,2- dimetoxietano (DME, 2,5 ml) y una solucion acuosa 2 M de Na2CO3 (1,5 ml). La mezcla resultante se calento a 130 °C durante 30 min en un horno de microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se secaron sobre (MgSO4). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se sometio a separacion por HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (280 mg, rendimiento del 76 %). EM (IEN) m/z 369,2.
Ejemplo de referencia 34: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
A una solucion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) en CHCl3 (1 ml) se le anadieron Et3N (25 ml, 0,18 mmol) y trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min y se anadio 4-aminopiridina (17 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda una noche. El disolvente se retiro, y el residuo se sometio a separacion por HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (sal 1TFA, 8,8 mg, rendimiento del 24%). EM (IEN) m/z 489,2.
Ejemplo de referencia 35: Preparacion de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil}amino]benzamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-aminobenzamida (25 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color
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blanquecino (10,6 mg, rendimiento del 33 %). EM (IEN) m/z 531,2.
Ejemplo de referencia 36: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 3-aminopiridina (17 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (sal 1TFA, 14,8 mg, rendimiento del 41 %). EM (IEN) m/z 489,5.
Ejemplo de referencia 37: Preparacion de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-fluoroanilina (20 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (14,8 mg, rendimiento del 49 %). EM (IEN) m/z 506,5.
Ejemplo de referencia 38: Preparacion de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-
azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y alcohol 4-aminobendlico (22 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (9,6 mg, rendimiento del 31 %). EM (IEN) m/z 518,5.
Ejemplo de referencia 39: Preparacion de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-
azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y alcohol 4-aminofenetflico (24 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (10,6 mg, rendimiento del 33 %). EM (IEN) m/z 532,5.
Ejemplo de referencia 40: Preparacion de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de 2-(dietilamino)etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y clorhidrato de procama (50 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (sal 1TFA, 14,6 mg, rendimiento del 33 %). EM (IEN) m/z 613,6.
Ejemplo de referencia 41: Preparacion de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y p-toluidina (20 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (9,2 mg, rendimiento del 31 %). EM (IEN) m/z 502,5.
Ejemplo de referencia 42: Preparacion de 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabi-ciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-aminobezonitrilo (21 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (14,3 mg, rendimiento del 46 %). EM (IEN) m/z 513,5.
Ejemplo de referencia 43: Preparacion de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (sal 2TFA, 3,2 mg, rendimiento del 7%). EM (IEN) m/z 586,6.
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Ejemplo de referencia 44: Preparacion de 1-isopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) e isopropilamina (11 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (13,6 mg, rendimiento del 50%). EM (IEN) m/z 454,5.
Ejemplo de referencia 45: Preparacion de 1-(2-hidroxietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reaccion de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y etanolamina (11 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (14,4 mg, rendimiento del 53%). EM (IEN) m/z 456,5.
Ejemplo de referencia 46: Preparacion de 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea, EM (ES+) 513,62 (M+H)+
Ejemplo de referencia 47: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilurea, EM (IEN) m/z 489,3.
Ejemplo de referencia 48: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilurea, pf 258 °C; EM (IEN) m/z 489,3.
Siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, se prepararon los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea EM (IEN) m/z
477.3.
Ejemplo de referencia 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]urea EM (IEN) m/z
506.4.
Ejemplo de referencia 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea.
Ejemplo de referencia 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea EM (IEN) m/z
506.4.
Ejemplo de referencia 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea EM (IEN) m/z
530.2.
Ejemplo de referencia 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroxifenil)urea EM (IEN) m/z 478,2.
Ejemplo de referencia 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea EM (IEN) m/z 530,5.
Ejemplo de referencia 56: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-
(trifluorometil)etil]fenil}urea EM (IEN) m/z 621,54.
Ejemplo de referencia 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]urea EM (IEN) m/z
506.3.
Ejemplo de referencia 58: 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo EM (IEN) m/z 520,3.
Ejemplo de referencia 59: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}- 3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: A una solucion en agitacion de NaH (50% 460 mg) en THF seco, se le anadio lentamente tetrahidro-2H- piran-4-ol (1,02 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y se anadio lentamente 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas y se inactivo lentamente con agua enfriada con hielo. Se extrajo con CHCh; se lavo bien con agua y se seco sobre MgSO4 anhidro. Se filtro y se concentro, y se purifico 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazina por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 40 %:hexano. Rendimiento: 1,5 g, 50 %; Solido de color blanco; pf 91 °C; EM (IEN) m/z 301,52
Etapa 2: Se preparo 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina por el procedimiento como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 2. Comenzando a partir de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-
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(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazina (1,5 g, 4,9 mmol), se aislaron 980 mg (rendimiento del 56 %) del producto despues de la purificacion usando cromatograffa en columna sobre gel de s^lice por elucion con acetato de etilo. Pf. 188 °C; EM (IEN) m/z 358,2.
Etapa 3: Se preparo 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea por el procedimiento como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il- 6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg. 0,59 mmol), se aislaron 190 mg (Rendimiento, 67%) del producto final en forma de un solido de color blanco. pf 238 °C; EM (IEN) m/z 478,3.
Ejemplo de referencia 60: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}- 3-fenilurea
Se preparo 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el fenilisocianato correspondiente. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 476,5.
Ejemplo de referencia 61: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}- 3-piridin-3-ilurea
Se preparo 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el 3-piridilisocianato correspondiente. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 477,53.
Ejemplo de referencia 62: Preparacion de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparo 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea por el procedimiento de trifosgeno como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 506,6.
Ejemplo de referencia 63: Preparacion de 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparo 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea por el procedimiento de trifosgeno como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 491,5.
Ejemplo de referencia 64: Preparacion de 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparo 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se preparo por el procedimiento de trifosgeno como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 457,54.
Ejemplo de referencia 65: Preparacion de 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparo 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el 3-acetilisocianato correspondiente. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 518,58.
Ejemplo de referencia 66: Preparacion de 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4- iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Se preparo 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el 4-(N,N-dimetil amino)fenilisocianato correspondiente. Se purifico el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 519,61.
Ejemplo de referencia 67: Preparacion de acido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureido]benzoico
A una mezcla agitada de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoato de metilo (1,4 g, 2,69 mmol), THF (10 ml), MeOH (5 ml) y H2O ( 2,5 ml) se le anadio LiOH.H2O (339 mg, 8,07 mmol), despues se calento a reflujo durante 8 h. Se concentro y se anadio H2O (5 ml), despues se acidifico con HCl 2 N. El solido se filtro y se lavo con H2O y se seco para dar el producto en forma de un solido de color castano (1,3 g, rendimiento del 96 %); EM (IEN) m/z = 506,3
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Ejemplo de referencia 68: Preparacion de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)benzamida
A una solucion en agitacion de acido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureido]benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 pl, 1,782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de NMP se agito durante 1 h a temperature ambiente y se la anadio N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (130 pl, 1,188 mmol), despues se agito durante toda una noche. Se anadio CH2Cl2 (40 ml) y se lavo con NaHCO3 sat. y H2O. Se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice CH2Cl2:MeOH:NH3 7 N en MeOH (10:1:0,22) para dar el producto en forma de un solido de color blanco (98 mg, rendimiento del 57 %); EM (IEN) m/z = 576,4.
Ejemplo de referencia 68: Preparacion de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)benzamida en forma de sal de HCl
A la N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida (72 mg, 0,125 mmol) y MeOH (1 ml), se le anadio HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agito durante 3 h. El solido se filtro y se lavo con eter para dar el producto en forma de un solido de color blanco (73 mg, rendimiento = 95 %); EM (IEN) m/z = 576,4.
Ejemplo de referencia 69: Preparacion de clorhidrato de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea
A una solucion en agitacion del acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 pl, 1,782 mmol), HbTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 1-metilpiperazina (132 pl, 1,188 mmol) para dar 1-(4-(4,6-dimorfolin-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea en forma de un solido de color blanco (95 mg, rendimiento del 54 %); EM (IEN) m/z = 588,4.
A una 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea (70 mg, 0,119 mmol) y MeOH (1 ml), se le anadio HCl 4 N en dioxano (1 ml), se agito durante 3 h. El solido se filtro y se lavo con eter para dar el producto en forma de un solido de color blanco (74 mg, rendimiento = 100 %).
Ejemplo de referencia 70: Preparacion de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida
A la solucion en agitacion del acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 pl, 1,782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de nMp se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con metilamina (594 pl, solucion 2 M en THF) para dar el producto en forma de un solido de color blanco (118 mg, rendimiento del 77 %); EM (IEN) m/z = 519,3.
Ejemplo de referencia 71: Preparacion de clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-
2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida
A la solucion en agitacion del acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 pl, 1,782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de nMp se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (154 pl, 1,188 mmol) para dar N- (2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida en forma de un solido de color blanco (88 mg, rendimiento del 50 %); EM (IEN) m/z = 590,2.
A la N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida (55 mg, 0,127 mmol) y (1 ml) se le anadio HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agito durante 3 h. El solido se filtro y se lavo con eter para dar el producto en forma de un solido de color blanco (70 mg, rendimiento = 88 %).
Ejemplo de referencia 72: Preparacion de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidin-1- carbonil)fenil)urea
A la solucion en agitacion del acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HbTu ( 188 mg, 0,495 mmol) en 1 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 4-(piperidin-4-il)morfolina (67 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HpLC para dar el producto (40,1 mg, rendimiento del 62 %); EM (IEN) m/z = 658,7
Ejemplo de referencia 73: Preparacion de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(quinuclidin-3- il)benzamida
A la solucion de acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se la hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con quinuclidin-3-amina (79 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HPLC para dar el producto (24,3 mg, rendimiento del 40%); EM (IEN) m/z = 614,7
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Ejemplo de referencia 74: Preparacion de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-
1- carbonil)fenil)urea
A la solucion de acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HbTu ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 4-[1-pirrolidinil]piperidina (61 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HPLC para dar el producto en forma de un solido de color blanco (37 mg, rendimiento del 58 %); EM (IEN) m/z = 642,7
Ejemplo de referencia 75: Preparacion de 1-(4-(1,4-bipiperidin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea
A la solucion de acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HbTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 1,4'-bipiperidina (67 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HPLC para dar el producto en forma de un solido de color blanco (39 mg, rendimiento del 60%); EM (IEN) m/z = 656,8.
Ejemplo 76: Preparacion de 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea
A la solucion de acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HbTu ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con N,N-dimetilpiperidin-4-amina (51 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HPLC para dar el producto (30,6 mg, rendimiento del 52%); EM (IEN) m/z = 616.
Ejemplo de referencia 77: Preparacion de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-
carbonil)fenil)urea
A la solucion de acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HbTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con piperazina (34 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HPLC para dar el producto (17,2 mg, rendimiento del 30%); EM (IEN) m/z = 573,6
Ejemplo de referencia 78: Preparacion de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-
il)acetil)fenil)urea
A la solucion de acido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 pl, 0,594 mmol), HbTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con piridin-2-ilmetanamina (43 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporo y se purifico por HPLC para dar el producto (9 mg, rendimiento del 15%); EM (IEN) m/z = 596,6.
Preparacion de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
A una solucion de cloruro cianurico (2,00 g, 10,85 mmol) en acetona (20 ml) y agua (10 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,46 g, 9,76 mmol) en NaHCO3 acuoso, saturado (25 ml) y acetona (25 ml) a traves de un embudo adicion durante 15 minutos. La reaccion se agito a 0 °C durante 2 horas, despues se filtro para recoger un precipitado de color blanco. El precipitado se lavo con agua (25 ml) y se seco. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (30:70 acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3- (4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,55 g) en forma de un solido de color blanco.
Procedimiento para preparar 3-(4-cloro-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano:
A una solucion de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,085 g, 0,33 mmol) y Na2CO3 (0,041 g, 0,39 mmol) en acetona (1 ml) y agua (1 ml), se le anadio la amina deseada (0,36 mmol). La solucion se calento a 55 °C y se agito durante 2 horas, despues se concentro para proporcionar la amino-triazina en bruto, que se uso directamente sin purificacion. Siguiendo este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos.
3-(4-cloro-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (310,3, M+H)
3- (4-cloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (296,3, M+h)
2- (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)etilcarbamato de t-butilo (385,3, M+H)
2- (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol (286,3, M+H)
4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina (318,3, M+H) 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-ciclohexil-1,3,5-triazin-2-amina (324,3, M+H)
3- (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de t-butilo (397,3, M+H) Procedimiento para preparar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una suspension de cloruro de bis-amino triazina (0,33 mmol) en tolueno (2 ml), etanol (2 ml) y Na2CO3 acuoso 2 M
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(0,700 ml) en un vial de microondas se rocio con N2 durante 5 minutos. Se anadieron Pd(PPh3)4 (0,021 mg, 0,018 mmol) y pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (0,094 mg, 0,43 mmol) y el vial se cerro hermeticamente y se calento a 110 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio y se filtro a traves de Celite™. La torta de filtro se lavo con acetato de etilo y el filtrado se lavo con salmuera, se seco y se concentro. El material en bruto se purifico por HPLC (sistema Waters, CH3CN al 5-70 % en H2O p/NH4OH al 0,05 %) para proporcionar los compuestos de triazina sustituidos con arilo. Siguiendo este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos. 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (367,4, M+H) 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (353,3, M+h)
2- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol; (343,3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina; (375,3, M+H) 4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-ciclohexil-1,3,5-triazin-2-amina; (381,4, M+H)
3- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de t-butilo; (454,4, M+H).
Procedimiento para preparar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(piridin-4-il)urea:
Se preparo una solucion de trifosgeno (0,034 mg, 0,114 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Se anadio una solucion del derivado de triazin anilina deseada (0,23 mmol) en CH2Ch (1 ml) y trietilamina (0,095 ml, 0,68 mmol) y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues, se anadio una solucion de 4- aminopiridina (0,043 mg, 0,46 mmol) en THF (1 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, despues se concentro y se purifico por HPLC (sistema Waters, CH3CN al 5-70 % en H2O p/NH4OH al 0,05%) para proporcionar los derivados de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sustituido)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea. Se prepararon los siguientes compuestos. por este procedimiento:
Ejemplo de referencia 79: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 487,2, M+H.
Ejemplo de referencia 80: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 474,2, M+H.
Ejemplo de referencia 81: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea
A una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) en cloruro de metileno a 0 °C se le anadieron trifosgeno (0,25, 0,84 mmol) y Et3N ( 3 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos a 0 °C. Despues, se anadio a la mezcla 1-(4-aminofenil)etanol (0,10 g, 0,73 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro. El residuo se disolvio en DMSO y se coloco en HPLC usando un tampon de acetonitrilo/TFA para dar 48 mg (24 %) de [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea. M+H 506,4.
Ejemplo de referencia 82: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0,73 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el
ejemplo de referencia 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea se aislo por purificacion HPLC. Rendimiento: 60 mg, 27 %; EM (IEN) m/z = 477,3.
Ejemplo de referencia 83: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-aminofenilmetanol (100 mg, 0,81 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 58 mg, 26 %; EM (IEN) m/z = 492,3.
Ejemplo de referencia 84: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-aminofenol (89 mg, 0,81 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 62 mg, 16%; EM (IEN) m/z = 478,2.
Ejemplo de referencia 85: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-trifluorometilanilina (100 mg, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4- (4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 25 mg, 13 %; EM (IEN) m/z = 430,2.
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Ejemplo de referencia 86: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-[2,2,2-trifluoro-1- hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-trifluorometilanilina (140 mg, 0,40 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}urea se aislo por purificacion HPLC. Rendimiento: 40 mg, 16 %; EM (IEN) m/z = 628,3.
Ejemplo de referencia 87: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mmol) y 2-amino-5-
trifluorofenilpiridina (100 mg, 0,61 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 10 mg, 4,1%; EM (IEN) m/z = 531,3.
Ejemplo de referencia 88: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mmol) y 1-(3-aminofenil)etanol (100 mg, 0,73 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1- [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 10 mg, 4,1%; EM (IEN) m/z = 531,3.
Ejemplo de referencia 89: Preparacion de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilurea
Etapa 1: Preparacion de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina:
A una solucion en agitacion del derivado de dicloromonomorfolino de 1,3,5-triazina (2,0 g, 8,5 mmol) en cloruro de metileno 200 ml, se le anadio 3S-3-metilmorfolina (0,85 g, 8,5 mmol) combinado con dos equivalentes de trietilamina, 1,7 ml de manera gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivo con agua. La capa acuosa se lavo bien con agua; se seco sobre MgSO4 anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo obtenido se trituro con eter dietilico/hexano (1:1) y se filtro. El solido se uso sin purificacion adicional. (1,0 g, rendimiento del 40%). M+H 357,3.
Etapa 2: Preparacion de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina:
Una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina (1,26, 4,2 mmol), una solucion de carbonato sodico (2 M, 2 ml), tetraquis paladio trifenilfosfina 70 mg (cantidad catalftica) y pinacol ester del 4- aminofenil boronico (1,37 g, 6,3 mmol) en DME (100 ml) se calento a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporo, el residuo se volvio a disolver en cloruro de metileno y se filtro a traves de Celite™. El disolvente se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo primero con 26/4 de hexanos/acetato de etilo, despues se incremento a 1/1 de hexanos acetato de etilo para dar 1,0 de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (rendimiento del 71 %); M+H 357,2.
Etapa 3: Preparacion de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea:
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 4- aminopiridina (100 mg, y siguiendo 1,06 mmol} y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea por purificacion HPLC. Rendimiento: 125 mg, 60%; EM (IEN) m/z 477,3.
Ejemplo de referencia 90: Preparacion de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 4- (1-hidroxietil)anilina (137 mg, 1 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 125 mg, 60%; EM (IEN) m/z 519,6
Ejemplo de referencia 91: Preparacion de 1-[4-(2-hidroximetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 4- aminofenilmetanol (0,10 g, 0,81 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4-(2-hidroximetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea por purificacion HPlC. Rendimiento: 55 mg, 16 %; EM (IEN) m/z 506,3.
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Ejemplo de referencia 92: Preparacion de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- (2-metilpiridin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 2- metil-4-aminopiridina (0,10 g, 0,92 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea por purificacion HPLC. Rendimiento: 75 mg, 36%; EM (IEN) m/z 491,3.
Ejemplo de referencia 93: Preparacion de 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 1- (4-aminofenil)etanol (126 mg, 0,92 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 8l, se aislo 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea por purificacion HPLC. EM (IEN) m/z 519,6.
Ejemplo de referencia 94: Preparacion de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: A una solucion en agitacion de isopropanol (250 mg, 4,1 mmol) en THF seco (50 ml) a -78 °C, se le anadio lentamente n-butillitio (2,6 ml, solucion 1,6 mol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y se anadio una solucion de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,00 g, 4,25 mmol) en THF a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y se inactivo con agua y se extrajo con DCM. El producto en bruto obtenido se llevo a la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 2: Un mezcla de 4-(cloro-6-isopropoxil-1,2,3-triazin-2il)morfolina (en bruto) de (2,91 g, 11,27 mmol), pinacol ester del acido 4-amino-fenilboronico (3,59 g, 16,4 mmol), tetraquis paladio trifenilfosfina (120 mg de cantidad catalftica) y una solucion de carbonato sodico (2 M, 2 ml) se sometio a reflujo en DME (100 ml) durante 24 horas. El disolvente se retiro y el residuo se volvio a disolver en cloruro de metileno y se filtro a traves de Celite™. El disolvente se evaporo y el residuo se sometio a cromatograffa cobre gel de sflice eluyendo primero con 26:4 de hexano:acetato de etilo, despues se incremento a 1/1 de hexanos acetato de etilo para dar 0,65 g (rendimiento del 18 %) de 4-(4-isopropoxi-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316,3.
Etapa 3: Comenzando a partir de 4-(4-isopropoxi-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,44 mmol) y 4- aminopiridina (100 mg, 1,06 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aislo 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea por purificacion HPLC. Rendimiento: 15 mg, 7,8%; EM (IEN) m/z = 436,3.
Ejemplo de referencia 95: Preparacion de 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino}benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(4-isopropoxi-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (1,3 g, 4,1 mmol), trietilamina (2 ml) y 4- carbometoxi-fenilisocianato (1451 mg, 8,2 mmol) se agito durante 48 horas y se inactivo con agua y se lavo bien. La capa organica se seco y se filtro. Se cromatograffa en columna eluyendo inicialmente con acetato de etilo al 10 %:hexano y mas tarde con acetato de etilo al 40 %:hexano. Solido de color blanco; 600 mg, 30%; EM (IEN) m/z 492,5.
Ejemplo de referencia 96: Preparacion de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea
Comenzando a partir de acido metil 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]
carbamoil}amino)benzoico (160 mg, 0,33 mmol) y 4-metilpiperazina, siguiendo el procedimiento como se indica en el Experimental, 71, se aislaron 80 mg (rendimiento del 44 %) del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z 281,2.
Ejemplo de referencia 97: Preparacion de 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
Comenzando a partir de acido metil 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]
carbamoil}amino)benzoico (200 mg, 0,42 mmol) y 4-amino-1-metilpiperidina, siguiendo el procedimiento como se indica en el Experimental 71, se aislaron 65 mg (rendimiento del 27%) del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z 574,68.
Ejemplo de referencia 98: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg 0,40 mmol) y 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, se aislaron 20 mg (rendimiento del 10 %) del compuesto final en forma de un solido. EM (IEN) m/z = 483,4
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Ejemplo de referencia 99: Preparacion de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- (1-metilpiperidin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,140, 0,39 mmol) y 4- amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se preparo el producto del fftulo y se purifico por HPLC. Rendimiento: 120 mg, 40%; 497,4.
Ejemplo de referencia 100: Preparacion de 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}- 3-piridin-4-il-urea
Etapa 1: Preparacion de 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
En un matraz de tres bocas equipado con nitrogeno se disolvieron 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (610 mg, 2,6 mmol), tributildihidropiranilestannano (1,45 g, 3,89 mmol, 1,5 equiv.) y (Ph3P)2PdCl2 (150 mg, 0,21 mmol, 0,1 equiv.) en dioxano anhidro (5 ml). La mezcla de reaccion se calento en agitacion a 90 °C durante 16 h. Para la purificacion se anadio gel de sflice (10 g) a la mezcla y el disolvente se retiro para dejar adsorber el producto sobre el gel de sflice. El tapon de gel de sflice se coloco sobre una columna y la mezcla se sometio a cromatograffa ultrarrapida con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar despues de la retirada del disolvente el producto en forma de un solido de color blanquecino (345 mg = rendimiento del 47 %); EM (IEN) m/z 281.
Etapa 2: Preparacion de 4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
A un tubo de procesamiento de microondas se le anadieron dimetoxietano (4 ml), Na2CO3 acuoso (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 equiv.), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0,088 mmol), ester o acido 4-anilinoboronico (581 mg, 2,65 mmol, 1,5 equiv.) y la 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (500 mg, 1,76 mmol) y el recipiente se cerro hermeticamente. La mezcla se calento a 140 °C durante 60 minutos. Los disolventes se destilaron y el compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) y despues CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:0,1) para dar el producto como un solido de color blanquecino (520 mg, rendimiento del 87 %); EM (IEN) m/z 340,2
Etapa 3: Preparacion de 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilurea:
A una solucion en agitacion de trifosgeno (140 mg, 0,47 mmol) en CH2O2 (6 ml) se le anadio 4-[4-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,59 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min y se anadieron 4-aminopiridina (166 mg, 1,77 mmol) y NEt3 (814 pl, 5,89 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h adicional. Los disolventes se destilaron y la mezcla en bruto se purifico por HPLC- semi-prep (procedimiento-TFA) para dar 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3- piridin-4-ilurea (75 mg, rendimiento del 22 %); EM (IEN) m/z 460
Ejemplo de referencia 101: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3- piridin-4-il-urea
Se suspendieron 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (130 mg, 0,28 mmol) y Pd-C (10 %, humedo) (113 mg) en metanol/THF/CH2Cl2 (4:1:1) (30 ml) y se hidrogeno (a 1 presion de 1 atm) durante 3 h. Despues de que se completara, el catalizador se retiro por filtracion sobre Celite™ y los disolventes se retiraron al vado para obtener el producto en bruto, que se purifico por HPLC-semi-prep (procedimiento-TFA), para dar (32 mg = rendimiento del 20%) de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-
[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea; EM (IEN) m/z 462.
