RS58724B1 - Jedinjenja triazina kao inhibitori pi3 kinaze i mtor - Google Patents

Jedinjenja triazina kao inhibitori pi3 kinaze i mtor

Info

Publication number
RS58724B1
RS58724B1 RS20190552A RSP20190552A RS58724B1 RS 58724 B1 RS58724 B1 RS 58724B1 RS 20190552 A RS20190552 A RS 20190552A RS P20190552 A RSP20190552 A RS P20190552A RS 58724 B1 RS58724 B1 RS 58724B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
triazin
reference example
preparation
oxa
Prior art date
Application number
RS20190552A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam M Venkatesan
Zecheng Chen
Christoph M Dehnhardt
Santos Osvaldo Dos
Santos Efren Guillermo Delos
Arie Zask
Jeroen C Verheijen
Joshua Aaron Kaplan
David J Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
Tarek S Mansour
Ariamala Gopalsamy
Kevin J Curran
Mengxiao Shi
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58724(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of RS58724B1 publication Critical patent/RS58724B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja 2,4,6-supstituisanog [1,3,5]triazina u kojima je jedan supstituent opciono supstituisana morfolino, tetrahidropiranil ili dihidropiranil grupa, koja inhibiraju PI3 kinazu i mTOR, na procese za njihovu izradu, na njihovu upotrebu u terapiji i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Fosfatidilinozitol (u daljem tekstu skraćeno "PI") je jedan od fosfolipida u ćelijskim membranama. Poslednjih godina je postalo jasno da PI ima takođe važnu ulogu u transdukciji intracelularnog signala. U tehnici je dobro poznato da se PI(4,5)bisfosfat (PI(4,5)P2 ili PIP2) razgrađuje u diacilglicerol i inozitol(1,4,5)trifosfat pomoću fosfolipaze C čime se indukuje aktivacija protein kinaze C i mobilizacija intracelularnog kalcijuma, tim redom [M. J.
Berridge i saradnici, Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
[0003] Fosfatidilinozitol-3 kinaza ("PI3K") je enzim koji fosforiliše položaj 3 inozitol prstena fosfatidilinozitola [D. Whitman i saradnici, Nature, 332, 664 (1988)]. Postoji više subtipova PI3K. Do sada su identifikovana tri glavna subtipa PI3Ka na osnovu specifičnosti njihovog substrata in vitro i ova tri su označena kao klasa I (a & b), klasa II i klasa III [B.
Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
[0004] Klasa Ia PI3K subtipa je do danas najkompletnije istražena. U okviru klase Ia subtipa postoje tri izooblika (α, β, & δ) koji egzistiraju kao hetero dimeri katalitičke 110-kDa subjedinice i regulatornih subjedinica 50-85kDa. Regulatorne subjedinice sadrže SH2 domene koji se vezuju za fosforilisane tirozin ostatke u okviru receptora faktora rasta ili adaptor molekule i na taj način lokalizuju PI3K na unutrašnjoj ćelijskoj membrani. Na unutrašnjoj ćelijskoj membrani PI3K konvertuje PIP2 u PIP3 (fosfatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat) koji služi da lokalizuje dolazeće efektore PDK1 i Akt na unutrašnjoj ćelijskoj membrani gde dolazi do aktivacije Akt. Aktivirani Akt je posrednik u različitim brojnim efektima, uključujući inhibiciju apoptoza, progresiju ćelijskog ciklusa, odgovor na signalizaciju insulina i proliferaciju ćelija. Klasa Ia PI3K subtipova takođe sadrži Ras vezujuće domene (RBD) što omogućava asocijaciju sa aktiviranim Ras, čime se obezbeđuje naredni mehanizam za lokalizaciju PI3K u membrani. Pokazano je da aktivirani onkogenični oblici receptora faktora rasta, Ras i čak PI3K kinaze nenormalno povećavaju signalizaciju u PI3K/Akt/mTOR putevima što dovodi do transformacije ćelija. Kao centralna komponenta PI3K/Akt/mTOR signalizacije puteva, PI3K (posebno klasa Ia izooblika) postaje glavni terapeutski cilj u istraživanju lekova za kancer.
[0005] Substrati za klasu I PI3Ka su PI, PI(4)P i PI(4,5)P2, od kojih je PI(4,5)P2 najpogodniji. Klasa I PI3Ka je dalje podeljena u dve grupe, klasu Ia i klasu Ib, zbog svog mehanizma aktivacije i povezivanja regulatornih subjedinica. Klasa Ib PI3K je p110γ koja se aktivira interakcijom sa G protein-udvojenim receptorima. U interakciji između p110γ i G protein-udvojenih receptora posrednici su regulatorne subjedinice od 110, 87 i 84 kDa.
[0006] PI i PI(4)P su poznati substrati za klasu II PI3Ka; PI(4,5)P2 nije substrat za enzime ove klase. Klasa II PI3Ka uključuje PI3K C2α, C2β i C2δ izooblike, koji sadrže C2 domene na C terminusu, što pokazuje da je njihova aktivnost regulisana jonima kalcijuma.
[0007] Substrat za klasu III PI3Ka je samo PI. Mehanizam za aktivaciju klase III PI3Ka nije razjašnjen. Zbog toga što svaki subtip ima svoj sopstveni mehanizam za regulaciju aktivnosti, verovatnoća je da mehanizam(i) aktivacije zavise od stimulacije specifične za svaku respektivnu klasu PI3K.
[0008] Jedinjenje P1103 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol) inhibira Pl3Ka i PI3Kg kao i mTOR enzime sa vrednošću IC50od 2, 3 i 50-80 nM tim redom. I.P. doziranje ovog jedinjenja na miševima sa modelima humanog tumor ksenograft kancera pokazuje aktivnost na brojne modele humanih tumora, uključujući glioblastomu (PTEN null U87MG), tumor prostate (PC3), dojke (MDA-MB-468 i MDA-MB-435) karcinom kolona (HCT 116); i karcinom jajnika (SKOV3 i IGROV-1); (Raynaud i saradnici, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Fosfatidilinozitid 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850).
[0009] Jedinjenje ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazin) inhibira PI3Ka i PI3Kg ali ne mTOR enzime sa vrednošću IC50od 16, 4.6 i >10,000 nM tim redom (Dexin Kong and Takao Yamori, ZSTK474 je ATP-kompetitivni inhibitor klase I fosfatidilinozitol 3 kinaza izooblika, Cancer Science, 2007, 98:101638-1642).
Dugotrajnom oralnom primenom ZSTK474 kod modela humanog ksenograft kancera kod miševa, potpuno je inhibiran rast koji potiče od kancera ne-malih ćelija pluća (A549), kancera prostate (PC-3) i kancera kolona (WiDr) u dozi od 400 mg/kg. (Yaguchi i saradnici, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Fosfatidilinozitol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545-556).
[0010] Jedinjenje NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-okso-8-(hinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)fenil)propannitril) inhibira i PI3Ka i PI3Kg kao i mTOR enzime sa vrednošću IC50od 4, 5 i "nanomolarnom". Testiranje na modelima humanog ksenograft tumora kancera pokazuje aktivnost na modele humanog tumora prostate (PC-3) i glioblastome (U-87). Ušao je u kliničko ispitivanje u decembru 2006., (Verheijen, J.C. i Zask, A., Fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) inhibitori kao antikancerogeni lekovi, Drugs Fut.2007, 32(6): 537-547).
[0011] Jedinjenje SF-1126 (prolek oblik LY-294002, koji je 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-on) je "pan-PI3K inhibitor". U prekliničkim ispitivanjima deluje na modelima kancera prostate, dojke, jajnika, pluća, višestruke mijelome i kancera mozga kod miševa. (Verheijen, J.C. and Zask, A., Fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) inhibitori kao antikancerogeni lekovi, Drugs Fut.2007, 32(6): 537-547).
[0012] Mada se čini jasnim da je inhibicija α izooblika osnovna za antitumorno delovanje PI3K inhibitora, nije jasno da li selektivniji inhibitor određenog PI3K izooblika može da dovede do manje neželjenih bioloških efekata. U skorije vreme je objavljeno da non-PI3Kα klasa I izooblika (PI3Kβ, δ i γ) ima sposobnost da indukuje onkogeničnu transformaciju ćelija, što sugeriše da neizooblik-specifični inhibitori mogu da ponude povećani terapeutski potencijal u odnosu na specifične inhibitore.
[0013] Selektivnost u odnosu na druge povezane kinaze je takođe važan faktor za razvoj PI3K inhibitora. Mada selektivni inhibitori mogu da budu preferirani kako bi se izbegla neželjena sporedna dejstva, objavljeno je da inhibicija više ciljeva u PI3K/Akt putu (na primer, PI3Kα i mTOR [cilj rapamicina kod sisara]) može da dovede do veće efikasnosti. Moguće je da inhibitori lipid kinaze mogu, paralelno sa inhibitorima protein kinaze u ovim neselektivnim inhibitorima, takođe da se razmatraju u kliničkim ispitivanjima.
[0014] Cilj Rapamicina kod sisara, mTOR, je protein signalizacije ćelija koji reguliše odgovor ćelija tumora na nutricijente i faktore rasta i kontroliše snabdevanje tumora krvlju preko efekata na vaskularne endotelijalne faktore rasta, VEGF. Inhibitori mTOR izgladnjuju ćelije kancera i smanjuju tumore inhibicijom efekta mTOR. Svi mTOR inhibitori se vezuju za mTOR kinazu. Ovo ima najmanje dva važna efekta. Prvo, mTOR je dolazeći medijator PI3K/Akt puta. Smatra se da je PI3K/Akt put prekomerno aktiviran kod brojnih kancera i uzrok je široko rasprostranjenog odgovora različitih kancera na mTOR inhibitore. Prekomerna aktivacija odlazećih puteva bi normalno dovela do prekomerne aktivacije mTOR kinaze. Međutim, u prisustvu mTOR inhibitora, ovaj proces je blokiran. Blokiranje efekta sprečava da mTOR signalizira odlazeće puteve kojima se kontroliše rast ćelija. Prekomerna aktivacija puteva PI3K/Akt kinaze je često povezana sa mutacijama u PTEN genu, što je čest slučaj kod brojnih kancera i može da pomogne u predviđanju kako će tumori da reaguju na mTOR inhibitore. Drugi glavni efekat inhibicije mTOR je anti-angiogeneza preko snižavanja vrednosti VEGF.
[0015] EP 1020 462 otkriva heterociklična jedinjenja u kojima je s-triazin ili pirimidin supstituisan sa benzimidazolom i morfolinom ili njihove farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiselina.
[0016] U laboratorijskim testovima, nađeno je da su neka hemoterapeutska sredstva mnogo efikasnija u prisustvu mTOR inhibitora. George, J.N. i saradnici, Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Dodatni laboratorijski rezultati su pokazali da neke ćelije rabdomiosarkoma umiru u prisustvu mTOR inhibitora.
[0017] Postoje tri mTOR inhibitora, koji su uključena u klinička ispitivanja. Ova jedinjenja su Wyeth’s Torisel, takođe poznat kao 42-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-rapamicin 2-metilpropanoat, CCI-779 ili Temsirolimus; Novartis’ Everolimus, takođe poznat kao 42-O-(2-hidroksietil)-rapamicin ili RAD 001; i Ariad’s AP23573 takođe poznat kao 42-(dimetilfosfinoil)-rapamicin. FDA je dala dozvolu Torisel-u za tretman uznapredovanog karcinoma bubrežnih ćelija. Pored toga, Torisel je aktivan u NOS/SCID ksenograft modelu akutne limfoblastične leukemije kod miševa [Teachey i saradnici, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. 30. marta 2009., U. S. Food and Drug Administration (FDA) je dala dozvolu za Everolimus (AFINITOR™) za tretman pacijenata sa uznapredovanim karcinomom bubrežnih ćelija. FDA je odobrila AP23573 status orfan leka i ubrzani status za tretman sarkoma mekog tkiva i kostiju.
[0018] Tri mTOR inhibitora imaju ne-linearne, mada reproduktibilne farmakokinetičke profile. Prosečna vrednost oblasti ispod krive (AUC) za ove lekove raste manje nego doza leka pod istim uslovima. Sva tri jedinjenja su polu-sintetički derivati prirodnog makrolidnog antibiotika rapamicina. Bilo bi poželjno da se nađu potpuno sintetička jedinjenja koja inhibiraju mTOR a koja su potentnija i ispoljavaju poboljšane farmakokinetičke osobine.
KRTAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]ugljenik-il}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koja se sastoji od acetatne, aluminijumove, amsonatne (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzatinne (N,N’-dibenziletilendiamin), benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bizmutove, bisulfatne, bitartaratne, boratne, bromidne, butiratne, kalcijumove, kalcijum edetatne, kamsilatne (kamforsulfonatne), karbonatne, hloridne, holinatne, citratne, klavularijatne, dietanolaminatne, dihidrohloridne, difosfatne, edetatne, edisilatne (kamforsulfonat), esilatne (etansulfonat), etilendiaminatne, fumaratne, gluceptatne (glukoheptonat), glukonatne, glukuronatne, glutamatne, heksafluorofosfatne, heksilrezorcinatne, hidrabaminatne (N,N’-bis(dehidroabietil)etilendiamin), hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, 1-hidroksi-2-naftoatne, 3-hidroksi-2-naftoatne, jodidne, izotionatne (2-hidroksietansulfonat), laktatne, laktobionatne, lauratne, lauril sulfatne, litijumove, magnezijumove, malatne, maleatne, mandelatne, megluminatne (1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitolne), mesilatne, mukatne, napsilatne, nitratne, so amonijum N-metilglukamina, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne (4,4’-metilenbis-3-hidroksi-2-naftoat ili embonat), pantotenatne, fosfatne, pikratne, poligalakturonatne, kalijumove, propionatne, p-toluensulfonatne, salicilatne, natrijumove, stearatne, subacetatne, sukcinatne, sulfatne, sulfosalikulatne, suramatne, tanatne, tartaratne, teoklatne (8-hlor-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion), trietjodidne, trometaminatne (2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol), valeratne i soli cinka.
[0020] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedno ili više od gore pomenutih jedinjenja, pri čemu kompozicije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0021] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa PI3K ili poremećaja povezanih sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angogeneze, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
[0022] Otkriveni su postupci za izradu jedinjenja iz pronalaska, kako je niže opisano. Postupci za upotrebu pronalaska su takođe otkriveni: na primer postupak za inhibiciju mTOR, postupak za inhibiciju PI3 kinaze i postupci za lečenje različitih oblika kancera.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0023] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]ugljenik-il}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koja se sastoji od acetatne, aluminijumove, amsonatne (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzatinatne (N,N’-dibenziletilendiamin), benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bizmutove, bisulfatne, bitartaratne, boratne, bromidne, butiratne, kalcijumove, kalcijum edetatne, kamsilatne (kamforsulfonatne), karbonatne, hloridne, holinatne, citratne, klavularijatne, dietanolaminatne, dihidrohloridne, difosfatne, edetatne, edisilatne (kamforsulfonat), esilatne (etansulfonat), etilendiaminatne, fumaratne, gluceptatne (glukoheptonat), glukonatne, glukuronatne, glutamatne, heksafluorofosfatne, heksilrezorcinatne, hidrabaminatne (N,N’-bis(dehidroabietil)etilendiamin), hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, 1-hidroksi-2-naftoatne, 3-hidroksi-2-naftoatne, jodidne, izotionatne (2-hidroksietansulfonat), laktatne, laktobionatne, lauratne, lauril sulfatne, litijumove, magnezijumove, malatne, maleatne, mandelatne, megluminatne (1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitolne), mesilatne, mukatne, napsilatne, nitratne, so amonijum N-metilglukamina, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne (4,4’-metilenbis-3-hidroksi-2-naftoat ili embonat), pantotenatne, fosfatne, pikratne, poligalakturonatne, kalijumove, propionatne, p-toluensulfonatne, salicilatne, natrijumove, stearatne, subacetatne, sukcinatne, sulfatne, sulfosalikulatne, suramatne, tanatne, tartaratne, teoklatne (8-hlor-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion), trietjodidne, trometaminatne (2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol), valeratne i soli cinka.
[0024] Takođe su otkrivena jedinjenja formule I
pri čemu:
R<1>je
pri čemu:
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>su svaki nezavisno izabrani od grupe koja obuhvata atom vodonika i C1-C6alkil grupu opciono supstituisanu sa C2-C6alkenil, C4-C6alkadienil, C2-C6alkinil ili C4-C6alkadiinil grupom;
ili jedan od R<6>i R<7>ili R<8>i R<9>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju opciono supstituisani 5-8 člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 atoma nezavisno izabranih od O, NH i S;
isprekidana linija------ predstavlja opcionu drugu vezu;
R<2>je opciono supstituisana C6-C14aril-NH-COR<3>, opciono supstituisana C1-C9heteroaril-NH-COR<3>, -CH=CH- C6-C10aril-NH-COR<3>ili -CH=CH-C1-C9heteroaril-NH-COR<3>grupa;
R<3>je OR<5>, NR<5>R<5>ili NHR<5>grupa;
R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, C3-C6alkenil, C3-C6alkinil, opciono supstituisane C6-C10aril, C1-C6haloalkil, opciono supstituisane C1-C9heteroaril, C1-C6hidroksilalkil-, C3-C10zasićene ili nezasićene mono ili biciklične C3-C10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa OH, NR<11>R<11>grupom ili 3-7 člane C1-C6heterociklil i 3-10 člane zasićene ili nezasićene mono ili biciklične C1-C9heterociklil grupe, uz uslov da su tročlani cikloalkil i heterociklični prstenovi zasićeni;
ili dve R<5>grupe uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane formiraju 3 do 8 člani sistem prstenova opciono supstituisan sa C1-C6alkil grupom, gde je sistem prstenova zasićen ili nezasićen i ima, pored navedenog atoma azota, 0 do 2 heteroatoma u prstenu izabrana od O, S, S(O), S(O)2i NR<10>grupe;
R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkil, -SO2(C1-C6alkil), -COO(C1-C6alkil), -CONH(C1-C6alkil), -CON(C1-C6alkil)2, -CO(C1-C6alkil) i -SO2NHR<11>grupe;
R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkil grupe opciono supstituisane sa OH, NR<11>R<11>ili 3-7 člane C1-C6heterociklil, -CO(C1-C6alkil), opciono supstituisane C6-C10aril i opciono supstituisane C1-C9heteroaril grupe;
R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od: a) C1-C6alkil grupe opciono supstituisane sa: i) 3-10 članom C1-C9heterociklil grupom opciono supstituisanom sa C1-C6alkil- grupom, ii) H2N-grupom, iii) (C1-C6alkil)NH- grupom, iv) (C1-C6alkil)2N- grupom, v) NH(CH2)aN(C1-C6alkil)2grupom pri čemu je a 2, 3 ili 4 i vi) CHO grupom, b) C3-C6alkenil grupe, c) C3-C6alkinil grupe, d) -O-C1-C8alkil grupe opciono supstituisane sa -O-C1-C8alkil grupom, e)-O-C3-C8alkenil grupe, f) -O-C3-C6alkinil grupe, g) zasićene ili nezasićene mono ili biciklične C3-C8cikloalkil grupe i h) zasićene ili nezasićene mono ili biciklične -O-C3-C12cikloalkil grupe, pri čemu su sve prethodne grupe opciono supstituisane sa OH, NR<11>R<11>ili 3-7 članom C1-C6heterociklil grupom opciono supstituisanom sa C1-C6alkil- grupom, pod uslovom da OH ili NR<11>R<11>grupa nije direktno vezana za atom ugljenika koji je dvostrukom- ili trostrukom vezom vezan na naredni atom ugljenika; i) -CH=CH-C6-C10aril grupe; j) -CH=CH-C1-C9heteroaril grupe; k) opciono supstituisane C6-C10aril grupe; l) opciono supstituisane 5-10 člane C1-C9heteroaril grupe vezane za triazin ostatak preko atoma ugljenika; m) 3-10 člane zasićene ili nezasićene monociklične C1-C9heterociklil grupe vezane za triazin ostatak preko atoma ugljenika ili azota i opciono supstituisans sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od: OH, NR<11>R<11>, C1-C6alkil, (C1-C6alkil)amido-, (C1-C6alkil)C(O)-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, adamantil, C1-C6hidroksilalkil-, (C1-C6alkil)amido- grupe; ili 3-7 člane C1-C6heterociklil grupe, pod uslovom da je 3-člana heterociklil grupa zasićena i vezana za triazin ostatak preko atoma azota a 5 člana biciklična heterociklil grupa je zasićena; n) opciono supstituisane -O-C6-C10aril grupe; o) opciono supstituisane -O-C1-C9heteroaril grupe; p) -O-(3-12 člane zasićene ili nezasićene mono ili biciklične) C1-C9heterociklil grupe opciono supstituisane sa (C1-C6alkoksi)karbonil-, H2NS(O)2- ili C1-C6alkil grupom dalje opciono supstituisanom sa OH, NR<11>R<11>ili 3-7 članom C1-C6heterociklil grupom, uz uslov da je 3-člani heterociklil zasićen; q) -NHC6-C10aril grupe, r) -NHC1-C9heteroaril grupe, s) -NHNH2grupe, t) -NHNHC1-C6alkil grupe, u)-NHN(C1-C6alkil)2grupe, v) -NHOH grupe, w) -COOH grupe, x) COO-C1-C6alkil grupe, y) -CONR<12>R<13>grupe, z) -NR<12>R<13>grupe,
pri čemu je Z CH2, O, S(O)nili NR<10>grupa a n je 0, 1 ili 2; ee) halogena, ff) C6-C14aril-S(O)2-NH- grupe, gg) R<11>NHC(O)NH-O- grupe; i hh) opciono supstituisane 5-člane monociklične C1-C4heteroaril grupe vezane za triazin ostatak preko atoma azota;
R<12>i R<13>su svaki nezavisno izabrani od H, opciono mono ili disupstituisane C1-C8alkil, opciono supstituisane C3-C8alkenil i opciono supstituisane C3-C8alkinil grupe, opcioni supstituenti su izbrani od C1-C6alkoksi, OH, NR<11>R<11>i 3-7 člane C1-C6heterociklil grupe, pod uslovom da OH ili NR<11>R<11>grupa nije direktno vezana za atom ugljenika koji je dvostrukom ili trostrukom vezom vezan za naredni atom ugljenika;
ili R<12>i R<13>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3 do 8 člani monociklični sistem prstena opciono supstituisan sa C1-C6alkil grupom, pri čemu je sistem prstena zasićen ili nezasićen i ima, pored navedenog atoma azota, 0 do 2 heteroatoma u prstenu izabrana od O, S(O)ni NR<10>grupe;
ili R<12>i R<13>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten pri čemu su a i b svaki nezavisno -CH2-, O, S ili NR<10>grupa a x je 1-3;
C1-C9heteroaril se odnosi na 5-10 člani aromatični sistem prstena koji ima jedan ili više prstenova i 1, 2, 3 ili 4 člana prstena nezavisno izabranih od O, NR<10>i S(O)ngrupe;
C1-C9heterociklil se odnosi na 3-10 člani sistem prstena koji ima jedan ili više prstenova i 1, 2, 3 ili 4 člana prstena nezavisno izabranih od O, NR<10>i S(O)ngrupe; i
opciono supstituisane aril i heteroaril grupe su nesupstituisane ili su supstituisane sa 1 ili 2 grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od: a) C1-C6alkil grupe opciono supstituisane sa OH, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NH(CH2)wN(C1-C6alkil)2grupom pri čemu je w je 2, 3 ili 4 ili 3-10 člane C1-C9heterociklil grupe opciono supstituisane sa od 1 do 3 supstituenta
1
nezavisno izabrana od C1-C6alkil- grupe; b) halogena; c) hidroksi grupe; d) NH2; e) NO2; f) SO2NH2; g) COOH; h) COO(C1-C6alkil) grupe; i) NHCOO(C1-C6alkil) grupe; j) NH(C1-C6alkil) grupe; k) N(C1-C6alkil)2grupe; l) C(O)NR<a>R<b>grupe, gde je R<a>H ili C1-C6alkil grupa a R<b>je H, C1-C6alkil, (C6-C14aril)alkil- ili (C1-C9heteroaril)alkil- grupa; m) -Y-Q, gde je Y: i) O, ii) NH, iii) N(C1-C6alkil), iv) NHSO2, v) SO2NH, vi) NHCONH, vii) NHCON(C1-C6alkil), viii) S(O)q, q je 0, 1 ili 2, ix) -C(O)NH-, x) -NHC(O)-, xi)-C(O)N(CH3)-, xii) C(O) ili xiii) nema i Q je izabran od: i) C6-C10aril grupe opciono supstituisane sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od: A) C1-C6alkoksi- grupe opciono supstituisane sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, 3) di(C1-C6alkil)amino-, 4) C1-C9heterociklil- grupom opciono supstituisanom sa C1-C6alkil- grupom ili 5) hidroksilnom grupom, B) (C1-C6alkoksi)karbonil-, C) (C1-C6alkoksi)C(O)NH-, D) C1-C6alkil- grupe opciono supstituisane sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino- ili 3) di(C1-C6alkil)amino- grupom, E) (C1-C6alkil)amino-, F) di(C1-C6alkil)amino-, G) (C1-C6alkil)amido- grupe opciono supstituisane sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino- ili 3) di(C1-C6alkil)amino- grupom, H) (C1-C6alkil)karboksiamido-, I) C1-C9heterociklil- grupe opciono supstituisane sa C1-C6alkil- ili C1-C6hidroksilalkil- grupom, J) heterociklil(C1-C6alkil)- grupe opciono supstituisane sa C1-C6alkil- grupom, K) halogena, L) hidroksilne grupe, M) C1-C6hidroksilalkil-, N) perfluoro(C1-C6)alkil-, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSO2-, R) HO2C- i S) NC- grupe, ii) 5-10 člane C1-C9heteroaril grupe, opciono supstituisane sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od: A) C1-C6alkoksi- grupe opciono supstituisane sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, 3) di(C1-C6alkil)amino-, 4) C1-C9heterociklilgrupe opciono supstituisane sa C1-C6alkil- grupom ili 5) hidroksilnom grupom, B) (C1-C6alkoksi)karbonil-, C) (C1-C6alkoksi)C(O)NH-, D) C1-C6alkil- grupe opciono supstituisane sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino- ili 3) di(C1-C6alkil)amino- grupom, E) (C1-C6alkil)amino-, F) di(C1-C6alkil)amino-, G) (C1-C6alkil)amido- grupe opciono supstituisane sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino- ili 3) di(C1-C6alkil)amino- grupom, H) (C1-C6alkil)karboksiamido-, I) C1-C9heterociklil- grupe opciono supstituisane sa C1-C6alkil- ili C1-C6hidroksilalkil- grupom, J) heterociklil(C1-C6alkil)- grupe opciono supstituisane sa C1-C6alkil- grupom, K) halogena, L) hidroksilne grupe, M) C1-C6hidroksilalkil-, N) perfluoro(C1-C6)alkil-, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSO2-, R) HO2C- i S) NC-, iii) 3-10 člane C1-C9heterociklil grupe, opciono supstituisane sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od: A) C1-C6alkil-, B) heterociklil(C1-C6alkil)-, C) (C6-C14aril)alkil-, D) C1-C8acil-, E) (C1-C6alkoksi)karbonil-, F) (C1-C6alkil)karboksil-, G) halogen, H) C1-C6haloalkil-, I) hidroksil, J) C1-C6hidroksialkil-, K) H2N-, L) (C1-C6alkil)amino-, M) di(C1-C6alkil)amino-, N) HO2C-, O) (C1-C6alkoksi)karbonil-, P) (C1C6alkil)karboksil-, Q) (C1-C6alkil)amido-, R) H2NC(O)-, S) (C1-C6alkil)karboksiamido-, T) 5-10 člane C1-C9heteroaril, U) C6-C14aril, V) C3-C8cikloalkil W) 3-10 člane C1-C9heterociklil, X) NC-; i Y) -NO2; iv) C3-C10cikloalkil, v) C1-C6alkil, vi) C2-C6alkenil, vii) C2-C6alkinil, viii) C1-C6hidroksialkil-, ix) (CH2)vO(C1-C6alkil), x) (CH2)vNH2, xi) (CH2)vNH(C1-C6alkil), xii) (CH2)vN(C1-C6alkil)2, xiii) O(CH2)vN(C1-C6alkil)2, xiv) (CH2)vC6-C10aril, xv) -CN, xvi) (CH2)v5-10 člane C1-C9heteroaril, xvii) (CH2)v3-10 člane C1-C9heterociklil grupe, opciono supstituisane sa C1-C6alkil- grupom, pri čemu je v 1, 2, 3 ili 4 i xviii) C1-C6perfluoroalkil- ; i n) C(O)R<c>pri čemu je R<c>: i) H, ii) C1-C6alkil ili iii) C3-C6cikloalkil grupa,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.