Ejemplo de referencia 102: Preparacion de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-
[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea
Etapa 1: Preparacion de 3-(4-Chloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano:
En un matraz de tres bocas equipado con una barra de agitacion en una atmosfera de N2, se suspendio tropina (1 g, 4,24 mmol) en THF (anhidro) (15 ml). La mezcla se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota BuLi (2 M en THF) (5,53 ml, 1,2 equiv.) y la mezcla se dejo calentar a 25 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion, se le anadio 2,4,- dicloro-6-morfoiin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4,24, mmol) y se dejo agitar durante toda una noche. Durante el tratamiento, se anadio eter (100 ml). La capa organica se lavo con agua (20 ml ) y salmuera (20 ml) y se seco sobre MgSO4. Se filtro y los disolventes se retiraron para obtener un aceite incoloro. La purificacion adicional por cromatograffa ultrarrapida usando CH2Cl2/MeOH/NH3 (15:1:0,1) dio el producto en forma de un solido de color blanco (600 mg, rendimiento del 42 %); EM (IEN) m/z 340
Etapa 2: Preparacion de 4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
A un tubo de procesamiento de microondas se le anadieron dimetoxietano (4 ml), Na2CO3 acuoso (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 equiv.), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0,074 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (482 mg, 2,21 mmol, 1,5 equiv.) y el 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (500 mg, 1,47 mmol) y el recipiente se cerro hermeticamente. La mezcla se calento a 140 °C durante 60 minutos. Los
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disolventes se destilaron y el compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) y despues con CH2Cl2/MeoH/NH3 (10:1:0,1) para dar el producto como un solido de color blanquecino (300 mg, rendimiento del 51 %); EM (IEN) m/z 369.
Etapa 3: Preparacion de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-
4-il-urea:
A una solucion en agitacion de trifosgeno (60 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le anadio 4-[4-(8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (100 mg, 0,25 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min y se anadieron 4-aminopiridina (70 mg, 0,75 mmol) y NEt3 (346 pl, 2,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h adicional. Los disolventes se retiraron y la mezcla en bruto se purifico por HPLC-semi-prep (procedimiento-NH3) para dar 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-
[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (28 mg, rendimiento del 22 %); EM (IEN)m/z 517.
Ejemplo de referencia 103: Preparacion de 4-(3-{4-[4-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-
[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida
A una solucion en agitacion de trifosgeno (120 mg, 0,40 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le anadio 4-[4-(8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,5 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min y se anadieron 4-aminobenzamida (204 mg, 1,5 mmol) y NEt3 (692 pl, 5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h adicional. Los disolventes se retiraron y la mezcla en bruto se purifico por HPLC-semi-prep (procedimiento-NH3) para dar 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-
[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida (42 mg, rendimiento del 15 %)EM (IEN) m/z 559.
Ejemplo de referencia 104: Preparacion de ferc-butil ester del acido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)- fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-carboxflico
Etapa 1: Preparacion de ferc-butil ester del acido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1- carboxflico:
A una solucion de la sal de HCl de ferc-butil ester del acido 3-aminometil-azetidin-1-carboxflico (945 mg, 4,24 mmol) y NEt3 (856 mg, 8,48 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le anadio una suspension de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-
[1.3.5] triazina (996 mg, 4,24 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 0 °C y se dejo calentar a 20 °C y se agito durante 1-4 h para llevar la reaccion a la finalizacion. Se anadio gel de sflice (20 g) a la mezcla de reaccion y el disolvente se retiro asf que el producto se adsorbio sobre el gel de sflice. El tapon de gel de sflice se coloco en la parte superior de una columna para purificar por cromatograffa ultrarrapida usando CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:01) como eluyente. Despues de unificar la fraccion del producto y la evaporacion del disolvente, se obtuvo el producto (750 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un solido de color amarillo; EM (IEN) m/z 385
Etapa 2: Preparacion de ferc-butil ester del acido 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}- azetidin-1-carboxflico:
A un tubo de procesamiento de microondas se le anadieron dimetoxietano (15 ml), Na2CO3 acuoso (2 molar) (4 ml, 8 mmol, 2 equiv.), (Ph3P)4Pd (317 mg, 0,55 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (1,81 g, 8,30 mmol, 1,5 equiv.) y ferc-butil ester del acido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1- carboxflico (1,3 g, 5,53 mmol) y el recipiente se cerro hermeticamente. La mezcla se calento a 140 °C durante 60 minutos. Los disolventes se retiraron y el compuesto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) y despues CH2Cl2/MeOH/NH3 (15:1:0,1) para dar el producto en forma de un solido de color blanquecino (1,3 g, rendimiento del 53 %).
EM (IEN) m/z = 442
Etapa 3: Preparacion de ferc-butil ester del acido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenilH1,3,5]triazin-2- ilamino}-metil)-azetidin-1-carboxflico
A una solucion en agitacion de trifosgeno (269 mg, 0,90 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le anadio ferc-butil ester del acido 3-{[4-(4-Amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1-carboxflico (500 mg, 1,13 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min y se anadieron 4-aminopiridina (319 mg, 3,39 mmol) y NEt3 (1,56 ml, 11,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h adicional. Los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio y la mezcla en bruto se purifico por HPLC-prep (procedimiento-TFA) para dar ferc-butil ester del acido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-carboxflico (150 mg, rendimiento del 16 %); EM (IEN) m/z 562.
Ejemplo de referencia 105: Preparacion de 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)- 3-piridin-4-il-urea
Se disolvio ferc-butil ester del acido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)- azetidin-1-carboxflico (100 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) y se anadio TFA (1 ml). Se agito durante 16 h a 25 °C y despues los disolventes se retiraron a presion reducida y el residuo se trato con acetonitrilo/MeOH (1:1) (2 ml) para
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obtener un solido de color blanco, que se recogio por filtracion para obtener el producto como una sal de bis-TFA (59 mg, rendimiento del 46 %). EM (IeN) m/z 462.
Ejemplo de referencia 106: Preparacion de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-
1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparo 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con Lowik, D.W.P.M. y Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem. 2001,2825-2839.
Etapa 1: Preparacion de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo:
A una solucion de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,49 g, 3,3 mmol) en agua (18 ml) se le anadio una suspension de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,0 mmol) en acetona (aproximadamente 10 ml). La suspension se agito magneticamente mientras que se anadfa carbonato sodico solido (0,70 g, 6,6 mmol) en una sola porcion. La mezcla se agito durante dos horas mientras que se calentaba en un bano de aceite a 70 - 75 °C. Despues de dejarse enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el compuesto del tftulo se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado.
EM (ES+) 411,0, 412,3 (M+H) +
Etapa 2: Preparacion de 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo:
Una suspension de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (1,0 g, 2,4 mmol), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (0,69 g, 3,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,28 g, 0,24 mmol) en una solucion 2 M, acuosa de carbonato sodico (3 ml) y 1:1 de etanol/tolueno (12 ml) se irradio en el microondas a 120 °C durante 1 hora. Despues de enfriarse, la mezcla bifasica se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solucion acuosa, saturada de cloruro sodico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. a sequedad a presion reducida para dar el compuesto del tftulo.
EM (ES+) 468,1 (M+H) +
Etapa 3: Preparacion de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo:
Se disolvio 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo en bruto (aprox. 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y despues se trato secuencialmente con trifosgeno (0,30 g, 1,0 mmol) y trietilamina (2 ml). Despues de 5 minutos, la mezcla se trato con una solucion de 4-aminopiridina (0,53 g, 5,6 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla se concentro a presion reducida para dar 4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, una muestra de la que se purifico HPLC de fase inversa para dar un compuesto del tftulo puro.
EM (ES+) 588,2 (M+H) +
Ejemplo de referencia 107: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Se recogio 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo en bruto (aprox. 1,4 mmol) en diclorometano (20 ml) y se trato con acido trifluoroacetico (5 ml). La mezcla se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio eter dietflico para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal di-TFA solida, que se recogio por filtracion y se seco en vado domestico; EM (ES+) 488,1 (M+H) +
Ejemplo de referencia 108: Preparacion de 1-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Se calento 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea- 2TFA (115 mg) en 1:1 de acido formico al 98 % y formalina al 37 % (4 ml) a 75 °C durante 90 minutos, despues se concentro a sequedad y se purifico en HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de su sal di-TFA; EM (ES+) 502,3 (M+H) +
Ejemplo de referencia 109: Preparacion de 1-{4-[4-(4-benzilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (130 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (0,10 ml) se trato con benzaldehfdo (0,10 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sodico (80 mg). La mezcla se concentro a sequedad y se purifico sobre HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal di-TFA; EM (ES+) 578,3 (M+H) +.
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Ejemplo de referencia 110: Preparacion de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-
1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (150 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (0,12 ml) se trato con 3-piridincarboxaldehndo (0,1 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sodico (80 mg). La mezcla se concentro a sequedad y se purifico sobre HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal tri-TFA; EM (ES+) 579,3 (M+H) +
Ejemplo de referencia 111: Preparacion de 1-{4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (230 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (1 ml), se trato con cloruro de acetilo. La mezcla se concentro a sequedad y se purifico en HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal TFA; EM (ES+) 530,3 (M+H) +.
Ejemplo de referencia 112: Preparacion de 1-(4-{4-[4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-1-il]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (64 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (1 ml) se trato con clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (100 mg). La mezcla se calento con un pistola de calor, despues se concentro a sequedad y se purifico en HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de su sal di-TFA; Em (ES+) 573,3 (M+H) +.
Ejemplo de referencia 113: Preparacion de 1-{4-[4-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1,3.5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (100 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (1 ml), se trato con cloruro de isonicotinoilo (100 mg). La mezcla se concentro a sequedad y se purifico sobre HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal di-TFA; EM (ES+) 593,1 (M+H) +
Ejemplo de referencia 114: Preparacion de 4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(4-[(piridin-4- ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de metilo
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (75 mg) en diclorometano (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y trietilamina (1 ml) se trato con cloroformiato de metilo (0,10 ml). La mezcla se concentro a sequedad y se purifico en RP-HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal TFA. EM (ES+) 546,3 (M+H) +
Ejemplo de referencia 115: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Etapa 1: Preparacion de 1-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
A agua enfriada con hielo agitada magneticamente (72 ml) se le anadio una solucion de cloruro cianurico (2,2 g, 12 mmol) en acetona (48 ml), seguido de clorhidrato de monohidrato de piperidona (1,8 g, 12 mmol) en forma de una suspension en acetona (20 ml) y agua (10 ml). A la mezcla se le anadio una suspension de hidrogenocarbonato sodico (2,2 g, 24 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agito a 0 °C durante dos horas. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado.
EM (ES+) 248,8 (M+H)+
Etapa 2: Preparacion de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
A una solucion acuosa de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (66 ml) se le anadio 1-(4,6-dicloro-1,3.5- triazin-2-il)piperidin-4-ona (2,7 g, 11 mmol) en forma de una suspension en acetona (40 ml). A la mezcla se le anadio carbonato sodico solido (2,5 g, 24 mmol). La suspension se agito a 80 °C durante dos horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado; EM (ES+) 324,4 (M+H)+
Etapa 3: Preparacion de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
Una suspension de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1,0 g, 3,1 mmol), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (1,0 g, 4,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,20 g, 0,17 mmol) en una solucion 2 M, acuosa de carbonato sodico (3 ml) y 1:1 de etanol/tolueno (12 ml) se irradio en el microondas a 120 °C durante 1 hora. Despues de enfriarse, la mezcla bifasica se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solucion acuosa, saturada de cloruro sodico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presion reducida para dar el compuesto del tftulo en forma de una espuma de color amarillo dorado.
EM (ES+) = 381,6 (M+H)+
Etapa 4: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-
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(piridin-4-il)urea:
Una mezcla de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona en bruto (aprox. 3,1 mmol) y trietilamina (4 ml) en diclorometano (30 ml) se trato con trifosgeno (0,71 g, 2,4 mmol). Despues, la mezcla se trato con una solucion de 4-aminopiridina (1,8 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se concentro a sequedad a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de su sal TFA. EM (ES+) 501,2 (M+H)+
Ejemplo de referencia 116: Preparacion de 1-{4-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (56 mg) se recogio en metanol/tetrahidrofurano (1:1,6 ml) y la mezcla se trato a 0 °C con borohidruro sodico (10 mg). Despues de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentro hasta un residuo, que despues se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal TFA.; EM (ES+) 503,0 (M+H)+
Ejemplo de referencia 117: Preparacion de 1-(4-{4-[4-(benzilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-1,3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-yl)urea-TFA (85 mg) en diclorometano (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trato con bencilamina (0,030 ml), seguido de acido acetico glacial (0,016 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (89 mg). Despues de que se completara la reaccion, se anadio metanol y la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal di-TFA.
EM (ES+) 592,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 118: Preparacion de 1-(4-{4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se trato con metilamina (solucion 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,16 ml), seguido de acido acetico glacial (0,009 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (51 mg). Despues de que se completara la reaccion, se anadio metanol y la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal di-TFA; EM (ES+) 516,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 119: Preparacion de 1-(4-{4-[4-(etilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se trato con etilamina (solucion 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,16 ml), seguido de acido acetico glacial (0,009 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (51 mg). Despues de que se completara la reaccion, se anadio metanol y la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo como su sal di-TFA; EM (ES+) 530,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 120: Preparacion de 1-{4-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
El compuesto del tftulo se preparo por el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 118, haciendo reaccionar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea-TFA (50 mg) con N,N-dimetiletilenediamina (0,026 ml) y se purifico por HPLC y se aislo como su sal tri-TFA; EM (ES+) 573,7 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 121: Preparacion de 1-{4-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Haciendo reaccionar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) con 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,030 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se menciona en el Experimental 118, se aislo el compuesto del tftulo como su sal tri-TFA; EM (ES+) 599,8 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 122: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Haciendo reaccionar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (40 mg) y 1-metilpiperazina (0,050 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, se aislo el compuesto del tftulo despues de la purificacion HPLC como su sal tri-TFA; EM (ES+) 585,9 (M+H)+
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Ejemplo de referencia 123: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(2- hidroxietilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pindin-4-il)urea
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y etanolamina (0,020 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, el compuesto del tftulo se aislo su sal di-TFA despues de la purificacion HPLC. EM (ES+) 546,7 (M+H)+
Ejemplo de referencia 124: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(2-
morfolinoetilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Comenzando a partir de1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y 1-(2-aminoetil)morfolina (0,031 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, se aislo el compuesto del tftulo como su sal tri-TFA despues de la purificacion HPLC; EM (ES+) 615,9 (M+H)+
Ejemplo de referencia 125: Preparacion de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4- ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de metilo
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y clorhidrato de ester metflico de glicina (20 mg) y trietilamina (10 gotas) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118 el compuesto del tftulo se aislo como su sal di-TFA despues de la purificacion HPLC; EM (ES+) 574,8 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 126: Preparacion de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-
ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetamida
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopipendin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y clorhidrato de glicinamida (18 mg) y trietilamina (10 gotas) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118 el compuesto del tftulo se aislo como su sal di-TFA despues de la purificacion HPLC; EM (ES+) 559,8 (M+H)+
Ejemplo de referencia 127: Preparacion de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-
ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de ferc-butilo
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea-TFA (60 mg) y clorhidrato de ferc-butil ester de glicina (33 mg) y trietilamina (10 gotas) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, el compuesto del tftulo se aislo como su sal di-TFA despues de la purificacion HPLC; EM (ES+) 616,9 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 128: Preparacion de acido 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4- ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetico
Se trato 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4- ilamino)acetato de ferc-butilo (28 mg) en diclorometano (3 ml) con acido trifluoroacetico (1 ml) y despues se concentro a sequedad para dar el compuesto del tftulo como su sal TFA.
EM (ES+) 560,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 129: Preparacion de 4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]anilina; EM (ES+) 399,47 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 130: Preparacion de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (ES+) 519,58 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 131: Preparacion de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (ES+) 519,58 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 132: Preparacion de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-fenilurea; EM (ES+) 518,59 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 133: Preparacion de 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (ES+) 561,66 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 134: Preparacion de 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (ES+) 543,60 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 135: Preparacion de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; EM (ES+) 533,61 (M+H)+
Ejemplo de referencia 136: Preparacion de 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
morfoMn-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (ES+) 513,62 (M+H)+
Ejemplo de referencia 137: Preparacion de 1-[4-(4-morfoNn-4-N-6-quinoNn-3-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-piridin-4- ilurea
HRMS: calc. para C28H24N8O2 + H+, 505,20950; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 505,2098;
HRMS: calc. para C28H24N8O2 + H+, 505,20950; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 505,2095;
Ejemplo de referencia 138: Preparacion de 2-(difluorometN)-1-(4,6-di-8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-iM,3,5-triazin-
2- il)-1H-benzimidazol
Una solucion de cloruro cianurico (922 mg, 5 mmol) en acetona (5 ml) se anadio a hielo. Despues se anadio una solucion de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (750 mg, 5 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en acetona acuosa. Despues de 20 min el precipitado se recogio para dar 1,0 g de un polvo de color blanco que fue una mezcla 7:3 de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 3,3'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4- diil)bis(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano). El tratamiento de la mezcla (400 mg) con 2-(difluorometil)-1 H- benzo[d]imidazol (146 mg, 0,87 mmol) y K2CO3 (967 mg, 7 mmol) en DMF (2,5 ml) durante 18 horas, seguido de la adicion de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (150 mg) dio, despues de 1 h, 3,3'-(6-(2-(difluorometil)-1 H- benzo[d]imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) despues de la purificacion por HPLC. (M+H) 475.
Ejemplo de referencia 139: Preparacion de 2-(difluorometN)-1-[4-morfoNn-4-N-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-
1.3.5- triazin-2-il]-1H-benzimidazol
A una solucion en agitacion de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) (2,61 g, 10 mmol) en acetona/hielo, se le anadieron morfolina (900 mg, 12 mmol) y trietilamina (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido de color blanco separado se filtro y se lavo con agua. El producto en bruto obtenido fue lo suficientemente puro y se llevo a la siguiente etapa sin purificacion. El tratamiento de la mezcla (270 mg. 0,87 mmol) con 2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (146 mg, 0,87 mmol) y K2CO3 (967 mg, 7 mmol) en DMF (2,5 ml) durante 18 horas dio 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]-1H-benzimidazol despues de la purificacion por HPLC. (M+H) 445.
Ejemplo de referencia 140: Preparacion de 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4- ilurea; pf 212 °C; EM (IEN) m/z 433,3.
Ejemplo de referencia 141: Preparacion de 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; pf 212 °C; EM (IEN) m/z 490,2.
Ejemplo de referencia 142: Preparacion de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 561,6.
Ejemplo de referencia 143: Preparacion de 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
EM (IEN) m/z 575,6
Ejemplo de referencia 144: Preparacion de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoxi)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; Em (IEN) m/z 531,5
Ejemplo de referencia 145: Preparacion de (4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-
3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamato de metilo; EM (IEN) m/z 650,7
Ejemplo de referencia 146: Preparacion de 1-ciclopropil-3-(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-
il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; eM (iEn) m/z 675,8
Ejemplo de referencia 147: Preparacion de N',N'"-{[6-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5-triazin-2,4-diN]di-4,1- fenilene}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea}; EM (IEN) m/z 809,9
Ejemplo de referencia 148: Preparacion de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino] fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 712,8
Ejemplo de referencia 149: Preparacion de 1-(4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea
HRMS: calc. para C23H27N9O2 + H+, 462,23605; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 462,2358.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 150: Preparacion de 1-{4-[4-anilino-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-
3-piridin-3-ilurea
HRMS: calc. para C27H26N8O2 + H+, 495,22515; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 495,2249.
Ejemplo de referencia 151: Preparacion de 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2- piperidin-1-iletil)benzamida
EM (IEN) m/2 308,6; HRMS: calc. para C32H41N9O4 + H+, 616,33543; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 616,3347; HRMS: calc. para C32H41N9O4 + H+, 616,33543; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 616,3354;
Ejemplo de referencia 152: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]urea
EM (IEN) m/z 575,3; HRMS: calc. para C29H34N8O5 + H+, 575,27249; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 575,2722; HRMS: calc. para C29H34N8O5 + H+, 575,27249; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 575,2725.
Ejemplo de referencia 153: Preparacion de 1-(4-{4-[(2-hidroxietil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; Em (IEN) m/z 463,5.
Ejemplo de referencia 154: Preparacion de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,5
Ejemplo de referencia 155: Preparacion de 1-(4-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 532,6.
Ejemplo de referencia 156: Preparacion de 1-(4-{4-[(3-aminopropil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 476,5.
Ejemplo de referencia 157: Preparacion de 1-(4-{4-[(4-ciclopentilpiperazin-1-il)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; eM (IeN) m/z 571,7
Ejemplo de referencia 158: 1-{4-[4-isopropoxi-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilurea; EM (IEN) m/z 462,53
Ejemplo de referencia 159: Preparacion de 1-{4-[4-isopropoxi-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Ejemplo de referencia 160: Preparacion de 1-{4-[4-cloro-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 438,8
Ejemplo de referencia 161: Preparacion de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 391,5
Ejemplo de referencia 162: Preparacion de 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 449,2.
Ejemplo de referencia 163: Preparacion de 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- {4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 584,7
Ejemplo de referencia 164: Preparacion de 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N- (1-metilpiperidin-4-il)benzamida; EM (IEN) m/z 530,63.
Ejemplo de referencia 165: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; EM (IEN) m/z 518,6
Ejemplo de referencia 166: Preparacion de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-
1- il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 516,6.
Ejemplo 167: Preparacion de 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2- il)fenil]urea
HRMS: calc. para C31H39N9O4 + H+, 602,31978; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 602,3192;
Ejemplo de referencia 168: Preparacion de 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; HRMS: calc. para C33H44N10O4 + H+, 645,36198; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 645,3615;
Ejemplo de referencia 169: Preparacion de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 515,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 170: Preparacion de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(2-piperidin-4-NetN)amino]-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 529,65.
Ejemplo de referencia 171: Preparacion de 1-{4-[4-(3-metiNmidazoNdin-1-N)-6-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 487,5
Ejemplo de referencia 172: Preparacion de 1-{4-[4-(3-metNtetrahidropirimidin-1(2H)-N)-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; eM (IeN) m/z 501,6
Ejemplo de referencia 173: Preparacion de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-(2-piperidin-1-Netoxi)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; Em (IEN) m/z 53o,6
Ejemplo de referencia 174: Preparacion de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3- il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 521,58
Ejemplo de referencia 175: Preparacion de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3- il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 618,7.
Ejemplo de referencia 176: Preparacion de (4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3- il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamato de 2-hidroxietilo; EM (IEN) m/z 489,53.
Ejemplo de referencia 177: Preparacion de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3- il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metilurea; EM (IEN) m/z 458,52.
Ejemplo de referencia 178: Preparacion de 1-ddopropN-3-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 484,56.
Ejemplo de referencia 179: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-(4-[(4-pirroNdin-1- ilpiperidin-1 -il)carbonil]fenil}urea
EM (IEN) m/z 642,4; HRMS: calc. para C34H43N9O4 + H+, 642,35108; encontrado (IEN-FTMS, [M+H]1+), 642,3491;
Ejemplo de referencia 180: Preparacion de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-6-(piperidin-3-Nmetoxi)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 516,61
Ejemplo de referencia 181: Preparacion de 1-{4-[4-(4-aminobutoxi)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 490,57
Ejemplo de referencia 182: Preparacion de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-6-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; Em (IEN) m/z 530,63
Ejemplo de referencia 183: Preparacion de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 516,61
Ejemplo de referencia 184: Preparacion de acido 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; EM (IEN) m/z 476,53
Ejemplo de referencia 185: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; EM (iEn) m/z 562,6
Ejemplo de referencia 186: Preparacion de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 433,5
Ejemplo de referencia 187: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; EM (IEN) m/z 548,67
Ejemplo de referencia 188: Preparacion de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 490,56.
Ejemplo de referencia 189: Preparacion de 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C24H26N8O3 + H+, 475,22006; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 475,2201.
Ejemplo de referencia 190: Preparacion de 1-{4-[4-(metilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 432,49.
Ejemplo de referencia 191: Preparacion de 1-{4-[4-(etilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 446,52
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 192: Preparacion de 1-{4-[4-(dimetNamino)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 446,52.
Ejemplo de referencia 193: Preparacion de 1-{4-[4-(isopropilamino )-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 460,54
Ejemplo de referencia 194: Preparacion de 1-{4-[4-(dietilamino)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,57.
Ejemplo de referencia 195: Preparacion de acido 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-
2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; pf 204 °C; EM (IEN) m/z 476,2;
Ejemplo de referencia 196: Preparacion de H4-(4-azetidin-1-N-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-f4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; pf 170 °C; EM (IEN) m/z 558,2.
Ejemplo de referencia 197: Preparacion de 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
EM (IEN) m/z 280,7;
Ejemplo de referencia 198: Preparacion de 4-({[4-(4-butil-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]carbamoN}amino)-N- [2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
Ejemplo de referencia 199: Preparacion de 1-{4-[4-(1-etoxivinN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenN}-3-piridin-4- ilurea; EM (IEN) m/z 447,499.
Ejemplo de referencia 200: Preparacion de 1-{4-[4-(2-metoxietoxi)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenN}-3-piridin-4- ilurea
HRMS: calc. para C22H25N7O4 + H+, 452,20408; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 452,2047;
Ejemplo de referencia 201: Preparacion de 1-(dietilcarbamoN)-4-[({4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]piridinio
HRMS: calc. para C30H38N9O4 + H+, 589,31195; encontrado (IEN, [M+H]+), 589,3035;
Ejemplo de referencia 202: Preparacion de 1-(4-{4-[etN(metN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 460,54.
Ejemplo de referencia 203: Preparacion de 1-{4-[4-(sec-butilamino)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,57.
Ejemplo de referencia 204: Preparacion de 1-{4-[4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; Em (iEn) m/z 492,54.
Ejemplo de referencia 205: Preparacion de 1-(4-{4-[bis(2-hidroxietN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 506,57
Ejemplo de referencia 206: Preparacion de 1-(4-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabicido[2.2.1]hept-2-il]-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; eM (IEN) m/z 499,58.
Ejemplo de referencia 207: Preparacion de 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 592,71.
Ejemplo de referencia 208: Preparacion de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin-1-Nfenil)amino]-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 578,68.
Ejemplo de referencia 209: Preparacion de 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 419,406
Ejemplo de referencia 210: Preparacion de 1-(4-{4-morfoNn-4-il-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-N]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 654,3; HRMS: calc. para C35H43N9O4 + H+, 654,35108; encontrado (IEN-FTMS, [M+H]1+), 654,35129;
Ejemplo de referencia 211: Preparacion de 4-[({4-[4-(2-metoxietoxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo
HRMS: calc. para C25H28N6O6 + H+, 509,21431; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 509,214.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 212: Preparacion de 1-metil-3-(4-(4-[(1-metNetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 397,48.
Ejemplo de referencia 213: Preparacion de 1-ciclopropil-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-
3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 423,52.
Ejemplo de referencia 214: Preparacion de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-(4-[(1-metNetil)amino]-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 427,51.
Ejemplo de referencia 215: Preparacion de 1-(4-{4-[(1-metNetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 460,54.
Ejemplo de referencia 216: Preparacion de 1-(4-{4-[(1-metNetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenN)-3-[6-(4-metNpiperazin-1-il)pmdin-3-il]urea; EM (IEN) m/z 460,54.
Ejemplo de referencia 217: Preparacion de 1-(4-{4-[(1-metNetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 557,70.
Ejemplo de referencia 218: Preparacion de 1-{4-[(2,2-dimetilhidrazino)carbonil]fenN}-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 545,65.
Ejemplo de referencia 219: Preparacion de 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-pirrolidin-1-ilbenzamida; EM (IEN) m/z 571,69.
Ejemplo de referencia 220: Preparacion de 1-{4-[2-(dimetNamino)etoxi]fenil}-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 546,68.
Ejemplo de referencia 221: Preparacion de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 489,58
Ejemplo de referencia 222: Preparacion de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-(4-[(1-metNetil)amino]-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 503,61.
Ejemplo de referencia 223: Preparacion de 1-{4-[4-(1-hidroxietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilurea; EM (IEN) m/z 421,46.
Ejemplo de referencia 224: Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 514,59.
Ejemplo de referencia 225: Preparacion de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 462,51
Ejemplo de referencia 226: Preparacion de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 516,55.
Ejemplo de referencia 227: Preparacion de acido 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico; EM (IEN) m/z 502,53
Ejemplo de referencia 228: Preparacion de 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C26H27N9O2 + H+, 498,23605; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 498,2383;
Ejemplo de referencia 229: Preparacion de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C31H39N9O3 + H+, 586,32486; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 586,3245;
Ejemplo de referencia 230: Preparacion de 1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C28H31N7O4 + H+, 530,25103; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 530,2508;
Ejemplo de referencia 231: Preparacion de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N- [2-(dimetilamino)etil]benzamida; EM (IEN) m/z 546,676.
Ejemplo de referencia 232: Preparacion de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin- 1-il)carbonil]fenil}urea
EM (IEN) m/z 559,4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 233: Preparacion de acido 4-({[4-(4-etN-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; EM (IEN) m/z 448,483
Ejemplo de referencia 234: Preparacion de 1-metN-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C23H30N8O3 + H+, 467,25136; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 467,2525.
Ejemplo de referencia 235: Preparacion de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7-
diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
HRMS: calc. para C27H31N9O3 + H+, 530,26226; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 530,2638;
Ejemplo de referencia 236: Preparacion de 1-[4-(4-etil-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-(4-[(4-metNpiperazin- 1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 531,1.
Ejemplo de referencia 237: Preparacion de N-[2-(dimetNamino)etil]-4-({[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
Ejemplo de referencia 238: Preparacion de 1-(4-{[4-(dimetNamino)piperidin-1-N]carbonN}fenN)-3-[4-(4-etN-6-morfoNn-
4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 558,711
Ejemplo de referencia 239: Preparacion de 1-[4-(4-butil-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-[4-
(hidroximetil)fenil]urea; EM (IEN) m/z 462,554.
Ejemplo de referencia 240: Preparacion de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; EM (IEN) m/z 586,721.
Ejemplo de referencia 241: Preparacion de 1-[4-(4-butil-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-(4-([4-
(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea; EM (IEN) m/z 586,741.
Ejemplo de referencia 242: Preparacion de N-[2-(dimetNamino)etil]-4-({[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; EM (IEN) m/z 532,649.
Ejemplo de referencia 243: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etN]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; EM (IEN) m/z 534,62.
Ejemplo de referencia 244: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etN]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; EM (IEN) m/z 520,60.
Ejemplo de referencia 245: Preparacion de 4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenil]carbamoN}amino)- N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; EM (IEN) m/z 520,60.
Ejemplo de referencia 246: Preparacion de 1-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 532,61.
Ejemplo de referencia 247: Preparacion de 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 546,63.
Ejemplo de referencia 248: Preparacion de 4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)- N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; Em (IEN) m/z 560,66.
Ejemplo de referencia 249: Preparacion de 1-(4-etenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 514,3;
HRMS: calc. para C28H31N7O3 + H+, 514,25611; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 514,2561.
Ejemplo de referencia 250: Preparacion de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
HRMS: calc. para C32H41N9O3 + H+, 600,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 600,3405.
Ejemplo de referencia 251: Preparacion de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; EM (IEN) m/z 621,77.
Ejemplo de referencia 252: Preparacion de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(f[2- (dimetilamino}etil]amino}metil}fenil]urea; eM (IEN) m/z 532,71.
Ejemplo de referencia 253: Preparacion de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N- [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; EM (IEN) m/z 649,82.
5
10
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20
25
30
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40
45
Ejemplo de referencia 254: Preparacion de 1-[4-(4-butN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-{4-[(4-metNpiperazin- 1 -il)metil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 544,728.
Ejemplo de referencia 255: Preparacion de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)urea; EM (IEN) m/z 461,2.
Ejemplo de referencia 256: Preparacion de (1R,4R)-5-(4-morfoNn-4-N-6-{4-[(piridin-4-NcarbamoN)amino]fenN}-1,3,5- triazin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo; pf 192 °C; EM (IEN) m/z 574,3.
Ejemplo de referencia 257: Preparacion de (1R,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetNfenN)carbamoN]amino}fenN)-6-morfoNn-4-N-
1.3.5- triazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo; pf 202 °C; EM (IEN) m/z 615,3;
Ejemplo de referencia 258: Preparacion de 1-(4-{4-[(2-metoxietN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; Em (IEN) m/z 476,54
Ejemplo de referencia 259: Preparacion de 1-{4-[4-{[(1S)-2-hidroxi-1-metNetN]amino}-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (iEn) m/z 476,54.
Ejemplo de referencia 260: Preparacion de 1 -{4-[4-{[(1 R)-2-hidroxi-1-metNetN]amino}-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (iEn) m/z 476,54.
Ejemplo de referencia 261: Preparacion de 1-(4-{4-[(2-hidroxi-1,1-dimetNetN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-
3-N)-1,3,5-triazin-2-N}fenN)-3-piridin-3-Nurea; EM (IEN) m/z 490,57.
Ejemplo de referencia 262: Preparacion de 1-{4-[4-(terc-butNamino)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,57.
Ejemplo de referencia 263: Preparacion de 4-({[4-(4,6-dimorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]carbamoN}amino)-N- (piridin-2-ilmetil)benzamida;
pf 296-298 °C; EM (IEN) m/z 298,6;
HRMS: calc. para C31H33N9O4 + H+, 596,27283; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 596,2724;
HRMS: calc. para C31H33N9O4 + H+, 596,27283; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 596,2728.
Ejemplo de referencia 264: Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-(4- piperazin-1 -ilfenil)urea;
HRMS: calc. para C32H39N9O3 + H+, 598,32486; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 598,3247;
HRMS: calc. para C32H39N9O3 + H+, 598,32486; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 598,3249;
Ejemplo de referencia 265: Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea;
HRMS: calc. para C33H41N9O3 + H+, 612,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 612,3402;
Ejemplo de referencia 266: Preparacion de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C30H38N8O4 + H+, 575,30888; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 575,3088;
HRMS: calc. para C30H38N8O4 + H+, 575,30888; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 575,3089.
Ejemplo de referencia 267: Preparacion de 1-(4-{4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C25H29N7O4 + H+, 492,23538; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 492,2364.
Ejemplo de referencia 268: Preparacion de 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C25H30N8O4 + H+, 507,24628; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 507,2471.
Ejemplo de referencia 269: Preparacion de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N- {4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}benzamida; EM (IeN) m/z 638,773.
Ejemplo de referencia 270: Preparacion de 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 633,821.
Ejemplo de referencia 271: Preparacion de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-
5
10
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20
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30
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40
45
metilpiperidin-4-il)benzamida; EM (IEN) m/z 545,3.
Ejemplo de referencia 272: Preparacion de 4-({[4-(4-butN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]carbamoN}amino)-N- (1-metilpiperidin-4-il)benzamida; EM (IEN) m/z 573,4.
Ejemplo de referencia 273: Preparacion de 1-{4-[4-(6-hidroxi-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 504,551.
Ejemplo de referencia 274: Preparacion de 1-(4-{4-[3-(dimetNamino)propN]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N}fenN)-3- piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 462,56.
Ejemplo de referencia 275: Preparacion de 1-[4-(4-(3-[(1-metNetN)amino]propN}-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-
3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 476,59.
Ejemplo de referencia 276: Preparacion de 1-{4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-pirroNdin-1-NpropN)-1,3,5-triazin-2-N]fenN}-3- piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 488,60.
Ejemplo de referencia 277: Preparacion de 1-(4-{4-[3-(4-metNpiperazin-1-N)propN]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 517,64.
Ejemplo de referencia 278: Preparacion de 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetNamino)etN]amino}propN)-6-morfoNn-4-iM,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 505,63.
Ejemplo de referencia 279: Preparacion de 1-{4-[4-(3-hidroxipropN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-piridin-4- ilurea; EM (IEN) m/z 435,49.
Ejemplo de referencia 280: Preparacion de 1-{4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-oxopropN)-1,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-piridin-4- ilurea; EM (IEN) m/z 433,47.
Ejemplo de referencia 281: Preparacion de terc-butN-7-(4-morfoNn-4-il-6-(4-[(piridin-4-NcarbamoN)amino]fenN}-1,3.5- triazin-2-il)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
HRMS: calc. para C30H37N9O5 + H+, 604,29904; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 604,2993.
Ejemplo de referencia 282: Preparacion de 1-{4-[4-(6,8-dioxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C24H26N8O4 + H+, 491,21498; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 491,2155.
Ejemplo de referencia 283: Preparacion de 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N]fenN}-3- (4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea; Em (IEN) m/z 612,759.
Ejemplo de referencia 284: Preparacion de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; EM (IEN) m/z 572,694.
Ejemplo de referencia 285: Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 625,78
Ejemplo de referencia 286: Preparacion de N-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]piperazin-1-carboxamida; EM (IEN) m/z 506,61
Ejemplo de referencia 287: Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4- (hidroximetil)fenil]urea; EM (IEN) m/z 543,63.
Ejemplo de referencia 288: Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4- [(metilamino)metil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 556,67.
Ejemplo de referencia 289: Preparacion de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4,6-di-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 600,73.
Ejemplo de referencia 290: Preparacion de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 503,57.
Ejemplo de referencia 291: Preparacion de 1-{4-[4-(7-metil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 517,60.
Ejemplo de referencia 292: Preparacion de 1-{4-[4-(7-acetil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 545,61.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 293: Preparacion de 1-(4-{4-[7-(metNsulfonN)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-N]-6-morfoNn-
4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 581,66.
Ejemplo de referencia 294: Preparacion de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin- 2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 517,4.
Ejemplo de referencia 295: Preparacion de 1-{4-[2-(dimetNamino)etoxi]fenN}-3-[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin- 2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 492,2.
Ejemplo de referencia 296: Preparacion de 1-[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-[4-(4-metNpiperazin-1- il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 503.
Ejemplo de referencia 297: Preparacion de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 530,701.
Ejemplo de referencia 298: Preparacion de 1-{4-[(3,3-dimetNpiperazin-1-N)carbonN]fenN}-3-[4-(4-etN-6-morfoNn-4-N-
1.3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 544,684.
Ejemplo de referencia 299: Preparacion de 4-({[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]carbamoN}amino)-N-(1- metilazetidin-3-il)benzamida
EM (IEN) m/z 517,3;
EM (IEN) m/z 259,2;
Ejemplo de referencia 300: Preparacion de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo
pf 218 °C;
EM (IEN) m/z 477,3.
Ejemplo de referencia 301: Preparacion de acido 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico
EM (IEN) m/z 463,3.
Ejemplo de referencia 302: Preparacion de ferc-butil-(1R,4R)-5-{4-[4-({[4-(1-hidroxietil)fenil]carbamoil}amino)fenil]- 6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N}-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-carboxNato
EM (IEN) m/z 617,4.
Ejemplo de referencia 303: Preparacion de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C33H41N9O3 + H+, 612,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 612,3402;
HRMS: calc. para C33H41N9O3 + H+, 612,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 612,3405.
Ejemplo de referencia 304: Preparacion de 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; Em (IEN) m/z 544,66.
Ejemplo de referencia 305: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 532,65.
Ejemplo de referencia 306: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; eM (IEN) m/z 546,68.
Ejemplo de referencia 307: Preparacion de N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 530,63.
Ejemplo de referencia 308: Preparacion de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 572,72.
Ejemplo de referencia 309: Preparacion de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamida; EM (IEN) m/z 538,61.
Ejemplo de referencia 310: Preparacion de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida; EM (IEN) m/z 538,61.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 311: Preparacion de N-ciclobutN-4-[({4-[4-(1-metNetN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 515,62.
Ejemplo de referencia 312: Preparacion de 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IeN) m/z 583,70.
Ejemplo de referencia 313: Preparacion de 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-(4-piperazin-1-ilfenil)urea; EM (IEN) m/z 569,67.
Ejemplo de referencia 314: Preparacion de 1-{4-[4,6-di-(1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IeN) m/z 583,70.
Ejemplo de referencia 315: Preparacion de 1-(2-fluoroetil)-3-(4-[4-([4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 561,6.
Ejemplo de referencia 316: Preparacion de 1-cidopropil-3-(4-[4-([4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 555,71.
Ejemplo de referencia 317: Preparacion de 1-metil-3-(4-[4-([4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 529,67.
Ejemplo de referencia 318: Preparacion de 4-[({4-[4-{[4-(4-metNpiperazin-1-il)fenN]amino}-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 634,745.
Ejemplo de referencia 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3.5- triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; EM (IEN) m/z 591,72.
Ejemplo de referencia 320: Preparacion de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenilpiperidin-1- il)carbonil]fenil}urea
EM m/z 08-301429LMS.
Ejemplo de referencia 321: Preparacion de 4-({[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]carbamoN}amino)-N- (piridin-4-ilmetil)benzamida
EM (IEN) m/z 539,4;
EM (IEN) m/z 270,2.
Ejemplo de referencia 322: Preparacion de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 558,711.
Ejemplo de referencia 323: Preparacion de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(2-metilpropil)- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 586,765.
Ejemplo de referencia 324: Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 560,727.
Ejemplo de referencia 325: Preparacion de 1-metil-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1- ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 515,62.
Ejemplo de referencia 326: Preparacion de 1-ciclopropil-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1- ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 541,66.
Ejemplo de referencia 327: Preparacion de 1-(2-fluoroetN)-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin- 1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (iEn) m/z 547,64.
Ejemplo de referencia 328: Preparacion de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4- piperazin-1 -ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 545,65.
Ejemplo de referencia 329: Preparacion de 4-{[(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1- ilfenil)amino]-1,3.5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; EM (IEN) m/z 620,72.
Ejemplo de referencia 330: Preparacion de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-
1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-fenilurea; EM (IEN) m/z 577,69.
Ejemplo 331: Preparacion de 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 529,67.
Ejemplo de referencia 332: Preparacion de 1-ciclopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 555,71.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 333:Preparacion de 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 561,69.
Ejemplo de referencia 334:Preparacion de 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-il]fenil}carbamoil) amino] benzamida; EM (lEN) m/z 634,745.
Ejemplo de referencia 335:Preparacion de 1-(4-[4-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; EM (IEN) m/z 591,72;
Ejemplo de referencia 336:Preparacion de 1-(2,3'-bipiridin-4-il)-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
EM (IEN) m/z 566,4; HRMS: calc. para C30H31N9O3 + H+, 566,26226; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 566,2623.
Ejemplo de referencia 337:Preparacion de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea
EM (IEN) m/z 593,5.
Ejemplo de referencia 338:Preparacion de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 595,5.
Ejemplo de referencia 339:Preparacion de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenN)-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
EM (IEN) m/z 593,4.
Ejemplo de referencia 340:Preparacion de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilurea. EM (IEN) m/z 468,3.
Ejemplo de referencia 341:Preparacion de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 531,4.
Ejemplo de referencia 342:Preparacion de acido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico, EM (IEN) m/z 511,4.
Ejemplo de referencia 343:Preparacion de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4- metilpiperazin-1 -il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 565,4.
Ejemplo de referencia 344:Preparacion de 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 525,4.
Ejemplo de referencia 345:Preparacion de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 578,745
Ejemplo de referencia 346: Preparacion de 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 454,1.
Preparacion de clorhidrato de (2S,5R)-pirrolidin-2,5-diildimetanol
Se disolvio ((2S,5R)-1-benzilpirrolidin-2,5-diil)dimetanol (2,2 g, 10 mmol) en etanol/tetrahidrofurano (200 ml, 1:1) y la mezcla se trato con paladio al 10% sobre carbono (250 mg). La suspension se agito a 0,34 MPa (50 psi) de hidrogeno hasta que el consumo de hidrogeno hubo cesado. La mezcla se filtro a traves de un lecho de tierras diatomeas de Celite™, que eluyo etanol. El filtrado se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tttulo como un aceite de color dorado que solidifico tras un almacenamiento prolongado. Em (ES+) = 132,2 (M+H)+
Preparacion de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol
Una suspension de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (2,2 g, 8,0 mmol) en acetona (40 ml) se anadio a agua enfriada con hielo agitada magneticamente (60 ml). La mezcla se trato con una solucion de clorhidrato de (2S,5R)- pirrolidin-2,5-diildimetanol (1,0 g, 6,0 mmol) en acetona/agua (20 ml, 3:1), seguido de una suspension de hidrogenocarbonato sodico (1,0 g, 12 mmol) en agua (12 ml). Despues de 30 minutos de agitacion a 0 °C, la mezcla se trato con una cantidad adicional de clorhidrato de (2S,5R)-pirrolidin-2,5-diildimetanol (0,26 g, 1,6 mmol) en agua (3 ml), seguido de hidrogenocarbonato sodico (0,35 g) en agua (5 ml). La suspension se dejo agitar durante toda una noche mientras se recuperaba la temperatura ambiente. El compuesto del tttulo se aislo mediante filtracion de Buchner, se lavo con agua y se seco en vacfo domestico. La identificacion del compuesto por espectrometna de masas se consiguio a traves del analisis del producto del producto de reaccion de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-
1.3.5- triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol con morfolina en exceso en etanol. EM (ES+) = 417,2 (M + morfolina - Cl)+
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Preparacion de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5- diil)dimetanol
Una suspension de ((2S,5R)-1-(4-doro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol (0,91 g, 2,5 mmol), clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,37 g, 2,5 mmol) en etanol (13 ml) se trato con trietilamina (1 ml) y se calento en un reactor de microondas durante 20 minutos a 130 °C. La mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa ultrarrapida automatizada (metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de una espuma dura de color melocoton. EM (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparacion de 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Una solucion de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5- diil)dimetanol (aproximadamente 2,7 mmol) en diclorometano (15 ml) se trato sucesivamente con ferc-butil dimetil clorosilano (1,0 g, 6,8 mmol) e imidazol (0,55 g, 8,1 mmol). La suspension resultante se agito durante toda una noche a temperatura ambiente y despues se inactivo con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida automatizada (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el material del fftulo. EM (ES+) = 671,4 (M+H)+
Preparacion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una suspension de paladio sobre carbono vegetal (al 10%, 50 mg) y 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-
butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,55 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agito en un globo de hidrogeno durante toda una noche. La mezcla se filtro a traves de un lecho de tierras diatomeas de Celite™ y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de una espuma de color castano (0,42 g, 80 %). EM (ES+) = 642,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 347: Preparacion de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
Una solucion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,16 mmol) en diclorometano (4 ml) se trato sucesivamente con trietilamina (1,6 mmol, 210 |jl) y una solucion de trifosgeno (24 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (500 jl). Despues de 5 minutos, la mezcla se trato con una solucion de 4-aminopiridina (45 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano caliente. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se concentro a sequedad. El residuo en bruto se trato con una solucion saturada de cloruro de hidrogeno en metanol. Tras completarse la desilacion, la mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico mediante cromatograffa ffquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Prodigy que ejecuto una elucion de gradiente de acetonitrilo al 5 %/95 % de acido trifluoroacetico acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 25 minutos. Despues de la concentracion, el compuesto del fftulo se obtuvo como su sal del acido trifluoroacetico (132 mg). EM (ES+) = 533,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 348: Preparacion de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Una solucion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,16 mmol) en diclorometano (4 ml) se trato sucesivamente con trietilamina (1,6 mmol, 210 jl) y una solucion de trifosgeno (24 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (500 jl). Despues de 5 minutos, la mezcla se trato con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (61 mg, 0,32 mmol). Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se concentro a sequedad. El residuo en bruto se trato con una solucion saturada de cloruro de hidrogeno en metanol. Tras completarse la desilacion, la mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico mediante cromatograffa ffquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Prodigy que ejecuto una elucion de gradiente de acetonitrilo al 5 %/95 % de acido trifluoroacetico acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 25 minutos. Despues de la concentracion, el compuesto del fftulo se obtuvo como su sal del acido trifluoroacetico (100 mg). EM (ES+) = 630,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 349: Preparacion de 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea. HRMS: calc. para C25H27ClN8O3 + H+, 523,19674; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 523,1975.