[0025] Pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pronalazak uključuje jedinjenja kada se nalaze u obliku farmaceutski prihvatljive hidratne soli ili njihovih mešavina.
[0026] U narednim aspektima, pronalazak obezbeđuje farmceutski prihvatljiv nosač pogodan za oralnu primenu i kompoziciju koja uključuje oralni dozni oblik.
[0027] U narednim aspektima, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja uključuje jedinjenje iz pronalaska, drugo jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora topoizomeraze I, MEK 1/2 inhibitora, HSP90 inhibitora, prokarbazina, dakarbazina, gemcitabina, kapecitabina, metotreksata, taksola, taksotere, merkaptopurina, tiogvanina, hidroksiuree, citarabina, ciklofosfamida, ifosfamida, nitrozouree, cisplatina, karboplatina, mitomicina, dakarbazina, prokarbazina, etopozida, tenipozida, kampatecina, bleomicina, doksorubicina, idarubicina, daunorubicina, daktinomicina, plikamicina, mitoksantrona, L-asparaginaze, doksorubicina, epirubicina, 5-fluorouracila, docetaksela, paklitaksela, leukovorina, levamizola, irinotekana, estramustina, etopozida, izvora azota, BCNU, karmustina, lomustina, vinblastina, vinkristina, vinorelbina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, imatinib mesilata, Avastina (bevacizumab), heksametilmelamina, topotekana, inhibitora tirozin kinaze, tirfostina, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroksizina, glatiramer acetata, interferona beta-1a, interferona beta-1b, natalizumaba i lavendustina A; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0028] U drugim aspektima, drugo jedinjenje je Avastin.
[0029] U drugim aspektima, pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa PI3K ili poremećaja povezanih sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneza, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
[0030] Takođe je otkriven postupak za lečenje poremećaja povezanih sa PI3K koji uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje poremećaja povezanog sa PI3K na sisaru kome je to potrebno.
[0031] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa PI3K je izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroza, inflamacija, angiogeneza, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
[0032] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa PI3K je kancer.
[0033] U drugim aspektima, kancer je izabran iz grupe koja uključuje leukemiju, kancer kože, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer ovarijuma, kancer prostate, kancer pluća, kancer kolona, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želuca i kancer mozga.
[0034] Takođe je otkriven postupak za lečenje poremećaja povezanog sa mTOR koji uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje poremećaja povezanog sa mTOR na sisaru kome je to potrebno.
[0035] U drugim aspektima, pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa PI3K ili poremećaja povezanog sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneza, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
[0036] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa mTOR je izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneza, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
[0037] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa mTOR je kancer.
[0038] U drugim aspektima, kancer je izabran iz grupe koja uključuje leukemiju, kancer kože, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer ovarijuma, kancer prostate, kancer pluća, kancer kolona, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želuca i kancer mozga.
[0039] Takođe je otkriven postupak za lečenje poremećaja povezanog sa hSMG-1 koji
1
uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje poremećaja povezanog sa hSMG-1- na sisaru kome je to potrebno.
[0040] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa hSMG-1- je izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneza, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
[0041] U drugim aspektima, poremećaj povezan sa hSMG-1- je kancer.
[0042] U drugim aspektima, kancer je izabran iz grupe koja uključuje leukemiju, kancer kože, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer ovarijuma, kancer prostate, kancer pluća, kancer kolona, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želuca i kancer mozga.
[0043] Takođe je otkriven postupak za lečenje uznapredovanog karcinoma bubrežnih ćelija koji uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje uznapredovanog karcinoma bubrežnih ćelija na sisaru kome je to potrebno.
[0044] Takođe je otkriven postupak za lečenje akutne limfoblastične leukemije koji uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje akutne limfoblastične leukemije na sisaru kome je to potrebno.
[0045] Takođe je otkriven postupak za lečenje akutne maligne melanome koji uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje akutne maligne melanome na sisaru kome je to potrebno.
[0046] Takođe je otkriven postupak za lečenje sarkoma mekog tkiva ili kostiju koji uključuje primenu jedinjenja Formule I u količini efikasnoj za lečenje sarkoma mekog tkiva ili kostiju na sisaru kome je to potrebno.
[0047] Takođe je otkriven postupak za lečenje kancera iz grupa koja uključuje leukemiju, kancer kože, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer ovarijuma, kancer prostate, kancer pluća, kancer kolona, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želuca i kancer mozga koji obuhvata primenu na sisaru kome je to potrebno kompozicije koja sadrži jedinjenje iz pronalaska; drugo jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora topoizomeraze I, MEK 1/2 inhibitora, HSP90 inhibitora, prokarbazina, dakarbazina, gemcitabina, kapecitabina, metotreksata, taksola, taksotere, merkaptopurina, tiogvanina, hidroksiuree, citarabina, ciklofosfamida, ifosfamida, nitrozouree, cisplatina, karboplatina, mitomicina, dakarbazina, prokarbazina, etopozida, tenipozida, kampatecina, bleomicina, doksorubicina, idarubicina, daunorubicina, daktinomicina, plikamicina, mitoksantrona, Lasparaginaze, doksorubicina, epirubicina, 5-fluorouracila, docetaksela, paklitaksela, leukovorina, levamizola, irinotekana, estramustina, etopozida, izvora azota, BCNU, karmustina, lomustina, vinblastina, vinkristina, vinorelbina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, imatinib mesilata, Avastina (bevacizumab), heksametilmelamina, topotekana, inhibitora tirozin kinaze, tirfostina, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroksizina, glatiramer acetata, interferona beta-1a, interferona beta-1b, natalizumaba i lavendustina A; i farmaceutski prihvatljiv nosač, u količni efikasnoj za lečenje kancera.
Šema 1
(a) Aceton/H2O/ Et3N -10 °C; (b) 4-aminofenil borna kiselina/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/Refluks ili m talasi (c) odgovarajući alkohol/ n-Buli ili NaH/THF/ RT ili refluks; (d)
1
kada je R = alkil RMgBr/ Pd (0)/ THF; kada je R = alken ili cikloalkil ili cikloalkil sa jedan ili dva heteroatoma; transformacija je preko vinil stanana/ Pd(0)/ organski rastvarač/ refluks ili (Stille udvajanje); kada je R = aril ili heteroaril transformacija je preko aril bornata/(Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ refluks ili m talasi (Suzuki udvajanje); (e) kada je R3-OR5, DCM/ ClCOOR5/ Et3N/ 0 °C-RT; kada je R5NHR5, DMAP/ DCM/ R5NCO ili (COCl2)/ Et3N/R5NH2.
[0048] Jedinjenja formule I se izrađuju višefaznom sekvencom kako je opisano u Šemi 1. Po jedan atom hlora je selektivno zamenjen na različitim temperaturama. Komercijalno raspoloživ hlorid cijanurinske kiseline 1 reaguje sa morfolinom ili derivatima supstituisanog morfolina na -10 °C da se dobije mono derivat morfolina 2. Ovaj ključni međuproizvod 2 može da reaguje sa različitim nukleofilima. Međuproizvodi 2 reaguju sa različitim aminima i alkoholima da se dobiju 3 i 5, tim redom. Treći atom hlora u međuproizvodima 3 i 5 je zamenjen sa 4-aminoaril i aminoheteroaril bornom kiselinom u prisustvu (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ refluksa ili mikrotalasa da se dobiju 4 i 8, tim redom. Amino grupa se konvertuje u derivate uree preko dve različite procedure u zavisnosti od raspoloživosti početnog materijala. Neki od ovde datih primera se transformišu u derivat uree reakcijom 4 ili 8 sa odgovarajuće supstituisanim derivatom izocijanata. Mnogi od ovde datih derivata uree se izrađuju reakcijom međuproizvoda 4 ili 8 sa trifozgenom/ Et3N i odgovarajuće supstituisanim derivatom primarnog amina. Odgovarajući derivati karbamata se izrađuju reakcijom međuproizvoda 4 ili 8 sa odgovarajućim reagensima supstituisanog hloroformata.
Međuproizvodi 2 se takođe koriste za izradu derivata 6, u kojima je R alkil, alken, alkin, aril ili heteroaril grupa. Reakcijom 6 sa odgovarajuće supstituisanom alkil grupom se dobijaju alkil ili cikloalkil grupe u međuproizvodu 6 ili cikloalkil magnezijum bromid ili odgovarajući, na pravi način supstituisani organo-cink reagens. Alkeni mogu da se uvedu u jedinjenje 6 pomoću odgovarajuće supstituisanih derivata vinil kalaja uz katalitičko delovanje Pd. Slično tome, aril ili heteroaril supstituenti mogu da se uvedu ili reakcijom 6 sa odgovarajućom bornom kiselinom (Suzuki udvajanje) ili sa aril ili heteroaril magnezijum bromidom. Alkini mogu da se uvedu reakcijom jedinjenja 6 sa odgovarajuće supstituisanim alkinom ili Pd(0). Uvedene alkin i alken grupe mogu takođe funkcionalno da se konvertuju u druge derivate kao što su alkil, alkohol i amin ostaci. Detaljne procedure za svaki izrađeni derivat su opisane u eksperimentalnom delu.
1
Šema 2
Šema 2
(a) Aceton/ H2O/ Et3N/ -10 °C na sobnoj temperaturi [0049] Neka jedinjenja formule I su izrađena po postupcima datim u Šemi 2.
1
Šema 3
(a) 1 Eq. morfolina/ Et3N/ Aceton/ voda/ -20 °C ; (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2CO3, refluks; (c) RNCO, CH2Cl2, RT ili (COCl2)3, RNH2, Et3N, CHCl3; (d) H2/ Pd (0)
[0050] Jedinjenja formule I se takođe izrađuju u skladu sa postupkom ilustrovanim u Šemi 3. Šema 4
Benzen-1,4-diamin međuproizvodi se izrađuju od 4-fluoronitrobenzena i
Šema 4
(a) NHRʹRʺ/ toluen; (b) H2/paladijum na ugljeniku, etil aceton, metanol.
1
Napomena: ukoliko ili su Rʹ ili Rʺ = H ili sadrži nukleofilni amin, taj amin se konvertuje u svoj Boc derivat. Deprotekcija se vrši nakon finalne faze formiranja uree.
odgovarajući amin kako je pokazan u Šemi 4.
Šema 5
(a) ROH/ NaH/ toluen; (b) H2/paladijum na ugljeniku, etil acetat, metanol.
Napomena: ukoliko R sadrži nukleofilni amin, taj amin se konvertuje u svoj Boc derivat. Deprotekcija se vrši nakon finalne faze formiranja uree.
[0051] 4-(alkoksi)anilin međuproizvodi se izrađuju od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, kako je pokazano u Šemi 5.
1
Šema 6
(a) Na2CO3, aceton, voda; (b) NaHCO3, aceton, voda
(c) SnCl2, piridin, DMF; (d) trifozgen, Et3N, CH2Cl2, nakon toga RNH2
(e) okson, acetonitril, voda.
[0052]
Jedinjenja tiomorfolina i bis morfolina se izrađuju od 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina i odgovarajućih reagenasa morfolina i tiomorfolina, kako je pokazano u Šemi 6.
2
(a) Na2CO3, aceton, voda; (b) Pd(PPh3)4, toluen
(c) Fe, sirćetna kiselina, etil acetat, voda
(d) trifozgen, Et3N, CH2Cl2, nakon toga RNH2
(e) H2/Pd-C, etil acetat, metilen hlorid, metanol.
[0053] Jedinjenja dihidropirana i tetrahidropirana se izrađuju od 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanana i odgovarajućeg morfolina kako je pokazano u Šemi 7.
Šema 8
(a) NHRRʹRʺ, Et3N, CH2Cl2
(b) H2/paladijum na ugljeniku, etil acetat, metanol
Napomena: Ukoliko R1ili R2sadrže nukleofilni amin, taj amin se konvertuje u svoj Boc derivat. Deprotekcija se vrši nakon finalne faze formiranja uree.
[0054] (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanon međuproizvodi se izrađuju od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
Šema 9
(a) Na2CO3, aceton, voda; (b) NaHCO3, aceton, voda
(c) H2-Pd-C, etil acetat, metilen hlorid, metanol
(d) trifozgen, Et3N, CH2Cl2, nakon toga RNH2.
[0055] Jedinjenja 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-uree se izrađuju od 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3-metilmorfolina, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 9.
2
Šema 10
[0056] Izrada i (6S’) i (6R’) izomera terc-butil 6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata od terc-butil 1H-pirol-1-karboksilata je pokazana u Šemi 10.
Šema 11
R = alkil, aril ili heteroaril
[0057] Jedinjenja (6S’)-terc-butil 6-amino-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata i (6R’)-terc-butil 6-fluoro-6-(alkil, aril ili heteroaril)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata mogu da se izrade od terc-butil 6-okso-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Šema 10) i odgovarajućeg amina ili Grignard-ovog reagensa kako je pokazano u Šemi 11.
2
Šema 12
udvajanje
Suzuki udvajanje
[0058] Jedinjenja formule I mogu da se izrade od cijanurin hlorida kako je pokazano u Šemi 12.
DEFINICIJE
[0059] Niže date definicije se koriste u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska izuzev ukoliko kontekst ne navodi drugačije. Generalno, broj atoma ugljenika prisutnih u datoj grupi se iznačava "Cx-Cy", gde su x i y donja i gornja granica, tim redom. Na primer, grupa označena kao "C1-C6" sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Broj atoma ugljenika koji se koristi u ovde datim definicijama se odnosi na ugljenik osnovne molekule i ugljenik račvastog dela, ali ne obuhvata atome ugljenika supstituenata, kao što su alkoksi supstitucije i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, nomenklatura supstituenata koji nisu ovde eksplicitno definisani se unosi navodeći sa leva na desno od terminalnog dela funkcionalne grupe a zatim susednih funkcionalnih grupa ka tački vezivanja. Na primer, supstituent "arilalkiloksikarbonil" se odnosi na grupu (C6-C14aril)-(C1-C6alkil)-O-C(O)-. Nazivi koji ovde nisu definisani imaju značenje kojim se uobičajeno označavaju od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici.
[0060] "Acil-" se odnosi na grupu koja ima ravanu, račvastu ili cikličnu konfiguraciju ili njihovu kombinaciju, vezanu za osnovnu strukturu preko karbonilne funkcionalne grupe. Ovakve grupe mogu da budu zasićene ili nezasićene, alifatične ili aromatične i karbociklične ili heterociklične. U primere C1-C8acil- grupe spadaju acetil-, benzoil-, nikotinoil-, propinoil-, izobuturil-, oksalil- i slično. Naziv niže-acil grupe se odnosi na acil grupe koje sadrže jedan do četiri atoma ugljenika. Acil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: halogen, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-
2
C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril- ili C3-C8cikloalkil-.
[0061] "Alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može da bude ravan lanac ili račvasti lanac i koji sadrži navedeni broj atoma ugljenika, na primer, C1-C12alkil grupa može u sebi da ima od 1 do 12 (uključujući) atoma ugljenika. U primere C1-C6alkil grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sec-butil, terc-butil, izopentil, neopentil i izoheksil. U primere C1-C8alkil grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, propil, pentil, heksil, heptil, 3-metilheks-1-il, 2,3-dimetilpent-2-il, 3-etilpent-1-il, oktil, 2-metilhept-2-il, 2,3- dimetilheks-1-il i 2,3,3-trimetilpent-1-il. alkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, C3-C8cikloalkil, C1-C6haloalkil-, C1-C6aminoalkil-, -OC(O)(C1-C6alkil), C1-C6karboksiamidoalkil- i -NO2.
[0062] "Alkadienil" se odnosi na ravan ili račvasti lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje dve dvostruke veze i može da egzistira ili u E ili u Z konformaciji. U primere C4-C6alkadienil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, buta-1,3-dienil, buta-2,3-dienil, izoprenil, penta-1,3-dienil i penta-2,4-dien-2-il.
[0063] "Alkadiinil" se odnosi na ravan ili račvasti lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje dve trostruke veze. U primere C4-C6alkadiinil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, buta-1,3-diinil, buta-2,3-diinil, penta-1,3-diinil i penta-2,4-diinil.
[0064] "Alkenil" se odnosi na ravan ili račvasti lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu i može da egzistira u E ili Z konformaciji. U primere C2-C8alkenil grupe spadaju, ali se ne ograničava samo na, etilen, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sec-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, izoheksen, 1-hepten, 2-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-okten, 3-okten i 4-okten. U primere C2-C6alkenil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, etilen, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sec-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen i izoheksen. U primere C3-C8alkenil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sec-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, izoheksen, 1-hepten, 2-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-okten, 3-okten i 4-okten. U
2
primere C3-C6alkenil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, prop-2-enil, but-3-enil, but-2-enil, 2-metialil, pent-4-enil i heks-5-enil. Alkenil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH-, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril i C3-C8cikloalkil.
[0065] "Alkinil" se odnosi na ravan ili račvasti lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu. U primere C2-C6alkinil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, acetilen, propin, 1-butin, 2-butin, izobutin, sec-butin, 1-pentin, 2-pentin, izopentin, 1-heksin, 2-heksin, 3-heksin i izoheksin. U primere C3-C6alkinil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, prop-2-inil, but-3-inil, but-2-inil, pent-4-inil i heks-5-inil. U primere C3-C8alkinil grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, prop-2-inil, but-3-inil, but-2-inil, pent-4-inil, heks-5-inil, hept-3-inil, 2-metilheks-3-inil, okt-4-inil i 2-metilhept-3-inil. Alkinil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril i C3-C8cikloalkil.
[0066] "Alkoksi-" se odnosi na R-O- grupu u kojoj je R alkil grupa kako je prethodno definisano. U primere C1-C6alkoksi- grupa spadaju ali bez ograničenja na metoksi, etoksi, npropoksi, 1-propoksi, n-butoksi i t-butoksi. Alkoksi grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa: halogen, hidroksil, C1-C6alkoksi-, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, C1-C6alkoksi-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil- ili O2N-.
[0067] "(Alkoksi)karbonil-" se odnosi na alkil-O-C(O)- grupu. U primere (C1-C6alkoksi)karbonil-grupa spadaju ali bez ograničenja na metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-propoksi, n-butoksi i t-butoksi. (Alkoksi)karbonil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: halogen, hidroksil, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-
2
C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, C1-C6alkoksi-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil- ili O2N-.
[0068] "(Alkil)amido-" se odnosi na -C(O)NH- grupu u kojoj je atom azota ove grupe vezan za C1-C6alkil grupu, kako je prethodno definisano. U reprezentativne primere (C1-C6alkil)amido- grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH- C(CH3)3i -C(O)NHCH2C(CH3)3.
[0069] "(Alkil)amino-" se odnosi na -NH grupu, gde je atom azota ove grupe vezan za alkil grupu kako je prethodno definisano. U reprezentativne primere (C1-C6alkil)amino- grupe spadaju, ali bez ograničenja na CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- i (CH3)3CNH-. (Alkil)amino grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa: halogen, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil- ili O2N-.
[0070] "Aminoalkil-" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno sa -NH2; jedan ili oba H iz NH2mogu da budu zamenjena supstituentom.
[0071] "Alkilkarboksil-" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, koja je vezana za osnovnu strukturu preko atoma kiseonika karboksilne (C(O)-O-) funkcionalne grupe. U primere (C1-C6alkil)karboksil- spadaju acetoksi, propionoksi, propilkarboksil i izopentilkarboksil.
[0072] "(Alkil)karboksiamido-" se odnosi na -NHC(O)- grupu u kojoj je karbonilni atom ugljenika ove grupe vezan za C1-C6alkil grupu, kako je prethodno definisano. U reprezentativne primere (C1-C6alkil)karboksiamido- grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -HC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3i -NHC(O)CH2C(CH3)3.
2
[0073] "Alkilen", "alkenilen" i "alkinilen" se odnosi na alkil, alkenil i alkinil grupe, kako je prethodno definisano, koje imaju dve tačke vezivanja u okviru svoje hemijske strukture. U primere C1-C6alkilen spadaju etilen, propilen i dimetilpropilen. Isto tako, u primere C2-C6alkenilen spadaju etenilen i propenilen. U primere C2-C6alkinilen spadaju etinilen i propinilen.
[0074] Aril se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu grupu. U primere C6-C14aril grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, fenil, α-naftil, β-naftil, bifenil, antril, tetrahidronaftil, fluorenil, indanil, bifenilenil i acenanaftil. U primere C6-C10aril grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, fenil, α-naftil, β-naftil, bifenil i tetrahidronaftil. Aril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido- ili -NO2.
[0075] "(Aril)alkil" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno sa aril grupom kako je prethodno definisano. (C6-C14Aril)alkil- ostaci uključuju benzil, benzhidril, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 2-fenilpropil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil i slično. (Aril)alkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: halogen, H2N-, hidroksil, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-,
(C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil- ili O2N-.
[0076] "(Aril)amino" se odnosi na radikal formule (aril)-NH-, gde je aril kako je prethodno definisano. "(Aril)oksi" se odnosi na Ar-O- grupu gde je Ar aril grupa, kako je prethodno definisano.
[0077] "Cikloalkil" se odnosi na alifatični, zasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični sistem ugljovodoničnog prstena. U reprezentativne primere C3-C12cikloalkil spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheptil, ciklooktil, dekahidronaftalen-1-il, oktahidro-1H-inden-2-il, dekahidro-1H-benzo[7]anulen-2-il i dodekahidrosindacen-4-il. U reprezentativne primere C3-C10cikloalkil spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekahidronaftalen-1-il i oktahidro-1H-inden-2-il. U reprezentativne primere C3-C8cikloalkil spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i oktahidropentalen-2-il. Cikloalkil može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, C3-C8cikloalkil, C1-C6haloalkil-, C1-C6aminoalkil-, -OC(O)(C1-C6alkil), C1-C6karboksiamidoalkil- i -NO2. Pored toga, svaki od bilo koja dva atoma vodonika na istom atomu ugljenika karbocikličnog prstena može da bude zamenjen sa atomom kiseonika da se formira okso (=O) supstituent.
[0078] "Cikloalkenil" se odnosi na alifatični, nezasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični sistem ugljovodoničnog prstena koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu. U reprezentativne primere C5-C8cikloalkenil spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopentenil, cikloheksenil, 4,4a-oktalin-3-ili ciklooktenil. Cikloalkenil može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril i C3-C8cikloalkil. Pored toga, svaki od bilo koja dva atoma vodonika na istom atomu ugljenika karbocikličnog prstena može da bude zamenjen sa atomom kiseonika da se formira okso (=O) supstituent.
[0079] "Di(alkil)amino-" se odnosi na atom azota vezan za dve alkil grupe, kako je prethodno definisano. Svaka alkil grupa može da bude nezavisno izabrana. U reprezentativne primere di(C1-C6alkil)amino- grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2, -N(C(CH3)3)(CH3) i -N(CH3)(CH2CH3). Dve alkil grupe na atomu azota, kada se uzmu zajedno sa azotom za koji su vezane, mogu da formiraju 3 do 7 člani heterociklus koji sadrži azot, pri čemu do dva atoma ugljenika heterociklusa mogu da budu zamenjena sa -N(H)-, -N(C1-C6alkil)-, -N(C3-C8cikloalkil)-, -N(C6-C14aril)-, -N(C1-C9heteroaril)-, -N(amino(C1-C6alkil))-, -N(C6-C14arilamino)-, -O-, -S-, -S(O)- ili -S(O)2-.
[0080] "Halo" ili "halogen" se odnosi na -F, -Cl, -Br i -I.
[0081] "C1-C6Haloalkil-" se odnosi na C1-C6alkil grupu, kako je prethodno definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika C1-C6alkil grupe zamenjeno sa -F, -Cl, -Br ili -I. Svaka
1
supstitucija može da bude nezavisno izabrana od -F, -Cl, -Br ili -I. U reprezentativne primere C1-C6haloalkil- grupe spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl,-CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3i -C(CH3)2(CH2Cl).
[0082] "Heteroaril" se odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični aromatični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan atom prstena izabran od heteroatoma kiseonika, sumpora i azota. U primere C1-C9heteroaril grupa spadaju furan, tiofen, indol, azaindol, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, N-metilpirol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoksazol, benzotiazol, benzofuran, benzizoksazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, hinazolin, hinolin i izohinolin. U biciklične C1-C9hetroaril grupe spadaju grupe u kojima je fenil, piridin, pirimidin ili piridazin prsten spojen sa 5 ili 6-članim monocikličnim heteroaril prstenom koji ima jedan ili dva atoma azota u prstenu, jedan atom azota zajedno ili sa jednim atomom kiseonika ili jednim atomom sumpora u prstenu ili jedan O ili S atom prstena. U primere monocikličnih C1-C4heteroaril grupa spadaju 2H-tetrazol, 3H-1,2,4-triazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol i pirol. Heteroaril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil),-OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido- ili -NO2.
[0083] "(Heteroaril)alkil-" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno sa heteroaril grupom kako je prethodno definisano. U primere (C1-C9heteroaril)alkil- ostataka spadaju 2-piridilmetil, 2-tiofeniletil, 3-piridilpropil, 2-hinolinilmetil, 2-indolilmetil i slično. (Heteroar- il)alkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: halogen, H2N-, hidroksil, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil- ili O2N-.
[0084] Naziv "heteroatom" se odnosi na atom sumpora, azota ili kiseonika.
[0085] "Heterociklus" ili "heterociklil" se odnosi na monociklične, biciklične i policiklične
2
grupe u kojima je najmanje jedan atom prstena heteroatom. Heterociklus može da bude zasićen ili delimično zasićen. U primere C1-C9heterociklil- grupa spadaju ali bez ograničenja na aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiine, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 7- oksa-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 2,7-dioksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-dioksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 5,7-dioksa-2-azabiciklo[2.2.2]oktan, 6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 1,3,3-trimetil-6- azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, 3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il-, 7-metil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 9-oksa-3-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il, tiazin, ditian i dioksan. Ovi heterociklični prstenovi ili sistemi prstena imaju minimum 3 člana. Prema tome, kao primer, C1heterociklil- radikali će da uključe, ali bez ograničenja na oksaziranil, diaziridinil i diazirinil, C2heterociklil- radikali uključuju ali bez ograničenja na aziridinil, oksiranil i diazetidinil, Cgheterociklil- radikali uključuju ali bez ograničenja na azekanil, tetrahidrohinolinil i perhidroizohinolinil. Heterociklična grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido- ili -NO2.
[0086] "Heterociklil(alkil)-" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno sa heterocikličnom grupom kako je prethodno definisano. U heterociklil(C1-C6alkil)- radikale spadaju 2-piridilmetil, 1-piperaziniletil, 4-morfolinilpropil, 6-piperazinilheksil i slično. Heterociklil(alkil) grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: halogen, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, 4- do 7-člani monociklični heterociklus, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril- ili C3-C8cikloalkil-.
[0087] "Hidroksilalkil-" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno sa hidroksilnim grupama. U primere C1-C6hidroksilalkil- radikala spadaju, na primer, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH i veći homolozi.
[0088] "Monociklični heterociklil" se odnosi na monociklične grupe u kojima je najmanje jedan atom prstena heteroatom. Heterociklus može da bude zasićen ili delimično zasićen. U primere monocikličnih C1-C9heterociklil- grupa spadaju ali bez ograničenja na aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiine, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1,3-oksazin-2-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il, tiazin, ditian i dioksan. Ovde navedeni heterociklični sistemi prstena imaju minimum 3 člana. Prema tome, kao primer, C1heterociklil- radikali uključuju, ali se ne ograničavaju na oksaziranil, diaziridinil i diazirinil, C2heterociklil- radikali uključuju ali bez ograničenja na aziridinil, oksiranil i diazetidinil; Cgheterociklil- radikali uključuju ali bez ograničenja na azekanil. Heterociklil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido- ili -NO2.
[0089] "Perfluoroalkil-" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, koja ima dva ili više atoma fluora. U primere C1-C6perfluoroalkil- grupe spadaju CF3, CH2CF3, CF2CF3i CH(CF3)2.
[0090] "Subjekt" je sisar, na primer, ljudi, miševi, pacovi, zamorci, psi, mačke, konji, krave, svinje ili ne-humani primati, kao što su majmuni, šimpanze, babuni ili gorile.
[0091] Naziv "opciono supstituisan" kako se ovde koristi označava da je najmanje jedan atom vodonika opciono supstituisane grupe supstituisan sa halogenom, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril ili C3-C8cikloalkil.
[0092] "Efektivna količina", kada se koristi u vezi sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, je količina efikasna za inhibiciju mTOR ili PI3K kod subjekta.
[0093] Neka jedinjenja iz ovog pronalaska imaju jedan ili više asimetričnih centara i ovaj pronalazak obuhvata svaki poseban enantiomer ovih jedinjenja kao i smeše enantiomera.
4
Kada u jedinjenjima iz ovog pronalaska egzistira više asimetričnih centara, pronalazak obuhvata svaku kombinaciju kao i njihove smeše. Uključeni su svi asimetrični, diastereomerni i racematni oblici strukture, ukoliko nije posebno naveden specifičan stereohemijski ili izomerni oblik. U tehnici je dobro poznat postupak za izradu optički aktivnih oblika, kao što su rezolucija racematnih oblika ili sinteza od optički aktivnih početnih materijala.
[0094] Jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju inhibitorno delovanje na mTOR i stoga mogu da se koriste za inhibiciju nenormalnog rasta ćelija u kojima ima ulogu mTOR. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasna u tretmanu poremećaja u kojima je nenormalan rast ćelija povezan sa delovanjem mTOR, kao što su restenoze, ateroskleroze, poremećaj kostiju, artritis, dijabetična retinopatija, psorijaza, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, inflamacija, angiogeneza, imunološki poremećaj, pankreatitis, bolesti bubrega, kancer, itd. Preciznije, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju odličan inhibitorni efekat na rast ćelija kancera i efikasna su u lečenju kancera, preferirano svih tipova solidnih tumora i malignih limfoma a posebno leukemije, kancera kože, kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera uterusa, kancera ovarijuma, kancera prostate, kancera pluća, kancera kolona, kancera pankreasa, kancera bubrega, kancera želuca, tumora mozga, uznapredovalog kanrcinoma bubrežnih ćelija, akutne limfoblastične leukemije, maligne melanome, sarkoma mekog tkiva ili kostiju, itd.
[0095] Jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju inhibitorno delovanje na PI3 kinaze i stoga mogu da se koriste za inhibiciju nenormalnog rasta ćelija u kojima ima ulogu PI3 kinaza. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasna u tretmanu poremećaja u kojima je nenormalan rast ćelija povezan sa delovanjem PI3 kinaze, kao što su restenoze, ateroskleroze, poremećaj kostiju, artritis, dijabetična retinopatija, psorijaza, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, inflamacija, angiogeneza, imunološki poremećaj, pankreatitis, bolesti bubrega, kancer, itd. Preciznije, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju odličan inhibitorni efekat na rast ćelija kancera i efikasna su u lečenju kancera, preferirano svih tipova solidnih tumora i malignih limfoma a posebno leukemije, kancera kože, kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera uterusa, kancera ovarijuma, kancera prostate, kancera pluća, kancera kolona, kancera pankreasa, kancera bubrega, kancera želuca, tumora mozga, uznapredovalog kanrcinoma bubrežnih ćelija, akutne limfoblastične leukemije, maligne melanome, sarkoma mekog tkiva ili kostiju, itd.
[0096] Za terapeutsku upotrebu, farmakološki aktivna jedinjenja iz pronalaska će se normalno primeniti kao farmaceutska kompozicija koja kao osnovni aktivni sastojak obuhvata najmanje jedno ovo jedinjenje zajedno sa čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i ekscipijentima, uključujući standardne i uobičajene tehnike.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska obuhvataju odgovarajuće dozne oblike za oralnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu i intravensku) bronhijalnu ili nazalnu primenu. Prema tome, ukoliko se koristi čvrsti nosač, preparat može da bude tabletiran, smešten u čvrstu želatinsku kapsulu u obliku praška ili peleta ili da bude u obliku troheje ili lozenge. Čvrsti nosač može da sadrži uobičajene ekscipijente kao što su vezivna sredstva, punioci, lubrikansi za tabletiranje, sredstva za raspadanje, vlažeća sredstva i slično. Ukoliko je potrebno, tableta može uobičajenim tehnikama da bude obložena filmom. Ukoliko se koristi tečni nosač, preparat može da bude u obliku sirupa emulzije, meke želatinske kapsule, sterilnog vehikuluma za injekcije, vodene ili ne-vodene tečne suspenzije ili može da bude suvi produkt za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Tečni preparati mogu da sadrže uobičajene aditive kao što su sredstva za suspendovanje, sredstva za emulgovanje, vlažeća sredstva, ne-vodeni vehikulum (uključujući jestiva ulja), konzervanse, kao i sredstva za korigovanje ukusa i/ili bojenje. Za parenteralnu primenu, vehikulum normalno obuhvata sterilnu vodu, najvećim delom, mada mogu da se koriste rastvori soli, rastvori glukoze i slično. Injektabilne suspenzije takođe mogu da se koriste, i u tom slučaju mogu da se koriste uobičajena sredstva za suspendovanje. U parenteralne dozne oblike mogu takođe da se dodaju uobičajeni konzervansi, sredstva za puferovanje i slično. Posebno je korisna primena jedinjenja iz pronalaska direktno u parenteralnim formulacijama. Farmaceutske kompozcije se izrađuju uobičajenim tehnikama koje odgovaraju željenom preparatu koji sadrži određene količine aktivnog sastojka, to jest, jedinjenja Formule I u skladu sa pronalaskom. Videti, na primer, Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 20th Edition. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
[0097] Za postizanje terapeutskog efekta, doza jedinjenja iz pronalaska će da zavisi ne samo od faktora kao što su godine starosti, težina i pol pacijenta i načina primene, već takođe od željenog delovanja na aktivaciju kalijumovog kanala i potencije određenog jedinjenja koje se koristi za određeni poremećaj prisutne bolesti. Takođe je sagledano da tretman i doza određenog jedinjenja može da se primeni u jediničnom doznom obliku i da će stručnjak sa iskustvom u tehnici da podesi jedinični dozni oblik u skladu sa sa reakcijom na relativni nivo aktivnosti. Odluku o primeni određene doze (i učestalosti primene u toku dana) donosi ordinirajući lekar, i ona može da varira podešavanjem doze prema određenim okolnostima iz ovog pronalaska da se dobije željeni terapeutski efekat.
[0098] Odgovarajuća doza jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije za sisare, uključujući ljude obolele od ili kod kojih postoji mogućnost oboljevanja od bilo kog stanja koje je ovde opisano, je količina aktivnog sastojka od približno 0.01 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Za parenteralnu primenu, doza može da bude u rasponu od 0.1 mg/kg do 1 mg/kg telesne težine za intravensku primenu. Za oralnu primenu, doza može da bude u rasponu od približno 0.1 mg/kg do 5 mg/kg telesne težine. Aktivni sastojak se preferirano primenjuje u jednakim dozama jedanput do četiri puta dnevno. Međutim, obično se primenjuje mala doza koja se postepeno povećava sve dok se ne postigne optimalna doza za domaćina koji je pod tretmanom.
[0099] Međutim, jasno je da će količinu jedinjenja koje se stvarno primenjuje da odredi lekar, u zavisnosti od relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se tretira, izbor jedinjenja za primenu, izabranog načina primene, godina starosti, telesne težine i odgovora pojedinačnog pacijenta i težine simptoma pacijenta.
[0100] Količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja je efikasna za inhibiciju mTOR ili PI3K kod subjekta. Pored toga, opciono mogu da se koriste in vitro ili in vivo analize kao pomoć za određivanje optimalnih vrednosti doze. Precizna doza koja se koristi može takođe da zavisi od načina primene, stanja, ozbiljnosti stanja koje se tretira, kao i različitih fizičkih faktora povezanih sa pojedincem koji se tretira i odrediće je ordinirajući lekar u skladu sa svojom procenom. Ekvivalentne doze mogu da se primene u toku različitih vremenskih perioda, uključujući ali bez ograničenja na, približno svaka 2 sata, približno svakih 6 sati, približno svakih 8 sati, približno svakih 12 sati, približno svaka 24 sata, približno svakih 36 sati, približno svakih 48 sati, približno svaka 72 sata, približno svake nedelje, približno svake dve nedelje, približno svake 3 nedelje, približno svakog meseca i približno svaka dva meseca. Broj i učestalost doziranja koji omogućava da se završi ciklus terapije će da odredi ordinirajući lekar prema svojoj proceni. Ovde opisane količine efektivne doze se odnose na ukupne primenjene količine; to jest, ukoliko se primenjuje više od jednog jedinjenja iz ovog pronalaska količine efektivne doze odgovaraju ukupnoj primenjenoj količini.
[0101] U jednom ostvarenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom.
[0102] U jednom ostvarenju, može da se primeni kompozicija koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska i efektivnu količinu drugog terapeutskog sredstva u okviru iste kompozicije.
[0103] Efektivne količne drugih terapeutskih sredstava su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Međutim, dobro je da stručnjak sa iskustvom prethodno odredi opseg optimalne efektivne količne drugog terapeutskog sredstva. Jedinjenje iz ovog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo mogu da deluju jedno pored rugog ili u jednom ostvarenju, sinergistički. U jednom ostvarenju pronalaska, kada se drugo terapeutsko sredstvo primenjuje na životinji, efektivna količina jedinjenja iz ovog pronalaska je manja od njegove efektivne količine kada se drugo terapeutsko sredstvo ne primenjuje. U ovom slučaju, bez vezivanja za teoriju, veruje se da jedinjenje iz ovog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo deluju sinergistički.
[0104] Postupci korisni za izradu jedinjenja iz pronalaska i Formule I su niže dati u Primerima i Referentnim Primerima i generalizovani u Šemama 1-3:
Šema 1:
[0105] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da Šeme 1-3 mogu da se prilagode za izradu drugih jedinjenja Formule I i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.
[0106] Ovde se koriste naredne skraćenice i imaju navedene definicije: ACN je acetonitril, AcOH je sirćetna kiselina, ATP je adenozin trifosfat, CHAPS je 3[(3-holamidopropil)dimetilammonio]-propansulfonska kiselina, DEAD je dietil azodikarboksilat, DIAD je diizopropil azodikarboksilat, DMAP je dimetil aminopiridin, DMF je N,N-dimetilformamid, DMF-DMA je dimetilformamid dimetil acetal, DMSO je dimetilsulfoksid. Dowtherm™ je eutektička smeša bifenil (C12H10) i difenil oksida (C12H10O). Dowtherm™ je registrovan zaštitni znak Dow Corning Corporation. DPBS je formulacija Dulbecco-vog pufera fosfatnih soli, EDTA je etilendiamintetrasirćetna kiselina, ESI je oznaka za elektrosprej jonizaciju, EtOAc je etil acetat, EtOH je etanol, HEPES je 4-(2-hidroksietil)-1-piperazintansulfonska kiselina, GMF je Glass, Hunig-ova baza je diizopropiletilamin, HPLC visoko efikasna tečna hromatografija, LPS je lipopolisaharid, MeCN je acetonitril, MeOH je metanol, MS je masena spektrometrija, NEt3je trietilamin, NMR je nuklearna magnetna rezonanca, PBS je puferovana fosfatna so (pH 7.4), RPMI 1640 je pufer (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), SDS je dodecil sulfat (natrijumova so), SRB je sulforodamin B, TBSCl je terc-butildimetilsilil hlorid, TCA je trihlorsirćetna kiselina, TFA je trifluorosirćetna kiselina, THF je tetrahidrofuran, TLC je hromatografija na tankom sloju i TRIS je
tris(hidroksimetil)aminometan.
POSTUPCI
[0107] Postupci koji slede daju kratak pregled jedinjenja Formule I i referentnih primera. Naredni primeri i referentni primeri su prikazani da ilustruju određena ostvarenja iz ovog pronalaska ali ih ne treba tumačiti da ograničavaju okvir ovog pronalaska.
Referentni Primer 1: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
Faza 1: Izrada 2-hlor-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
[0108] U mešani rastvor cijanurin hlorida (18.4 g, 10 mmol) u acetonu (100 ml) i izmrvljenom ledu (500 g) se na -10 °C doda smeša trietilamina (30.0 g, u višku) i morfolina (17.4 g, 20 mmol). Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi i razblaži sa 50 ml vode. Izdvojena bela čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom. Bela čvrsta supstanca se suši i filtrira. Pronađeno je da je sirovi produkt čist i prenese se u sledeću fazu bez prečišćavanja. Prinos: 25 g, 87%; (M+H) 286.7
Faza 2: Izrada 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0109] Smeša 2-hlor-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.4 g , 4.9 mmola), katalitička količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (70 mg , 0.061 mmola), 2 M rastvora natrijum karbonata (3 mL), pinakol estra 4-aminofenil-borne kiseline (1.6 g, 7.3 mmola) i DME (100 mL) se refluksuje 24 sata. Rastvarač se upari i ostatak se rastvori u metilen hloridu i filtrira kroz Celite™. Filtrat se ispere sa vodom (200 mL) i organski sloj se suši sa magnezijum sulfatom. Ovaj sloj se filtrira i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela i eluira sa etil acetat/heksani (1:1) da se dobije 1.40 g, (83% prinos) 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina kao amorfna čvrsta supstanca. (M+H) 343.
Faza 3: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
[0110] U smešu 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.20 g 0.40 mmola) u metilen hloridu (80mL) se na 0 °C dodaju trifozgen (0.25 mg, 0.84 mmola) i trietilamin (3 mL). Smeša se meša 20 minuta na 0 °C i u reaktivnu smešu se doda 4-amino piridin (0.10 g 0.83 mmola) i meša naredna 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i ostatak se podvrgne HPLC pomoću smeše acetonitril/TFA kao mobilne faze da se dobije 98.2 mg (36 % prinos) 1-[4-(4,6-dimophorlin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea. (M+H) = 463.3.
Postupak A za izradu uree koristeći aril izocijanate:
[0111] U izmešanu smešu 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0.40 mmola) i katalitičke količine dimetilaminopiridina (DMAP) u metilen hloridu 100 (mL) se doda aril izocijanat u malom višku (0.61 mmola). Smeša se meša 48 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje do polovine svoje originalne zapremine i izdvojeni precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa metanolom (15 ml) a nakon toga sa dietil etrom. U nekim slučajevima dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa odgovarajućim rastvaračima, u zavisnosti od polariteta produkata.
[0112] Naredna jedinjenja se izrađuju u skladu sa Postupkom A:
Referentni Primer 2: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-iluree
[0113] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.08 g 0.23 mmola) i 3-piridil izocijanata (30 mg, 0.25 mmola) naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10% smešom MeOH: etil acetat. Prinos; 60 mg (56 %); (M+H)= 463.5.
Referentni Primer 3: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-feniluree
[0114] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0.40 mmola) i fenil izocijanata (72 mg, 0.61 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom. Prinos: 0.128 g (68%) (M+H) = 462.3
Referentni Primer 4: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-iluree
4
[0115] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0.17 mmola) i 2-tienil izocijanata (18 mg, 0.14 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao siva čvrsta supstanca nakon hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 5% smešom etil acetat: metanol. Prinos: 12 mg (14%); (M+H) = 470.
Referentni Primer 5: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)uree
[0116] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmola) i 4-metilfenil izocijanata (74 mg, 0.56 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 65 mg (33 %) (M+H)= 476.4
Referentni Primer 6: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)uree
[0117] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmola) i 4-fluorofenil izocijanata (83 mg, 0.61 mmole), 65 mg (33% prinos) naslovljenog produkta se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. (M+H) = 480.3
Referentni Primer 7: Izrada 1-(2,4-dimetoksifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-uree
[0118] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmola) i 2,4-dimetoksifenil izocijanata (131 mg, 0.73 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 76 mg (36 %); (M+H)= 522.4
Referentni Primer 8: Izrada 1-(4-hlorfenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-uree
[0119] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmola) i 4-hlorfenil izocijanata (94 mg, 0.61 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 60 mg (30 %); (M+H)= 496.3
Referentni Primer 9: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoksifenil)uree
[0120] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmola) i 4-metoksifenil izocijanata (91 mg, 0.63 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 48 mg (24 %); (M+H)= 492.3
Referentni Primer 10: Izrada (4-hlorfenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
[0121] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmola) i 4-hlorfenil izocijanata (94 mg, 0.61 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 60 mg (30 %); (M+H)= 496.3
Referentni Primer 11: Izrada (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
[0122] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.105 g 0.30 mmola) i 2,4-difluorofenil izocijanata (71 mg, 0.45 mmola), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 40 mg (27 %); (M+H)= 498.6
Referentni Primer 12: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etiluree
[0123] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.130 g 0.38 mmola) i etil izocijanata (260 mg, 10 puta u višku), naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 38 mg (25 %); (M+H)= 414.4
Referentni Primer 13: Izrada terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)karbamoil]-amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
Faza 1: Izrada 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
[0124] U mešani rastvor cijanurin hlorida (18.4 g, 10 mmol) u acetonu (100 ml) i izmrvljenom ledu (500 g), se na -10 °C doda smeša trietilamina (30.0 g, u višku) i morfolina (8.7 g, 10 mmol). Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi i razblaži sa 50 ml vode. Izdvojena bela čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom. Bela čvrsta supstanca se suši i filtrira. Pronađeno je da je sirovi produkt čist i prenese se u sledeću fazu bez prečišćavanja. Prinos: 18 g, 76%; (M+H) 236.4
Faza 2: Izrada terc-butil 3-(4-hlor-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata
[0125] U mešani rastvor 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2.35 g, 10 mmol) u acetonu (50 ml) i izmrvljenom ledu se polako dodaje smeša trietilamina i 1-boc-3-(amino)azetidina (1.72 g). Reaktivna smeša se meša 6 sati na sobnoj temperaturi i izdvojena čvrsta supstanca se filtrira. Produkt se suši i prenese u sledeću fazu bez prečišćavanja. Prinos: 3.0 g (81%); (M+H) 373
Faza 3: Izrada terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata.