Ejemplo de referencia 350: Preparacion de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; eM (IEN) m/z 614,8
Ejemplo de referencia 351: Preparacion de 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 477,1.
Ejemplo de referencia 352: Preparacion de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-
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il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida
La 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0,127 mmol) se disolvio en
diclorometano (1,5 ml) y trietilamina (0,120 ml) y se anadio a una solucion de trifosgeno (17 mg) en diclorometano (0,5 ml). Se agito durante 5 minutos, despues se anadio N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamida (27 mg, 0,14 mmol). Se purifico por Gilson HPLC para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal TFA: 31,8 mg (35%) (M+H) m/z 614,3.
Ejemplo de referencia 353: Preparacion de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2-pirrolidin-1-ilacetamida
La 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0,127 mmol) se disolvio en
diclorometano (1,5 ml) y trietilamina (0,120 ml) y se anadio a una solucion de trifosgeno (17 mg) en diclorometano (0,5 ml). Se agito durante 5 minutos, despues se anadio N-(4-aminofenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida (30 mg, 0,14 mmol). Se purifico por Gilson HPLC para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal TFA: 63,1 mg (66 %) (M+H) m/z 640,3.
Ejemplo de referencia 354: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitucion nucleofila aromatica. Despues de la formacion de urea usando metilamina, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 516,3.
Ejemplo de referencia 355: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciclopropilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitucion nucleofila aromatica. Despues de la formacion de urea usando ciclopropilamina, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 542,3.
Ejemplo de referencia 356: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoroetil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitucion nucleofila aromatica. Despues de la formacion de urea usando 2-fluoroetilamina, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 548,3.
Ejemplo de referencia 357: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-hidroxietil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitucion nucleofila aromatica. Despues de la formacion de urea usando 2-aminoetanol, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 546,3.
Ejemplo de referencia 358: Preparacion de 4-(3-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- il)feniiamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitucion nucleofila aromatica. Despues de la formacion de urea usando 4-aminobenzamida, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 621,3.
Ejemplo de referencia 359: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitucion nucleofila aromatica. Despues de la formacion de urea usando anilina, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 578,3.
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Ejemplo de referencia 360: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-aminopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la segunda etapa de sustitucion aromatica nucleofila. Despues de la formacion de urea usando etilamina, se trato el intermedio de Boc-piperidina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 453,6.
Ejemplo de referencia 361: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenceno-1,4-diamina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 614,3.
Los intermedios de benceno-1,4-diamina requeridos para los siguientes compuestos se prepararon como se indican en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 362: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 640,4.
Preparacion de 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 363: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(2-metoxietil)benceno-1,4-diamina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 587,3.
Preparacion de N1-(2-metoxietil)benceno-1,4-diamina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 364: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 2-(4-aminofenilamino)etanol en la etapa de formacion de urea. (M+H) 573,3.
Preparacion de 2-(4-aminofenilamino)etanol:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 365: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 626,3.
Preparacion de N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 366: Preparacion de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, se trato el intermedio de Boc-piperidina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 612,3.
Ejemplo de referencia 367: Preparacion de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 571,3.
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Ejemplo de referencia 368: Preparacion de 1-(4-(aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-aminobenzilcarbamato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, el intermedio de Boc-amina se trato con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 543,3.
Ejemplo de referencia 369: Preparacion de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 597,3.
Ejemplo de referencia 370: Preparacion de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 656,4.
Los intermedios de 4-(alcoxi)anilina requeridos para los siguientes compuestos se prepararon como se indica en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 371: Preparacion de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 627,3.
Preparacion de 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 372: Preparacion de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-(2-hidroxietoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 2-(4-aminofenoxi)etanol en la etapa de formacion de urea. (M+H) 574,3.
Preparacion de 2-(4-aminofenoxi)etanol:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 373: Preparacion de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N-(4-aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamida disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 614,3.
Ejemplo de referencia 374: Preparacion de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N-(4-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 669,4.
Ejemplo de referencia 375: Preparacion de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N-(4-aminofenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 640,3.
Ejemplo de referencia 376: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 461,2.
Ejemplo de referencia 377: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 461,2.
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Ejemplo de referencia 378: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 558,3.
Ejemplo de referencia 379: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 572,3.
Ejemplo de referencia 380: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 558,3.
Ejemplo de referencia 381: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 517,3.
Ejemplo de referencia 382: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(aminometil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-aminobenzilcarbamato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, el intermedio de Boc-amina se trato con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 489,3.
Ejemplo de referencia 383: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 543,3.
Ejemplo de referencia 384: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 573,3.
Ejemplo de referencia 385: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 547,3.
Preparacion de 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 386: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 559,3.
Ejemplo de referencia 387: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, el intermedio de Boc- amina se trato con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H) 544,3.
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Ejemplo de referencia 388: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 586,4.
Ejemplo de referencia 389: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 572,3.
Ejemplo de referencia 390: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. (M+H) 531,3.
Ejemplo de referencia 391: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. (M+H) 561,3.
Ejemplo de referencia 392: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (Esquema 6).
Etapa 1: Preparacion de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Se preparo una solucion de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mmol) en acetona (20 ml) y agua enfriada con hielo (20 ml). A esta se le anadio gota a gota durante 10 minutos una suspension de clorhidrato de 3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,655 g, 4,38 mmol) y bicarbonato sodico (0,775 g, 9,22 mmol) en acetona (15 ml) y agua (15 ml). La solucion resultante de color castano se dejo agitar a 0 °C durante 2 horas, despues se dejo calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspension de color pardo claro se filtro y se lavo con agua. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con metanol al 01,5% en cloruro de metileno para proporcionar 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3.5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,89 g, 56 %) en forma de un solido de color blanquecino. (M+H) 348,1.
Etapa 2: Preparacion de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Se preparo una solucion de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,450 g, 1,29 mmol) en acetona (5 ml) y agua (10 ml). A esta se le anadio carbonato sodico (0,274 g, 2,59 mmol), seguido de tiomorfolina (0,134 ml, 1,42 mmol). La suspension resultante de color castano claro se dejo agitar a 60 °C durante 2,5 horas. La suspension se filtro y el solido se lavo con agua y se seco al vacfo para proporcionar 8-(4-(4-nitrofenil)- 6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,455 g, 85 %) en forma de un solido de color blanco. HRMS 415,1546 (M+H, calc.), 415,1526 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparacion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Se preparo una suspension de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,418 g, 1,01 mmol) en piridina (3 ml) y DMF (6 ml). Despues, se anadio dihidrato de cloruro de estano (II) (0,569 g, 2,52 mmol) y la suspension de color blanquecino se dejo agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, momento en el cual la suspension era de color amarillo claro. La suspension se filtro, se lavo con metanol y se concentro. La CLEM indico que la reaccion no habfa terminado. El producto en bruto se disolvio en DMF (6 ml) y piridina (3 ml) y se anadio dihidrato de cloruro de estano (II) adicional (0,569 g, 2,52 mmol). La solucion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se filtro. El precipitado se lavo con metanol y el filtrado se concentro para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,195 g, 50%) en forma de un solido de color amarillo. (M+H) 385,1.
Etapa 4: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3- il)urea:
El procedimiento de formacion de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizo usando piridin-3-amina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificacion por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampon de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporciono 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3- il)urea (0,032 g, 63 %) en forma de un solido de color blanquecino. (M+H) 505,2.
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Ejemplo de referencia 393: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 28 mg (54%); (M+H) 505,2.
Ejemplo de referencia 394: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 44 mg (73%); (M+H) 602,3.
Ejemplo de referencia 395: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 19 mg (34%); (M+H) 561,3.
Ejemplo de referencia 365: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 35 mg (59%); (M+H) 591,3.
Ejemplo de referencia 397: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 44 mg (75 %); (M+H) 491,2.
Ejemplo de referencia 398: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3- il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 46 mg (79 %); (M+H) 491,2.
Ejemplo de referencia 399: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
metilpiperazin-1 -il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 57 mg (81%); (M+H) 588,3.
Ejemplo de referencia 400: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-
metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 56 mg (79 %); (M+H) 589,3.
Ejemplo de referencia 401: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 28 mg (43%); (M+H) 547,3.
Ejemplo de referencia 402: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 50 mg (72 %); (M+H) 577,3.
Ejemplo de referencia 403: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 41 mg (57 %); (M+H) 603,3.
Ejemplo de referencia 404: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-
1,3.5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (Esquema 7)
Etapa 1: Preparacion de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano: Preparado como se muestra en el Esquema 6, descrito en el Ejemplo de referencia 392, Etapa 1.
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Etapa 2: Preparacion de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-
azabiciclo[3.2.1]octano:
Se cargo un vial de microondas con 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octano (0,440 g, 1,27 mmol). Despues, se anadio tolueno (6 ml) y la solucion se rocio con nitrogeno durante 10 minutos. Se anadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,088 g, 0,076 mmol) y tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estannano (0,567 g, 1,52 mmol). El vial se cerro hermeticamente y se calento a 100 °C durante 40 minutos a traves de microondas. Se anadieron tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estannano (0,283 g, 0,76 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,022 g, 0,019 mmol) y la suspension se calento a 110 °C por microondas durante 90 minutos adicionales. Despues, se enfrio la suspension a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite™. La torta de filtro se lavo se lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con metanol al 0-2 % en cloruro de metileno, para proporcionar 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,430 g, 86 %) en forma de un solido de color amarillo brillante. HRMS 396,1666 (M+H, calc.), 396,1668 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparacion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)anilina:
Una mezcla de polvo de hierro (0,071 g, 1,27 mmol) en acido acetico (2 ml), se calento a 55 °C durante 15 minutos. Despues, se anadio agua (2 ml) y el bano de aceite se retiro. Despues, se anadio una solucion de 8-(4-(3,6-dihidro- 2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,100 g, 0,253 mmol) en acetato de etilo (2 ml) a esta solucion caliente durante 5 minutos. La mezcla se enfrio a TA y se dejo agitar durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo por decantacion (4X) en un embudo de sep. que contema carbonato sodico acuoso, saturado. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)anilina (0,068 g, 74 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. (M+H) 366,4.
Etapa 4: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
El procedimiento de formacion de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizo usando piridin-4-amina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificacion por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampon de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporciono 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea (0,034 g, 75 %) en forma de un solido de color amarillo brillante. (M+H) 486,2.
Ejemplo de referencia 405: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 44 mg (82 %); (M+H) 583,3.
Ejemplo de referencia 406: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7; smtesis representativa descrita a continuacion.
Preparacion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Se preparo una solucion de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (preparado como se describe en el Ejemplo DJR-51, Etapa 2) (0,260 g, 0,658 mmol) en acetato de etilo (5 ml), metanol (5 ml) y cloruro de metileno (2 ml - anadido debido a la pobre solubilidad del MP en EA/metanol) y se anadio paladio al 10% sobre carbono (0,078 g, 30% en peso). El matraz se purgo con gas hidrogeno (globo) y se dejo agitar a presion positiva de hidrogeno durante 16 horas. Se anadio paladio sobre carbono adicional (0,039 g) y la suspension se purgo con gas hidrogeno (globo) y se agito durante 3 horas adicionales. El matraz se purgo con gas hidrogeno durante 1 hora adicional. La suspension se filtro a traves de Celite™, la torta de filtro se lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,220 g, 91 %) en forma de un solido de color blanquecino. HRMS 368,2080 (M+H, calc.), 368,2085 (M+H, obs.).
Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea:
El procedimiento de formacion de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizo usando piridin-4-amina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificacion por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampon de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporciono 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea (0,0461 g, 82 %) en forma de un solido de color blanquecino. (M+H) 488,2.
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Ejemplo de referencia 407: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 54 mg (79 %); (M+H) 585,3.
Ejemplo de referencia 408: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 49 mg (73 %); (M+H) 572,3.
Ejemplo de referencia 409: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 21 mg (33%); (M+H) 544,3.
Ejemplo de referencia 410: Preparacion de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3- metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 45 mg (70%); (M+H) 489,2.
Ejemplo de referencia 411: Preparacion de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 60 mg (95%); (M+H) 489,2.
Ejemplo de referencia 412: Preparacion de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 69 mg (90%); (M+H) 586,3.
Ejemplo de referencia 413: Preparacion de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 73 mg (94%); (M+H) 600,3.
Ejemplo de referencia 414: Preparacion de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 56 mg (75%); (M+H) 571,3.
Ejemplo de referencia 415: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 44 mg (66%); (M+H) 503,2.
Ejemplo de referencia 416: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 35 mg (53%); (M+H) 503,2.
Ejemplo de referencia 417: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 58 mg (62%); (M+H) 600,3.
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Ejemplo de referencia 418: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 41 mg (45%); (M+H) 585,5.
Ejemplo de referencia 419: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 43 mg (47%); (M+H) 589,3.
Ejemplo de referencia 420: Preparacion de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 45 mg (77%); (M+H) 476,2.
Ejemplo de referencia 421: Preparacion de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 53 mg (75%); (M+H) 573,3.
Ejemplo de referencia 422: Preparacion de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento; 63 mg (90%); (M+H) 559,3.
Ejemplo de referencia 423: Preparacion de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ferc- butilo en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento; 60 mg (71%); (M+H) 573,3.
Preparacion de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 424: Preparacion de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-ferc- butilo en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, se trato el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento; 68 mg (90%); (M+H) 573,3.
Preparacion de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 425: Preparacion de 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3- metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (3,5- cis)-ferc-butilo en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, se trato el intermedio de Boc- piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento; 67 mg (77%); (M+H) 587,3.
Preparacion de 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (3,5-cis)-ferc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 426: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolin-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 6. Se preparo una solucion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea (0,020 g, 0,033 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se anadio oxone (0,020 g, 0,033 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspension se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato sodico saturado. La fase organica
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se lavo con salmuera, se seco y se concentro, despues se purifico por HPLC (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutes, tampon de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) para proporcionar la sal TFA del sulfoxido de 1- (4-(4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea (0,0029 g, 14 %) en forma de un solido de color blanco. (M+H) 618,4.
Ejemplo de referencia 427: Preparacion de (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 34 mg (51%); (M+H) 562,3.
Ejemplo de referencia 428: Preparacion de (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 66 mg (93%); (M+H) 587,3.
Ejemplo de referencia 429: Preparacion de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 66 mg (91%); (M+H) 601,4.
Preparacion de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 430: Preparacion de -(R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4 (4-(3-metilmorfolino)- 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 69 mg (95%); (M+H) 601,4.
Ejemplo de referencia 431: Preparacion de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 38 mg (52%); (M+H) 601,3.
Los intermedios de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona preparados como se muestra en el Esquema 8, se usaron para elaborar los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 432: Preparacion de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)- 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 68 mg (89%); (M+H) 629,3.
Preparacion de (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 433: Preparacion de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 69 mg (99%); (M+H) 574,3.
Ejemplo de referencia 434: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 32 mg (43%); (M+H) 599,3.
Ejemplo de referencia 435: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
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Ejemplo de referencia 436: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 11 mg (14%); (M+H) 611,3.
Preparacion de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 437: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 28 mg (36%); (M+H) 613,4.
Ejemplo de referencia 438: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 36 mg (46%); (M+H) 613,3.
Ejemplo de referencia 439: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 41 mg (50%); (M+H) 641,3.
Los siguientes compuestos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-urea se prepararon como se muestra en el Esquema 9.
Ejemplo de referencia 440: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Etapa 1: Preparacion de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina:
Se preparo una solucion de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mmol) y bicarbonato sodico (0,775 g, 9,22 mmol) en acetona (20 ml) y agua enfriada con hielo (20 ml). A esta se le anadio gota a gota durante 5 minutos (R)-3-metilmorfolina (0,466 g, 4,61 mmol). La solucion resultante de color castano se dejo agitar a 0 °C durante 2 horas, despues se dejo calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspension de color pardo claro se filtro y se lavo con agua para proporcionar (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3- metilmorfolina (1,40 g, 90 %) en forma de un solido de color pardo claro. HRMS 336,0857 (M+H, calc.), 336,0845 (M+H, obs.).
Etapa 2: Preparacion de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Se preparo una solucion de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0,94 g, 2,80 mmol) en acetona (10 ml) y agua enfriada con hielo (10 ml). A esta se le anadio gota a gota durante 10 minutos una suspension de clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,419 g, 2,80 mmol) y bicarbonato sodico (0,470 g, 5,60 mmol) en acetona (10 ml) y agua (10 ml). La solucion resultante de color castano se dejo agitar a 0 °C durante 2 horas, despues se dejo calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspension de color pardo claro se filtro y se lavo con agua para proporcionar 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,964 g, 83%) en forma de un solido de color pardo. HRMS 413,1931 (M+H, calc.), 413,1936 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparacion de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Se preparo una solucion de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,915 g, 2,22 mmol) en acetato de etilo (10 ml), metanol (10 ml) y cloruro de metileno (5 ml - anadido debido a la pobre solubilidad del MP en EA/metanol) y se anadio paladio al 10 % sobre carbono (0,270 g, 30 % en peso). El matraz se purgo con gas hidrogeno (globo) y se dejo agitar a presion positiva de hidrogeno durante 16 horas. La suspension se filtro a traves de Celite™, la torta de filtro se lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2- il)anilina (0,587 g, 69 %) en forma de un solido de color blanquecino. (M+H) 383,3.
Etapa 4: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea:
El procedimiento de formacion de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el
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Esquema 1, se utilizo usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificacion por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampon de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporciono 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4- (4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea (0,0761 g, 95 %) en forma de un solido de color amarillo brillante. (M+H) 614,3.
Ejemplo de referencia 441: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 82 mg (100%); (M+H) 628,4.
Ejemplo de referencia 442: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 32 mg (39%); (M+H) 626,3.
Ejemplo de referencia 443: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 77 mg (93%); (M+H) 628,4.
Ejemplo de referencia 444: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 43 mg (52%); (M+H) 628,3.
Ejemplo de referencia 445: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 72 mg (84%); (M+H) 656,4.
Ejemplo de referencia 446: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 74 mg (94%); (M+H) 601,3.
Ejemplo de referencia 447: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- etilpiperazin-1 -il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 80 mg (99%); (M+H) 602,3.
Ejemplo de referencia 448: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
isopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 74 mg (88 %); (M+H) 616,4.
Ejemplo de referencia 449: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 80 mg (96 %); (M+H) 616,4.
Ejemplo de referencia 450: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 79 mg (95%); (M+H) 616,3.
Ejemplo de referencia 451: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
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Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 43 mg (57%); (M+H) 561,3.
Ejemplo de referencia 453: Preparacion de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin- 1-ilmetil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 61 mg (79 %); (M+H) 573,3.
Ejemplo de referencia 454: Preparacion de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-aminobenzamida disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 22 mg (21 %); (M+H) 530,2.
Ejemplo de referencia 455: Preparacion de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida disponible en el mercado en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 22 mg (21 %); (M+H) 558,3.
Ejemplo de referencia 456: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 41 mg (36 %); (M+H) 584,3.
Preparacion de (4-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 457: Preparacion de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 36 mg (32 %); (M+H) 601,3.
Preparacion de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 458: Preparacion de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de ferc-butilo en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, el intermedio de Boc-amina se trato con TFA para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento; 25 mg (22 %); (M+H) 587,3.
Preparacion de 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de ferc-butilo:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 459: Preparacion de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida en la etapa de formacion de urea. Rendimiento; 10 mg (9 %); (M+H) 615,3.
Preparacion de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 460: Preparacion de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-
1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)urea:
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Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 461: Preparacion de 1-(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(2-aminoetil)benceno-1,4-diamina protegida con di-Boc en la etapa de formacion de urea. Despues de la formacion de urea, el intermedio de di-Boc-amina se trato con TFA para proporcionar el compuesto del fftulo. Rendimiento; x mg (x %); HRMS 572,3092 (M+H, calc.), 572,3098 (M+H, obs.).
Preparacion de N1-(2-aminoetil)benceno-1,4-diamina protegida con di-Boc:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 462: Preparacion de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
Etapa 1: Preparacion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de fenilo
A una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (25,0 g, 114 mmol) y piridina (4 ml, 57 mmol) en diclorometano seco (250 ml), se le anadio gota a gota cloroformiato de fenilo (12 ml, 114 mmol) a -10 °C. La mezcla de reaccion se agito a -10 °C durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml) y se lavo con agua (2 x 70 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para conseguir el producto en bruto. Despues, el producto en bruto se disolvio en eter diefflico (15 ml) y se sometio a ultrasonidos durante 10 min y despues se anadio pentano (30 ml). El solido resultante se filtro y se lavo con pentano para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato de fenilo (26 g, rendimiento del 88%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,811 (dm, 2H) 7,5 (d^, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 1,3 (s, 12H).
Etapa 2: Preparacion de 1-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)urea
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (26 g, 76,6 mmol)), metilamina 2,0 M/THF (265 ml, 530 mmol) en 150 ml de THF se agito a temperatura ambiente durante 6 horas, despues el exceso de disolvente se retiro por destilacion de la mezcla de reaccion; el residuo se disolvio en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo al 5-60 % en eter de pet. como un eluyente, para dar 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea.(20 g, rendimiento del 88 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,7(d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (s, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 2,8 (s, 3H), 1,2 (s, 12H).
Etapa 3: Preparacion de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
Se anadio morfolina (9,5 ml, 108 mmol) a una solucion de cloruro cianurico (20 g, 108 mmol) en cloroformo (10 ml)y se agito a -5 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100-200 malla) usando acetato de etilo al 5% en eter de pet. como un eluyente para dar 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10 g, rendimiento del 39%).
Etapa 4: Preparacion de 1-(4-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea
Una mezcla del compuesto 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10 g, 42,7 mmol), Pd (PPtb^ (2,46 g, 2,1 mmol), 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea (11,7 g, 42,4 mmol) y Na2cO31 N (168 ml, 168 mmol) en 1,2-dimetoxietano desgasificado (400 ml) se calento a 65 °C durante 8 horas en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se filtro, se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua, salmuera, se secon sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100-200 malla) usando acetato de etilo al 20-60 % en eter de pet. como un eluyente. Para dar 1-(4-(4-cloro-6-morfolin-1,3, 5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea (5,0 g, rendimiento del 34%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,4m (a, 1 H), 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,6 (a, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 6H), 2,8 (s, 3H).
Etapa 5: Preparacion de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
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Etapa 6: Preparacion de 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo
A una solucion de 4-aminobenzamida (5,0 g, 36,7 mmol) y piridina (2,9 g, 36,7 mmol)) en CH2Cl2 seco (100 ml) a - 10 °C, se le anadio gota a gota cloroformiato de fenilo (6,9 g, 44,1 mmol), se agito a -10 °C durante 30 min y despues a temperature ambiente durante 30 minutos La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (100 ml) y se lavo con agua (2 x 70 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para conseguir el producto en bruto. El producto en bruto se disolvio en eter dietflico (15 ml) y se sometio a ultrasonidos durante 10 minutos y despues se anadio pentano (30 ml), el solido resultante se filtro y se lavo con pentano para dar 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo (7,2 g, rendimiento del 77%).
Etapa 7: Preparacion de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
A una solucion de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea (0,6 g, 1,5 mmol) y trietilamina (4-5 ml) en DMF seca (10 ml), se le anadio 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo (1,15 g, 4,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 90 °C durante 10 horas en atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y el solido resultante se filtro para conseguir el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar 4-({[4-(4-{4- [(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida (45 mg, rendimiento del 5,3%).