[0126] Smeša terc-butil 3-(4-hlor-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata (1.1 g , 3.0 mmola), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) u katalitičkoj količini (70 mg , 0061 mmola), 2 M rastvora natrijum karbonata (3 mL), pinakol estra 4-aminofenilborne kiseline (0.97 g, 4.5 mmola) i DME (100 mL) se refluksuje 24 sata. Rastvarač se upari i ostatak se rastvori u metilen hloridu i filtrira kroz Celite™. Organski sloj se ispere sa vodom (200 mL) i suši preko magnezijum sulfata. Organski sloj se filtrira i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat/heksani (1:1) kao eluent, da se dobije 0.86 g, (68% prinos) terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata. (M+H) 428
Faza 4: Izrada terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
[0127] Smeša terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
4
il]amino}azetidin-1-karboksilata (100 mg, 0.23 mmol), 4-fluorofenilizocijanata (63 mg, 0.46 mmol) i DMAP (5 mg) se meša na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; prinos 40 mg (30%); (M+H) 565.6
Referentni Primer 14: Izrada terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
[0128] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje počevši od terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (140 mg, 0.32 mmol) fenilizocijanata (58 mg, 0.49 mmol) i DMAP (5 mg) koji se mešaju na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; prinos 40 mg (31%); (M+H) 547.6
Referentni Primer 15: Izrada terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
[0129] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje počevši od terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (140 mg, 0.32 mmol) 3-piridilizocijanata (70 mg, 0.58 mmol) i DMAP (5 mg) koji se mešaju na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; prinos 40 mg (23%); (M+H) 548.7.
Referentni Primer 16: Izrada terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
[0130] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje počevši od terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (130 mg, 0.27 mmol) 4-tolil izocijanata (40 mg, 0.30 mmol) i DMAP (5 mg) koji se mešaju na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; prinos 85 mg (47%); (M+H) 561.6.
Referentni Primer 17: Izrada 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
[0131] U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 30 mg (0.055 mmola) u DCM, (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 ml) i meša 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Prinos: 20 (83%); (M+H) 447.
Referentni Primer 18: Izrada 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0132] U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin- 2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 30 mg (0.055 mmola) u DCM, (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 ml) i meša 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Prinos: 21 (83%); (M+H) 448.5.
Referentni Primer 19: Izrada 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorofenil)uree
[0133] U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluorofenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 30 mg (0.053 mmola) u DCM, (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 ml) i meša 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Prinos: 20 (83%); (M+H) 465.5.
Referentni Primer 20: Izrada 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)uree
[0134] U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-metilfenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 130 mg (0.23
4
mmola) u DCM (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 ml) i meša 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Prinos: 40 (37%); (M+H) 461.5.
Referentni Primer 21: Izrada terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
[0135] U mešani rastvor terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (200 mg, 0.47 mmol) u DCM (100 ml) se polako, na 0 °C dodaju trifozgen (300 mg) i trietilamin (3 ml). Reaktivna smeša se meša 15 minuta i doda se 4-aminopiridin (200 mg. 2.1 mmol). Reaktivna smeša se meša 24 sata na sobnoj temperaturi i koncentruje. Smeša se neutrališe sa hladnom vodom a izdvojena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom. Smeša se suši i prečisti pomoću Gilson HPLC. Prinos 100 mg (40%);
(M+H) 548.6
Referentni Primer 22: Izrada 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0136] U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin- 2-il)amino]azetidin-1-karboksilata 40 mg (0.073 mmola) u DCM, (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 ml) i meša 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Prinos: 26 (81%); (M+H) 448.5.
Referentni Primer 23: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenil uree
Faza 1: Izrada 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0137] Izmešana suspenzija 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.5 g, 6.5 mmol), 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (980 mg, 6.5 mmol) i trietilamina (3 ml) se doda u smešu aceton/izmrvljeni led i meša 6 sati na sobnoj temperaturi. Na kraju, izdvojena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom. Pronađeno je da je sirovi produkt dovoljno čist za naredne
4
transformacije. Prinos: 2.0 g (99%); mp.118; (M+H) 313.1
Faza 2: Izrada 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
[0138] Smeša 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (2.0 g, 6.4 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) u katalitičkoj količini (100 mg), 2 M rastvora natrijum karbonata (5 mL), pinakol estra 4-aminofenilborne kiseline (1.5 g, 6.43 mmola) i DME (200 mL) se refluksuje 24 sata. Rastvarač se upari i ostatak se rastvori u metilen hloridu i filtrira kroz Celite™. Organski sloj se ispere sa vodom (200 mL) i suši preko magnezijum sulfata. Organski sloj se filtrira i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći etil acetat/heksani (1:1) kao eluent, da se dobije 1.4 g, (59% prinos) naslovljenog produkta. Mp.154; (M+H) 369.4.
Faza 3: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
[0139] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje počevši od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0.32 mmol), fenilizocijanata (80 mg, 0.67 mmol) i DMAP (5 mg) koji se mešaju na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; mp: 242; prinos 35 mg (28%); (M+H) 488.56
Referentni Primer 24: Izrada 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0140] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje počevši od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol) 4-fluoro fenilizocijanata (50 mg, 0.36 mmol) i DMAP (5 mg) koji se mešaju na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; mp: 248; prinos 86 mg (86%); (M+H) 506.4
4
Referentni Primer 25: Izrada 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0141] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje počevši od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol) 4-tolilizocijanata (60 mg, 0.45 mmol) i DMAP (5 mg) koji se mešaju na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Na kraju, reaktivna smeša se koncentruje i prečisti pomoću Gilson HPLC, koristeći smešu ACN/voda i TFA. Dobija se bela čvrsta supstanca; mp: 228; prinos 80 mg (80%); (M+H) 502.4
[0142] Jedinjenja opisana u Referentnim Primerima 26 do 32 su izrađena kako je dato u Referentnom Primeru 25.
Referentni Primer 26: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea (M+H) 452.53
Referentni Primer 27: 2-hidroksietil [4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamat (M+H) 483.54
Referentni Primer 28: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)fenil]urea (M+H) 612.8
Referentni Primer 29: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea (M+H) 466.56
Referentni Primer 30: 1-ciklopropil-3-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (M+H) 478.55
Referentni Primer 31: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea (M+H) 515
Referentni Primer 32: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea (M+H) 544.6
4
Referentni Primer 33: Izrada 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Faza 1: Sinteza 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
[0143] U rastvor cijanurinhlorida (2.5 g, 13.5 mmol) u CH2Cl2(150 mL) se na -78 °C u kapima doda morfolin (1.14 g, 13.5 mmol), a nakon toga se doda Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 20 min na -78 °C i nakon toga razblaži sa CH2Cl2.
Organska faza se ispere sa vodom i slanim rastvorom i suši preko MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela kristalna čvrsta supstanca (3.027 g, 95% prinos). MS(ESI) m/z 235.1.
Faza 2: Sinteza 8-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]oktana
[0144] U rastvor 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2.34 g, 10 mmol) u CH2Cl2(100 mL) se dodaju 3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]oktan hidrohlorid (1.645 g, 11 mmol) i Et3N (4.2 mL, 30 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se ispere sa vodom i slanim rastvorom i suši preko MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (3.0 g, 96% prinos). MS(ESI) m/z 312.1.
Faza 3: Sinteza 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
[0145] U bočicu zapremine 10 mL se dodaju 8-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]oktan (311 mg, 1.0 mmol), pinakol estar 4-aminofenilborne kiseline (328 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4(58 mg, 5 mol%), 1,2-dimetoksietan (DME, 2.5 mL) i 2M vodeni rastvor Na2CO3(1.5 mL). Dobijena smeša se zagreva 30 min na 130 °C u mikrotalasnoj pećnici. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovane organske faze se suše preko (MgSO4). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se podvrgne HPLC razdvajanju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (280 mg, 76% prinos). MS(ESI) m/z 369.2.
4
Referentni Primer 34: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0146] U rastvor 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) u CHCl3(1 mL) se dodaju Et3N (25 mL, 0.18 mmol) i trifozgen (18 mg, 0.06 mmol). Smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi i doda se 4-aminopiridin (17 mg, 0.18 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni a ostatak se podvrgne HPLC razdvajanju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (1TFA so, 8.8 mg, 24% prinos). MS(ESI) m/z 489.2.
Referentni Primer 35: Izrada 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0147] Po postupku opisanom u primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzamida (25 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (10.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 531.2.
Referentni Primer 36: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0148] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 3-aminopiridina (17 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (1TFA so, 14.8 mg, 41% prinos). MS(ESI) m/z 489.5.
Referentni Primer 37: Izrada 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0149] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-fluoroanilina (20 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (14.8 mg, 49% prinos). MS(ESI) m/z 506.5.
Referentni Primer 38: Izrada 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0150] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzil alkohola (22 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (9.6 mg, 31% prinos). MS(ESI) m/z 518.5.
Referentni Primer 39: Izrada 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0151] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminofentil alkohola (24 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (10.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 532.5.
Referentni Primer 40: Izrada 2-(dietilamino)etil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata
[0152] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i prokain hidrohlorida (50 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (1TFA so, 14.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 613.6.
Referentni Primer 41: Izrada 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8- il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0153] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabi-ciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i p-toluidina (20 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (9.2 mg, 31% prinos). MS(ESI) m/z 502.5.
1
Referentni Primer 42: Izrada 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0154] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobezonitrila (21 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (14.3 mg, 46% prinos). MS(ESI) m/z 513.5.
Referentni Primer 43: Izrada 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0155] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (2TFA so, 3.2 mg, 7% prinos). MS(ESI) m/z 586.6.
Referentni Primer 44: Izrada 1-izopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}uree
[0156] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i izopropilamina (11 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (13.6 mg, 50% prinos). MS(ESI) m/z 454.5.
Referentni Primer 45: Izrada 1-(2-hidroksietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0157] Po postupku opisanom u referentnom primeru 34, reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol), trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i etanolamina (11 mg, 0.18 mmol) dobija se naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (14.4 mg, 53% prinos). MS(ESI) m/z 456.5.
2
Referentni Primer 46: Izrada 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree, MS (ES+) 513.62 (M+H)+
Referentni Primer 47: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree, MS (ESI) m/z 489.3.
Referentni Primer 48: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree, mp 258 °C; MS (ESI) m/z 489.3.
[0158] Po postupku datom u referentnom primeru 1, faza 3 izrađena su sledeća jedinjenja.
Referentni Primer 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea MS (ESI) m/z 477.3.
Referentni Primer 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroksietil)fenil]urea MS (ESI) m/z 506.4.
Referentni Primer 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea.
Referentni Primer 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]urea MS (ESI) m/z 506.4.
Referentni Primer 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea MS (ESI) m/z 530.2.
Referentni Primer 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroksifenil)urea MS (ESI) m/z 478.2.
Referentni Primer 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea MS (ESI) m/z 530.5.
Referentni Primer 56: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-(trifluorometil)etil]fenil}urea MS (ESI) m/z 621.54.
Referentni Primer 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea MS (ESI) m/z 506.3.
Referentni Primer 58: metil 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat MS (ESI) m/z 520.3.
Referentni Primer 59: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0159] Faza 1: U mešani rastvor NaH (50% 460 mg) u bezvodnom THF se polako dodaje tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.02 g, 10 mmol) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi i polako se dodaje 2,4-dihlor- 6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (2.35 g, 10 mmol) u THF (50 ml). Reaktivna smeša se meša 48 sati na sobnoj temperaturi i polako neutrališe sa ledeno hladnom vodom. Smeša se ekstrahuje sa CHCl3, dobro ispere sa vodom i suši preko anhidrovanog MgSO4. Smeša se filtrira i koncentruje i 2-hlor-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom 40% etil acetat:heksan. Prinos: 1.5 g, 50%; dobija se bela čvrsta supstanca; mp 91 °C; MS (ESI) m/z 301.52
[0160] Faza 2: 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilin se izrađuje po postupku koji je opisan u referentnom primeru 1, faza 2. Počevši od 2-hlor-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazina (1.5 g, 4.9 mmol), 980 mg (56% prinos) produkta se izdvoji nakon prečišćavanja koristeći hromatografiju na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom. Mp.188 °C; MS (ESI) m/z 358.2.
[0161] Faza 3: 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea se izrađuje po postupku koji je opisan u referentnom primeru 1, faza 3. Počevši od 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg. 0.59 mmol), 190 mg (prinos, 67%) finalnog produkta se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. mp 238 °C; MS (ESI) m/z 478.3.
Referentni Primer 60: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-
4
triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
[0162] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea se izrađuje reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg fenilizocijanata. Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 476.5.
Referentni Primer 61: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
[0163] 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea se izradi reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 3-piridilizocijanata. Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 477.53.
Referentni Primer 62: Izrada 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0164] 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se izrađuje po trifozgen proceduri kako je opisano u referentnom primeru 1, faza 3. Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 506.6.
Referentni Primer 63: Izrada 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0165] 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se izrađuje po trifozgen proceduri kako je opisano u referentnom primeru 1, faza 3. Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 491.5.
Referentni Primer 64: Izrada 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0166] 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5triazin-2-il]fenil}urea se izrađuje po trifozgen proceduri kako je opisano u referentnom primeru 1, faza 3. Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 457.54.
Referentni Primer 65: Izrada 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0167] 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se izrađuje reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 3-acetilizocijanata. Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 518.58.
Referentni Primer 66: Izrada 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
[0168] 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se izrađuje reakcijom 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 4-(N,N-dimetil amino)fenilizocijanata.
Produkt se prečisti pomoću Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 519.61.
Referentni Primer 67: Izrada 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureido]benzoeve kiseline
[0169] U izmešanu smešu metil 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoata (1.4 g, 2.69 mmol), THF (10 mL), MeOH (5 mL) i H2O (2.5 mL) se doda LiOH.H2O (339 mg, 8.07 mmol) a nakon toga zagreva 8 sati pod refluksom. Smeša se koncentruje i doda se H2O (5 mL) a nakon toga zakiseli sa 2N rastvorom HCl. Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa H2O i suši da se dobije produkt kao žutomrka čvrsta supstanca (1.3 g, 96% prinos); MS (ESI) m/z = 506.3
Referentni Primer 68: Izrada N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
[0170] Rastvor 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureido]benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 µL, 1.782 mmol) i HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP se meša 1 h na sobnoj temperaturi i doda se N’,N’-dimetiletan-1,2-diamin (130 µL, 1.188 mmol) a nakon toga meša u toku noći. Doda se CH2Cl2(40 mL) i ispere sa zasićenim NaHCO3i H2O. Koncentruje se i prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom CH2Cl2:MeOH:7N NH3u MeOH (10:1:0.22) da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (98 mg, 57% prinos); MS (ESI) m/z = 576.4.
Referentni Primer 68: Izrada N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida kao HCl soli
[0171] U N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid (72 mg, 0.125 mmol) i MeOH (1 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (1 mL) i meša 3 sata. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etrom da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (73 mg, prinos= 95%); MS (ESI) m/z = 576.4.
Referentni Primer 69: Izrada 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea hidrohlorida
[0172] Izmešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 µL, 1.782 mmol) i HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa 1-metilpiperazinom (132 µL, 1.188 mmol) da se dobije 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea kao bela čvrsta supstanca (95 mg, 54% prinos); MS (ESI) m/z = 588.4.
[0173] U 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureu (70 mg, 0.119 mmol) i MeOH (1 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (1 mL) i meša 3 sata. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etrom da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (74 mg, prinos= 100%).
Referentni Primer 70: Izrada 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida
[0174] Izmešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 µL, 1.782 mmol) i HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa metilaminom (594 µL, 2M rastvor u THF) da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (118 mg, 77% prinos); MS (ESI) m/z = 519.3.
Referentni Primer 71: Izrada N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid hidrohlorida
[0175] Izmešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 µL, 1.782 mmol) i HBTU (563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diaminom (154 µL, 1.188 mmol) da se dobije N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid kao bela čvrsta supstanca (88mg, 50% prinos); MS (ESI) m/z = 590.2.
[0176] U N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid (55 mg, 0.127 mmol) i MeOH (1 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (1 mL) i meša 3 sata. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etrom da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (70 mg, prinos= 88%).
Referentni Primer 72: Izrada 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidin-1-karbonil)fenil)uree
[0177] Izmešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 1 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa 4-(piperidin-4-il)morfolinom (67 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt (40.1 mg, 62% prinos); MS (ESI) m/z = 658.7
Referentni Primer 73: Izrada 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(kvinuklidin-3- il)benzamida
[0178] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa kvinuklidin-3-aminom (79 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt (24.3 mg, 40% prinos); MS (ESI) m/z = 614.7
Referentni Primer 74: Izrada 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil)fenil)uree
[0179] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol ) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa 4-[1-pirolidinil]piperidinom (61 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (37 mg, 58% prinos); MS (ESI) m/z = 642.7
Referentni Primer 75: Izrada 1-(4-(1,4’-bipiperidin-1’-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)uree
[0180] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol ) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa 1,4’-bipiperidinom (67 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (39 mg, 60% prinos); MS (ESI) m/z = 656.8.
Primer 76: Izrada 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)uree
[0181] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol ) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa N,N-dimetilpiperidin-4-aminom (51 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt (30.6 mg, 52% prinos); MS (ESI) m/z = 616.7
Referentni Primer 77: Izrada 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ugljenik-il)fenil)uree
[0182] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol ) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa piperazinom (34 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt (17.2 mg, 30% prinos); MS (ESI) m/z = 573.6
Referentni Primer 78: Izrada 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2- il)acetil)fenil)uree
[0183] Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 µL, 0.594 mmol ) i HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa referentnim primerom 68 sa piridin-2-ilmetanaminom (43 mg, 0.396 mmol). Rastvarač se upari i produkt prečisti pomoću HPLC da se dobije produkt (9 mg, 15% prinos); MS (ESI) m/z = 596.6.
Izrada 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0184] U rastvor cijanurin hlorida (2.00 g, 10.85 mmola) u acetonu (20 mL) i vodi (10 mL) se pomoću levka za dodavanje na 0 °C dodaje rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1.46 g, 9.76 mmola) u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(25 mL) i acetonu (25 mL) u toku 15 minuta. Reakcija se meša 2 sata na 0 °C, nakon toga filtrira da se sakupi beli precipitat. Precipitat se ispere sa vodom (25 mL) i suši. Sirovi produkt se pečisti hromatografijom na koloni (30:70 etil acetat u heksanu) da se dobije 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (1.55 g) kao bela čvrsta supstanca.
Postupak za izradu 3-(4-hlor-6-(substituted amino)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0185] U rastvor 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.085 g, 0.33 mmola) i Na2CO3(0.041 g, 0.39 mmola) u acetonu (1 mL) i vodi (1 mL) se doda željeni amin (0.36 mmola). Rastvor se zagreje na 55 °C i meša 2 sata a nakon toga koncentruje da se dobije sirovi amino-triazin, koji se koristi direktno bez prečišćavanja. Po ovoj proceduri, izrađena su sledeća jedinjenja.
3-(4-hlor-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (310.3, M+H)
3-(4-hlor-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (296.3, M+H)
t-butil 2-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-ilamino)etilkarbamat (385.3, M+H)
2-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1 ,3,5-triazin-2-ilamino)etanol (286.3, M+H)
4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amin (318.3, M+H)
4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-N-cikloheksil-1,3,5-triazin-2-amin (324.3, M+H)
t-butil 3-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilat (397.3, M+H)
Postupak za izradu 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani amino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0186] Suspenzija bis-amino triazin hlorida (0.33 mmola) u toluenu (2 mL), etanolu (2 mL) i 2M vodenom rastvoru Na2CO3(0.700 mL) u mikrotalasnoj bočici se prska sa N2u toku 5 minuta. Dodaju se Pd(PPh3)4(0.021 mg, 0.018 mmola) i pinakol estar 4-aminofenilborne kiseline (0.094 mg, 0.43 mmola) i bočica se zatvori i zagreva 1 sat na 110 °C. Smeša se ohladi i filtrira kroz Celite™. Filter pogača se ispere sa etil acetatom i filtrat se ispere sa slanim rastvorom, suši i koncentruje. Sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC (Waters system, 5-70 % CH3CN u H2O m/ 0.05% NH4OH) da se dobiju jedinjenja aril-supstituisanog triazina. Po ovoj proceduri, izrađena su sledeća jedinjenja.
4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (367.4,
1
M+H)
4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (353.3, M+H)
2-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol; (343.3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amin;
(375.3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-cikloheksil-1,3,5-triazin-2-amin; (381.4, M+H)
t-butil 3-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilat; (454.4, M+H).
Postupak za izradu 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0187] Izradi se rastvor trifozgena (0.034 mg, 0.114 mmola) u CH2Cl2(1 mL). Doda se rastvor traženog triazin anilin derivata (0.23 mmola) u CH2Cl2(1 mL) i trietilaminu (0.095 mL, 0.68 mmola) i reakcija se ostavi da se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda rastvor 4-aminopiridina (0.043 mg, 0.46 mmola) u THF (1 mL) i rastvor se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje i prečisti pomoću HPLC (Waters system, 5-70 % CH3CN u H2O m/ 0.05% NH4OH) da se dobiju derivati 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea. Naredna jedinjenja şe izrađuju po ovom postupku:
Referentni Primer 79: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree; 487.2, M+H.
Referentni Primer 80: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(pirolidin-1-
2
il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree; 474.2, M+H.
Referentni Primer 81: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]uree.
[0188] U izmešanu smešu 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmola) u metilen hloridu se na 0 °C dodaju trifozgen (0.25, 0.84 mmola) i Et3N (3 mL). Reaktivna smeša se meša 20 minuta na 0 °C. Nakon toga se u smešu doda 1-(4-aminofenil)etanol (0.10 g, 0.73 mmola). Reaktivna smeša se meša približno 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni. Ostatak se rastvori u DMSO i stavi u HPLC koristeći acetonitril pufer TFA da se dobije 48 mg (24 %) [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3-[4-(1-hidroksietil)fenil]uree. M+H 506.4.
Referentni Primer 82: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)uree
[0189] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmola) i 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0.73 mmol) i niže datim procedurama kako je navedeno u Referentnom Primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 60 mg, 27%; MS (ESI) m/z = 477.3.
Referentni Primer 83: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]uree
[0190] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmola) i 4-aminofenilmetanola (100 mg, 0.81 mmol) i niže datoj proceduri opisanoj u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)-fenil]urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 58 mg, 26%; MS (ESI) m/z = 492.3.
Referentni Primer 84: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]uree
[0191] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmola) i 4-aminofenola (89 mg, 0.81 mmol) i niže datoj proceduri opisanoj u Referentnom Primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 62 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 478.2.
Referentni Primer 85: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]uree
[0192] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmola) i 4-trifluorometilanilina (100 mg, 0.62 mmol) i kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4- (trifluorometil)fenil]urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 25 mg, 13%; MS (ESI) m/z = 430.2.
Referentni Primer 86: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-(trifluorometil)etil]fenil}uree
[0193] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmola) i 4-trifluorometilanilina (140 mg, 0.40 mmol) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-(trifluorometil)etil]fenil}urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 40 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 628.3.
Referentni Primer 87: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]uree
[0194] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.160, 0.47 mmola) i 2-amino-5-trifluorofenilpiridina (100 mg, 0.61 mmol) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 10 mg, 4.1%; MS (ESI) m/z = 531.3.
Referentni Primer 88: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]uree
4
[0195] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.160, 0.47 mmola) i 1-(3-aminofenil)etanola (100 mg, 0.73 mmola) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 10 mg, 4.1%; MS (ESI) m/z = 531.3.
Referentni Primer 89: Izrada 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Faza 1: Izrada 2-hlor-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina:
[0196] U izmešani rastvor dihlormonomorfolin derivata 1,3,5-triazina (2.0 g, 8.5 mmola) u metilen hloridu 200 mL se u kapima doda 3S-3-metilmorfolin (0.85 g , 8.5 mmola) kombinovan sa dva ekvivalenta 1.7 mL trietilamina. Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi i neutrališe sa vodom. Vodeni sloj se dobro ispere sa vodom, suši preko anhidrovanog MgSO4i filtrira. Rastvarač se upari i dobijeni ostatak se triturira sa smešom dietil etar/ heksan (1:1) i filtrira. Čvrsta supstanca se koristi bez naknadnog prečišćavanja. (1.0 g, 40% prinos). M+H 357.3.
Faza 2 : Izrada 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina:
[0197] Smeša 2-hlor-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina
[0198] Rastvor natrijum karbonata (1.26, 4.2 mmol), (2M, 2 mL), tetrakis paladijum trifenilfosfina 70 mg (katalitička količina) i pinakol estra 4-aminofenil borne kiseline (1.37 g, 6.3 mmola) u DME (100 mL) se zagreva 24 sata pod refluksom. Rastvarač se upari, ostatak se ponovo rastvori u metilen hloridu i filtrira kroz Celite™. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje prvo sa 26/4 smešom heksani/etil acetat a nakon toga uz povećavanje do 1/1 heksani/etil acetat da se dobije 1.0 g 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (71% prinos); M+H 357.2. Faza 3: Izrada 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree:
[0199] Počevši od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmola) i 4-aminopiridina (100 mg, 1.06 mmola) i po narednom postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 477.3.
Referentni Primer 90: Izrada 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
[0200] Počevši od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmola) i 4-(1-hidroksietil)anilina (137 mg, 1 mmole) i po postupku opisane u referentnom primeru 81, 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 519.6
Referentni Primer 91: Izrada 1-[4-(2-hidroksimetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
[0201] Počevši od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmola) i 4-aminofenilmetanola (0.10 g, 0.81 mmola) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(2-hidroksimetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 55 mg, 16%; MS (ESI) m/z 506.3.
Referentni Primer 92: Izrada 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)uree
[0202] Počevši od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmola) i 2-metil-4-aminopiridina (0.10 g , 0.92 mmola) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4- il)urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 75 mg, 36%; MS (ESI) m/z 491.3.
Referentni Primer 93: Izrada 1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
[0203] Počevši od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilin (0.160, 0.44 mmola) i 1-(4-aminofenil)etanola (126 mg , 0.92 mmola) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. MS (ESI) m/z 519.6.
Referentni Primer 94: Izrada 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
[0204] Faza 1: U mešani rastvor izopropanola (250 mg, 4.1 mmol) u bezvodnom THF (50 ml) se na -78 °C polako dodaje n-butillitijum (2.6 ml, 1.6 mol rastvor). Reaktivna smeša se meša 30 minuta i doda se rastvor 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.00 g, 4.25 mmol) u THF. Reaktivna smeša se meša 24 sata na sobnoj temperaturi i neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Dobijeni sirovi produkt se prenese u sledeću fazu bez prečišćavanja.
[0205] Faza 2: Smeša (sirova) 4-(hlor-6-izopropoksil-1,2,3-triazin-2il)morfolina (2.91 g, 11.27 mmol) pinakol estra 4-amino-fenilborne kiseline (3.59 g, 16.4 mmola), tetrakis paladijum trifenilfosfina (120 mg katalitička količina) i rastvora natrijum karbonata (2M, 2 mL) se refluksuje u DME (100 mL) u toku 24 sata. Rastvarač se ukloni i ostatak se ponovo rastvori u metilen hloridu i filtrira kroz Celite™. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje prvo sa 26:4 heksan:etil acetat a nakon toga uz povećanje do 1/1 heksani/etil acetat da se dobije 0.65 g (prinos 18%) 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316.3.
[0206] Faza 3: Počevši od 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.44 mmola) i 4-aminopiridina (100 mg , 1.06 mmola) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, 1-[4-(4-izopropoksi- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea se izdvoji HPLC prečišćavanjem. Prinos: 15 mg, 7.8%; MS (ESI) m/z = 436.3.
Referentni Primer 95: Izrada metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata
[0207] Smeša 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (1.3 g, 4.1 mmol), trietilamina (2 ml) i 4-karbometoksi-fenilizocijanata (1451 mg, 8.2 mmol) se meša 48 sati i neutrališe sa vodom i dobro ispere. Organski sloj se suši i filtrira. Organski sloj se koncentruje i pečisti hromatografijom na koloni uz eluiranje prvo sa 10% etil acetat: heksan i kasnije sa 40% etil acetat:heksan. Dobija se bela čvrsta supstanca; 600 mg, 30%; MS (ESI) m/z 492.5.
Referentni Primer 96: Izrada 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metil- piperazin-1-il)karbonil]fenil}uree
[0208] Počevši od metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] karbamoil}amino)benzoeve kiseline (160 mg, 0.33 mmol) i 4-metilpiperazina po postupku kako je navedeno u Eksperimentalnom Primeru 71, 80 mg (44%Prinos) naslovljenog jedinjenja se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 281.2.
Referentni Primer 97: Izrada 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
[0209] Počevši od metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] karbamoil}amino)benzoeve kiseline (200 mg, 0.42 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina po postupku kako je navedeno u Eksperimentalnom Primeru 71, 65 mg (27% prinos) naslovljenog jedinjenja se izdvoji kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 574.68.
Referentni Primer 98: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
[0210] Počevši od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg 0.40 mmola) i 4-amino-1-metil-piperidina (70 mg, 0.62 mmol) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 1, faza 3, 20 mg (10 % prinosa) finalnog jedinjenja se izdvoji kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z = 483.4
Referentni Primer 99: Izrada 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
[0211] Počevši od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.140, 0.39 mmola) i 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0.62 mmol) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 81, naslovljeni produkt se izrađuje i prečisti pomoću HPLC. Prinos: 120 mg, 40%; 497.4.
Referentni Primer 100: Izrada 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
Faza 1: Izrada 2-hlor-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
[0212] U bocu sa tri grla u atmosferi azota se rastvore 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (610 mg, 2.6 mmol), tributildihidropiranilstanan (1.45 g, 3.89 mmol, 1.5 eq) i (Ph3P)2PdCl2(150 mg, 0.21 mmol, 0.1eq) u anhidrovanom dioksanu (5 ml). Reaktivna smeša se zagreva 16 sati uz mešanje na 90 °C. Smeša se prečisti dodavanjem silika gela (10 g) i rastvarač se ukloni da se produkt adsorbuje na silika gelu. Ploča silika gela se stavi na kolonu i smeša se prečisti fleš hromatografijom sa eluentom heksan:etil acetat (10:1) da se nakon uklanjanja rastvarača dobije produkt kao beličasta čvrsta supstanca (345 mg = 47% prinos); MS (ESI) m/z 281.
Faza 2: Izrada 4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
[0213] U kivetu za proces mikrotalasima se dodaju dimetoksietan (4 mL), vodeni rastvor Na2CO3(2 mola) (1 mL, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0.088 mmol), 4-anilinborna kiselina ili estar (581 mg, 2.65 mmol, 1.5 eq) i 2-hlor-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (500 mg, 1.76 mmol) i posuda se zatvori. Smeša se zagreva 60 minuta na 140 °C. Rastvarači se destilišu i sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći smešu CH2Cl2/etil acetat (10:1) i kasnije CH2Cl2/MeOH/NH3(20:1:0.1) da se dobije produkt kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, 87 % prinos); MS (ESI) m/z 340.2
Faza 3: Izrada 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree:
[0214] U izmešani rastvor trifozgena (140 mg, 0.47 mmol) u CH2Cl2(6 mL) se na 25 °C doda 4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (200 mg, 0.59 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min i dodaju se 4-aminopiridin (166 mg, 1.77 mmol) i NEt3(814 µL, 5.89 mmol) i reaktivna smeša se meša još 1h. Rastvarači se destilišu i sirova smeša se prečisti semi-prep-HPLC (TFA-postupak) da se dobije 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (75 mg, 22 % prinos); MS (ESI) m/z 460
Referentni Primer 101: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
[0215] 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (130 mg, 0.28 mmol) i Pd-C (10%, vlage) (113 mg) se suspenduju u smeši metanol/THF/CH2Cl2(4:1:1) (30mL) i hidrogenizuju (pod pritiskom od 1 atm (101 kPa)) u toku 3h. Po završetku, katalizator se ukloni filtriranjem preko Celite™ i rastvarači se uklone pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti semi-prep-HPLC (TFA-postupak), da se dobije (32mg=20%prinos) 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea; MS (ESI) m/z 462.
Referentni Primer 102: Izrada 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
Faza 1: Izrada 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloksi)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0216] U bocu sa tri grla opremljenu sa mešalicim u atmosferi N2se tropin (1g, 4.24 mmol) suspenduje u (anhidrovanom) THF (15 mL). Smeša se ohladi na -78 °C i u kapima se doda BuLi (2M u THF) (5.53 ml, 1.2 eq) i smeša se ostavi da se zagreva u toku 30 minuta na 25 °C. U reaktivnu smešu se doda 2,4,-dihlor-6- morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (996 mg, 4,24, mmole) i ostavi da se meša u toku noći. Za nastavak procesa, doda se etar (100 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), suši preko MgSO4, filtrira i rastvarači se uklone da se dobije bezbojno ulje. Daljim prečišćavanjem fleš hromatografijom pomoću smeše CH2Cl2/MeOH/NH3(15:1:0.1) dobija se produkt kao bela čvrsta supstanca (600mg, 42% prinos); MS (ESI) m/z 340
Faza 2: Izrada 4-[4-(8-Metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
[0217] U kivetu za proces mikrotalasima se dodaju dimetoksietan (4 mL), vodeni rastvor Na2CO3(2 mola) (1 mL, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0.074 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (482 mg, 2.21 mmol, 1.5 eq) i 3-(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloksi)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan (500 mg, 1.47 mmol) i posuda se zatvori. Smeša se zagreva 60 minuta na 140 °C. Rastvarači se destilišu i sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći smešu CH2Cl2/etil acetat (10:1) i kasnije smešu CH2Cl2/MeOH/NH3(10:1:0.1) da se dobije produkt kao beličasta čvrsta supstanca (300mg, 51 % prinos); MS (ESI) m/z 369.
Faza 3: Izrada 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3- piridin-4-il-uree:
[0218] U izmešani rastvor trifozgena (60 mg, 0.20 mmol) u CH2Cl2(3 mL) se na 25 °C doda 4-[4-(8-Metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (100 mg, 0.25 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min i dodaju se 4-aminopiridin (70 mg, 0.75 mmol) i NEt3(346 µL, 2.5 mmol) i reaktivna smeša se meša još 1h. Rastvarači se uklone i sirova smeša se prečisti semi-prep-HPLC (NH3-postupak) da se dobije 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (28 mg, 22 % prinos); MS (ESI)m/z 517.
Referentni Primer 103: Izrada 4-(3-{4-[4-(8-Metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida
[0219] U izmešani rastvor trifozgena (120 mg, 0.40 mmol) u CH2Cl2(3 mL) se na 25 °C doda 4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (200 mg, 0.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min i dodaju se 4-aminobenzamid (204 mg, 1.5 mmol) i NEt3(692 µL, 5 mmol) i reaktivna smeša se meša još 1h. Rastvarači se uklone i sirova smeša se prečisti semi-prep-HPLC (NH3-postupak) da se dobije 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamid (42
1
mg, 15 % prinos) MS (ESI) m/z 559.
Referentni Primer 104: Izrada terc-butil estra 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-ilureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline
Faza 1: Izrada terc-butil estra 3-[(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1-karboksilne kiseline:
[0220] U rastvor terc-butil estra 3-aminometil-azetidin-1-karboksilne kiseline, HCl soli (945mg, 4.24 mmol) i NEt3(856 mg, 8.48 mmol) u THF (10 mL) se na 0 °C doda suspenzija 2,4-dihlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4.24 mmol). Reaktivna smeša se meša još 1 h na 0 °C i ostavi da se zagreje na 20 °C i meša 1-4 sata da se reakcija dovede do završetka. U reaktivnu smešu se doda Silica gel (20 g) i rastvarač se ukloni tako da se produkt adsorbuje na silika gelu. Ploča silika gela se stavi na vrh kolone i prečisti fleš hromatografijom koristeći CH2Cl2/MeOH/NH3(20:1:01) kao eluent. Nakon ujednačavanja frakcije produkta i uparavanja rastvarača, dobija se produkt (750 mg, 46% prinos) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 385.
Faza 2: Izrada terc-butil estra 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1-karboksilne kiseline:
[0221] U kivetu za proces mikrotalasima se dodaju dimetoksietan (15 mL), vodeni rastvor Na2CO3(2 mola) (4 mL, 8 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (317 mg, 0.55 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (1.81 g, 8.30 mmol, 1.5 eq) i tercbutil estar 3-[(4-hlor-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1-karboksilne kiseline (1.3 g, 5.53 mmol) i posuda se zatvori. Smeša se zagreva 60 minuta na 140 °C.
Rastvarači se uklone i sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći smešu CH2Cl2/etil acetat (10:1) i kasnije smešu CH2Cl2/MeOH/NH3(15:1:0.1) da se dobije produkt kao beličasta čvrsta supstanca (1.3 g, 53 % prinos).
MS (ESI) m/z = 442
Faza 3: Izrada terc-butil estra 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline
2
[0222] U izmešani rastvor trifozgena (269 mg, 0.90 mmol) u CH2Cl2(5 mL) se na 25 °C doda terc-butil estar 3-{[4-(4-amino-fenil)- 6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1-karboksilne kiseline (500 mg, 1.13 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min i dodaju se 4-aminopiridin (319 mg, 3.39 mmol) i NEt3(1.56 mL, 11.3 mmol) i reaktivna smeša se meša još 1h. Rastvarači se uklone na rotacionom uparivaču i sirova smeša se prečisti semi-prep-HPLC (TFA-postupak) da se dobije terc-butil estar 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline (150 mg, 16 % prinos); MS (ESI) m/z 562.
Referentni Primer 105: Izrada 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il-uree
[0223] Terc-butil estar 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilne kiseline (100mg, 0.18 mmol) se rastvori u CH2Cl2(1 mL) i doda se TFA (1 mL). Rastvor se meša 16 sati na 25 °C i nakon toga se rastvarači uklone pod sniženim pritiskom a ostatak se tretira sa smešom acetonitril/MeOH (1:1) (2 mL) da se dobije bela čvrsta supstanca, koja se sakupi filtriranjem da se dobije produkt kao bis-TFA so (59 mg, 46% prinos). MS(ESI) m/z 462.
Referentni Primer 106: Izrada terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata
[0224] Terc-butil 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat se izrađuje kako je pokazano u Löwik, D.W.P.M. and Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem.2001, 2825-2839.
Faza 1: Izrada terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
[0225] U rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.49 g, 3.3 mmol) u vodi (18 mL) se doda suspenzija terc-butil 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (1.0 g, 3.0 mmol) u acetonu (približno 10 mL). Suspenzija se meša magnetnom mešalicom uz dodavanje čvrstog natrijum karbonata (0.70 g, 6.6 mmol) u jednoj porciji. Smeša se meša dva sata uz zagrevanje na 70 - 75 °C u uljanom kupatilu. Smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a naslovljeno jedinjenje se ukloni filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom. MS (ES+) 411.0, 412.3 (M+H)
Faza 2: Izrada terc-butil 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
[0226] Suspenzija terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (1.0 g, 2.4 mmol), pinakol estra 4-aminofenilborne kiseline (0.69 g, 3.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0.28 g, 0.24 mmol) u 2 M vodenom rastvoru natrijum karbonata (3 mL) i 1:1 smeši etanol/toluen (12 mL) se 1 sat zrači mikrotalasima na 120 °C. Nakon hlađenja, dvofazna smeša se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje.
MS (ES+) 468.1 (M+H)
Faza 3: Izrada terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
[0227] Sirovi terc-butil 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (približno 1.4 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (20 mL) i nakon toga po redu tretira sa trifozgenom (0.30 g, 1.0 mmol) i trietilaminom (2 mL). Nakon 5 minuta, smeša se tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (0.53 g, 5.6 mmol) u tetrahidrofuranu. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat, čiji se uzorak prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije čisto naslovljeno jedinjenje. MS (ES+) 588.2 (M+H)
Referentni Primer 107: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0228] Sirovi terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-
4
ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2- il)piperazin-1-karboksilat (približno 1.4 mmol) se prenese u dihlormetan (20 mL) i tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL). Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda dietil etar da se dobije naslovljeno jedinjenje kao čvrsta di-TFA so, koja se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom; MS (ES+) 488.1 (M+H)
Referentni Primer 108: Izrada 1-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0229] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·2TFA (115 mg) u 1:198 % mravljoj kiselini i 37 % formalinu (4 mL) se zagreva 90 minuta na 75 °C, a nakon toga koncentruje do sušenja i prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 502.3 (M+H)
Referentni Primer 109: Izrada 1-{4-[4-(4-benzilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0230] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·2TFA (130 mg) u dihlormetanu (4 mL) i trietilaminu (0.10 mL) se tretira sa benzaldehidom (0.10 mL), a nakon toga sa natrijum triacetoksiborhidridom (80 mg). Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 578.3 (M+H) .
Referentni Primer 110: Izrada 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0231] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (150 mg) u dihlormetanu (4 mL) i trietilaminu (0.12 mL) se tretira sa 3-piridinkarboksaldehidom (0.1 mL), a nakon toga sa natrijum triacetoksiborhidridom (80 mg). Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova tri-TFA so; MS (ES+) 579.3 (M+H)
Referentni Primer 111: Izrada 1-{4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0232] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·2TFA (230 mg) u dihlormetanu (4 mL) i trietilaminu (1 mL) se tretira sa acetil hloridom. Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova TFA so; MS (ES+) 530.3 (M+H) .
Referentni Primer 112: Izrada 1-(4-{4-[4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt- 3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0233] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·2TFA (64 mg) u dihlormetanu (4 mL) i trietilaminu (1 mL) se tretira sa dimetilaminoacetil hlorid hidrohloridom (100 mg). Smeša se zagreva sa fenom, nakon toga koncentruje do sušenja i prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 573.3 (M+H) .
Referentni Primer 113: Izrada 1-{4-[4-(4-izonikotinoilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0234] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·2TFA (100 mg) u dihlormetanu (4 mL) i trietilaminu (1 mL) se tretira sa izonikotinoil hloridom (100 mg). Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 593.1 (M+H)
Referentni Primer 114: Izrada metil 4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-1-karboksilata
[0235] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·2TFA (75 mg) u dihlormetanu (2 mL), tetrahidrofuranu (2 mL) i trietilaminu (1 mL) se tretira sa metil hloroformatom (0.10 mL). Smeša se koncentruje do sušenja i prečisti pomoću RP-HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova TFA so. MS (ES+) 546.3 (M+H)
Referentni Primer 115: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Faza 1: Izrada 1-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[0236] Ledeno hladna voda (72 mL) se izmeša magnetnom mešalicom i doda se rastvor cijanurin hlorida (2.2 g, 12 mmol) u acetonu (48 mL), a zatim piperidon monohidrat hidrohlorida (1.8 g, 12 mmol) kao suspenzija u acetonu (20 mL) i vodi (10 mL). U smešu se doda suspenzija natrijum hidrogen karbonata (2.2 g, 24 mmol) u vodi (25 mL). Smeša se meša dva sata na 0 °C. Naslovljeno jedinjenje se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom. MS (ES+) 248.8 (M+H)+
Faza 2: Izrada 1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[0237] U vodeni rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (66 mL) se doda 1-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-on (2.7 g, 11 mmol) kao suspenzija u acetonu (40 mL). U smešu se doda čvrsti natrijum karbonat (2.5 g, 24 mmol). Suspenzija se meša dva sata na 80 °C i nakon toga ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Naslovljeno jedinjenje se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom; MS (ES+) 324.4 (M+H)+
Faza 3: Izrada 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
[0238] Suspenzija 1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1.0 g, 3.1 mmol), pinakol estra 4-aminofenilborne kiseline (1.0 g, 4.7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0.20 g, 0.17 mmol) u 2 M vodenom rastvoru natrijum karbonata (3 mL) i 1:1 smeši etanol/toluen (12 mL) se 1 sat zrači mikrotalasima na 120 °C. Nakon hlađenja, dvofazna smeša se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao zlatno žuta pena.
MS (ES+) = 381.6 (M+H)+
Faza 4: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(piridin-4-il)uree:
[0239] Smeša sirovog 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (približno 3.1 mmol) i trietilamina (4 mL) u dihlormetanu (30 mL) se tretira sa trifozgenom (0.71 g, 2.4 mmol). Smeša se nakon toga tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (1.8 g, 19 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Smeša se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova TFA so. MS (ES+) 501.2 (M+H)+
Referentni Primer 116: Izrada 1-{4-[4-(4-hidroksipiperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0240] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·TFA (56 mg) se prenese u smešu metanol/tetrahidrofuran (1:1, 6 mL) i smeša se na 0 °C tretira sa natrijum borhidridom (10 mg). Nakon zagrevanja na sobnu temperaturu, smeša se koncentruje do ostatka koji se zatim prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova TFA so; MS (ES+) 503.0 (M+H)+
Referentni Primer 117: Izrada 1-(4-{4-[4-(benzilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0241] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·TFA (85 mg) u dihlormetanu (3 mL) i tetrahidrofuranu (3 mL) se tretira sa benzilaminom (0.030 mL), a nakon toga sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.016 mL) i natrijum triacetoksiborhidridom (89 mg). Po završetku reakcije, doda se metanol i smeša se koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so. MS (ES+) 592.3 (M+H)+
Referentni Primer 118: Izrada 1-(4-{4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0242] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·TFA (50 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) se tretira sa metilaminom (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0.16 mL), a nakon toga sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.009 mL) i natrijum triacetoksiborhidridom (51 mg). Po završetku reakcije, doda se metanol i smeša se koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 516.3 (M+H)+
Referentni Primer 119: Izrada 1-(4-{4-[4-(etilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0243] 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4- il)urea·TFA (50 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) se tretira sa etilaminom (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0.16 mL), a nakon toga sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.009 mL) i natrijum triacetoksiborhidridom (51 mg). Po završetku reakcije, doda se metanol i smeša se koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti pomoću HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 530.3 (M+H)+
Referentni Primer 120: Izrada 1-{4-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0244] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 118, reakcijom 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) sa N,N-dimetiletilendiaminom (0.026 mL), prečisti pomoću HPLC i izdvoji kao njegova tri-TFA so; MS (ES+) 573.7 (M+H)+.
Referentni Primer 121: Izrada 1-{4-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
[0245] Reakcijom 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) sa 1-(2-aminoetil)pirolidinom (0.030 mL) i po postupku koji je pomenut u Eksperimentalnom primeru 118, naslovljeni produkt se izdvoji kao njegova tri-TFA so; MS (ES+) 599.8 (M+H)+.
Referentni Primer 122: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0246] Reakcijom 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (40 mg) i 1-metilpiperazina (0.050 mL) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 118, naslovljeno jedinjenje se izdvoji nakon HPLC prečišćavanja kao njegova tri-TFA so; MS (ES+) 585.9 (M+H)+
Referentni Primer 123: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(2-hidroksietilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0247] Počevši od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i etanolamina (0.020 mL) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 118, naslovljeno jedinjenje se izdvoji kao njegova di-TFA so nakon HPLC prečišćavanja. MS (ES+) 546.7 (M+H)+
Referentni Primer 124: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(2-morfolinoetilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0248] Počevši od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i 1-(2-aminoetil)morfolina (0.031 mL) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 118, naslovljeno jedinjenje se posle HPLC prečišćavanja izdvoji kao njegova tri-TFA so; MS (ES+) 615.9 (M+H)+
Referentni Primer 125: Izrada metil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetata
[0249] Počevši od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i glicin metil estar hidrohlorida (20 mg) i trietilamina (10 kapi) i prateći proceduru kako je navedeno u referentnom primeru 118 naslovljeno jedinjenje se posle HPLC prečišćavanja izdvoji kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 574.8 (M+H)+.
Referentni Primer 126: Izrada 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetamida
[0250] Počevši od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg), glicinamid hidrohlorida (18 mg) i trietilamina (10 kapi) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 118 naslovljeno jedinjenje se posle HPLC prečišćavanja izdvoji kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 559.8 (M+H)+
Referentni Primer 127: Izrada terc-butil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetata
[0251] Počevši od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(piridin-4-il)urea·TFA (60 mg), glicin terc-butil estar hidrohlorida (33 mg) i trietilamina (10 kapi) i po postupku kako je navedeno u referentnom primeru 118, naslovljeno jedinjenje se posle HPLC prečišćavanja izdvoji kao njegova di-TFA so; MS (ES+) 616.9 (M+H)+.