Ejemplo de referencia 463: Preparacion de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}-1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
Etapa 1: Preparacion de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 462 etapa 3, usando cloruro cianurico y 3,5-dimetilmorfolina. Rendimiento 5g, rendimiento del 35 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 4,6 (mm, 2H), 3,6^ (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,2 (d, 6H).
Etapa 2: Preparacion de 1-(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 4, usando 4-(4,6- dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina y 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. Rendimiento 1,15g, rendimiento del 16 %.
Etapa 3: Preparacion de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 4, usando 1-(4-(4- cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2 g, rendimiento del 86 %.
Etapa 4: Preparacion de piridin-3-ilcarbamato de fenilo
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 6, usando 3- aminopiridina y cloroformiato de fenilo. Rendimiento 7g, rendimiento del 62 %.
Etapa 5: Preparacion de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il] fenil}-3- piridin-3-ilurea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo referencia 462 etapa 7, usando 1-(4-(4-(4- aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-3-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 77 mg, rendimiento del 6 %.
EJEMPLO de referencia 464: Preparacion de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
Etapa 1: Preparacion de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 3, usando cloruro cianurico y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. Rendimiento 10g, rendimiento del 47 %.
Etapa 2: Preparacion de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
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El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 4, usando 1-(4- (4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2,8g, rendimiento del 49 %.
Etapa 4: Preparacion de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-
carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 90mg, rendimiento del 13 %.
EJEMPLO de referencia 465 Preparacion de 3-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
Etapa 1: Preparacion de 3-carbacarbamoilfenilcarbamato de fenilo
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 6, usando 3- aminobenzamida y cloroformiato de fenilo. Rendimiento 7g, rendimiento del 74 %.
Etapa 2: Preparacion de 3-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 3-
carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 90mg, rendimiento del 13 %.
EJEMPLO de referencia: 466: Preparacion de 3-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin- 2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4- (4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 51 mg, rendimiento del 4 %.
EJEMPLO de referencia 467: Preparacion de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil) amino] fenil}-
1.3.5- triazin-2-il) fenil] urea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4- (4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-3-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 77 mg, rendimiento del 6 %.
Ejemplo de referencia 468: Preparacion de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)fenil]urea
Etapa 1: Preparacion de piridin-4-ilcarbamato de fenilo
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 6, usando 4- aminopiridina y cloroformiato de fenilo. Rendimiento 6g, rendimiento del 534%.
Etapa 2: Preparacion de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4- (4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 75mg, rendimiento del 3,9 %.
Ejemplo de referencia 469: Preparacion de 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7 usando 1-(4-(4- (4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 56mg, rendimiento del 4,1 %.
Ejemplo de referencia 470: Preparacion de 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
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Ejemplo de referencia 471: Preparacion de 1-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(4-[(piridin-4- ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 51 mg, rendimiento del 4 %.
Ejemplo de referencia 472: Preparacion de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-(4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il] fenil}-3-piridin-4-ilurea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo referencia 462 etapa 7, usando 1-(4-(4-(4- aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 15mg, rendimiento del 0,8 %.
Ejemplo de referencia 473: Preparacion de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida Etapa 1: Preparacion de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina
Etapa 1: Preparacion de 4, 4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina
Una solucion de morfolina (8,71 g, 100 mmol) en 100 ml de metileno se anadio gota a gota a una mezcla de cloruro cianurico (9,22 g, 50,0 mmol) y trietilamina (10,1 g, 100 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h y se calento lentamente hasta temperatura ambiente. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reaccion se filtro para retirar la sal clorhidrato de trietilamina. El filtrado se concentro para dar 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (14,2 g, rendimiento del 100) en forma de un solido de color blanco. HPLC: Tr = 2,43 min; EM 286, 288 [M+H].
Etapa 2: Preparacion de 4-(4, 6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una mezcla de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (1,40 g, 4,90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (2,62 g, 11,9 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (282 mg, 0,240 mmol) en una solucion acuosa 2 M de carbonato sodico (10 ml, 20 mmol) y 40 ml de DME se agito a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con 300 ml de acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (ISCO, columna de gel de sflice de 120 g, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/Hexano) para dar 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,68 g, rendimiento del 40%). HPLC: Tr = 2,09 min; EM 343 [M+H].
Etapa 3: Preparacion de N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida
A una mezcla de acido 2,2-difluoroacetico (20 mg, 0,21 mmol), HBTU (76 mg, 0,2 mmol) y DIEA (52 mg, 0,40 mmol) en 2 ml de DMF, se le anadio 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0,12 mmol). La reaccion se agito a 60 °C 16 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatograffa de fase inversa para dar N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida (23 mg, rendimiento del 46%). HPLC: Tr = 2,19 min; EM 421 [M+H].
Ejemplo de referencia 474: Preparacion de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2- amina
Una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0,12 mmol), imidazolidin-2-tiona (15 mg, 0,15 mmol) y cloruro de mercurio (II) (40 mg, 0,15 mmol) en 2 ml de DMF, se agito a 140 °C 16 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite™. La filtracion se concentro y se purifico por cromatograffa de fase inversa para dar N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2- amina (9,0 mg, rendimiento del 22%). HPLC: Tr = 1,74min; EM 411 [M+H].
Ejemplo de referencia 475: Preparacion de 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1,3,5-triazina Etapa 1: Preparacion de 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 473, etapa 2, usando 4,4'-(6- cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina y acido 4-cianofenil-boronico. Rendimiento 86 mg, rendimiento del 50 %; HPLC: Tr = 2,60min; EM 353 [M+H].
Etapa 2: Preparacion de 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazina
Una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (11 mg, 0,031 mmol), azida sodica (5,5 mg, 0,085 mmol) y clorhidrato de trietilamina (6,0 mg, 0,043 mmol) en 2 ml de DMF se agito a 120 °C durante 6 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatograffa de fase inversa para dar 2,4- dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazina. Rendimiento 12mg, rendimiento del 97%; HPLC: Tr = 2,09 min; EM 394 [M-H].
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Etapa 1: Preparacion de 1-metil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3, 2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea
Una mezcla de 2-(4-isocianatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (750 mg, 3,06 mmol), metilamina 2,0 M/THF (2,3 ml, 4,60 mmol) en 50 ml de THF se agito a temperatura ambiente durante 6 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro para dar 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. (760 mg, rendimiento del 90 %). Tr = 2,21 min; 277 [M+H].
Etapa 2: Preparacion de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 473, etapa 2, usando 4,4'-(6- cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina y 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. Rendimiento 13mg, rendimiento del 11 %; HPLC: Tr = 1,98min; EM 400 [M+H].
Ejemplo de referencia 477: Preparacion de 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-3-ilacetamida Etapa 1: Preparacion de acido 2-(4-(4, 6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)acetico
Una mezcla de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (285 mg, 1,0 mmol), acido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acetico (315 mg, 1,2mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) en una solucion acuosa 2 M de carbonato sodico (3 ml, 8 mmol) y 20 ml de DME se agito a 80 °C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con 50 ml de acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1 N (50 ml, tres veces). Las capas acuosas combinadas se neutralizaron a pH=6. Despues, la solucion acuosa s extrajo con acetato de etilo (50 ml, tres veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con carbonato sodico saturado y salmuera. Despues, la capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar acido 2-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2- il)fenil)acetico (68 mg, rendimiento del 18 %). HPLC: Tr = 2,04min; EM 386 [M+H].
Etapa 2: Preparacion de 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-3-ilacetamida
El compuesto del tftulo se preparo siguiendo el procedimiento del ejemplo 473, etapa 3, usando acido 2-(4-(4,6- dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)acetico y 3-aminopiridina. Rendimiento 21 mg, rendimiento del 44%; HPLC: Tr = 1,91 min; EM 462 [M+H].
Preparacion de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5- diil)dimetanol
Una suspension de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol (1,3 g, 2,7 mmol), clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,51 g, 3,4 mmol) en etanol (15 ml) se trato con trietilamina (1,35 ml, 10 mmol) y se calento con una pistola de calor brevemente hasta reflujo. La mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa ultrarrapida automatizada (metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una espuma dura de color melocoton. EM (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparacion de 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Una solucion de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5- diil)dimetanol (1,5 g, 3,4 mmol) en diclorometano (15 ml) se trato sucesivamente con dimetil clorosilano de ferc-butilo (1,3 g, 8,5 mmol) e imidazol (0,69 g, 10 mmol). La suspension resultante se agito durante toda una noche a temperatura ambiente y despues se inactivo con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presion reducida. El residuo en bruto (un solido de color melocoton) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (ES+) = 671,4 (M+H)+
Preparacion de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una suspension de paladio sobre carbono vegetal (al 10%, 100 mg) y 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-
butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en bruto (3,4 mmol maximo) en tetrahidrofurano (30 ml), se agito durante 8 horas en 0,34 MPa (50 psi) de hidrogeno. La mezcla se filtro a traves de un lecho de tierras diatomeas de Celite™ y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una espuma de color naranja. EM (ES+) = 642,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 667: Preparacion de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
Una solucion de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,24 g, 0,37 mmol) en diclorometano (5 ml) se trato sucesivamente con trietilamina (500 |jl) y una solucion de trifosgeno (56 mg) en diclorometano (1 ml). Despues de 5 minutos, la mezcla se trato con una
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solucion de 4-aminopiridina (70 mg) en tetrahidrofurano caliente. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se concentro a sequedad. La mitad del residuo en bruto se trato con una solucion saturada de cloruro de hidrogeno en metanol. Tras completarse la desilacion, la mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Prodigy que ejecuto una elucion de gradiente de acetonitrilo al 5 %/95 % de acido trifluoroacetico acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 25 minutos. Despues de la concentracion, el compuesto del tttulo se obtuvo como su sal del acido trifluoroacetico (75 mg). EM (ES+) = 533,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 668: Preparacion de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Una solucion de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1- il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,25 g, 0,39 mmol) en diclorometano (5 ml) se trato sucesivamente con trietilamina (500 |jl) y una solucion de trifosgeno (59 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (1 ml). Despues de 5 minutos, la mezcla se trato con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (150 mg). Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se concentro a sequedad. El residuo en bruto se trato con una solucion saturada de cloruro de hidrogeno en metanol. Tras completarse la desilacion, la mezcla se concentro a sequedad y el residuo se purifico mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Gemini que ejecuto una elucion de gradiente de acetonitrilo al 5 %/55 % de acido trifluoroacetico acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50% durante 15 minutos. Despues de la concentracion, el compuesto del tftulo se obtuvo como su sal del acido trifluoroacetico (130 mg). EM (ES+) = 630,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 823 Preparacion de 1-[4-(4,6-di-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
A una solucion de cloruro cianurico (0,368 g, 2 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le anadieron 3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano, HCO2H (0,718 g, 4,1 mmol), seguido de la adicion de Et3N (0,98 ml, 7 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 24 h y despues se diluyo con CH2Cl2. La fase organica se lavo con HCl 1 N acuoso (3X) y se seco sobre MgSO4. El disolvente se retiro al vado para dar 9,9'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4- diil)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) en forma de un solido de color blanco (0,15 g, rendimiento del 95 %).
A un vial de 10 ml se le anadieron 9,9'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) (150 mg, 0,406 mmol), pinacol ester del acido 4-aminofenilboronico (133 mg, 0,61 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg), tolueno (1 ml), EtOH (1 ml) y una solucion acuosa, 2 M de Na2CO3 (0,305 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 20 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se secaron sobre (MgSO4). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se sometio a separacion HPLC para dar 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5- triazin-2-il)anilina en forma de un solido de color blanco (120 mg).
A una solucion de 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0,281 mmol) en CH2Cl2 se le anadio Et3N (0,237 ml, 1,69 mmol) y trifosgeno (42 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se anadio 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (107 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda una noche. El disolvente se retiro y el residuo se sometio a separacion HPLC para dar el compuesto del tftulo (sal 1TFA) EM (IEN) m/z 644,3306.
Preparacion de 6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6S)-terc-butilo (Esquema 10)
Etapa 1: 2,5-dimetil 1 H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de (2R',5S')-1-terc-butilo (cis-diester) se sintetizo siguiendo el procedimiento descrito en la referencias: Organic Letters 2004, 6(18), 3055-8.
Etapa 2: Reduccion de cis-diester a 2,5-bis(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc-butilo (cisdiol)
A una solucion de 2,5-dimetil 1 H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de (2R',5S')-1-terc-butilo (6,6 g, 23,1 mmol) en THF (100 ml) se le anadio lentamente una solucion de LiBH4 (2 M en ThF, 34,7 ml, 69,4 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, despues se enfrio a 0 °C de nuevo. Se anadio una solucion de HCl (1 M, 30 ml) a la mezcla de reaccion, y se agito durante 10 minutos antes de diluirse con EtOAc. La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente organico se retiro al vacfo para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice con EtOAc:Hex:MeOH (50:50:10) para dar el cis-diol (3,8 g, 72 %).
Etapa 3: Preparacion de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc- butilo
A una solucion del cis-diol (3,57 g, 15,6 mmol) en DMF (15 ml) se le anadieron TBSCI (5,16 g, 34,3 mmol) e imidazol (3,18 g, 46,7 mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante 30 minutos en un horno de microondas (150 vatios). Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla se dejo en agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa organica se separo y la
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fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente organico se retiro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de s^lice con EtOAc:Hex (10:90) para dar el compuesto del fftulo (7,12 g, 98 %).
Etapa 4: Smtesis de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-ferc-butilo (trans-alcohol)
A una solucion de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-ferc-butilo (4,8 g, 10,5 mmol) en THF (50 ml) se le anadio lentamente una solucion de BH3 DMS (2 M en ThF, 6,97 ml, 13,9 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, despues se enfrio a 0 °C de nuevo. Se anadio una solucion de NaOH (5 M, 12,6 ml, 63,2 mmol) a la mezcla de reaccion, seguido de la adicion de H2O2 (30 %, 6,33 ml, 62,0 mmol). La mezcla resultante se agito durante 5 horas antes de diluirse con EtOAc. La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente organico se retiro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice con EtOAc:Hex (30:70) para dar el compuesto del fftulo (3,8 g, 77%).
Etapa 5: Proteccion bendlica del trans alcohol
A una solucion de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (2R',3S',5R')-ferc-butilo (2,515 g, 5,3 mmol) en THF (50 ml) se le anadio NaH (60 %, 0,423 g, 10,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se anadieron bromuro de bencilo (1,085 g, 6,3 mmol) y TBAI (0,195 g, 0,5 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se inactivo mediante la adicion de una solucion sat. de NH4Cl (20 ml). Se concentro al vado y el residuo se dejo en agua y EtOAc. La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente organico se retiro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con EtOAc:Hex (10:90) para dar 3-(benciloxi)-2,5-bis((terc- butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (3,0 g, 100%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6: Smtesis de 3-(benciloxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-ferc-butilo (benciloxi diol)
A una solucion de 3-(benciloxi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (2R',3S',5R')-ferc-butilo (3,0 g, 5,3 mmol) en ThF (50 ml) se le anadio lentamente una solucion de TBAF (1 M en THF, 21,8 ml, 21,8 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 6 y se inactivo mediante la adicion de una solucion sat. de NH4Cl (10 ml). Se concentro al vado y el residuo se trato con agua y EtOAc. La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente organico se retiro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice con EtOAc:Hex:MeOH (50:50:50) para dar el compuesto del fftulo (1,15 g, 62,5 %).
Etapa 7: Smtesis de 6-(benciloxi)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6S')-ferc-butilo por ciclacion
A una solucion de 3-(benciloxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-ferc-butilo (1,15 g, 3,4 mmol) en THF (50 ml) se le anadio NaH (60 %, 0,409 g, 10,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se enfrio hasta 0 °C. Una solucion de p-TsCl (0,65 g, 3,4 mmol) en THF (5 ml) se anadio lentamente a la mezcla. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se inactivo mediante la adicion de una solucion sat. de NH4Cl (20 ml). Se concentro al vado y el residuo se dejo en agua y EtOAc. La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente organico se retiro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice con EtOAc:Hex (20:80) para dar el compuesto del fftulo (716 mg, 66 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon por los procedimientos precedentes.
Tabla 1
Eiemplo / Eiemplo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
478
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 615,5
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
479
1-{4-[(4-metNpiperazin-1-N)carboml]fenN}-3-(4-{4-iriorfoNn-4-N-6-[(3S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 589,6
480
1-{4-[4-(5-hidroxi-3-oxa-7-azabiddo[4.1.1]oct-7-il)-6-iTiorfoNn-4-iM,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 505,3 253,2 273,8
481
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridazin-4-ilurea 464,2 253,1
482
1-{4-[(4-metNpiperazin-1-N)carboml]fenN}-3-{4-[4-iriorfoNn-4-N-6-(oxetan-3- iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 575,5
483
1-{4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-N)-1,3,5-triazin-2-N]fenN}- 3-piridazin-4-ilurea 490,6
484
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 602,5
485
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 602,6
486
1-[4-(4-isopropil-6-iTiorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-{4-[(4-iTietNpiperazin- 1-il)carbonil]fenil}urea 545,1 293,5 273
487
1-{4-[4-(1-metNetN)-6-iriorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-(4-piriiTiidin-5- ilfenil)urea 497,3
488
1-(4-{4-[(2,2-dimetoxietN)airiino]-6-iTiorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N}fenN)-3- piridin-3-ilurea 5 CD CM CM CD CM OO
489
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piridin-4- ilfenil)urea 496,3 248,6 269,1
490
1-(4-yodofenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 545,1
491
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(1- metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 573,4 287,2
492
1-[4-(4-azetidin-1-N-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-(4-{[4-(1- metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 586,6
493
1-{4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 540,5
494
3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)oxi]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 549,6
495
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 616,4 308,7
496
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea 507,1
497
1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 477,1 259,6
498
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4- metilpiperazin-1-carboxamida 603,2 302,1 322,6
499
4-(dimetilamino)-N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)fenil]piperidin-1-carboxamida 631,3
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
500
1-[2-(dimetilairiino)etil]-3-[4-({[4-(4,6-diiTiorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbairioil}aiTiino)fenil]-1-iTietilurea 605,3
501
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[(2-pipendin-1- iletil)carbamoil]amino}fenil)urea 631,3
502
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4- metil-1,4-diazepan-1-carboxamida 617,3
503
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4- etilpiperazin-1-carboxamida 617,3
504
1-{4-[(dimetilcarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]urea 548,3
505
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-iriorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea 613,4
506
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida 587,4
507
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-iriorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 585,3
508
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-iriorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida 573,3
509
N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida 668,4
510
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 615,5
511
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 587,3
512
N-[2-(dimetilairiino)etil]-4-[({4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 575,3
513
4-K{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 601,3
514
4-K{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 615,3
515
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-iTietiletil)piperazin-1- il]carbonil}fenil)urea 616,3 308,6 329,2
516
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 627,7
517
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin- 449,4
518
4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 616,4
519
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il- 6-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-iloxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 616,4
520
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 616,4
Eiemplo / Eiemplo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
521
4-{[(4-{4-morfoNn-4-N-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-Noxi]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 616,4
522
1-(4-{[4-(1-metNetN)piperazin-1-N]carboml}fenN)-3-(4-{4-iTiorfoNn-4-N- 6-[(3S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 616,4
523
1-(4-{[4-(1-metNetN)piperazin-1-N]carbonN}feml)-3-{4-[4-iTiorfoNn-4-N- 6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 616,4
524
N-[2-(dimetNammo)etN]-N-iTietN-4-[({4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
525
acido 4-[({4-[4-(2-metNpropN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 477,3
526
1-{4-[4-(4-metNfenN)-6-iriorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-[4-(4- metilpiperazin-1 -il)fenil]urea 565,4
527
acido 4-[({4-[4-(4-metNfenN)-6-iriorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 511,4
528
4-[({4-[4-(4-metNfenN)-6-iriorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo 525,4
529
1-{4-[4-(dimetilamino)pipendm-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il1,3,5- triazin-2-il)fenil]urea 531,4
530
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 468,3
531
1-{4-[4-(dimetilamino)pipendm-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 593,4
532
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 595,5
533
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 593,5
534
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea 594,5
535
1-{4-[4-(dimetilamino)pipendin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5- triazin-2-il)fenil]urea 579,5
536
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea 531,1
537
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea 454,1
538
metil 4-({[4-(4-morfolin-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato 511
539
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 581,2
540
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo 548
541
acido 4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-feniM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 497
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
542
N-[2-(dimetilairimo)etil]-4-[({4-[4-(4-iTietilfeml)-6-iTiorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 581,3
543
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carboml]feml}-3-[4-(4-iriorfolin-4-il-6-feml-1,3,5- triazin-2-il)fenil]urea 579,2
544
1-(4-{[4-(dimetilairimo)piperidin-1-il]carboml}feml)-3-[4-(4-iTiorfolin-4-il-6-feml- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 661,5
545
N-[2-(dimetilairimo)etil]-4-({[4-(4-iTiorfolin-4-il-6-feml-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 567,2
546
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida 604,4
547
1-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carboml]feml}-3-{4-[4-(4-irietilfeml)-6-iTiorfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 621,5
548
4-[({4-[4-(4-metilfeml)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]feml}carbamoil)amino]- N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 607,5
549
acido 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metiliTiorfolm-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 534,5
550
N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-(4-irietilfeml)-6-iTiorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 568,2
551
N-(2-metoxietil)-4-({[4-(4-iriorfolin-4-il-6-feml-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 554,2
552
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-feml-1,3,5-triazin-2-il)feml]carbamoil}amino)-N-(2- pirrolidin-1-iletil)benzamida 593,5
553
1-{4-[4-(4-metilfeml)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]feml}-3-[4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)fenil]urea 567,6
554
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 595,4
555
1-{4-[4-(4-metilfeml)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]feml}-3-[4-(piperidin-1- ilcarbonil)fenil]urea 578,1
556
N-[3-(dimetilairimo)propil]-4-({[4-(4-iTiorfolin-4-il-6-feml-1,3,5-triazin-2- il}fenil]carbamoil}amino}benzamida 581,4 291,2
557
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 460,2 230,6
558
acido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tieml)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 503,4
559
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea 585,5
560
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tieml)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo 517,2
561
N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-iriorfolin-4-il-6-(2-tieml)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 560,3
562
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 587,3 294,1
(continuacion)
imagen31
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
584
N-[2-(dimetNammo)etN]-N-iTietN-4-[({4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(1,4-oxazepan-4-N)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 604,4 302,7
585
acido 3-({[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 449,4
586
3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo 511,4
587
H4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-(3-[(4-piridin-2-Npiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea 594,6
588
N-[2-(dimetNammo)etN]-3-({[4-(4-etN-6-iTiorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida 533,3 267,1
589
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea 531,3 266,1 286,7
590
acido 3-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-feniM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 497,3
591
4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-piperidin-1-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo 518,3
592
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea 461,3
593
acido 4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-piperidin-1-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico 504,3
594
4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-pirroNdin-1-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo 504,5
595
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6- piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 604,5
596
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 600,5
597
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 586,5
598
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6- piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 614,5
599
acido 4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-pirroNdin-1-iM,3,5-triazin-2- il}fenil]carbamoil}amino}benzoico 490,5
600
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea 447,5
601
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 474,6
602
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6- pirrolidin-1 -il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 600,4 300,7
603
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6- pirrolidin-1 -il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 600,4 300,7
604
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 574,6
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
605
N-[2-(dimetNamino)etN]-N-metN-4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-piperidin-1-iM,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 588,3 294,6
606
1-{4-[(4-etNpiperazin-1-N)carbonN]fenN}-3-[4-(4-morfoNn-4-N-6-pirroNdin-1-N- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea cn 00 OO CO P> ro ->J CD CO Vi
607
1-{4-[(4-metNpiperazin-1-N)carbonN]fenN}-3-[4-(4-morfoNn-4-N-6-pirroNdin-1-N- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 572,3
608
N-[2-(dimetNamino)etN]-4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-pirroNdin-1-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 560,1 280,6
609
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea 491,2 266,6 246,1
610
N-[3-(dimetNamino)propN]-4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-piperidin-1-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 588,3 294,6
611
N-(2-metoxietN)-4-({[4-(4-morfoNn-4-N-6-piperidin-1-iM,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 561,4 281,2
612
1-[4-(4-morfoNn-4-N-6-pirroNdin-1-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-[4-(pirroNdin-1- ilcarbonil)fenil]urea 543,3
613
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4- etilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea 630,6
614
1-(4-{4>6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1- metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 644,7
615
4-{[(4-{4-[(3S)-3-metNmorfoNn-4-N]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo 534,3
616
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea 644,6
617
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 602,3 322,2 301,7
618
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin- 4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 630,4 315,7
619
acido 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metNmorfoNn-4-N]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 520,2
620
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 616,4 308,7 329,2
621
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 604,6
622
4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 616,5
623
1-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 616,4 308,7 329,2
624
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metNmorfoNn-4-N]-1,3,5-triazin-2-N}fenN)-3-(4-{[4- (dipropilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea 700,6 350,8
625
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 630,5 315,7
Eiemplo / Eiemplo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
626
acido 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metNmorfoNn-4-il]-6-[(3S)-3-metNmorfoNn-4-il]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 534,3
627
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6- [(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 658,6
628
4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo 548,2
629
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4- butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 658,5 329,7
630
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 644,5
631
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(2- metilpropil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 658,5
632
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1- metilpropil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 658,6
633
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamida 659,6
634
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 604,5
635
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 626,5
636
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4- propilpiperidin-1 -il)carbonil]fenil}urea 643,4 322,2
637
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metNmorfoNn-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenN)-3-[4-(piperidin-1- ilcarbonil)fenil]urea 601,5
638
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4- propilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea 643,5
639
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}-N-(2-metoxietil)benzamida 591,6
640
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(4-triciclo[3.3.1,13,7]dec-1-ilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 596,7
641
4-{[(4-{4-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo 590,5
642
N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)piperazin-1-carboxamida 533,6
643
N,N-dimetil-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazm-1- il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)piperazin-1-carboxamida 658,3 329,7
644
N,N-dimetil-4-{4-morfoNn-4-il-6-[4-({[4-(piridazin-4- ilcarbamoil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}piperazin-1- carboxamida 653,3
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
645
N,N-dimetil-4-(4-morfoNn-4-il-6-(4-[({4-[(4-propNpipendin-1- N)carbonN]fenil}carbamoN)amino]fenN}-1,3,5-triazin-2-N)piperazin-1- carboxamida 685,6
646
acido 4-{[(4-{4-[4-(dimetNcarbamoN)piperazin-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin- 2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 576,2
647
4-(4-{4-[({4-[(2-metoxietN)carbamoN]fenN}carbamoil)amino]fenN}-6-morfoNn-4- il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida 633,3 317,1
648
4-[4-(4-{[(4-{[2-(dimetNamino)etN](metN)carbamoN}fenN)carbamoN]amino}fenil)- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida 660,3 330,7
649
4-(4-{4-[({4-[(4-etNpiperazin-1-N)carbonil]fenN}carbamoN)amino]fenN}-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida 672,6
650
1-(4-{4-[4-(etNsulfonN)piperazin-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N}fenN)-3- piridin-4-ilurea 554,2
651
4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo 611,2
652
acido 4-{[(4-{4-[4-(etNsulfonN)piperazin-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 597,7
653
N-[3-(dimetNamino)propN]-4-{[(4-{4-[4-(etNsulfonN)piperazin-1-N]-6-morfoNn-4- il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 681,2 341,1
654
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazm-1-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 667,3 334,2
655
acido 4-{[(4-{4-[4-(1-metNetN)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 561,5
656
4-{[(4-{4-[4-(acetNamino)pipendin-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo 575,4
657
1-(4-{4-[4-(1-metNetN)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il}fenN)- 3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 643,6
658
N-[1-(4-morfoNn-4-N-6-{4-[(piridin-4-NcarbamoN)amino]fenN}-1,3,5-triazin-2- il)piperidin-4-il]acetamida 518,5
659
acido 4-{[(4-{4-[4-(acetNamino)piperidin-1-il]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 561,5
660
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 631,5
661
N-{1-[(4-{[(4-{4-[4-(1-metNetN)-1,4-diazepan-1-N]-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4-il}acetamida 685,6
662
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1- il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 657,4 329,2 219,8
663
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)- 3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 671,4 336,2 224,5
664
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)urea 617,5
(continuacion)
imagen32
Eiemplo / Eiemplo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
686
1-(4-{4-[(4-metilpiperazm-1-il)amino]-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il}feml)-3- fenilurea 490,5
687
1-(4-{4-[(1-metilpipendin-4-N)oxi]-6-iTiorfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N}feml)-3- piridin-4-ilurea 491,5
688
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(piperidin-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 477,5
689
4-[(4-morfoNn-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbaiTioN)aiTiino]feml}-1,3,5-triazin-2- il)oxi]piperidin-1 -carboxilato de etilo 549,5
690
N-etN-4-[(4-morfoNn-4-N-6-{4-[(piridiTi-4-NcarbaiTioN)aiTiino]feml}-1,3,5-triazin-2- il)oxi]piperidin-1-carboxamida 548,5
691
4-[(4-morfoNn-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbaiTioN)aiTiino]feml}-1,3,5-triazin-2- il)oxi]piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 577,3
692
4-[(4-morfoNn-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbaiTioN)aiTiino]feml}-1,3,5-triazin-2- il)oxi]piperidin-1-sulfonamida 556,5
693
4-[({4-[4-morfolin-4-N-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]od-8-N)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo 546,3
694
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 602,4
695
N,N-dimetN-4-[({4-[4-morfolin-4-N-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 559,2
696
N-metil-4-[({4-[4-iriorfoNn-4-N-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-N)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 545,2
697
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 614,3
698
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
699
N-(2-hidroxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]od-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 575,4
700
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
701
N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 602,4
702
N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 644,4
703
1-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 628,4
704
4-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina 399,3
705
1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 519,7
706
1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilurea 519,2
Eiemplo / Eiemplo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
707
1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-fenilurea 518,2
708
1-[4-(dimetilairimo)feml]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 561,3
709
1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-iTiorfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 543,2
710
1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea 533,7
711
1-[2-(dimetilairimo)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-iTiorfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 513,7
712
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-quinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea 505,7
713
1-(dietilcarbamoil)-4-[({4-[4-iriorfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]piridinio 588,3
714
1-{4-[4-(2-metoxietoxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 452,6
715
4-[({4-[4-(2-metoxietoxi)-6-iriorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo 509,4
716
4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina 395,3
717
1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4- ilurea 515,8
718
1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin- 4-ilurea 498,6
719
1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea 530,4
720
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida 535,5
721
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida 521,5
722
4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)feml]carbamoil}amino)-N- metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida 521,5
723
1-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea 533,5
724
1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 547,5
725
4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2- piperidin-1-iletil)benzamida 561,5
726
1-(4-etenilfeml)-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea 514,3
727
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 601,1
(continuacion)
imagen33
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
749
1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 523,3
750
N-[4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il]glicina 361,3
751
1,3-bis{4-[4-morfolm-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}urea 763,5
752
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carboml}feml)-3-{4-[4-moi1blin-4-il-6-(3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 642,4
753
N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4-[({4-[4-iriorfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 657,4
754
1-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carboml]feml}-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 642,4
755
1-{4-[(4-ddopentilpiperazin-1-il)carboml]feml}-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 668,4
756
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]feml}- 3-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]urea 600,4
757
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]feml}- 3-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea 684,4
758
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 628,4
759
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 642,4
760
1-[4-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarboml)feml]-3-(4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 682,5
761
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]feml}- 3-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea 668,5
762
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]feml}- 3-[4-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenil]urea 617,3
763
1-[4-(morfolin-4-ilcarboml)feml]-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 601,4
764
acido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 532,3
765
1-{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2- il]feml}-3-piridin-4-ilurea 505,3
766
1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridm-3-il]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 587,4
767
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 658,4
768
N-[2-(dimetilairimo)etil]-4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-metilbenzamida 632,4
769
1-{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 630,4
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
770
4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo 562,3
771
acido 4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico 548,3
772
1-{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]urea 616,3
773
1-{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 658,3
774
4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 644,3
775
4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 658,4
776
1-{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea 684,4
777
1-[4-(1,4'-bipiperidin-1'-NcarbonN)feml]-3-{4-[4-(3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 698,4
778
4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida 652,4
779
4-[({4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-N)-6-morfoNn-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piridin-4-iletil)benzamida 652,4
780
N-[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]bencenosulfonamida 413,2
781
N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)bencenosulfonamida 533,4
782
N-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}bencenosulfonamida 630,3
783
N-(4-{4-[({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)bencenosulfonamida 619,3
784
N-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)bencenosulfonamida 658,3
785
N-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]carbamoil}amino)fenil]- 1,3,5-triazin-2-il}bencenosulfonamida 644,4
786
N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]carbonil}fenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]bencenosulfonamida 686,4
787
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 660,4
788
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida 646,4
789
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2- il}fenil}carbamoil]amino}benzoato de metilo 590,3
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
790
acido 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(femlsulfoml)aiTiino]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzoico 576,2
791
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 503,2
792
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carboml]feml}-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 628,5
793
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]urea 614,5
794
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3- oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 656,5
795
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 630,4
796
N-[2-(dimetilairimo)etil]-4-[({4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]non- 9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,4
797
N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-iriorfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabicido[3.3.1]non-9-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 603,4
798
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 642,4
799
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 656,4
800
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea 682,5
801
N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-[({4-[4-iriorfolin-4-il-6-(3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 656,6
802
N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,5
803
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 628,3
804
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 642,5
805
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 656,3
806
1-{4-[4-(3,7-dioxa-9-azabiddo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}-3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea 644,5
807
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiddo[2.2.2]od-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]feml}- 3-piridin-4-ilurea 489,2
808
1-(1,3-dimetiMH-pirazol-5-il)-3-{4-[4-iTiorfolin-4-il-6-(2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 506,2
809
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-azabiddo[2.2.2]od-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]feml}- 3-(1 H-pirazol-3-il)urea 478,2
810
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2- oxa-5-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 642,2
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
811
1-(4-{[4-(1-metNetN)piperazin-1-N]carbonN}fenN)-3-{4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 642,5
812
1-{4-[(4-etNpiperazin-1-N)carbonil]fenN}-3-{4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 628,2
813
1-{4-[(4-metNpiperazin-1-N)carbonN]fenN}-3-{4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 614,2
814
1-{4-[4-morfoNn-4-N-6-(2-oxa-5-azabicido[2.2.2]oct-5-N)-1,3,5-triazin-2-N]fenN}- 3-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]urea 600,3
815
N-[2-(dimetilaiTiino)etN]-4-[({4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(2-oxa-5-azabicido[2.2.2]oct- 5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 602,5
816
N-[2-(dimetilaiTiino)etN]-N-iTietN-4-[({4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 616,3
817
2-terc-butoxi-4-morfoNn-4-N-6-(4-nitrofenN)-1,3,5-triazina 360,1
818
1-(4-{4-[(6S)-6-hidroxi-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-N]-6-iriorfoNn-4-iM,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea 505,2
819
1-(4-{4-[6-(bencNoxi)-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-il]-6-iTiorfoNn-4-iM,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea 595,2
820
1-(4-{4-[(6R)-6-hidroxi-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-N]-6-iriorfoNn-4-iM,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea 505,2
821
1 (4-{4-[(6R)-6-(bencNoxi)-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-il]-6-iTiorfoNn-4-N- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea 595,2
822
1-{4-[(1,1-dioxidotiomorfoNn-4-N)carbonN]fenN}-3-{4-[4-iTiorfoNn-4-N-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 649,1
823
1-[4-(4,6-di-3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]non-9-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-[4-(4- metilpiperazin-1 -il)fenil]urea 644,3306
824
1-(4-{[(3S)-3-(dimetNairiino)pirroNdin-1-N]carbonN}fenN)-3-(4-[4-iTiorfoNn-4-N-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 628,5, 314,8, 356,8
825
1-(4-{[(3R)-3-(dimetNairiino)pirroNdin-1-N]carbonN}fenN)-3-(4-[4-iTiorfoNn-4-N-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 628,5, 314,8, 356,8
826
1-{4-[(4-metNpiperazin-1-N)carbonN]fenN}-3-[4-(6-iriorfoNn-4-N-4-oxo-4,5- dihidro-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea 519,1,280,5, 260
827
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan- 1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
828
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)- 3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea 671,4; 336,2; 224,5;
829
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1- il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 657,4; 329,2; 219,8;
830
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 587,6; 314,8; 294,3;
831
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
EiemDlo / EiemDlo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
832
1-(4-{[(3S)-3-(dimetNamino)pirroNdin-1-N]carbonN}fenN)-3-[4-(4,6-dimorfoNn-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
833
1-(4-([4-(1-metNetN)piperazin-1-N]carbonN}fenN)-3-(4-[4-morfoNn-4-N-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 615,5; 308,3; 328,8;
834
N-[2-(dimetNamino)etN]-N-metN-4-[({4-[4-morfoNn-4-N-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida 589,5; 295,3;
835
1-{4-[4-(azetidin-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 449,1; 225,1;
836
N-(1-metNetN)-3-[(4-morfoNn-4-N-6-(4-[(piridin-4-NcarbamoN)amino]fenN}-1,3,5- triazin-2-il)oxi]azetidin-1-carboxamida 534,4; 267,7;
837
N-{1-[(4-([(4-(4,6-bis[(3S)-3-metNmorfoNn-4-N]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4-il}acetamida 658,5; 329,8;
838
1-(4-{4>6-bis[(3S)-3-metMmorfoMn-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1- metiletil)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}fenil)urea 658,8; 329,8;
839
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonil)fenil]urea 629,7; 315,3;
840
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4- cianopiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea
841
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)urea
842
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)urea
843
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)- 6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 657,6; 329,3; 233,6;
844
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)- 6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 657,5; 329,3;
845
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(2-metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea
846
1-(4-{4-(morfoNn-4-N)-6-[4-(propan-2-N)-1,4-diazepan-1-N]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]urea
847
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)- 6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
848
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}urea 616,3; 638,3; 654,3;
849
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]carbonil}fenil)urea
850
1-(4-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
851
1-(4-{[(3R)-4-ciclobutil-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6- di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
852
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metil-4-(propan- 2-il)piperazin-1-il]carbonil}fenil)urea
Eiemplo / Eiemplo de referencia
Nombre EM (IEN) m/z
853
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1- il]carbonil}fenil)urea
854
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4- (propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
855
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea
856
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3- metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)urea
857
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4- diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
858
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4- diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
859
1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4- diazepan-1 -il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
860
N-(2-metoxietil)-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida
861
1-[4-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)- 1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea 643,4;
862
1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-(4-{[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}fenil)urea
863
1-(4-{[(3S)-4-ciclobutil-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6- di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
864
1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
865
1-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4- [(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea
866
1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
867
1-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
868
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
869
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Evaluacion biologica
Procedimientos de ensayo de mTOR cinasa
Los ensayos con mTOR humano (vease Toral-Barza, y col. Biochem Biophys. Res. Commun. 24 de junio de 2005;332(1):304-10) con enzima purificada se llevan a cabo en placas de 96 pocillos mediante el formato DELFIA 5 del modo siguiente. En primer lugar, se disuelven las enzimas en tampon de ensayo de cinasa (HEPES 10 mM (pH 7,4), NaCl 50 mM, p-glicerofosfato 50 mM, MnCh 10 mM, DTT 0,5 mM, microcystin LR 0,25 mM y 100 mg/ml de BSA). En cada pocillo, se mezclan brevemente 12 pl de la enzima diluida con 0,5 pl de inhibidor de ensayo o de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dimetilsulfoxido (DMSO) de vehmulo de control. La reaccion de cinasa se inicia anadiendo 12,5 pl de tampon de ensayo de cinasa que contiene ATP y His6-S6K para dar un volumen de reaccion final de 25 pl que contiene 800 ng/ml de FLAG-TOR, ATP 100 mM y His6-S6K 1,25 mM. La placa de reaccion se incuba durante 2 horas (lineal a 16 horas) a temperatura ambiente con agitacion suave y despues se termina anadiendo 25 pl de tampon de parada (HEPES 20 mM (pH 7,4), EDTA 20 mM, EGTA 20 mM). La deteccion DELFIA de His6-S6K fosforilada (Thr-389) se lleva a cabo a temperatura ambiente usando un anticuerpo monoclonal anti-P(T389)-p70S6K (1A5, Cell Signaling) marcado con europio-N1-ITC (Eu) (10,4 Eu por anticuerpo, PerkinElmer). El tampon de ensayo DELFIA y la solucion potenciadora pueden adquirirse en PerkinElmer. Se transfieren 45 pl de la mezcla de reaccion de cinasa terminada a una placa MaxiSorp (Nunc) que contiene 55 pl de PBS. Se deja que His6-S6K se una durante 2 horas, tras las cuales se aspiran los pocillos y se lavan una vez con PBS. Se anaden 100 pl de tampon de ensayo DELFIA con 40 ng/ml de anticuerpo Eu-P(T389)-S6K. Se continua la union del anticuerpo durante 1 hora con agitacion suave. Despues, se aspiran los pocillos y se lavan 4 veces con PBS que contiene Tween-20 al 0,05% (PBST). Se anaden 100 pl de la solucion potenciadora DELFIA a cada pocillo y se leen las placas en un lector de placas modelo Victor de PerkinElmer. Los datos obtenidos se usan para calcular la actividad enzimatica y la inhibicion enzimatica por los inhibidores potenciales.
Protocolos de ensayos de polarizacion de fluorescencia de PI3K-alfa y PI3K-gamma
El tampon de reaccion fue HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCh 2 mM, CHAPS al 0,05%; y pME al 0,01% (anadido reciente). El tampon de parada/deteccion fue HePES 100 mM, pH 7,5, EDTA 4 mM, ChApS al 0,05%; AtP 20 mM en agua; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City Utah n.° de cat. P-4508) 1 mM en agua (PM=856,5). El GST-GRP estaba a 1,75 mg/ml o 1,4 mg/ml en glicerol al 10%. El detector rojo (TAMRA) estaba a 2,5 pM. Se usaron placas fluorescentes negras de polipropileno de 384 pocillos para los ensayos de PI3K.
El ensayo se ejecuta colocando 5 pl de enzima diluida por pocillo, despues, se anaden 5 pl de compuesto diluido (o 9,5 pl de enzima y despues 0,5 pl de compuesto en DMSO) y se mezcla. Despues, se anaden 10 pl de sustrato para iniciar la reaccion. Las muestras se incuban durante 30-60 minutos, despues, la reaccion se detiene anadiendo 20 pl de mezcla de parada/detector. Se diluye PI3K con tampon de reaccion (por ejemplo, 5 pl o 7,5 pl de PI3K en 620 pl de tampon de reaccion) y se usan 5 pl de enzima diluida por pocillo. Se anade a cada uno una porcion de 5 pl de tampon de reaccion o de farmaco diluido en tampon (por ejemplo, 4 pl/100 de tal forma que el DMSO esta al 1% en la reaccion). Se pipetea hacia arriba y hacia abajo para mezclar las muestras. Como alternativa, la enzima puede diluirse en 1215 pl. En este caso, se anaden 9,8 pl por pocillo y se anaden 0,2 pl de compuesto en DMSO.
Para preparar 1 ml de solucion de sustrato, se mezclan 955 pl de tampon de reaccion, 40 pl de PIP2 y 2,5 pl de ATP. Se anaden 10 pl de sustrato a cada pocillo para iniciar la reaccion. Esto da como resultado PIP2 20 pM PIP2 y ATP 25 pM por reaccion. La mezcla de parada/detector se prepara mezclando 4 pl de detector Rojo y 1,6 pl o 2,0 pl de GST-GRP con 1 ml de tampon de parada, lo que da como resultado sonda 10 nM y GST-GRP 70 nM. Se anaden 20 pl de mezcla de parada/detector a cada pocillo para detener la reaccion. Las placas se leen tras 30-90 minutos, manteniendo las soluciones de sonda Roja en la oscuridad. Para el instante cero, se anade mezcla de parada/detector a la enzima justo antes de anadir el sustrato. Para un control adicional, se anade mezcla de parada/detector al tampon (sin enzima) y sustrato o a solo tampon (sin sustrato). Las preparaciones de PI3K agrupadas teman una concentracion de protema de 0,25 mg/ml. La reaccion recomendada tiene 0,06 pl por cada 20 pl (0,015 pg/20 pl) o 0,01125 pg/15 pl o 0,75 pg/ml.
Las placas se leen en maquinas con filtros para TAMRA. Las unidades son mP sin controles de enzima, apertura de lectura de 190-220 unidades mP. La enzima completamente activa reduce la polarizacion de fluorescencia hasta 70100 mP despues de 30 minutos. Un compuesto activo eleva los valores de mP la mitad que los controles o hasta 120-150 unidades mP.
Procedimientos de ensayo de crecimiento de cultivo celular in vitro
Las lmeas celulares usadas son lmeas celulares de tumor de mama humanas MDA-MB-361, de prostata humanas PCT-mm2 y de prostata humana LNCap. Las celulas se siembran en placas de cultivo de 96 pocillos a aproximadamente 3000 celulas por pocillo. Un dfa despues de la siembra, se anaden diversas concentraciones de inhibidores de PI3K en DMSO a las celulas (la concentracion final de DMSO en los ensayos celulares es del 0,25%). Tres dfas despues del tratamiento farmacologico, se determinan las densidades de celulas viables mediante conversion metabolica mediada por celulas del colorante MTS, un indicador bien establecido de proliferacion celular in vitro. Los ensayos de crecimiento celular se llevan a cabo usando kits adquiridos de Promega Corporation (Madison, WI), siguiendo el protocolo proporcionado por el vendedor. La medida de la absorbancia a 490 nm genera los resultados del ensayo MTS. El efecto del compuesto en la proliferacion celular se evalua en relacion al crecimiento de celulas de control no tratadas. La concentracion del farmaco que confiere una inhibicion del crecimiento del 50% se determina como la CI50 (pM).
Ensayo de hSMG-1 cinasa
El ensayo de SMG-1 cinasa humana (hSMG-1) emplea la protema recombinante hSMG-1 preparada en celulas HEK293 transfectadas de manera transitoria y un sustrato de protema de fusion GST-p53 (aa 1-70) derivada del gen
supresor tumoral celular p53. El ensayo rutinario se lleva a cabo en un formato de placa de 96 pocillos del modo siguiente. En primer lugar, se disolvieron las enzimas en tampon de ensayo de cinasa (HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 50 mM, DTT 0,2 mM, p-glicerofosfato 50 mM, microcystin LR 0,5 jM, MnCl2 10 mM). En cada pocillo, se mezclaron brevemente 12 pl de la enzima diluida con 0,5 pl de inhibidor de ensayo o de dimetilsulfoxido (DMSO) de vehnculo de 5 control. La reaccion de cinasa se inicio anadiendo 12,5 pl de tampon de ensayo de cinasa que contiene ATP y GST- p53 para dar un volumen de reaccion final de 25 pl que contema 400-800 ng/ml de FLAG-hSMG-1,0. 5 jg de GST- p53 y 10 jM ATP. La reaccion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 1,0 horas antes de terminarse mediante la adicion de 25 jl de solucion de parada. Despues, se transfirio la mezcla de ensayo a placas FluoroNunc con superficie MaxiSorp (Nunc, n.° 439454). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h (4 °C 10 durante una noche) para lograr una union eficaz de la protema de sustrato a la placa. Se aspiraron las placas, se lavaron con PBS. Las protemas de fosfo-sustrato se detectaron incubando durante 1 hora con 125 ng de anticuerpo secundario anti-raton marcado con europio (PerkinElmer, AD2027) y el anticuerpo monoclonal primario fosfo(S15)- p53 (Cell Signaling n.° 9286) en 100 pl de tampon de ensayo dELfIA (PerkinElmer, n.° 1244-111). Despues, se lavaron las placas y se incubaron durante 0,5 horas con 100 jl de solucion potenciadora DELFIA (PerkinElmer n.° 15 1244-105). Los resultados del ensayo DELFIA se registran en un lector de placas Victor (PerkinElmer). Los datos
obtenidos se usaron para calcular la actividad enzimatica y la inhibicion enzimatica por los inhibidores potenciales.