Referentni Primer 128: Izrada 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)sirćetne kiseline
[0252] Terc-butil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2- il)piperidin-4-ilamino)acetat (28 mg) u dihlormetanu (3 mL) se tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom (1 mL) i nakon toga koncentruje do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje kao njegova TFA so. MS (ES+) 560.2 (M+H)+.
Referentni Primer 129: Izrada 4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina; MS (ES+) 399.47 (M+H)+.
Referentni Primer 130: Izrada 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ES+) 519.58 (M+H)+.
Referentni Primer 131: Izrada 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-
1
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ES+) 519.58 (M+H)+.
Referentni Primer 132: Izrada 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ES+) 518.59 (M+H)+.
Referentni Primer 133: Izrada 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 561.66 (M+H)+.
Referentni Primer 134: Izrada 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 543.60 (M+H)+.
Referentni Primer 135: Izrada 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)uree; MS (ES+) 533.61 (M+H)+
Referentni Primer 136: Izrada 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 513.62 (M+H)+
Referentni Primer 137: Izrada 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
[0253] HRMS: izračunato za C28H24N8O2 H+, 505.20950; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 505.2098;
[0254] HRMS: izračunato za C28H24N8O2 H+, 505.20950; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 505.2095;
Referentni Primer 138: Izrada 2-(difluorometil)-1-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)-1H-benzimidazola
[0255] Rastvor cijanurin hlorida (922 mg, 5 mmol) u acetonu (5 mL) se sipa na led. Nakon toga se doda rastvor 8-oksa-3- azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (750 mg, 5 mmol) i trietilamina (2.1 mL, 15 mmol) u vodenom rastvoru acetona. Nakon 20 min precipitat se sakupi da se dobije 1.0 g belog praška koji je 7:3 smeša 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)-8-
2
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana i 3,3’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)bis(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana). Tretmanom smeše (400 mg) sa 2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazolom (146 mg, 0.87 mmol) i K2CO3(967 mg, 7 mmol) u DMF (2.5 mL) u toku 18 sati, a nakon toga dodavanjem 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (150 mg) se nakon 1h i nakon prečišćavanja pomoću HPLC dobija 3,3’-(6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-dil)bis(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan). (M+H) 475.
Referentni Primer 139: Izrada 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazola
[0256] U izmešani rastvor 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana) (2.61 g, 10 mmol) u smeši aceton/led se dodaju morfolin (900 mg, 12 mmol) i trietilamin (5 ml). Reaktivna smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi.
Izdvojena bela čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom. Dobijeni sirovi produkt je dovoljno čist i prenese se u sledeću fazu bez prečišćavanja. Tretmanom smeše (270 mg.0.87 mmol) sa 2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazolom (146 mg, 0.87 mmol) i K2CO3(967 mg, 7 mmol) u DMF (2.5 mL) u toku 18 sati se nakon prečišćavanja pomoću HPLC dobija 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol. (M+H) 445.
Referentni Primer 140: Izrada 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; mp 212 °C; MS (ESI) m/z 433.3.
Referentni Primer 141: Izrada metil 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; mp 212 °C; MS (ESI) m/z 490.2.
Referentni Primer 142: Izrada 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4- metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 561.6.
Referentni Primer 143: Izrada 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
MS (ESI) m/z 575.6
Referentni Primer 144: Izrada 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-1iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 531.5
Referentni Primer 145: Izrada metil (4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamata; MS (ESI) m/z 650.7
Referentni Primer 146: Izrada 1-ciklopropil-3-(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 675.8
Referentni Primer 147: Izrada N’,N"’-{[6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-dil]di-4,1-fenilen}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree}; MS (ESI) m/z 809.9
Referentni Primer 148: Izrada 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino] fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 712.8
Referentni Primer 149: Izrada 1-(4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree
HRMS: izračunato za C23H27N9O2 H+, 462.23605; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 462.2358.
Referentni Primer 150: Izrada 1-{4-[4-anilino-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
HRMS: izračunato za C27H26N8O2 H+, 495.22515; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 495.2249.
Referentni Primer 151: Izrada 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
MS (ESI) m/2308.6; HRMS: izračunato za C32H41N9O4 H+, 616.33543; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 616.3347;
HRMS: izračunato za C32H41N9O4 H+, 616.33543; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 616.3354;
4
Referentni Primer 152: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4-il- karbonil)fenil]uree
MS (ESI) m/z 575.3; HRMS: izračunato za C29H34N8O5 H+, 575.27249; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 575.2722; HRMS: izračunato za C29H34N8O5 H+, 575.27249; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 575.2725.
Referentni Primer 153: Izrada 1-(4-{4-[(2-hidroksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 463.5.
Referentni Primer 154: Izrada 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.5
Referentni Primer 155: Izrada 1-(4-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3- il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 532.6.
Referentni Primer 156: Izrada 1-(4-{4-[(3-aminopropil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.5.
Referentni Primer 157: Izrada 1-(4-{4-[(4-ciklopentilpiperazin-1-il)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 571.7
Referentni Primer 158: 1-{4-[4-izopropoksi-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 462.53
Referentni Primer 159: Izrada 1-{4-[4-izopropoksi-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
Referentni Primer 160: Izrada 1-{4-[4-hlor-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 438.8
Referentni Primer 161: Izrada 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 391.5
Referentni Primer 162: Izrada metil 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 449.2.
Referentni Primer 163: Izrada 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil] fenil}uree; MS (ESI) m/z 584.7
Referentni Primer 164: Izrada 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 530.63.
Referentni Primer 165: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 518.6
Referentni Primer 166: Izrada 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 516.6.
Primer 167: Izrada 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
HRMS: izračunato za C31H39N9O4 H+, 602.31978; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 602.3192;
Referentni Primer 168: Izrada 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; HRMS: izračunato za C33H44N10O4 H+, 645.36198; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 645.3615;
Referentni Primer 169: Izrada 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 515.6
Referentni Primer 170: Izrada 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(2-piperidin-4-iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 529.65.
Referentni Primer 171: Izrada 1-{4-[4-(3-metilimidazolidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 487.5 Referentni Primer 172: Izrada 1-{4-[4-(3-metiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 501.6
Referentni Primer 173: Izrada 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 530.6
Referentni Primer 174: Izrada 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 521.58
Referentni Primer 175: Izrada 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 618.7.
Referentni Primer 176: Izrada 2-hidroksietil (4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3- azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamata; MS (ESI) m/z 489.53.
Referentni Primer 177: Izrada 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metiluree; MS (ESI) m/z 458.52.
Referentni Primer 178: Izrada 1-ciklopropil-3-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 484.56.
Referentni Primer 179: Izrada 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree
MS (ESI) m/z 642.4; HRMS: izračunato za C34H43N9O4 H+, 642.35108; nađeno (ESI-FTMS, [M+H]1+), 642.3491;
Referentni Primer 180: Izrada 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(piperidin-3-ilmetoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 516.61
Referentni Primers 181: Izrada 1-{4-[4-(4-aminobutoksi)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 490.57
Referentni Primers 182: Izrada 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-4-iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 530.63
Referentni Primer 183: Izrada 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 516.61
Referentni Primer 184: Izrada 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 476.53
Referentni Primer 185: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 562.6
Referentni Primer 186: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 433.5
Referentni Primer 187: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 548.67
Referentni Primer 188: Izrada metil 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 490.56.
Referentni Primer 189: Izrada 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
HRMS: izračunato za C24H26N8O3 H+, 475.22006; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 475.2201.
Referentni Primer 190: Izrada 1-{4-[4-(metilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 432.49.
Referentni Primer 191: Izrada 1-{4-[4-(etilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 446.52
Referentni Primer 192: Izrada 1-{4-[4-(dimetilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 446.52.
Referentni Primer 193: Izrada 1-{4-[4-(izopropilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 460.54
Referentni Primer 194: Izrada 1-{4-[4-(dietilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Referentni Primer 195: Izrada 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil] karbamoil} amino) benzoeve kiseline; mp 204 °C; MS (ESI) m/z 476.2;
Referentni Primer 196: Izrada 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; mp 170 °C; MS (ESI) m/z 558.2.
Referentni Primer 197: Izrada 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 280.7;
Referentni Primer 198: Izrada 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
Referentni Primer 199: Izrada 1-{4-[4-(1-etoksivinil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 447.499.
Referentni Primer 200: Izrada 1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
HRMS: izračunato za C22H25N7O4 H+, 452.20408; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 452.2047;
Referentni Primer 201: Izrada 1-(dietilkarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]piridinijuma HRMS: izračunato za C30H38N9O4 H+, 589.31195; nađeno (ESI, [M+H]+), 589.3035; Referentni Primer 202: Izrada 1-(4-{4-[etil(metil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni Primer 203: Izrada 1-{4-[4-(sec-butilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Referentni Primer 204: Izrada 1-{4-[4-{[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 492.54.
Referentni Primer 205: Izrada 1-(4-{4-[bis(2-hidroksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 506.57
Referentni Primer 206: Izrada 1-(4-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 499.58.
Referentni Primer 207: Izrada 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 592.71.
Referentni Primer 208: Izrada 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 578.68.
Referentni Primer 209: Izrada 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 419.406
Referentni Primer 210: Izrada 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 654.3; HRMS: izračunato za C35H43N9O4 H+, 654.35108; nađeno (ESI-FTMS, [M+H]1+), 654.35129;
Referentni Primer 211: Izrada metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino] benzoata
HRMS: izračunato za C25H28N6O6 H+, 509.21431; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 509.214.
Referentni Primer 212: Izrada 1-metil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 397.48.
Referentni Primer 213: Izrada 1-ciklopropil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 423.52.
Referentni Primer 214: Izrada 1-(2-hidroksietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 427.51.
Referentni Primer 215: Izrada 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni Primer 216: Izrada 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]uree; MS (ESI) m/z 460.54.
Referentni Primer 217: Izrada 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 557.70.
Referentni Primer 218: Izrada 1-{4-[(2,2-dimetilhydrazino)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 545.65.
Referentni Primer 219: Izrada 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-pirolidin-1-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 571.69.
Referentni Primer 220: Izrada 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]- 6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 546.68.
1
Referentni Primer 221: Izrada 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 489.58
Referentni Primer 222: Izrada 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 503.61.
Referentni Primer 223: Izrada 1-{4-[4-(1-hidroksietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 421.46.
Referentni Primer 224: Izrada 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 514.59.
Referentni Primer 225: Izrada metil 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 462.51
Referentni Primer 226: Izrada metil 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; MS (ESI) m/z 516.55.
Referentni Primer 227: Izrada 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 502.53
Referentni Primer 228: Izrada 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
HRMS: izračunato za C26H27N9O2 H+, 498.23605; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 498.2383;
Referentni Primer 229: Izrada 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8- azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
HRMS: izračunato za C31H39N9O3 H+, 586.32486; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 586.3245;
Referentni Primer 230: Izrada 1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
2
HRMS: izračunato za C28H31N7O4 H+, 530.25103; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 530.2508;
Referentni Primer 231: Izrada 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 546.676.
Referentni Primer 232: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)karbonil]fenil}uree MS (ESI) m/z 559.4.
Referentni Primer 233: Izrada 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 448.483
Referentni Primer 234: Izrada 1-metil-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
HRMS: izračunato za C23H30N8O3 H+, 467.25136; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 467.2525.
Referentni Primer 235: Izrada 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
HRMS: izračunato za C27H31N9O3 H+, 530.26226; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 530.2638;
Referentni Primer 236: Izrada 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metil- piperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 531.1.
Referentni Primer 237: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida
Referentni Primer 238: Izrada 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 558.711
Referentni Primer 239: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 462.554.
Referentni Primer 240: Izrada 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 586.721.
Referentni Primer 241: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)uree; MS (ESI) m/z 586.741.
Referentni Primer 242: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 532.649.
Referentni Primer 243: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 534.62.
Referentni Primer 244: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 520.60.
Referentni Primer 245: Izrada 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 520.60.
Referentni Primer 246: Izrada 1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 532.61.
Referentni Primer 247: Izrada 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 546.63.
Referentni Primer 248: Izrada 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; MS (ESI) m/z 560.66.
Referentni Primer 249: Izrada 1-(4-ethenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 514.3;
HRMS: izračunato za C28H31N7O3 H+, 514.25611; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 514.2561.
4
Referentni Primer 250: Izrada 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3- oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree;
HRMS: izračunato za C32H41N9O3 H+, 600.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 600.3405.
Referentni Primer 251: Izrada 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; MS (ESI) m/z 621.77.
Referentni Primer 252: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 532.71.
Referentni Primer 253: Izrada 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; MS (ESI) m/z 649.82.
Referentni Primer 254: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 544.728.
Referentni Primer 255: Izrada 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)uree; MS (ESI) m/z 461.2.
Referentni Primer 256: Izrada terc-butil (1R,4R)-5-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; mp 192 °C; MS (ESI) m/z 574.3.
Referentni Primer 257: Izrada terc-butil (1R,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; mp 202 °C; MS (ESI) m/z 615.3;
Referentni Primer 258: Izrada 1-(4-{4-[(2-metoksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54 Referentni Primer 259: Izrada 1-{4-[4-{[(1S)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54.
Referentni Primer 260: Izrada 1-{4-[4-{[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54.
Referentni Primer 261: Izrada 1-(4-{4-[(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 490.57.
Referentni Primer 262: Izrada 1-{4-[4-(terc-butilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Referentni Primer 263: Izrada 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida;
mp 296-298 °C; MS (ESI) m/z 298.6;
HRMS: izračunato za C31H33N9O4 H+, 596.27283; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 596.2724; HRMS: izračunato za C31H33N9O4 H+, 596.27283; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 596.2728.
Referentni Primer 264: Izrada 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-piperazin-1-ilfenil)uree;
HRMS: izračunato za C32H39N9O3 H+, 598.32486; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 598.3247; HRMS: izračunato za C32H39N9O3 H+, 598.32486; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 598.3249;
Referentni Primer 265: Izrada 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree;
HRMS: izračunato za C33H41N9O3 H+, 612.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 612.3402;
Referentni Primer 266: Izrada 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
HRMS: izračunato za C30H38N8O4 H+, 575.30888; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 575.3088; HRMS: izračunato za C30H38N8O4 H+, 575.30888; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 575.3089.
Referentni Primer 267: Izrada 1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
HRMS: izračunato za C25H29N7O4 H+, 492.23538; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 492.2364.
Referentni Primer 268: Izrada 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
HRMS: izračunato za C25H30N8O4 H+, 507.24628; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 507.2471.
Referentni Primer 269: Izrada 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}benzamida; MS (ESI) m/z 638.773.
Referentni Primer 270: Izrada 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 633.821.
Referentni Primer 271: Izrada 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 545.3.
Referentni Primer 272: Izrada 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 573.4.
Referentni Primer 273: Izrada 1-{4-[4-(6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 504.551.
Referentni Primer 274: Izrada 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 462.56.
Referentni Primer 275: Izrada 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 476.59.
Referentni Primer 276: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 488.60.
Referentni Primer 277: Izrada 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin- 2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 517.64.
Referentni Primer 278: Izrada 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 505.63.
Referentni Primer 279: Izrada 1-{4-[4-(3-hidroksipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 435.49.
Referentni Primer 280: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 433.47.
Referentni Primer 281: Izrada terc-butil-7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata
HRMS: izračunato za C30H37N9O5 H+, 604.29904; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 604.2993.
Referentni Primer 282: Izrada 1-{4-[4-(6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
HRMS: izračunato za C24H26N8O4 H+, 491.21498; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 491.2155.
Referentni Primer 283: Izrada 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)uree; MS (ESI) m/z 612.759.
Referentni Primer 284: Izrada 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 572.694.
Referentni Primer 285: Izrada 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 625.78
Referentni Primer 286: Izrada N-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]piperazin-1-karboksamida; MS (ESI) m/z 506.61
Referentni Primer 287: Izrada 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 543.63.
Referentni Primer 288: Izrada 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3-{4-[(metilamino)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 556.67.
Referentni Primer 289: Izrada 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 600.73.
Referentni Primer 290: Izrada 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 503.57.
Referentni Primer 291: Izrada 1-{4-[4-(7-metil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 517.60.
Referentni Primer 292: Izrada 1-{4-[4-(7-acetil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 545.61.
Referentni Primer 293: Izrada 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 581.66.
Referentni Primer 294: Izrada 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 517.4.
Referentni Primer 295: Izrada 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 492.2.
Referentni Primer 296: Izrada 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 503.
Referentni Primer 297: Izrada 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 530.701.
Referentni Primer 298: Izrada 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 544.684.
Referentni Primer 299: Izrada 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida
MS (ESI) m/z 517.3; MS (ESI) m/z 259.2;
Referentni Primer 300: Izrada metil 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata
mp 218 °C; MS (ESI) m/z 477.3.
Referentni Primer 301: Izrada 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline
MS (ESI) m/z 463.3.
Referentni Primer 302: Izrada terc-butil-(1R,4R)-5-{4-[4-({[4-(1-hidroksietil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata
MS (ESI) m/z 617.4.
Referentni Primer 303: Izrada 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree HRMS: izračunato za C33H41N9O3 H+, 612.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno),
1
612.3402; HRMS: izračunato za C33H41N9O3 H+, 612.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 612.3405.
Referentni Primer 304: Izrada 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 544.66.
Referentni Primer 305: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 532.65.
Referentni Primer 306: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 546.68.
Referentni Primer 307: Izrada N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 530.63.
Referentni Primer 308: Izrada 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 572.72.
Referentni Primer 309: Izrada 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538.61.
Referentni Primer 310: Izrada 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538.61.
Referentni Primer 311: Izrada N-ciklobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 515.62.
Referentni Primer 312: Izrada 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 583.70.
Referentni Primer 313: Izrada 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piperazin-1-ilfenil)uree; MS (ESI) m/z 569.67.
1 1
Referentni Primer 314: Izrada 1-{4-[4,6-di-(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 583.70.
Referentni Primer 315: Izrada 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8- oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 561.6.
Referentni Primer 316: Izrada 1-ciklopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa- 3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 555.71.
Referentni Primer 317: Izrada 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 529.67.
Referentni Primer 318: Izrada 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 634.745.
Referentni Primer 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ESI) m/z 591.72.
Referentni Primer 320: Izrada 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenil- piperidin-1-il)karbonil]fenil}uree
MS m/z 08-301429LMS.
Referentni Primer 321: Izrada 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida
MS (ESI) m/z 539.4; MS (ESI) m/z 270.2.
Referentni Primer 322: Izrada 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)- 6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 558.711.
Referentni Primer 323: Izrada 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-
1 2
[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 586.765.
Referentni Primer 324: Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 560.727.
Referentni Primer 325: Izrada 1-metil-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-il- fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 515.62.
Referentni Primer 326: Izrada 1-ciklopropil-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 541.66.
Referentni Primer 327: Izrada 1-(2-fluoroetil)-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 547.64.
Referentni Primer 328: Izrada 1-(2-hidroksietil)-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 545.65.
Referentni Primer 329: Izrada 4-{[(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamida; MS (ESI) m/z 620.72.
Referentni Primer 330: Izrada 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-feniluree; MS (ESI) m/z 577.69.
Primer 331: Izrada 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 529.67.
Referentni Primer 332: Izrada 1-ciklopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa- 3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 555.71.
Referentni Primer 333:Izrada 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8- oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI)
1
m/z 561.69.
Referentni Primer 334:Izrada 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 634.745.
Referentni Primer 335:Izrada 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ESI) m/z 591.72;
Referentni Primer 336: Izrada 1-(2,3’-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
MS (ESI) m/z 566.4; HRMS: izračunato za C30H31N9O3 H+, 566.26226; nađeno (ESI, [M+H]+ izračunato), 566.2623.
Referentni Primer 337:Izrada 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree
MS (ESI) m/z 593.5.
Referentni Primer 338:Izrada N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 595.5.
Referentni Primer 339:Izrada 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
MS (ESI) m/z 593.4.
Referentni Primer 340:Izrada 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree. MS (ESI) m/z 468.3.
Referentni Primer 341:Izrada 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 531.4.
Referentni Primer 342:Izrada 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline, MS (ESI) m/z 511.4.
1 4
Referentni Primer 343:Izrada 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 565.4.
Referentni Primer 344:Izrada metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; MS (ESI) m/z 525.4.
Referentni Primer 345:Izrada 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6- fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 578.745
Referentni Primer 346:Izrada 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 454.1.
Izrada (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida
[0257] ((2S,5R)-1-benzilpirolidin-2,5-dil)dimetanol (2.2 g, 10 mmol) se rastvori u smeši etanol/tetrahidrofuran (200 mL, 1:1) i smeša se tretira sa 10 % paladijumom na ugljeniku (250 mg). Suspenzija se mućka pod pritiskom vodonika od 50 psi (345 kPa) sve dok ne prestane izdvajanje vodonika. Smeša se filtrira kroz ploču diatomejske zemlje Celite™, uz eluiranje sa etanolom. Filtrat se koncentruje do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje zlatne boje koje očvrsne nakon produženog stajanja. MS (ES+) = 132.2 (M+H)+
Izrada ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola
[0258] Suspenzija 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (2.2 g, 8.0 mmol) u acetonu (40 mL) se doda u ledenu vodu izmešanu magnetnom mešalicom (60 mL). Smeša se tretira sa rastvorom (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida (1.0 g, 6.0 mmol) u smeši aceton/voda (20 mL, 3:1), a nakon toga sa suspenzijom natrijum hidrogen karbonata (1.0 g, 12 mmol) u vodi (12 mL). Nakon 30 minuta mešanja na 0 °C, smeša se tretira sa još (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida (0.26 g, 1.6 mmol) u vodi (3 mL), a nakon toga sa natrijum hidrogen karbonatom (0.35 g) u vodi (5 mL). Suspenzija se ostavi da se meša u toku noći dok ne postigne sobnu temperaturu. Naslovljeno jedinjenje se izdvoji Büchner filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom. Jedinjenje identifikovano masenom
1
spektrometrijom se dobija analizom produkta reakcije produkta ((2S,5R)-1-(4- hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola sa viškom morfolina u etanolu. MS (ES+) = 417.2 (M morfolin - Cl)+
Izrada ((2S,5R)-1-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola
[0259] Suspenzija ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola (0.91 g, 2.5 mmol) i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.37 g, 2.5 mmol) u etanolu (13 mL) se tretira sa trietilaminom (1 mL) i zagreva u mikrotalasnom reaktoru 20 minuta na 130 °C. Reaktivna smeša se prečisti automatskom fleš hromatografijom (metanol/hlorform) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao čvrsta pena boje breskve. MS (ES+) = 443.2 (M+H)+
Izrada 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0260] Rastvor ((2S,5R)-1-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola (približno 2.7 mmol) u dihlormetanu (15 mL) se tretira po redu sa terc-butil dimetil hlorsilanom (1.0 g, 6.8 mmol) i imidazolom (0.55 g, 8.1 mmol). Dobijena suspenzija se meša u toku noći na sobnoj temperaturi i nakon toga neutrališe sa vodom. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti se suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti automatskom fleš hromatografijom (heksani/etil acetat) da se dobije naslovljeni materijal. MS (ES+) = 671.4 (M+H)+
Izrada 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0261] Suspenzija paladijuma na ugljeniku (10 %, 50 mg) i 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.55 g, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) se meša u toku noći u balonu vodonika. Smeša se filtrira kroz ploču diatomejske zemlje Celite™ i koncentruje pod
1
sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žutomrka pena (0.42 g, 80 %). MS (ES+) = 642.4 (M+H)+
Referentni Primer 347: Izrada 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0262] Rastvor 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) u dihlormetanu (4 mL) se tretira po redu sa trietilaminom (1.6 mmol, 210 µL) i rastvorom trifozgena (24 mg, 0.08 mmol) u dihlormetanu (500 µL). Nakon 5 minuta, smeša se tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (45 mg, 0.48 mmol) u toplom tetrahidrofuranu. Nakon 1 sat, reaktivna smeša se neutrališe sa metanolom i koncentruje do sušenja. Sirovi ostatak se tretira sa zasićenim rastvorom vodonik hlorida u metanolu. Po završenoj destilaciji, smeša se koncentruje do sušenja i ostatak se prečisti reverzno faznom visoko efikasnom tečnom hromatogrfijom koristeći Phenomenex Prodigy kolonu sa protokom gradijenta eluacije od 5 % acetonitril/95 % 0.1 % vodenog rastvora trifluorosirćetne kiseline do 50 % acetonitrila u toku 25 minuta. Nakon koncentracije, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (132 mg). MS (ES+) = 533.3 (M+H)+
Referentni Primer 348: Izrada 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
[0263] Rastvor 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) u dihlormetanu (4 mL) se tretira po redu sa rastvorom trietilamina (1.6 mmol, 210 µL) i trifozgena (24 mg, 0.08 mmol) u dihlormetanu (500 µL). Nakon 5 minuta, smeša se tretira sa 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (61 mg, 0.32 mmol). Nakon 1 sat, reaktivna smeša se neutrališe sa metanolom i koncentruje do sušenja. Sirovi ostatak se tretira sa zasićenim rastvorom vodonik hlorida u metanolu. Po završenoj destilaciji, smeša se koncentruje do sušenja i ostatak prečisti reverzno faznom visoko efikasnom tečnom hromatografijom koristeći Phenomenex Prodigy kolonu sa protokom gradijenta eluacije od 5 % acetonitril/95 % 0.1 % vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline do 50 % acetonitrila u toku 25 minuta.