La tabla 2 muestra los resultados de los ensayos de cinasa de PI3K-a, PI3K-Y y mTOR descritos.
Tabla 2
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
1
3 29 0,0013
2
2
35 0,001
3
3
27 0,00385
4
2 23 0,0017
5
17 438 0,0063
6
6
53 0,006
7
>10000 >100000 >4,0000
8
20 220 0,008
9
10 65 0,004
10
75 289 0,068
11
61 528 0,00925
12
248 815 0,011
13
51 879 0,0115
14
25 154 0,00845
15
23 177 0,0025
16
>10.000 >100000 0,01205
17
8 90 0,01395
18
9 71 0,036
19
23 206 0,039
20
41 258 0,0305
21
22 92 0,00175
22
12 142 0,00475
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
23
18 51 0,00205
24
22 99 0,0027
25
58 105 0,00405
26
680 10.000 0,0025
27
1230 >10.000 0,00415
28
54 5550 0,00095
29
2690 >10.000 0,0028
30
2120 >10.000 0,00265
31
142 3520 0,00049
32
45 2540 0,00029
33
NA NA 0,091
34
9 95 0,00049
35
6 54 0,00021
36
17 150 0,00051
37
39 155 0,00195
38
7 91 0,00028
39
14 75 0,00032
40
21 136 0,00066
41
69 122 0,0013
42
86 290 0,00335
43
28 35 0,00165
44
NA NA 0,0135
45
NA NA 0,0036
46
208 4920 0,024
47
13 52 0,0016
48
6 40 0,0018
49
3 21 0,01
50
1 21 0,002
51
1 15 0,0019
52
2 38 0,001
53
45 403 0,024
54
10 88 0,00475
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
55
205 1580 0,05
56
122 444 0,015
57
8 74 0,0165
58
13 85 0,0025
59
3 30 0,00105
60
5 36 0,0018
61
9 32 0,00076
62
2 24 0,00068
63
5 36 0,00195
64
1457 1190 1,5
65
15 83 0,00505
66
7 30 0,00165
67
6 48 0,00145
68
0,3 7 0,00057
69
0,4 8 0,00085
70
2 20 0,0007
71
0,4 8 0,00067
72
2 19 0,00085
73
0,3 7 0,00077
74
0,4 8 0,00063
75
0,6 10 0,00075
76
0,4 8 0,00067
77
0,3 4 0,00068
78
3 23 0,00085
79
773 193 0,0051
80
851 2120 0,00715
81
2 38 0,001
82
3 21 0,0089
83
1 15 0,0019
84
10 88 0,00475
85
45 403 0,018
86
122 444 0,01
87
205 1580 0,05
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
88
8 74 0,0165
89
10 31 0,0016
90
8 42 0,00083
91
6 73 0,00071
92
11 92 0,00235
93
12 133 0,00855
94
5 56 0,001
95
48 101 0,00275
96
NA NA 0,0012
97
NA NA 0,0011
98
1350 9000 2,1
99
1520 7500 0,46
100
5 38 0,0035
101
6 33 0,00044
102
6 84 0,0061
103
3 73 0,0053
104
19 234 0,015
105
14 112 0,0305
106
393 1840 0,00755
107
115 1490 0,019
108
586 4150 0,019
109
1460 2960 0,0735
110
884 3510 0,029
111
116 1830 0,0023
112
488 777 0,012
113
NA NA 0,0037
114
106 1180 0,00315
115
109 2000 0,0032
116
1740 2310 0,0027
117
177 3000 0,083
118
379 297 0,195
119
1240 7530 0,14
120
262 1550 0,079
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
121
1850 4000 0,0435
122
1160 9500 0,0745
123
760 6350 0,115
124
1650 9650 0,155
125
840 8750 0,016
126
510 5510 0,0195
127
1390 4730 0,0515
128
1330 10.000 0,031
129
7217 10.000 2,35
130
14 132 0,008
131
25 336 0,0145
132
14 234 0,026
133
39 8890 0,043
134
20 183 0,0245
135
15 143 0,034
136
208 4920 0,024
137
9 117 0,00855
138
123,5 459 0,0435
139
24 43 0,074
140
27 100 0,027
141
241 3380 0,026
142
3 50 0,0011
143
2 22 0,0012
144
NA NA NA
145
574 1000 0,009
146
>10000 >100000 0,003
147
1930 6830 0,006
148
300 620 0,008
149
889 1400 0,08
150
832 >10.000 0,005
151
0,6 8117 0,007
152
2 5 0,002
153
868 10.000 0,015
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
154
275 3820 0,064
155
2300 4940 0,016
156
746 10.000 0,053
157
1451 7090 0,17
158
300 1290 0,007
159
133 3920 0,002
160
358 9070 0,007
161
39 155 0,03
162
10 495 0,023
163
2 9 0,0039
164
378 1380 4
165
9 101 0,028
166
4 33 0,06
167
0,8 7 0,00068
168
1 3 0,0036
169
408 7960 0,0083
170
384 9500 0,004
171
300 9500 0,0012
172
435 10.000 0,008
173
1210 10.000 0,084
174
861 727 0,0021
175
549 453 0,0048
176
1120 3730 0,022
177
5840 4120 0,0016
178
>10.000 >10.000 0,014
179
1 13 0,001
180
531 8000 0,0016
181
426 6730 0,011
182
308 5000 0,003
183
526 11000 0,014
184
30 143 0,004
185
1 18 0,0029
186
28 221 0,006
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
187
3 24 0,0035
188
7540 2380 0,011
189
19 203 0,028
190
780 1320 0,0063
191
435 4630 0,016
192
1120 453 0,043
193
401 3133 0,0008
194
NA NA 0,027
195
115 498 0,021
196
6 55 0,013
197
2 36 0,024
198
2 33 0,002
199
44 144 0,001
200
14 128 0,0065
201
28 606 0,0009
202
NA NA 0,0055
203
NA NA 0,001
204
NA NA 0,0035
205
NA NA 0,002
206
NA NA 0,056
207
NA NA 0,00084
208
NA NA 0,0005
209
24 99 0,009
210
6 31 NA
211
80 108 0,006
212
902 8770 0,0064
213
5280 10.000 0,0095
214
2670 10.000 0,0029
215
187 3160 0,0012
216
521 7030 0,003
217
253 3230 0,0032
218
279 2780 0,0026
219
561 8280 0,0059
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
220
275 2830 0,0035
221
214 4280 0,0027
222
152 572 0,0005
223
2 200 NA
224
444 5870 0,0004
225
109 388 0,047
226
75 294 0,062
227
23 81 0,0073
228
46 280 0,051
229
19 70 0,00077
230
22 119 0,0012
231
4 63 0,0025
232
6 37 0,083
233
55 121 0,0079
234
4534 9534 NA
235
3206 4110 NA
236
3 15 0,011
237
2 23 0,003
238
1 10 0,0036
239
11 38 0,0032
240
1 6 0,0016
241
6 23 0,009
242
2 24 0,007
243
1 9 0,0077
244
1 9 0,0051
245
1 13 0,01
246
1 12 0,015
247
2 5 0,019
248
2 18 0,0064
249
25 216 0,002
250
21 190 0,0009
251
2 21 0,006
252
22 184 0,018
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
253
8 267 0,009
254
63 253 0,017
255
48 85 0,016
256
68 182 0,032
257
90 323 0,085
258
403 6170 0,0023
259
408 5410 0,0024
260
417 4730 0,0009
261
158 2530 0,00031
262
105 954 0,00029
263
3 20 0,001
264
947 5440 NA
265
1079 10.000 0,0015
266
16 93 0,0017
267
17 58 0,0035
268
12 41 0,00039
269
6 140 0,08
270
68 318 0,16
271
2 23 0,013
272
5 54 0,03
273
4 33 0,0008
274
34 616 0,059
275
46 711 0,07
276
34 597 0,06
277
30 276 0,06
278
26 344 0,25
279
10 70 0,035
280
5 29 0,004
281
2188 4981 2,8
282
10 32 0,0047
283
1 11 0,0031
284
0,7 12 0,0009
285
1127 3433 0,001
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
286
4195 10.000 120
287
253 3304 0,00016
288
226 2784 0,00097
289
955 3880 0,0015
290
97 166 0,15
291
368 711 0,19
292
1501 3693 0,07
293
764 533 0,5
294
9 26 0,018
295
19 81 0,029
296
13 35 0,021
297
38 70 0,01
298
2 24 0,021
299
3 34 0,08
300
39 106 0,0053
301
21 58 0,0008
302
35 263 0,036
303
NA NA 0,017
304
2 18 0,0025
305
1 18 0,0006
306
1 19 0,0021
307
3 30 0,0028
308
3 14 0,0029
309
12 95 0,0035
310
14 82 0,0059
311
40 125 0,012
312
3440 10.000 0,037
313
1730 7490 0,037
314
1820 10.000 0,08
315
1100 7900 0,005
316
1410 2690 0,071
317
216 6830 0,084
318
15,5 679 0,855
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
319
80 1446 0,0044
320
3,3 25 0,0129
321
25 116 0,0165
322
2,4 30 0,006
323
2,9 32 0,007
324
1 22 0,0052
325
74 6244 0,0046
326
830 6189 0,0122
327
394 5899 0,0063
328
261 14.000 0,0046
329
9,5 385 0,00068
330
42 827 0,0033
331
NA NA 0,0035
332
NA NA 0,011
333
NA NA 0,0058
334
16 680 0,0009
335
81 144 0,004
336
40 44 0,0036
337
7 98 0,07
338
3 77 0,022
339
71 485 0,09
340
92 706 0,046
341
10 48 0,012
342
20 127 0,0066
343
97 6700 0,04
344
1610 4140 1,5
345
43 112 0,08
346
43 89 0,023
347
796 8440 NA
348
1030 10.000 NA
349
59 163 NA
350
1 7 NA
351
3 16 0,0042
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
352
13,5 732 0,00024
353
8,5 501 0,00022
354
69 6224 0,0046
355
830 6189 0,012
356
394 5899 0,0063
357
261 14000 0,0046
358
9 363 0,00068
359
42 827 0,0034
360
6672 >10000 0,082
361
6028 >10000 0,0013
362
3090 >10000 0,00074
363
1097 7142 0,00077
364
1465 8038 0,0035
365
6340 >10000 0,0012
366
585 2996 0,0011
367
499 4076 0,001
368
109 1936 0,00068
369
362 2560 0,0013
370
483 3502 0,00085
371
389 2256 0,00084
372
961 7245 0,00025
373
70 2962 0,00016
374
64 3915 0,00014
375
44 2589 0,00015
376
2602 >10000 0,0023
377
2614 4718 0,0039
378
2506 5375 0,0054
379
4749 5255 0,0073
380
3344 3559 0,0051
381
2955 5395 0,0059
382
522 4306 0,0045
383
2978 3609 0,0061
384
4220 5381 0,0064
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
385
3397 4692 0,0057
386
5122 4476 0,0042
387
3416 2858 0,0032
388
3450 4285 0,0048
389
4766 5663 0,0065
390
2467 2354 0,012
391
2398 4000 0,0096
392
1178 2781 0,0055
393
444 1539 0,0036
394
592 3226 0,0088
395
584 2221 0,014
396
586 2432 0,01
397
173 2073 0,00016
398
644 3909 0,00021
399
330 1691 0,0011
400
846 4099 0,0017
401
413 3247 0,002
402
543 3643 0,0018
403
314 2383 0,00075
404
63 433 0,00069
405
50 193 0,00064
406
478 1881 0,00038
407
766 2255 0,00052
408
876 3342 0,00072
409
856 4487 0,0015
410
826 5684 0,0023
411
1896 >10000 0,0036
412
1230 7483 0,0073
413
1518 >10000 0,0092
414
969 5453 0,0069
415
787 3263 0,00038
416
446 2505 0,00055
417
656 4299 0,0011
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
418
520 3476 0,0015
419
610 4272 0,0017
420
593 4363 0,00063
421
414 1571 0,00072
422
269 1221 0,00079
423
610 1854 0,0011
424
576 1871 0,0014
425
309 2383 0,0012
426
1224 8477 0,053
427
580 1419 0,0013
428
450 840 0,0014
429
483 1005 0,0019
430
402 484 0,0017
431
43 340 0,001
432
90 480 0,00069
433
220 1510 0,0023
434
571 4740 0,00056
435
643 4603 0,00075
436
749 3119 0,00062
437
381 1612 0,00056
438
77 663 0,00081
439
182 1283 0,00042
440
1006 >10000 0,0012
441
970 >10000 0,0012
442
1756 >10000 0,0015
443
427 1883 0,00089
444
60 1099 0,00057
445
100 1002 0,00041
446
835 4013 0,00082
447
390 2802 0,0019
448
519 >10000 0,0023
449
287 1640 0,0019
450
76 888 0,0017
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
451
85 702 0,0014
452
41 502 0,00055
453
659 4273 0,0033
454
278 1490 0,0002
455
113 1390 0,0003
456
150 1547 0,0007
457
63 839 0,0002
458
33 512 0,0002
459
26 483 0,0003
460
143 1083 0,0004
461
482 4415 0,0011
462
< 0,001
463
0,017
464
0,001
465
0,001
466
0,001
467
< 0,001
468
< 0,001
469
0,023
470
0,007
471
0,000
472
0,035
473
0,035
474
0,048
475
18,500
476
0,005
477
14,000
478
1,1 6,0 0,00089
479
<21 14,0 0,0017
480
13,0 53,0 0,0029
481
11,0 65,0 0,0023
482
0,6 10,0 0,00305
483
28,5 150,0 0,00155
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
484
1,0 8,0 0,00063
485
1,4 10,0 0,00125
486
1,1 7,0 0,0045
487
32,3 27,0 0,0018
488
42,0 180,0 0,0034
489
3671,7 9045,0 0,0022
490
586,0 1077,0 0,0116
491
3,5 17,0 0,0011
492
6,5 35,0 0,018
493
2924,0 1078,0 0,0325
494
16,5 104,0 0,0042
495
<1,00 6,0 0,00195
496
NA NA NA
497
3,0 19,0 0,0046
498
<1,70 2,5 0,00235
499
<1,90 4,5 0,0022
500
0,4 10,0 0,00109
501
<1,75 6,5 0,00069
502
0,5 6,0 0,001
503
0,5 1,8
504
1,8 10,0 0,00135
505
0,6 5,0 NA
506
0,3 7,0 NA
507
1,6 8,7 0,0032
508
<1,9 12,5 0,00097
509
11,5 662,5 0,00045
510
1,1 6,3 0,00089
511
2,3 10,3 0,00052
512
<1,9 10,0 0,00012
513
<24 12,0 0,00012
514
1,6 15,0 0,00017
515
0,4 7,6 0,00155
516
2,1 17,0 NA
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
517
3,4 18,5 0,00106
518
0,9 6,5 0,0011
519
<1,1 4,8 0,00071
520
1,4 8,0 0,00038
521
1,4 6,0 0,0003
522
1,4 7,5 0,00106
523
3,2 9,5 0,00043
524
0,8 10,0 0,00026
525
NA NA NA
526
96,5 6701,5 0,0475
527
20,5 127,0 0,0093
528
1612,0 4140,0 1,6
529
10,5 48,5 0,0155
530
92,0 705,5 0,0495
531
71,5 484,5 0,08
532
3,0 76,5 0,019
533
7,0 98,5 0,0705
534
2,1 11,1 0,0534
535
43,5 112,0 0,0815
536
1,5 13,0 0,0094
537
43,5 89,0 0,000022
538
333,0 197,0 0,000125
539
1,1 16,0 0,0000085
540
54,0 121,0 0,0000034
541
28,000 57,000 0,017
542
8,000 67,000 0,0215
543
3,500 15,500 0,042
544
3,500 20,500 0,017
545
4,000 17,000 0,0109
546
3,500 73,500 0,000225
547
11,000 70,000 0,00775
548
40,000 387,000 0,00975
549
724,000 4541 0,0265
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
550
47,000 374,000 0,0124
551
24,000 117,500 0,01
552
11,500 127,000 0,00355
553
12,500 72,000 0,0195
554
15,000 156,500 0,0119
555
87,500 378,500 0,405
556
8,500 54,000 0,0044
557
18,000 64,000 0,00855
558
17,000 41,000 0,0061
559
2,000 13,500 0,01005
560
269,000 504,500 0,1
561
11,5 59,0 0,006
562
1,0 10,5 0,004
563
2,5 33,5 0,003
564
0,6 16,5 0,001
565
4,1 38,0 0,001
566
2,6 18,0 0,002
567
14,5 90,0 0,002
568
3,5 18,0 0,010
569
74,5 375,0 0,008
570
5,5 48,0 0,013
571
21,0 108,0 0,000
572
0,9 15,0 0,000
573
6,5 64,0 0,004
574
1,0 12,5 0,006
575
3,0 19,0 0,015
576
761,0 2081,0 0,140
577
63,0 104,0 0,030
578
2406,0 2511,0 2,100
579
462,0 658,0 0,120
580
465,0 1315,0 0,100
581
113,5 461,0 0,037
582
513,0 1094,0 0,230
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
583
123,0 718,0 0,048
584
585
65,0 131,0 0,012
586
947,0 1246,0 0,365
587
350,0 675,0 0,100
588
524,5 2249,0 0,054
589
718,0 1615,0 0,057
590
343,0 403,5 0,049
591
250,0 726,0 0,033
592
25,5 122,0 0,009
593
40,0 143,0 0,012
594
349,5 744,0 0,022
595
6,5 58,5 0,010
596
5,0 40,5 0,013
597
5,0 58,0 0,011
598
5,5 40,0 0,010
599
64,5 190,0 0,013
600
45,5 161,5 0,008
601
3,5 57,5 0,003
602
7,0 46,5 0,011
603
8,5 50,5 0,017
604
3,5 55,5 0,010
605
2,2 46,0 0,003
606
12,0 87,0 0,026
607
12,0 94,0 0,019
608
9,0 107,0 0,005
609
11,5 93,5 0,003
610
3,5 50,5 0,005
611
18,5 151,5 0,013
612
5,5 67,0 0,061
613
3,8 53,5 0,001
614
2,7 32,5 0,001
615
26,5 115,5 0,001
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
616
4,0 58,5 0,001
617
2,5 27,0 0,001
618
2,0 18,5 0,001
619
33,0 137,0 0,001
620
4,0 32,5 0,003
621
3,5 43,5 0,001
622
3,0 50,5 0,000
623
12,5 104,0 0,001
624
17,5 58,5 0,001
625
16,5 102,5 0,003
626
59,0 207,5 0,001
627
18,5 101,5 0,002
628
629
26,0 95,0 0,004
630
13,5 84,5 0,001
631
28,0 133,0 0,004
632
15,0 74,5 0,001
633
11,5 175,0 0,001
634
6,0 121,5 0,000
635
22,0 377,5 0,000
636
231,0 468,5 0,027
637
21,5 190,5 0,004
638
16,0 113,5 0,002
639
14,5 123,0 0,001
640
345,0 795,0 2,800
641
88,5 275,5 0,007
642
69,0 254,5 0,001
643
6,2 42,5 0,007
644
7,8 59,5 0,001
645
105,0 230,5 0,120
646
23,0 85,5 0,006
647
24,3 107,0 0,003
648
2,0 27,0 0,003
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
649
6,4 38,0 0,006
650
23,5 103,5 0,022
651
71,0 247,5 0,014
652
36,0 84,5 0,004
653
4,1 34,0 0,007
654
6,0 70,0 0,008
655
91,5 745,5 0,625
656
73,0 651,0 0,019
657
11,5 127,5 0,385
658
41,5 265,0 0,020
659
3621,0 10000,0 0,720
660
7,5 168,5 0,305
661
56,5 461,5 0,580
662
34,3 197,0 0,770
663
47,3 296,0 0,590
664
NA NA NA
665
71,0 283,5 0,445
666
11,5 662,5 0,000
667
102 1081 0,000405
668
122 625,000 0,00056
669
8,0 89,0 0,00048
670
5,0 53,0 0,000212
671
17,5 150,5 0,000505
672
39,5 154,5 0,00195
673
7,0 98,7 0,00043
674
14,0 74,5 0,000325
675
21,0 135,5 0,00066
676
69,5 122,0 0,0013
677
86,5 290,0 0,00335
678
21,3 45,3 0,001168
679
1575,0 9500,0 0,0135
680
504,0 2083,0 0,0036
681
2547 >10.000 0,091
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
682
84,3 1282,5 0,0885
683
121,3 1329,0 0,025
684
154,3 2345,0 0,0235
685
7,0 26,5 0,000825
686
77,0 540,0 0,026
687
4,0 39,5 0,00485
688
3,0 35,5 0,008
689
217,4 2482 0,03902
690
5,0 83,5 0,000525
691
6,0 199,0 0,00135
692
3,2 29,0 0,00375
693
69,0 289,0 0,00135
694
2,0 40,0 0,000245
695
4,0 70,5 0,00028
696
4,5 73,5 0,000275
697
2,7 42,7 0,000459
698
2,7 44,7 0,000302
699
5,0 62,5 0,0003
700
2,5 41,5 0,00053
701
2,0 25,0 0,00036
702
6,5 125,5 0,000555
703
1,5 23,5 0,00051
704
7217 >10.000 2,35
705
13,5 132,0 0,0124
706
25,5 336,0 0,0145
707
14,0 234,5 0,034
708
39,5 8890,5 0,043
709
20,0 182,5 0,0245
710
15,5 143,5 0,034
711
207,5 4919,5 0,02
712
9,5 117,0 0,00855
713
36,0 444,0 0,0009
714
15,5 69,0 0,00645
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
715
59,5 146,5 0,006
716
NA NA NA
717
444,0 5874,0 0,000395
718
40,5 210,5 0,055
719
17,5 96,0 0,00015
720
0,4 7,0 0,0077
721
0,6 10,5 0,00565
722
0,8 9,5 0,0145
723
1,3 13,5 0,0225
724
1,5 4,0 0,0185
725
2,0 20,5 0,0082
726
25,0 216,5 0,0025
727
21,0 189,5 0,000805
728
10,5 47,0 0,00038
729
14,5 100,0 0,00185
730
15,5 64,5 0,0043
731
33,0 413,0 0,059
732
44,0 478,0 0,069
733
31,5 412,0 0,0755
734
25,5 210,0 0,0595
735
26,5 289,5 0,1225
736
9,5 53,5 0,0036
737
7,0 30,0 0,00445
738
NA NA NA
739
NA NA NA
740
11,5 34,5 0,00405
741
2188 4981 2,80
742
97,0 166,0 0,145
743
368,0 711,0 0,19
744
1501,0 3693,0 0,068
745
764,0 533,0 0,47
746
23,5 99,0 0,001265
747
40,0 44,0 0,00345
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
748
NA NA NA
749
59,0 163,5 0,002
750
NA NA NA
751
143,0 403,5 0,003
752
1,2 18,5 0,00029
753
2,0 31,0 0,000315
754
3,0 28,0 0,000327
755
2,0 26,5 0,00057
756
0,5 7,0 0,0002
757
5,5 37,5 0,00028
758
2,0 16,0 0,00017
759
2,0 38,0 0,00016
760
4,3 28,3 0,00021
761
2,0 19,0 0,00012
762
2,7 19,7 0,000428
763
3,0 24,0 0,000445
764
8,5 67,5 0,00021
765
8,5 78,5 0,000195
766
24,0 85,5 0,001315
767
2,1 17,0 0,0002
768
1,2 18,5 0,000115
769
2,1 17,5 0,00023
770
30,5 99,0 0,00027
771
19,5 66,0 0,000215
772
0,8 9,5 0,00029
773
3,0 36,5 0,000305
774
2,0 41,5 0,00023
775
2,5 46,5 0,00023
776
3,0 29,5 0,000345
777
4,0 39,0 0,000265
778
11,5 126,0 0,00028
779
4,2 49,7 0,00023
780
NA NA NA
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
781
136,0 374,5 0,0305
782
124,5 251,5 0,11
783
346,0 736,0 0,295
784
40,5 174,0 0,088
785
6,0 45,5 0,0555
786
30,5 129,0 0,089
787
10,5 145,5 0,0585
788
13,0 160,0 0,026
789
870,0 1163,0 0,059
790
244,0 593,0 0,065
791
12,5 64,5 0,00068
792
3,3 35,5 0,00081
793
1,0 15,0 0,00042
794
4,1 26,0 0,00063
795
2,7 26,5 0,000425
796
2,6 31,5 0,00039
797
11,5 76,0 0,0013
798
4,1 43,5 0,000445
799
5,0 71,5 0,0005
800
5,5 35,5 0,00072
801
5,0 38,0 0,000455
802
3,5 23,0 0,000675
803
3,0 29,0 0,00019
804
6,0 59,5 0,000425
805
6,5 64,0 0,000415
806
4,5 47,0 0,00024
807
NA NA NA
808
381,0 1261,0 0,26
809
395,0 2189,0 0,067
810
2,8 30,5 0,00205
811
3,2 33,5 0,0015
812
2,8 30,5 0,002
813
3,1 30,0 0,0019
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
814
0,8 10,0 0,00105
815
1,9 24,0 0,000765
816
2,4 26,0 0,001065
817
NA NA NA
818
37,7 185,0 0,002
819
44,0 357,5 0,017
820
6,1 67,0 0,000515
821
9,3 58,3 0,0034
822
3,0 31,5 0,000335
823
661,0 2788,0 0,0000015
824
2 17 NA
825
2 13 NA
826
15 96 1,200
827
71,000 283,500 445,000
828
47,333 296,000 590,000
829
34,333 197,000 770,000
830
2,125 10,800 0,393
831
0,950 7,500 0,635
832
1,350 10,500 1,250
833
2,575 8,250 0,430
834
0,750 10,000 0,255
835
4,150 18,500 8,550
836
5,000 17,500 4,050
837
11,900 75,000 1,450
838
4,950 24,500 0,965
839
6,650 29,000 2,500
840
5,150 15,000 1,700
841
6,500 107,500 0,990
842
3,550 54,500 0,325
843
28,500 291,000 1500,000
844
21,000 237,500 345,000
845
0,250 2,750 1,300
846
3,500 22,500 485,000
EiemDlo / EiemDlo de referencia
CI50 de PI3Ka, nM CI50 de PI3Ky, nM CI50 de mTOR, nM
847
10,500 87,500 165,000
848
1,050 6,000 2,200
849
0,300 3,167 0,865
850
0,650 6,100 1,200
851
0,850 5,600 1,010
852
0,400 5,550 1,250
853
0,300 5,050 1,400
854
8,840 164,000 260,000
855
54,000 864,000 305,000
856
28,500 532,000 11,000
857
10,000 145,500 660,000
858
5,000 134,500 290,000
859
17,850 239,500 830,000
860
57,000 434,500 150,000
861
4,000 56,000 425,000
862
23,500 154,000 835,000
863
2,100 8,000 3,600
864
1,000 7,500 5,250
865
2,450 12,000 1,350
866
1,600 16,500 0,980
867
0,400 7,000 0,610
868
0,650 4,500
869
0,600 6,500
La tabla 3 muestra los resultados del ensayo de cinasa de hSMG-1 descrito.