Nakon koncentracije, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (100
1
mg). MS (ES+) = 630.4 (M+H)+
Referentni Primer 349: Izrada 1-(6-hlorpiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree. HRMS: izračunato za C25H27ClN8O3 H+, 523.19674; nađeno (ESI, [M+H]+ uočeno), 523.1975.
Referentni Primer 350: Izrada 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 614.8
Referentni Primer 351: Izrada 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 477.1.
Referentni Primer 352: Izrada N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida
[0264] 4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (50 mg, 0.127 mmol) se rastvori u dihlormetanu (1.5 mL) i trietilaminu (0.120 mL) i doda u rastvor trifozgena (17 mg) u dihlormetanu (0.5 mL). Meša se 5 minuta, a nakon toga se doda N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamid (27 mg, 0.14 mmol). Prečišćava se Gilson HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao TFA so: 31.8 mg (35%) (M+H) m/z 614.3.
Referentni Primer 353: Izrada N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-2-pirolidin-1-ilacetamida
[0265] 4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (50 mg, 0.127 mmol) se rastvori u dihlormetanu (1.5 mL) i trietilaminu (0.120 mL) i doda u rastvor trifozgena (17 mg) u dihlormetanu (0.5 mL). Meša se 5 minuta a nakon toga se doda N-(4-aminofenil)-2-pirolidin-1-ilacetamid (30 mg, 0.14 mmol). Prečisti se pomoću Gilson HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao TFA so: 63.1 mg (66%) (M+H) m/z 640.3.
Referentni Primer 354: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree
1
[0266] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći metilamin, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 516.3.
Referentni Primer 355: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciklopropiluree
[0267] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći ciklopropilamin, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 542.3.
Referentni Primer 356: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoroetil)uree
[0268] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći 2-fluoroetilamin, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 548.3.
Referentni Primer 357: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-hidroksietil)uree
[0269] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći 2-aminoetanol, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 546.3.
Referentni Primer 358: Izrada 4-(3-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
1
[0270] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći 4-aminobenzamid, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 621.3.
Referentni Primer 359: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-feniluree
[0271] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći anilin, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 578.3.
Referentni Primer 360: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0272] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat u fazi druge nukleofilne aromatične supstitucije. Nakon formiranja uree koristeći etilamin, Boc-piperidin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 453.6.
Referentni Primer 361: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0273] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenzen-1,4-diamin u fazi formiranja uree. (M+H) 614.3.
[0274] Traženi benzen-1,4-diamin međuproizvodi za naredna jedinjenja su izrađeni kako je dato u Šemi 4.
Referentni Primer 362: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0275] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-
11
dimetilpiperidin-4-amin u fazi formiranja uree. (M+H) 640.4.
Izrada 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina:
[0276] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 363: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0277] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći N1-(2-metoksietil)benzen-1,4-diamin u fazi formiranja uree. (M+H) 587.3.
Izrada N1-(2-metoksietil)benzen-1,4-diamina:
[0278] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 364: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0279] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 2-(4-aminofenilamino)etanol u fazi formiranja uree. (M+H) 573.3.
Izrada 2-(4-aminofenilamino)etanola:
[0280] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 365: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
[0281] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamin u fazi formiranja uree. (M+H) 626.3.
Izrada N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamina:
[0282] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 366: Izrada 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)uree
[0283] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Bocpiperidin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 612.3.
Referentni Primer 367: Izrada 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
[0284] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 571.3.
Referentni Primer 368: Izrada 1-(4-(aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
[0285] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-aminobenzilkarbamat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Boc-amin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 543.3.
Referentni Primer 369: Izrada 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree
[0286] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 597.3.
Referentni Primer 370: Izrada 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil)uree
[0287] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 656.4.
[0288] Traženi 4-(alkoksi)anilin međuproizvodi za naredna jedinjenja su izrađeni kako je pokazano u Šemi 5.
Referentni Primer 371: Izrada 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
[0289] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 627.3.
Izrada 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilina:
[0290] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola kako je pokazano u Šemi 5.
Referentni Primer 372: Izrada 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)uree
[0291] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 2-(4-aminophenoksi)etanol u fazi formiranja uree. (M+H) 574.3.
Izrada 2-(4-aminophenoksi)etanola:
[0292] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola kako je pokazano u Šemi 5.
Referentni Primer 373: Izrada N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
[0293] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ N-(4-
11
aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamid u fazi formiranja uree. (M+H) 614.3.
Referentni Primer 374: Izrada N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[0294] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ N-(4-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamid u fazi formiranja uree. (M+H) 669.4.
Referentni Primer 375: Izrada N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(pirolidin-1-il)acetamida
[0295] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ N-(4-aminofenil)-2-(pirolidin-1-il)acetamid u fazi formiranja uree. (M+H) 640.3.
Referentni Primer 376: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree
[0296] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-3-amin u fazi formiranja uree. (M+H) 461.2.
Referentni Primer 377: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0297] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-4-amin u fazi formiranja uree. (M+H) 461.2.
Referentni Primer 378: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0298] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 558.3.
Referentni Primer 379: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree
[0299] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 572.3.
Referentni Primer 380: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)uree
[0300] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Bocpiperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 558.3.
Referentni Primer 381: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
[0301] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 517.3.
Referentni Primer 382: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(aminometil)fenil)uree
[0302] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-aminobenzilkarbamat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Boc-amin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 489.3.
Referentni Primer 383: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree
[0303] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 543.3.
Referentni Primer 384: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
11
[0304] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 573.3.
Referentni Primer 385: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0305] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 547.3.
Izrada 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina:
[0306] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola kako je pokazano u Šemi 5.
Referentni Primer 386: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree
[0307] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amin u fazi formiranja uree. (M+H) 559.3.
Referentni Primer 387: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)uree
[0308] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Bocamin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. (M+H) 544.3.
Referentni Primer 388: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree
[0309] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin u fazi formiranja uree. (M+H) 586.4.
11
Referentni Primer 389: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0310] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 572.3.
Referentni Primer 390: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
[0311] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 531.3.
Referentni Primer 391: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0312] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. (M+H) 561.3.
Referentni Primer 392: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree (Šema 6).
Faza 1: Izrada 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0313] Izradi se rastvor 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) u acetonu (20 mL) i ledenoj vodi (20 mL). U rastvor se u kapima u toku 10 minuta dodaje suspenzija 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida (0.655 g, 4.38 mmol) i natrijum bikarbonata (0.775 g, 9.22 mmol) u acetonu (15 mL) i vodi (15 mL). Dobijeni žutomrki rastvor se ostavi da se meša 2 sata na 0 °C, nakon toga ostavi da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu u toku 18 sati. Svetlo braon suspenzija se filtrira i ispere sa vodom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, eluira sa 0-1.5% metanola u metilen hloridu da se dobije 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.89 g, 56%) kao beličasta čvrsta supstanca. (M+H) 348.1.
11
Faza 2: Izrada 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0314] Izradi se rastvor 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.450 g, 1.29 mmol) u acetonu (5 mL) i vodi (10 mL). U rastvor se doda natrijum karbonat (0.274 g, 2.59 mmola), a nakon toga tiomorfolin (0.134 ml, 1.42 mmol). Dobijena svetlo mrka suspenzija se ostavi da se meša 2.5 sata na 60 °C. Suspenzija se filtrira i čvrsta supstanca se ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.455 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca. HRMS 415.1546 (M+H, izračunato), 415.1526 (M+H, uočeno).
Faza 3: Izrada 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0315] Izradi se suspenzija 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.418 g, 1.01 mmol) u piridinu (3 ml) i DMF (6 ml). Nakon toga se doda kalaj(II) hlorid dihidrat (0.569 g, 2.52 mmol) i beličasta suspenzija se ostavi da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi, kada suspenzija postaje svetlo žuta. Suspenzija se filtrira, ispere sa metanolom i koncentruje. LCMS ukazuje da reakcija nije završena. Sirovi produkt se rastvori u DMF (6 ml) i piridinu (3 ml) i doda se još kalaj(II) hlorid dihidrata (0.569 g, 2.52 mmol). Rastvor se ostavi da se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga filtrira. Precipitat se ispere sa metanolom i filtrat se koncentruje da se dobije 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.195 g, 50%) kao žuta čvrsta supstanca. (M+H) 385.1.
Faza 4: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0316] Postupak formiranja uree koristeći trifozgen i trietilamin u metilen hloridu, opisan u Šemi 1, se koristi uz upotrebu komercijalno raspoloživog piridin-3-amina kao amin komponenta. Prečišćavanjem HPLC (5-95% acetonitril u vodi u toku 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona) dobija se 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
11
tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (0.032 g, 63%) kao beličasta čvrsta supstanca. (M+H) 505.2.
Referentni Primer 393: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0317] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 6, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 28 mg (54%); (M+H) 505.2.
Referentni Primer 394: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0318] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 6, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 44 mg (73%); (M+H) 602.3.
Referentni Primer 395: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
[0319] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 6, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 19 mg (34%); (M+H) 561.3.
Referentni Primer 365: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0320] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 6, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 35 mg (59%); (M+H) 591.3.
Referentni Primer 397: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
[0321] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 44 mg (75%); (M+H) 491.2.
11
Referentni Primer 398: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3- il)uree
[0322] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-3-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 46 mg (79%); (M+H) 491.2.
Referentni Primer 399: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
[0323] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 57 mg (81%); (M+H) 588.3.
Referentni Primer 400: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree
[0324] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 56 mg (79%); (M+H) 589.3.
Referentni Primer 401: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
[0325] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 28 mg (43%); (M+H) 547.3.
Referentni Primer 402: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0326] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 50 mg (72%); (M+H) 577.3.
Referentni Primer 403: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
12
[0327] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 41 mg (57%); (M+H) 603.3.
Referentni Primer 404: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree (Šema 7)
[0328] Faza 1: Izrada 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana: izrađuje se kako je pokazano u Šemi 6 i opisano u referentnom Primeru 392, Faza 1.
Faza 2: Izrada 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0329] Mikrotalasna posuda se napuni sa 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanom (0.440 g, 1.27 mmola). Nakon toga se doda toluen (6 mL) i rastvor se poprska sa azotom u toku 10 minuta. Dodaju se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.088 g, 0.076 mmol) i tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanan (0.567 g, 1.52 mmol).
Bočica se zatvori i zagreva 40 minuta na 100 °C pomoću mikrotalasa. Dodaju se nove količine tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanana (0.283 g, 0.76 mmola) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.022 g, 0.019 mmol) i suspenzija se mikrotalasima zagreva još 90 minuta na 110 °C. Suspenzija se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz Celite™. Filter pogača se ispere sa etil acetatom i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu, eluira sa 0-2% metanola u metilen hloridu, da se dobije 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4- nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.430 g, 86 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. HRMS 396.1666 (M+H, izračunato), 396.1668 (M+H, uočeno).
Faza 3: Izrada 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0330] Smeša gvožđa u prahu (0.071 g, 1.27 mmola) u sirćetnoj kiselini (2 ml) se zagreva 15 minuta na 55 °C. Nakon toga se doda voda (2 ml) i uljano kupatilo se isključi. U ovaj topli rastvor se nakon toga dodaje rastvor 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.100 g, 0.253 mmol) u etil acetatu (2 ml) u toku 5 minuta. Smeša se ohladi na RT i ostavi da se meša 16 sati. Smeša se dekantovanjem ekstrahuje sa etil acetatom (4X) u levku za odvajanje koji sadrži zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata. Kombinovani organski ekstakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše i koncentruju da se dobije 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan- 8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.068 g, 74%), koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja. (M+H) 366.4.
Faza 4: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0331] Postupak formiranja uree pomoću trifozgena i trietilamina u metilen hloridu, kako je opisano u Šemi 1, se koristi uz upotrebu komercijalno raspoloživog piridin-4-amina kao amin komponente. Prečišćavanjem HPLC (5-95% acetonitrila u vodi u toku 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona) dobija se 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (0.034 g, 75%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (M+H) 486.2.
Referentni Primer 405: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0332] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree.. Prinos; 44 mg (82%); (M+H) 583.3.
Referentni Primer 406: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0333] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7; reprezentativne sinteze su niže opisane.
Izrada 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
[0334] Izradi se rastvor 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (izrađen kako je opisano u Primeru DJR-51, Faza 2) (0.260 g, 0.658 mmol) u etil acetatu (5 ml), metanolu (5 ml) i metilen hloridu (2 ml – dodaje se zbog slabe rastvorljivosti SM u EA/metanol) i doda se 10% paladijum na ugljeniku (0.078 g, 30% težinski). Boca se prečisti sa vodonik gasom (balon) i ostavi da se meša 16 sati pod pozitivnim pritiskom vodonika. Doda se nova količina paladijuma na ugljeniku (0.039 g) i suspenzija se prečisti sa vodonik gasom (balon) i meša još 3 sata. Boca se prečisti sa vodonik gasom i meša još 1 sat. Suspenzija se filtrira kroz Celite™, filter pogača se ispere sa etil acetatom i filtrat se koncentruje da se dobije 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.220 g, 91%) kao beličasta čvrsta supstanca. HRMS 368.2080 (M+H, izračunato), 368.2085 (M+H, uočeno).
Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0335] Koristi se postupak formiranja uree pomoću trifozgena i trietilamina u metilen hloridu, opisan u Šemi 1, upotrebom komercijalno raspoloživog piridin-4-amina kao amin komponente. Prečišćavanjem HPLC (5-95% acetonitrila u vodi u toku 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona) dobija se 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (0.0461 g, 82%) kao beličasta čvrsta supstanca. (M+H) 488.2.
Referentni Primer 407: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0336] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 54 mg (79%); (M+H) 585.3.
Referentni Primer 408: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
[0337] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 49 mg (73%); (M+H) 572.3.
12
Referentni Primer 409: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree:
[0338] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((dimetilamino)metil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 21 mg (33%); (M+H) 544.3.
Referentni Primer 410: Izrada 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0339] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 45 mg (70%); (M+H) 489.2.
Referentni Primer 411: Izrada 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0340] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-3-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 60 mg (95%); (M+H) 489.2.
Referentni Primer 412: Izrada 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0341] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 69 mg (90%); (M+H) 586.3.
Referentni Primer 413: Izrada 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree:
[0342] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 73 mg (94%); (M+H) 600.3.
Referentni Primer 414: Izrada 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
[0343] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 56 mg (75%); (M+H) 571.3.
Referentni Primer 415: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0344] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-3-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 44 mg (66%); (M+H) 503.2.
Referentni Primer 416: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
[0345] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 35 mg (53%); (M+H) 503.2.
Referentni Primer 417: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0346] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 58 mg (62%); (M+H) 600.3.
Referentni Primer 418: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
[0347] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 41 mg (45%); (M+H) 585.5.
Referentni Primer 419: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree :
[0348] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 43 mg (47%); (M+H) 589.3.
12
Referentni Primer 420: Izrada (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
[0349] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ piridin-3-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 45 mg (77%); (M+H) 476.2.
Referentni Primer 421: Izrada (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0350] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 53 mg (75%); (M+H) 573.3.
Referentni Primer 422: Izrada (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)uree:
[0351] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Bocpiperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos; 63 mg (90%); (M+H) 559.3.
Referentni Primer 423: Izrada 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0352] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos; 60 mg (71%); (M+H) 573.3.
Izrada (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata:
[0353] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
12
Referentni Primer 424: Izrada 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0354] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (R)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Boc-piperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos; 68 mg (90%); (M+H) 573.3.
Izrada (R)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata:
[0355] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 425: Izrada 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0356] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (3,5-cis)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Bocpiperazin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos; 67 mg (77%); (M+H) 587.3.
Izrada (3,5-cis)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata:
[0357] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 426: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-sulfoksimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0358] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 6. Izradi se rastvor 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree (0.020 g, 0.033 mmol) u acetonitrilu (1.5 ml) i vodi (0.5 ml) i doda se okson (0.020 g, 0.033 mmol). Rastvor se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Suspenzija se razblaži
12
sa etil acetatom i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši i koncentruje, a nakon toga prečisti pomoću HPLC (5-95% acetonitrila u vodi u toku 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona) da se dobije TFA so sulfoksida 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-sulfoksimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree (0.0029 g, 14%) kao bela čvrsta supstanca. (M+H) 618.4.
Referentni Primer 427: Izrada (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0359] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 34 mg (51%); (M+H) 562.3.
Referentni Primer 428: Izrada (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0360] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 66 mg (93%); (M+H) 587.3.
Referentni Primer 429: Izrada (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0361] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos;66 mg (91%); (M+H) 601.4.
Izrada 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina:
[0362] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 430: Izrada (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
12
[0363] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 69 mg (95%); (M+H) 601.4.
Referentni Primer 431: Izrada (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0364] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 38 mg (52%); (M+H) 601.3.
[0365] (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanon međuproizvodi izrađeni kako je pokazano u Šemi 8 se koriste za izradu sledećih jedinjenja.
Referentni Primer 432: Izrada (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
[0366] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 68 mg (89%); (M+H) 629.3.
Izrada (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona:
[0367] Izrađuje se od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
Referentni Primer 433: Izrada (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree:
[0368] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 69 mg (99%); (M+H) 574.3.
Referentni Primer 434: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0369] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 32 mg (43%); (M+H) 599.3.
12
Referentni Primer 435: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0370] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 51 mg (66%); (M+H) 613.4.
Referentni Primer 436: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0371] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 11 mg (14%); (M+H) 611.3.
Izrada 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilina:
[0372] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 437: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
[0373] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 28 mg (36%); (M+H) 613.4.
Referentni Primer 438: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0374] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 36 mg (46%); (M+H) 613.3.
Referentni Primer 439: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
1
[0375] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 41 mg (50%); (M+H) 641.3.
[0376] Sledeća jedinjenja 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-uree su izrađena kako je pokazano u Šemi 9.
Referentni Primer 440: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Faza 1: Izrada (R)-4-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina:
[0377] Izradi se rastvor 2,4-dihlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) i natrijum bikarbonata (0.775 g, 9.22 mmol) u acetonu (20 mL) i ledenoj vodi (20 mL). U rastvor se u kapima u toku 5 minuta dodaje (R)-3-metilmorfolin (0.466 g, 4.61 mmol).
Dobijeni žutomrki rastvor se ostavi da se meša 2 sata na 0 °C, nakon toga ostavi da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu u toku 18 sati. Svetlo braon suspenzija se filtrira i ispere sa vodom da se dobije (R)-4-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolin (1.40 g, 90%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. HRMS 336.0857 (M+H, izračunato), 336.0845 (M+H, uočeno).
Faza 2: Izrada 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
[0378] Izradi se rastvor (R)-4-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0.94 g, 2.80 mmol) u acetonu (10 mL) i ledenoj vodi (10 mL). U rastvor se u kapima u toku 10 minuta dodaje suspenzija 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida (0.419 g, 2.80 mmol) i natrijum bikarbonata (0.470 g, 5.60 mmol) u acetonu (10 mL) i vodi (10 mL).
Dobijeni žutomrki rastvor se ostavi da se meša 2 sata na 0 °C, nakon toga ostavi da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu u toku 3 sata. Svetlo braon suspenzija se filtrira i ispere sa vodom da se dobije 8-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.964 g, 83%) kao braon čvrsta supstanca. HRMS 413.1931 (M+H, izračunato), 413.1936 (M+H, uočeno).
Faza 3: Izrada 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-
1 1
triazin-2-il)anilina:
[0379] Izradi se rastvor 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.915 g, 2.22 mmol) u etil acetatu (10 ml), metanolu (10 ml) i metilen hloridu (5 ml - doda se zbog slabe rastvorljivosti SM u EA/metanol) i doda se 10% paladijum na ugljeniku (0.270 g, 30% težinski). Boca se prečisti sa vodonik gasom (balon) i ostavi da se meša 16 sati pod pozitivnim pritiskom vodonika. Suspenzija se filtrira kroz Celite™, filter pogača se ispere sa etil acetatom i filtrat se koncentruje da se dobije 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.587 g, 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. (M+H) 383.3.
Faza 4: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0380] Koristi se postupak formiranja uree koristeći trifozgen i trietilamin u metilen hloridu, kako je opisano u Šemi 1, upotrebom komercijalno raspoloživog 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina kao amin komponente. Prečišćavanjem HPLC (5-95% acetonitril u vodi u toku 20 minuta, 0.05% TFA pufer, Waters Atlantis kolona) dobija se 1-(4-(4-(3-oksa- 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea (0.0761 g, 95%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (M+H) 614.3.
Referentni Primer 441: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0381] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 9, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 82 mg (100%); (M+H) 628.4.
Referentni Primer 442: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
[0382] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 9, koristeći 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 32 mg (39%); (M+H) 626.3.
1 2
Referentni Primer 443: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
[0383] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 9, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 77 mg (93%); (M+H) 628.4.
Referentni Primer 444: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0384] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 9, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 43 mg (52%); (M+H)628.3.
Referentni Primer 445: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree
[0385] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 9, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 72 mg (84%); (M+H) 656.4.
Referentni Primer 446: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree:
[0386] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 9, koristeći komercijalno raspoloživ 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 74 mg (94%); (M+H) 601.3.
Referentni Primer 447: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etil-piperazin-1-il)fenil)uree:
[0387] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 80 mg (99%); (M+H) 602.3.
Referentni Primer 448: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
1
[0388] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 74 mg (88%); (M+H) 616.4.
Referentni Primer 449: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
[0389] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin u fazi formiranja uree. Prinos; 80 mg (96%); (M+H) 616.4.
Referentni Primer 450: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0390] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 79 mg (95%); (M+H) 616.3.
Referentni Primer 451: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
[0391] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 18 mg (20%); (M+H) 644.4.
Referentni Primer 452: Izrada 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida :
[0392] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-amino-N,N-dimetilbenzamid u fazi formiranja uree. Prinos; 43 mg (57%); (M+H) 561.3.
Referentni Primer 453: Izrada 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
[0393] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći komercijalno raspoloživ 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin u fazi formiranja uree. Prinos; 61 mg (79%); (M+H) 573.3.
1 4
Referentni Primer 454: Izrada 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida:
[0394] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-aminobenzamid u fazi formiranja uree. Prinos; 22 mg (21%); (M+H) 530.2.
Referentni Primer 455: Izrada 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
[0395] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći komercijalno raspoloživ 4-amino-N,N-dimetilbenzamid u fazi formiranja uree. Prinos; 22 mg (21%); (M+H) 558.3.
Referentni Primer 456: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-karbonil)fenil)uree:
[0396] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (4-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 41 mg (36%); (M+H) 584.3.
Izrada (4-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanona:
[0397] Izrađuje se od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
Referentni Primer 457: Izrada 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
[0398] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamid u fazi formiranja uree. Prinos; 36 mg (32%); (M+H) 601.3.
Izrada 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
[0399] Izrađuje se od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
1
Referentni Primer 458: Izrada 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći terc-butil 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)karbamat u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, Bocamin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos; 25 mg (22%); (M+H) 587.3.
Izrada terc-butil 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)karbamata:
[0400] Izrađuje se od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
Referentni Primer 459: Izrada 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
[0401] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamid u fazi formiranja uree. Prinos; 10 mg (9%); (M+H) 615.3.
Izrada 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
[0402] Izrađuje se od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
Referentni Primer 460: Izrada 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)uree:
[0403] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 7, koristeći (4-aminofenil)(morfolino)metanon u fazi formiranja uree. Prinos; 25 mg (21%); (M+H) 600.3.
Izrada (4-aminofenil)(morfolino)metanona:
1
[0404] Izrađuje se od 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 8.
Referentni Primer 461: Izrada 1-(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan- 8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea :
[0405] Izrađuje se kako je pokazano u Šemi 1, koristeći di-Boc protected N1-(2-aminoetil)benzen-1,4-diamin u fazi formiranja uree. Nakon formiranja uree, di-Boc-amin međuproizvod se tretira sa TFA da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos; x mg (x%);
HRMS 572.3092 (M+H, izračunato), 572.3098 (M+H, uočeno).