Tabla 3
Ejemplo de referencia
CI50 de hSMG-1 (pM)
462
0,001
463
0,510
464
0,003
465
0,005
466
0,000
467
0,000
Ejemplo de referencia
CI50 de hSMG-1 (pM)
468
<0,000
469
0,130
470
0,195
471
0,005
472
0,200
473
3,650
474
5,650
475
>20
476
0,019
477
9,250
La tabla 4 muestra los resultados de los ensayos de MDA-MB-361, PC3-mm2 y LNCap descritos.
Tabla 4
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
1
45,0 43,0
2
45,0 43,0
3
45,0 43,0
4
45,0 43,0
5
45,0 43,0
6
45,0 43,0
7
ND ND
8
407,0 293,0
9
102,0 161,0
10
2709,0 1782,0
11
794,0 5630,5
12
ND ND
13
603,0 845,0
14
376,0 590,0
15
255,0 328,0
16
ND ND
17
501,0 994,0
18
2656,0 7102,0
19
1031,0 1596,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
20
>10000 >10000
21
129,0 246,0
22
1424,0 2445,0
23
104,0 147,0
24
122,0 142,0
25
264,0 258,0
26
ND ND 190,0
27
ND ND 350,0
28
ND ND 2,4
29
ND ND 180,0
30
ND ND 90,0
31
ND ND 45,0
32
ND ND 0,7
33
ND ND
34
28,0 41,0
35
22,5 27,5
36
73,0 98,0
37
98,0 176,0
38
15,0 28,0
39
22,0 30,0
40
< 30 62,0
41
167,0 301,0
42
345,0 3600,0
43
35,8 40,0
44
ND ND
45
ND ND
46
ND ND
47
116,0 95,0
48
38,0 48,0
49
84,0 79,0
50
36,0 39,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
51
< 30 < 30
52
< 30 49,0
53
662,0 987,0
54
133,0 214,0
55
ND ND
56
ND ND
57
119,0 187,0
58
115,0 45,0
59
14,0 16,0
60
83,0 92,0
61
48,0 23,0
62
27,0 34,0
63
69,0 62,0
64
ND ND
65
151,0 267,0
66
59,0 66,0
67
816,0 28,0
68
< 3 11,0
69
10,0 13,0
70
19,0 24,0
71
< 9,8 18,3
72
1,0 13,0
73
30,0 107,0
74
< 3 8,3
75
< 3 7,0
76
4,0 13,1
77
< 30 < 30
78
68,0 31,0
79
ND 320,0
80
ND 320,0
81
ND ND
82
ND ND
83
ND ND
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
84
ND ND
85
ND ND
86
ND ND
87
ND ND
88
ND ND
89
30,0 47,0
90
19,0 19,0
91
25,0 1567,0
92
140,0 87,0
93
42,0 60,0
94
54,0 82,0
95
333,0 364,0
96
5,0 33,0
97
< 30 52,0
98
ND ND
99
ND ND
100
56,0 56,0
101
32,7 37,3 3,0
102
592,0 854,0
103
2917,0 4453,0
104
412,0 684,0
105
3710,0 >10000
106
ND ND 370,0
107
ND ND 1000,0
108
ND ND 320,0
109
ND ND 1900,0
110
ND ND 220,0
111
ND ND 58,0
112
ND ND 300,0
113
ND ND 120,0
114
ND ND 38,0
115
ND ND 200,0
116
ND ND 70,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
117
ND ND 700,0
118
ND ND 3000,0
119
ND ND 2800,0
120
ND ND 1200,0
121
ND ND 1000,0
122
ND ND 900,0
123
ND ND 4100,0
124
ND ND 1950,0
125
ND ND 1000,0
126
ND ND 1300,0
127
ND ND 1350,0
128
ND ND 30000,0
129
ND ND
130
191,0 416,0
131
696,0 839,0
132
586,0 1012,0
133
795,0 1950,0
134
805,0 857,0
135
533,0 509,0
136
ND ND
137
582,0 551,0
138
ND ND 680,0
139
ND ND 180,0
140
225 279
141
ND ND
142
5 33
143
ND 52
144
ND ND 1500
145
ND ND 120
146
ND ND 5
147
ND ND 1000
148
ND ND 680
149
ND ND 32000
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
150
ND ND 290
151
ND 14
152
9 14
153
ND ND 4200
154
ND ND 22000
155
ND ND 400
156
ND ND 22000
157
ND ND 2700
158
ND ND 49
159
ND ND 1,2
160
ND ND 220
161
328 675
162
ND ND
163
10,7 28,3
164
ND ND
165
210 333
166
134 249
167
ND 10
168
ND ND
169
ND ND 5000
170
ND ND 4500
171
ND ND 5200
172
ND ND 9500
173
ND ND 2500
174
ND ND 4,25
175
ND ND 9,5
176
ND ND 1000
177
ND ND 600
178
ND ND 850
179
ND 8,333
180
ND ND 5800
181
ND ND 3400
182
ND ND 3500
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
183
ND ND 8500
184
1246 2094
185
5 13
186
473 703
187
11 41
188
ND ND
189
84 99
190
ND ND 950
191
ND ND 220
192
ND ND 620
193
ND ND 105
194
ND ND 600
195
ND ND
196
50 82
197
17 49
198
ND 43
199
96 93
200
162 248
201
29 44
202
ND ND 700
203
ND ND 78
204
ND ND 6000
205
ND ND 400
206
ND ND 5100
207
ND ND 33,333
208
ND ND 50
209
174 278
210
ND ND
211
254 389
212
ND ND 420
213
ND ND 420
214
ND ND 700
215
ND ND 30
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
216
0 ND 50
217
ND ND 13
218
ND ND 12
219
ND ND 40
220
ND ND 40
221
ND ND 120
222
ND ND 10
223
187 229
224
ND ND
225
ND ND
226
ND ND
227
1495 4026
228
3924 7174
229
35,75 40
230
ND ND
231
20 121
232
38 177
233
1214 3337
234
ND ND 10000
235
ND ND 7900
236
22,333 67
237
28 69
238
23 61
239
184 317
240
ND 12
241
24 135
242
11 49
243
15 34
244
ND 71
245
110 374
246
35 91
247
30 111
248
ND 69
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
249
92 142
250
14 31
251
ND 65
252
219 747
253
12 574
254
ND ND
255
174 328
256
ND ND
257
ND ND
258
ND ND 60
259
ND ND 580
260
ND ND 380
261
ND ND 30
262
ND ND 22
263
68 31
264
ND ND
265
ND ND 1,7
266
ND ND
267
94 200
268
59 107 38
269
ND 144
270
397 953
271
68 129
272
70 340
273
32 80
274
1000 1491
275
3100 4309
276
1347 1654
277
530 572
278
2297 3701
279
176 247
280
176 404
281
ND ND
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
282
83 84
283
12,333 33,333
284
12 36,333
285
ND ND 4
286
ND ND 32000
287
ND ND
288
ND ND 3
289
ND ND 3
290
ND ND
291
ND ND
292
ND ND
293
ND ND
294
69 154
295
133 189
296
83 133
297
115 290
298
38 165
299
73 219
300
297 340
301
430 759
302
299 539
303
ND ND 0,8
304
7 39,333
305
4 46
306
7 30
307
ND 362
308
4 53
309
64 109
310
44 117
311
126 366
312
ND ND 80
313
ND ND 100
314
ND ND 550
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
315
ND ND 300
316
ND ND 320
317
ND ND 120
318
ND ND 1000
319
ND ND 220
320
32,333 73,667
321
106 325
322
13 86
323
ND 77
324
4 35
325
ND ND 310
326
ND ND 580
327
ND ND 400
328
ND ND 1500
329
ND ND 5900
330
ND ND 260
331
0 0 0
332
0 0 0
333
0 0 0
334
0 0 0
335
0 0 0
336
56 45 0
337
142 373
338
122 266
339
ND ND
340
ND ND
341
150 237
342
1256 2429
343
ND ND
344
ND ND
345
554 395
346
ND ND
347
ND ND 9
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
348
ND ND
349
87 81
350
ND 8,5
351
50 66
352
ND ND < 0,8
353
ND ND < 0,8
354
ND ND 310
355
ND ND 580
356
ND ND 400
357
ND ND 1500
358
ND ND 5900
359
ND ND 260
360
ND ND 10000
361
ND ND 2,2
362
ND ND 1
363
ND ND 1,2
364
ND ND 70
365
ND ND 3
366
ND ND 2,8
367
ND ND 5
368
ND ND 0,7
369
ND ND 3
370
ND ND 0,8
371
ND ND 0,8
372
ND ND 0,8
373
ND ND 1
374
ND ND < 0,8
375
ND ND < 0,8
376
ND ND 50
377
ND ND 90
378
ND ND 50
379
ND ND 140
380
ND ND 300
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
381
ND ND 140
382
ND ND 48
383
ND ND 150
384
ND ND 50
385
ND ND 70
386
ND ND 140
387
ND ND 70
388
ND ND 110
389
ND ND 240
390
ND ND 650
391
ND ND 300
392
ND ND 480
393
ND ND 580
394
ND ND 800
395
ND ND 590
396
ND ND 280
397
ND ND 7
398
ND ND 12
399
ND ND 3
400
ND ND 12
401
ND ND 21
402
ND ND 7
403
ND ND 8
404
ND ND 60
405
ND ND 25
406
ND ND 2,4
407
ND ND 0,8
408
ND ND 9
409
ND ND 50
410
ND ND 110
411
ND ND 250
412
ND ND 25
413
ND ND 150
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
414
ND ND 120
415
ND ND 29
416
ND ND 12
417
ND ND 6
418
ND ND 40
419
ND ND 12
420
ND ND 2
421
ND ND 1
422
ND ND 2
423
ND ND 2,8
424
ND ND 1
425
ND ND 2,8
426
ND ND 700
427
ND ND 7
428
ND ND 1
429
ND ND 9
430
ND ND 16
431
ND ND < 0,8
432
ND ND < 0,8
433
ND ND 40
434
ND ND < 0,8
435
ND ND 4
436
ND ND 10
437
ND ND 1
438
ND ND < 0,8
439
ND ND 1
440
ND ND 1
441
ND ND 6
442
ND ND 13
443
ND ND 8
444
ND ND < 0,8
445
ND ND < 0,8
446
ND ND 15
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
447
ND ND 8
448
ND ND 18
449
ND ND 40
450
ND ND < 0,8
451
ND ND < 0,8
452
ND ND < 0,8
453
ND ND 30
454
ND ND < 0,8
455
ND ND < 0,8
456
ND ND < 0,8
457
ND ND < 0,8
458
ND ND 8
459
ND ND < 0,8
460
ND ND < 0,8
461
ND ND 68
462
ND ND ND
463
ND ND ND
464
ND ND ND
465
ND ND ND
466
ND ND 420
467
ND ND 170
468
ND ND 50
469
ND ND 2800
470
ND ND 1000
471
ND ND 130
472
ND ND 3800
473
ND ND ND
474
ND ND ND
475
ND ND ND
476
ND ND ND
477
ND ND ND
478
< 3,080 8,5
479
6 21
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
480
ND ND
481
ND ND
482
ND ND
483
ND ND
484
ND ND
485
ND ND
486
7,0 39,3
487
175,0 339,0
488
ND ND
489
ND ND 4300
490
ND ND
491
8,0 35,0
492
26,0 57,0
493
ND ND
494
115,0 276,0
495
4,0 13,1
496
ND ND
497
50,0 66,0
498
4,0 16,5
499
21,0 31,0
500
1,0 6,5
501
< 31 41
502
4,0 11,0
503
7,5 12,5
504
22,5 25,5
505
12,3 33,3
506
< 21,7 12
507
10,7 28,3
508
12,0 36,3
509
ND ND < 0,8
510
ND ND
511
2,0 10,0
512
1,0 8,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
513
2,0 13,0
514
< 3,2 12
515
3 12
516
ND ND
517
18,0 7,0
518
4,0 24,0
519
3,0 9,0
520
5,0 18,0
521
8,0 27,0
522
3,0 11,0
523
ND ND
524
ND ND
525
ND ND
526
ND ND
527
1256,0 2429,0
528
ND ND
529
150,0 237,0
530
ND ND
531
ND ND
532
122,0 266,0
533
142,0 373,0
534
32,3 73,7
535
554,0 395,0
536
22,3 67,0
537
< 31 < 31
538
ND ND
539
9,0 161,0
540
165,0 309,0
541
964,0 1764,0
542
281,0 569,0
543
< 31 262,0
544
58,0 253,0
545
30,0 219,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
546
7,0 25,0
547
68,0 197,0
548
524,0 869,0
549
ND ND
550
315,0 711,0
551
106,0 270,0
552
105,0 243,0
553
113,0 522,0
554
521,0 >1000
555
ND ND
556
128,0 379,0
557
34,0 31,0
558
751,0 939,0
559
8,0 149,0
560
ND ND
561
66,0 218,0
562
3,0 93,0
563
10,0 171,0
564
1,0 7,0
565
9,0 27,0
566
28,0 55,0
567
106,0 130,0
568
18,0 107,0
569
ND ND
570
28,0 344,0
571
90,0 168,0
572
13,0 56,0
573
99,0 206,0
574
6,0 25,0
575
15,0 242,0
576
ND ND
577
ND ND
578
ND ND
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
579
ND ND
580
ND ND
581
ND ND
582
ND ND
583
ND ND
584
ND ND
585
ND ND
586
ND ND
587
ND ND
588
ND ND
589
ND ND
590
ND ND
591
ND ND
592
239,0 718,0
593
>1000 >1000
594
ND ND
595
43,0 193,0
596
26,0 155,0
597
45,0 229,0
598
22,0 214,0
599
ND ND
600
ND ND
601
22,0 155,0
602
17,0 122,0
603
17,0 137,0
604
4,0 73,0
605
7,0 92,0
606
28,0 173,0
607
24,0 213,0
608
52,0 298,0
609
24,0 26,0
610
28,0 297,0
611
194,0 581,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
612
38,0 227,0
613
6,0 21,0
614
4,0 15,0
615
88,0 123,0
616
4,0 21,0
617
4,0 17,0
618
2,0 13,0
619
ND ND
620
4,0 16,0
621
8,0 35,0
622
5,0 25,0
623
6,0 32,0
624
4,0 19,0
625
12,0 43,0
626
ND ND
627
16,0 55,0
628
ND ND
629
28,0 133,0
630
5,0 23,0
631
28,0 120,0
632
9,0 38,0
633
15,0 64,0
634
5,0 16,0
635
26,0 106,0
636
ND ND
637
26,0 62,0
638
9,0 44,0
639
16,0 27,0
640
ND ND
641
ND ND
642
ND ND
643
19,0 59,0
644
51,0 185,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
645
ND ND
646
32,0 223,0
647
46,0 136,0
648
12,0 34,0
649
9,0 37,0
650
ND ND
651
ND ND
652
ND ND
653
ND ND
654
ND ND
655
ND ND
656
ND ND
657
ND ND
658
ND ND
659
ND ND
660
ND ND
661
ND ND
662
ND ND
663
ND ND
664
ND ND
665
ND ND
666
ND ND
667
ND ND 60,0
668
ND ND 0,8
669
28,0 41,0
670
22,5 27,5
671
73,0 98,0
672
98,0 176,0
673
15,0 28,0
674
22,0 30,0
675
< 30 62,0
676
167,0 301,0
677
345,0 3600,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
678
35,8 40,0
679
ND ND
680
ND ND
681
ND ND
682
1044,0 766,0
683
673,0 584,0
684
806,0 1015,0
685
>10000 >10000
686
569,0 1105,0
687
355,0 389,0
688
1412,0 1950,0
689
53,0 85,0
690
112,0 405,0
691
52,0 131,0
692
97,0 326,0
693
ND ND
694
< 3 11,0
695
6,0 7,0
696
13,0 13,0
697
< 30 < 30
698
< 3 6,0
699
36,0 40,0
700
5,0 20,0
701
< 30 < 30
702
4,0 14,0
703
< 3 13,0
704
ND ND
705
191,0 416,0
706
696,0 839,0
707
586,0 1012,0
708
795,0 1950,0
709
805,0 857,0
710
533,0 509,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
711
ND ND
712
582,0 551,0
713
29,0 44,0
714
162,0 248,0
715
254,0 389,0
716
ND ND
717
ND ND < 0,8
718
3924,0 7174,0
719
< 31 < 31
720
15,0 34,0
721
< 31 71,0
722
110,0 374,0
723
35,0 91,0
724
30,0 111,0
725
< 31 69,0
726
92,0 142,0
727
14,0 31,0
728
59,0 107,0 38,000
729
< 31 < 31
730
94,0 200,0
731
1000,0 1491,0
732
3100,0 4309,0
733
1347,0 1654,0
734
530,0 572,0
735
2297,0 3701,0
736
176,0 247,0
737
176,0 404,0
738
ND ND
739
ND ND
740
83,0 84,0
741
ND ND
742
ND ND
743
ND ND
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
744
ND ND
745
ND ND
746
93,0 118,0
747
56,0 45,0
748
ND ND
749
87,0 81,0
750
ND ND
751
144,0 238,0
752
< 3 6,0
753
4,0 14,0
754
31,3 70,8
755
3,0 13,0
756
< 3 12,000
757
< 3 6,000
758
3,0 14,0
759
1,0 10,0
760
0,0 4,0
761
< 3 4,0
762
8,0 7,0
763
4,0 7,0
764
628,0 678,0
765
21,0 27,0
766
26,0 50,0
767
5,0 13,0
768
7,0 8,0
769
6,0 14,0
770
40,0 25,0
771
>1000 >1000
772
5,0 15,0
773
4,0 6,0
774
14,0 19,0
775
5,0 7,0
776
< 3,2 6,0
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
777
2,0 4,0
778
17,0 29,0
779
13,0 23,0
780
ND ND
781
ND ND
782
ND ND
783
ND ND
784
>1000 >1000
785
>1000 >1000
786
>1000 >1000
787
>1000 >1000
788
>1000 >1000
789
ND ND
790
ND ND
791
11,0 42,0
792
2,0 16,0
793
2,0 26,0
794
2,0 20,0
795
< 3,2 10,0
796
2,0 18,0
797
11,0 29,0
798
3,0 24,0
799
< 3,2 24,0
800
1,0 11,0
801
3,0 32,0
802
3,0 50,0
803
1,0 6,0
804
3,0 11,0
805
3,0 13,0
806
< 3,2 9,0
807
35,000 37,000
808
ND ND
809
ND ND
Eiemplo / Eiemplo de referencia
CI50 de MDA-MB-361 (nM) CI50 de PC3-mm2 (nM) CI50 de LNCap (nM)
810
2,0 26,0
811
2,0 19,0
812
3,0 23,0
813
< 3,2 24,0
814
4,0 37,0
815
3,0 24,0
816
2,0 11,0
817
ND ND
818
129,0 237,0
819
442,0 768,0
820
ND ND
821
ND ND
822
ND ND
823
ND ND 55,0
823
ND ND
825
ND ND
826
>1000 >1000

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto de la Formula I:
    imagen1
    en la que: R1 es
    imagen2
    I
    Kr\nj\r
    I .
    R2 es fenil-NH-COR3 opcionalmente sustituido;
    R3 es NHR5;
    R5 es fenilo sustituido con Y-Q, en la que Y es C(O) y
    Q es un heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros, sustituidos con di(alquil C1-C6)amino-, heterociclilo C1-C9 de 310 miembros que se selecciona entre el grupo que consiste en aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6- tetrahidropiridin-1-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa- 5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2- azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6- ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4- metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano y dioxano;
    y
    R4 es
    imagen3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Q es un heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros, sustituidos con di(alquil C1-C6)amino-, heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros que se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidina y piperidina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. 1-(4^[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 y un vefnculo farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4; un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de MEK 1/2, un inhibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbicina, etoposido, teniposido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, Idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposido, mostazas de nitrogeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mesilato de imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de tirosina cinasa, trifostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroxizina, glatiramero acetato, interferon beta-1 a, interferon beta-1b, natalizumab y lavendustina A; y un vefnculo farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 6, en la que el segundo compuesto es Avastin (bevacizumab).
  8. 8. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos oseos, artritis, retinopatfa diabetica, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis, inflamacion, angiogenesis, trastornos inmunologicos, pancreatitis, enfermedad renal y cancer.
  9. 9. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR es cancer.
  10. 10. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el cancer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cancer de piel, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de utero, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de pancreas, cancer renal, cancer gastrico, cancer de cerebro, carcinoma de celulas renales avanzado, leucemia linfoblastica aguda, melanoma maligno agudo y sarcoma de tejidos blandos u oseo.
  11. 11. Una combinacion de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y otro agente terapeutico, para administracion concurrente.
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