Izrada di-Boc zaštićenog N1-(2-aminoetil)benzen-1,4-diamina:
[0406] Izrađuje se od 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina kako je pokazano u Šemi 4.
Referentni Primer 462: Izrada 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil) amino] fenil}-6-morfolin-4-il-1, 3, 5-triazin- 2-il) fenil] karbamoil}amino) benzamida
Faza 1: Izrada fenil 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il)fenilkarbamata
[0407] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (25.0g, 114 mmol) i piridina (4mL, 57 mmol) u bezvodnom dihlormetanu (250 mL) se u kapima na -10 °C doda fenil hloroformat (12mL, 114 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na -10 °C i nakon toga 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa dihlormetanom (100 mL) i ispere sa vodom (2 x 70 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se nakon toga rastvori u dietil etru (15 mL) i sonicira 10 min a nakon toga se doda pentan (30 mL). Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa pentanom da se dobije fenil 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il) fenilkarbamat (26g, 88% prinos).
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.8 (d, 2H) 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 1.3 (s, 12H).
1
Faza 2: Izrada 1-metil-3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il) fenil) uree
[0408] Smeša fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilkarbamata (26g, 76.6mmol)), 2.0M smeše metilamin/THF (265 mL, 530 mmol) u 150 mL THF se meša 6 sati na sobnoj temperaturi, nakon toga se iz reaktivne smeše višak rastvarača izdvoji destilacijom; ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent 5-60% etil acetat u pet-etru da se dobije 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-urea (20g, 88% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.7(d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 2.8 (s, 3H), 1.2 (s, 12H).
Faza 3: Izrada 4-(4, 6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il) morfolina
[0409] Morfolin (9.5mL, 108 mmol)) se doda u rastvor cijanurin hlorida (20g, 108 mmol) u hlorformu (10 mL) i meša 1 sat na -5 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografjom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći kao eluent 5% etil acetat u pet-etru da se dobije 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolin (10g, 39% prinos).
Faza 4: Izrada 1-(4-(4-hlor-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0410] Smeša jedinjenja 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10g, 42.7 mmol), Pd (PPh3)4(2.46g, 2.1 mmol), 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-uree (11.7g, 42.4 mmol) i 1N rastvora Na2CO3(168mL, 168 mmol) u degasiranom 1,2-dimetoksietanu (400mL) se zagreva 8 sati na 65 °C u atmosferi N2. Reaktivna smeša se filtrira, razblaži sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografjom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći kao eluent 20-60% etil acetat u pet-etru da se dobije 1-(4-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea (5.0g, 34% prinos).
1
<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.4 (br, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 6.6 (br, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 6H), 2.8 (s, 3H).
Faza 5: Izrada 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0411] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz Referentnog Primera 462 faza 4 koristeći 1-(4-(4-hlor-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Prinos 2g, 45% prinos.
Faza 6: Izrada fenil 4-karbamoilfenilkarbamata
[0412] U rastvor 4-aminobenzamida (5.0g, 36.7 mmol) i piridina (2.9g, 36.7mmol)) u bezvodnom CH2Cl2(100 mL) se u kapima na -10 °C doda fenil hloroformat (6.9g, 44.1mmol) i meša 30 min na -10 °C a nakon toga 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa CH2Cl2(100 mL) i ispere sa vodom (2 x 70 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se rastvori u dietil etru (15 mL) i sonicira 10 minuta i nakon toga se doda pentan (30 mL). Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa pentanom da se dobije fenil 4-karbamoilfenilkarbamat (7.2g, 77% prinos).
Faza 7: Izrada 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil) amino] fenil}-6-morfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il)fenil] karbamoil}amino) benzamida
[0413] U rastvor 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree (0.6g, 1.5 mmol) i trietilamina (4-5 mL) u bezvodnom DMF (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda fenil 4-karbamoilfenilkarbamat (1.15g, 4.5mmol).) i smeša se zagreva 10 sati na 90 °C u atmosferi azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se neutrališe sa ledenom vodom i dobijena čvrsta supstanca filtrira da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid (45mg, 5.3% prinos).
Referentni Primer 463: Izrada 1-{4-[4-(3, 5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil) amino]fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-3-iluree
1
Faza 1: Izrada 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina
[0414] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz Referentnog Primera 462 faza 3 koristeći cijanurin hlorid i 3, 5-dimetilmorfolin. Prinos 5g, 35% prinos.
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.2 (d, 6H).
Faza 2: Izrada 1-(4-(4-hlor-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0415] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 4 koristeći 4-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolin i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2- il)-fenil]-ureu. Prinos 1.15g, 16% prinos.
Faza 3: Izrada 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetil morfolino)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0416] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 4 koristeći 1-(4-(4- hlor-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Prinos 2g, 86% prinos.
Faza 4: Izrada fenil piridin-3-ilkarbamata
[0417] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 6 koristeći 3-aminopiridin i fenil hloroformat. Prinos 7g, 62% prinos.
Faza 5: Izrada 1-{4-[4-(3, 5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil) amino] fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-3-iluree
[0418] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil piridin-3-ilkarbamat. Prinos 77mg, 6% prinos.
Referentni Primer 464: Izrada 4-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
14
Faza 1: Izrada 3-(4, 6-dihlor-1, 3, 5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktana
[0419] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 3 koristeći cijanurin hlorid i 8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktan. Prinos 10g, 47% prinos.
Faza 2: Izrada 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0420] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 4 koristeći 3-(4,6-dihlor-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu. Prinos 5g, 29% prinos.
Faza 3: Izrada 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
[0421] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 4 koristeći 1-(4-(4-(8- oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hlor-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oksaborolan-2-il)anilin. Prinos 2.8g, 49% prinos.
Faza 4: Izrada 4-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0422] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil 4-karbamoilfenilkarbamat. Prinos 90mg, 13% prinos.
Referentni Primer 465 Izrada 3-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Faza 1: Izrada fenil 3-karbakarbamoilfenilkarbamata
[0423] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 6 koristeći 3-aminobenzamid i fenil hloroformat. Prinos 7g, 74% prinos.
Faza 2: Izrada 3-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil) amino]fenil}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin- 2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0424] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4- aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktan-3-il)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil 3-karbamoilfenilkarbamat. Prinos 90mg, 13% prinos.
Referentni Primer: 466: Izrada 3-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil) amino] fenil}-6-morfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil] karbamoil}amino) benzamida
[0425] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4- aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil 3-karbamoilfenilkarbamat. Prinos 51 mg, 4% prinos.
Referentni Primer 467: Izrada 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
[0426] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil piridin-3-ilkarbamat. Prinos 77mg, 6% prinos.
Referentni Primer 468: Izrada 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}- 1, 3, 5-triazin-2-il)fenil]uree
Faza 1: Izrada fenil piridin-4-ilkarbamata
[0427] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 6 koristeći 4-aminopiridin i fenil hloroformat. Prinos 6g, 534% prinos.
Faza 2: Izrada 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil) amino] fenil}-1,3,5-triazin-2- il)fenil]uree
[0428] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 Faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil piridin-4-ilkarbamat. Prinos 75mg, 3.9% prinos.
Referentni Primer 469: Izrada 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0429] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4- aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil 3-karbamoilfenilkarbamat. Prinos 56mg, 4.1% prinos.
Referentni Primer 470: Izrada 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
[0430] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil 4-karbamoilfenilkarbamat. Prinos 70mg, 12.8% prinos.
Referentni Primer 471: Izrada 1-metil-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino] fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il] fenil} uree
[0431] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4- aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktan-3-il)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil piridin-4-ilkarbamat. Prinos 51mg, 4% prinos.
Referentni Primer 472: Izrada 1-{4-[4-(3, 5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil) amino] fenil}- 1, 3, 5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-4-iluree
[0432] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 462 faza 7 koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil piridin-4-ilkarbamat. Prinos 15mg, 0.8% prinos.
Referentni Primer 473: Izrada N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoroacetamida
14
Faza 1: Izrada 4, 4’-(6-hlor-1, 3, 5-triazin-2, 4-dil)dimorfolina
[0433] Rastvor morfolina (8.71g, 100mmol) u 100 mL metilena se u kapima na 0 °C doda u smešu cijanurin hlorida (9.22 g, 50.0 mmol) i trietilamina (10.1g, 100mmol) u 200 mL metilen hlorida. Nakon toga se reaktivna smeša meša 1h na 0 °C i polako zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 1h mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se filtrira da se ukloni hidrohloridna so trietilamina. Filtrat se koncentruje da se dobije 4, 4’-(6-hlor-1, 3, 5-triazin-2, 4-dil) dimorfolin (14.2g, 100 prinos) kao bela čvrsta supstanca. HPLC: Rt = 2.43min; MS 286, 288 [M+H].
Faza 2: Izrada 4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il)anilina
[0434] Smeša 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)dimorfolina (1.40g, 4.90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (2.62g, 11.9mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (282 mg, 0.240 mmol) u 2M vodenom rastvoru natrijum karbonata (10 mL, 20 mmol) i 40 mL DME se meša 2h na 80 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa 300 mL etil acetata i ispere sa vodom. Organski sloj se koncentruje i prečisti fleš hromatografjom na koloni silika gela (ISCO, 120g silika gel kolona, eluira sa 0-100% EtOAc/heksan) da se dobije 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.68g, 40% prinos). HPLC: Rt = 2.09min; MS 343 [M+H].
Faza 3: Izrada N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoroacetamida
[0435] U smešu 2, 2-difluorosirćetne kiseline (20 mg, 0.21 mmol), HBTU (76mg, 0.2 mmol) i DIEA (52 mg, 0.40 mmol) u 2 mL DMF se doda 4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) anilin (40 mg, 0.12 mmol). Reakcija se meša 16h na 60 °C. Nakon toga se reaktivna smeša ohladi na sobnu temperaturu i prečisti reverzno faznom hromatografijom da se dobije N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoroacetamid (23mg, 46% prinos). HPLC: Rt = 2.19min; MS 421 [M+H].
Referentni Primer 474: Izrada N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina
[0436] Smeša 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0.12 mmol), imidazolidin-2-tiona (15mg, 0.15 mmo i merkuri(II) hlorida (40mg, 0.15 mmol) u 2 mL DMF se meša 16h na 140 °C. Nakon toga se reaktivna smeša ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz Celite™. Filtrat se koncentruje i prečisti reverzno faznom hromatografijom da se dobije N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-amin (9.0mg, 22% prinos). HPLC: Rt = 1.74min; MS 411 [M+H].
Referentni Primer 475: Izrada 2, 4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1, 3, 5-triazina
Faza 1: Izrada 4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il)benzonitrila
[0437] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 473 faza 2 koristeći 4, 4’-(6- hlor-1, 3, 5-triazin-2, 4-dil) dimorfolin i 4-cijanofenil-bornu kiselinu. Prinos 86 mg, 50% prinos; HPLC: Rt = 2.60min; MS 353 [M+H].
Faza 2: Izrada 2, 4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1, 3, 5-triazina
[0438] Smeša 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (11mg, 0.031mmol), natrijum azida (5.5mg, 0.085 mmol) i trietilamin hidrohlorida (6.0mg, 0.043mmol) u 2 mL DMF se meša 6h na 120 °C. Nakon toga se reaktivna smeša ohladi na sobnu temperaturu i prečisti reverzno faznom hromatografijom da se dobije 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazin. Prinos 12mg, 97% prinos; HPLC: Rt = 2.09min; MS 394 [M-H].
Referentni Primer 476: Izrada 1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-3-metiluree
Faza 1:Izrada 1-Metil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-uree [0439] Smeša 2-(4-izocijanatfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (750mg, 3.06 mmol), 2.0M smeša metilamin/THF (2.3 mL, 4.60 mmol) u 50 mL THF se meša 6 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se frakcija smeše koncentruje da se dobije 1-metil-3- [4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-urea. (760 mg, 90%prinos). Rt = 2.21min; 277 [M+H].
Faza 2: Izrada 1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-3-metiluree
14
[0440] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz referentnog primera 473 faza 2 koristeći 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)dimorfolin i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu. Prinos 13mg, 11% prinos; HPLC: Rt = 1.98min; MS 400 [M+H].
Referentni Primer 477: Izrada 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-N-piridin-3-ilacetamida
Faza 1: Izrada 2-(4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)sirćetne kiseline
[0441] Smeša 4,4’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)dimorfolina (285mg, 1.0mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetne kiseline (315mg, 1.2mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (58 mg, 0.05 mmol) u 2M vodenom rastvoru natrijum karbonata (3 mL, 8 mmol) i 20 mL DME se meša 2h na 80 °C. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa 50 mL etil acetata i ekstrahuje sa 1N rastvorom NaOH (50mL, tri puta)).
Kombinovani vodeni slojevi se neutrališu do pH=6. Nakon toga se vodeni rastvor ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL, tri puta). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata i slanim rastvorom. Zatim se organski sloj suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje da se dobije 2-(4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) sirćetna kiselina (68mg, 18%prinos). HPLC: Rt = 2.04min; MS 386 [M+H].
Faza 2: Izrada 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-N-piridin-3-ilacetamida
[0442] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku iz primera 473 faza 3 koristeći 2-(4-(4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazin-2-il)fenil) sirćetnu kiselinu i 3-aminopiridin. Prinos 21 mg, 44% prinos; HPLC: Rt = 1.91min; MS 462 [M+H].
Izrada ((2S,5R)-1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola
[0443] Suspenzija ((2S,5R)-1-(4-hlor-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola (1.3 g, 2.7 mmol), 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.51 g, 3.4 mmol) u etanolu (15 mL) se tretira sa trietilaminom (1.35 mL, 10 mmol) i fenom kratko zagreje pod refluksom. Reaktivna smeša se prečisti automatskom fleš hromatografijom
14
(metanol/hlorform) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao čvrsta pena boje breskve. MS (ES+) = 443.2 (M+H)+
Izrada 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0444] Rastvor ((2S,5R)-1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-dil)dimetanola (1.5 g, 3.4 mmol) u dihlormetanu (15 mL) se po redu tretira sa terc-butil dimetil hlorsilanom (1.3 g, 8.5 mmol) i imidazolom (0.69 g, 10 mmol). Dobijena suspenzija se meša u toku noći na sobnoj temperaturi i nakon toga neutrališe sa vodom. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti se suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak (čvrsta supstanca boje breskve) se prenese u narednu fazu bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) = 671.4 (M+H)+
Izrada 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
[0445] Suspenzija paladijuma na ugljeniku (10 %, 100 mg) i sirovog 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (3.4 mmol maksimalno) u tetrahidrofuranu (30 mL) se mućka 8 sati pod pritiskom vodonika od 50 psi (345 kPa). Smeša se filtrira kroz ploču diatomejske zemlje Celite™ i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao narandžasta pena. MS (ES+) = 642.4 (M+H)+
Referentni Primer 667: Izrada 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
[0446] Rastvor 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.24 g, 0.37 mmol) u dihlormetanu (5 mL) se po redu tretira sa rastvorom trietilamina (500 µL) i trifozgena (56 mg) u dihlormetanu (1 mL). Nakon 5 minuta, smeša se tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (70 mg) u toplom tetrahidrofuranu. Nakon 1 sat, reaktivna smeša se neutrališe sa metanolom i
14
koncentruje do sušenja. Polovina sirovog ostatka se tretira sa zasićenim rastvorom vodonik hlorida u metanolu. Po završenoj destilaciji, smeša se koncentruje do sušenja i ostatak prečisti reverzno faznom visoko efikasnom tečnom hromatografijom koristeći Phenomenex Prodigy kolonu sa protokom gradijenta eluacije od 5 % acetonitril/95 % 0.1 % vodenog rastvora trifluorosirćetne kiseline do 50 % acetonitrila u toku 25 minuta. Nakon koncentracije, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (75 mg). MS (ES+) = 533.3 (M+H)+
Referentni Primer 668: Izrada 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
[0447] Rastvor 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.25 g, 0.39 mmol) u dihlormetanu (5 mL) se tretira po redu sa rastvorom trietilamina (500 µL) i trifozgena (59 mg, 0.08 mmol) u dihlormetanu (1 mL). Nakon 5 minuta, smeša se tretira sa 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (150 mg). Nakon 1 sat, reaktivna smeša se neutrališe sa metanolom i koncentruje do sušenja. Sirovi ostatak se tretira sa zasićenim rastvorom vodonik hlorida u metanolu. Po završenoj destilaciji, smeša se koncentruje do sušenja i ostatak prečisti reverzno faznom visoko efikasnom tečnom hromatografijom koristeći Phenomenex Gemini kolonu sa protokom gradijenta eluacije od 5 % acetonitril/55 % 0.1 % vodenog rastvora trifluorosirćetne kiseline do 50 % acetonitrila u toku 15 minuta. Nakon koncentracije, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (130 mg). MS (ES+) = 630.4 (M+H)+
Referentni Primer 823 Izrada 1-[4-(4,6-di-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
[0448] U rastvor cijanurin hlorida (0.368 g, 2 mmol) u CH2Cl2(20 mL) se dodaju 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan, HCO2H (0.718 g, 4.1 mmol), a nakon toga se doda Et3N (0.98 mL, 7 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 24h i nakon toga razblaži sa CH2Cl2. Organska faza se ispere sa 1N vodenim rastvorom HCl (3X) i suši preko MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije 9,9’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)bis(3,7-dioksa- 9-azabiciklo[3.3.1]nonan) kao bela čvrsta supstanca (0.15 g, 95% prinos).
14
[0449] U bočicu zapremine 10 mL se dodaju 9,9’-(6-hlor-1,3,5-triazin-2,4-dil)bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan) (150 mg, 0.406 mmol), pinakol estar 4-aminofenilborne kiseline (133 mg, 0.61 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg), toluen (1 mL), EtOH (1 mL) i 2M vodeni rastvor Na2CO3(0.305 mL). Dobijena smeša se zagreva 20 minuta na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i kombinovane organske faze se suše preko (MgSO4). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se podvrgne HPLC razdvajanju da se dobije 4-(4,6-di(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin kao bela čvrsta supstanca (120 mg).
[0450] U rastvor 4-(4,6-di(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0.281 mmol) u CH2Cl2se dodaju Et3N (0.237 mL, 1.69 mmol) i trifozgen (42 mg, 0.14 mmol). Smeša se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi i doda se 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin (107 mg, 0.56 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni a ostatak se podvrgne HPLC razdvajanju da se dobije naslovljeno jedinjenje (1TFA so) MS(ESI) m/z 644.3306.
Izrada (6S)-terc-butil 6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Šema 10)
[0451] Faza 1: (2R’,5S’)-1-terc-butil 2,5-dimetil 1H-pirol-1,2,5(2H,5H)-trikarboksilat (cisdiester) se sintetizuje po postupku opisanom u literaturi: Organic Letters 2004, 6(18), 3055-8.
[0452] Faza 2: redukcija cis-diestra do (2R’,5S’)-terc-butil 2,5-bis(hidroksimetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (cis-diol)
[0453] U rastvor (2R’,5S’)-1-terc-butil 2,5-dimetil 1H-pirol-1,2,5(2H,5H)-trikarboksilata (6.6 g, 23.1 mmol) u THF (100 mL) se polako, na 0 °C, dodaje LiBH4rastvor (2M rastvor u THF, 34.7 mL, 69.4 mmol). Dobijena smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, nakon toga ponovo ohladi na 0 °C. U reaktivnu smešu se doda HCl rastvor (1M, 30 mL) i meša 10 minuta a zatim razblaži sa EtOAc. Organski sloj se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom EtOAc:Hex:MeOH (50:50:10) da se dobije cis-diol (3.8 g, 72%).
Faza 3: Izrada (2R’,5S’)-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata
14
[0454] U rastvor cis-diola (3.57 g, 15.6 mmol) u DMF (15 mL) se dodaju TBSCl (5.16 g, 34.3 mmol) i imidazol (3.18 g, 46.7 mmol). Smeša se zagreva 30 minuta na 80 °C u mikrotalasnoj pećnici (150 wati). Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i prenese u vodi (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj se izdvoji i vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom EtOAc:Hex (10:90) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.12 g, 98%).
Faza 4: Sinteza (2R’,3S’,5R’)-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (trans-alkohol)
[0455] U rastvor (2R’,5S’)-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (4.8 g, 10.5 mmol) u THF (50 mL) se polako, na 0 °C, dodaje BH3DMS rastvor (2M u THF, 6.97 mL, 13.9 mmol). Dobijena smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga ponovo ohladi na 0 °C. U reaktivnu smešu se doda NaOH rastvor (5M, 12.6 mL, 63.2 mmol), a nakon toga se doda H2O2(30%, 6.33 mL, 62.0 mmol). Dobijena smeša se meša 5 sati a zatim razblaži sa EtOAc. Organski sloj se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom EtOAc:Hex (30:70) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.8 g, 77%).
Faza 5: benzil zaštita trans alkohola
[0456] U rastvor (2R’,3S’,5R’)-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2.515 g, 5.3 mmol) u THF (50 mL) se doda NaH (60%, 0.423 g, 10.6 mmol). Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi i dodaju se benzil bromid (1.085 g, 6.3 mmol) i TBAI (0.195 g, 0.5 mmol). Smeša se meša 12 sati na sobnoj temperaturi i neutrališe dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl (20 mL). Smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prenese u vodu i EtOAc. Organski sloj se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji
1
se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom EtOAc:Hex (10:90) da se dobije (2R’,3S’,5R’)-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (3.0 g, 100%) kao bezbojno ulje.
Faza 6: Sinteza (2R’,3S’,5R’)-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (benziloksi diol)
[0457] U rastvor (2R’,3S’,5R’)-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-karboksilata (3.0 g, 5.3 mmol) u THF (50 mL) se polako, na 0 °C, dodaje TBAF rastvor (1M u THF, 21.8 mL, 21.8 mmol). Dobijena smeša se meša 6 h na sobnoj temperaturi i neutrališe dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl (10 mL). Smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak se tretira sa vodom i EtOAc. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom EtOAc:Hex:MeOH (50:50:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.15 g, 62.5%).
Faza 7: Sinteza (6S’)-terc-butil 6-(benziloksi)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata ciklizacijom
[0458] U rastvor (2R’,3S’,5R’)-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (1.15 g, 3.4 mmol) u THF (50 mL) se doda NaH (60%, 0.409 g, 10.2 mmol). Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi i ohladi na 0 °C. U smešu se polako dodaje rastvor p-TsCl (0.65 g, 3.4 mmol) u THF (5 mL). Reaktivna smeša se nakon toga meša 12 sati na sobnoj temperaturi i neutrališe dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl (20 mL). Smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prenese u vodu i EtOAc. Organski sloj se izdvoji i vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu sa smešom EtOAc:Hex (20:80) da se dobije naslovljeno jedinjenje (716 mg, 66%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0459] Jedinjenja u Tabeli I su izrađena po postupcima izrade.
1 1
Tabela 1
12 n l
1 (nastavlja se)
14 (nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1 n l
11 (nastavlja se)
12 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
14 (nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
11 n l
12 n l
1 (nastavlja se)
14 n l
1 n l
1 n l
BIOLOŠKA PROCENA
Postupci ispitivanja mTOR kinaze
[0460] Ispitivanje humane mTOR (videti Toral-Barza i saradnici, Biochem Biophys. Res. Commun. juni 2005., 24;332(1):304-10) sa prečišćenim enzimom se izvode u pločama sa 96 udubljenja DELFIA formata po postupcima kako sledi. Enzimi se prvo razblaže u puferu za ispitivanje kinaze (10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-glicerofosfat, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 mM mikrocistina LR i 100 mg/mL BSA). Za svako udubljenje, 12 µL razblaženog enzima se kratko izmeša sa 0.5 µL test inhibitora ili kontrolnog vehikuluma dimetilsulfoksida (DMSO). Reakcija kinaze se inicira dodavanjem 12.5 µL pufera za ispitivanje kinaze koji sadrži ATP i His6-S6K da se dobije finalna zapremina reakcije od 25 µL u kojoj se nalazi 800 ng/mL FLAG-TOR, 100 mM ATP i 1.25 mM His6-S6K. Reaktivna ploča se inkubira 2 sata (linearno od 1-6 sati) na sobnoj temperaturi uz blago mućkanje a nakon toga se prekida dodavanjem 25 µL Stop pufera (20 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM EDTA, 20 mM EGTA). DELFIA detekcija fosforilisanog (Thr-389) His6-S6K se izvodi na
1
sobnoj temperaturi uz upotrebu monoklonalnog anti-P(T389)-p70S6K antitela (1A5, ćelijska signalizacija) obeležnog sa Europium-N1-ITC (Eu) (10.4 Eu po antitelu, PerkinElmer). DELFIA pufer za analizu i rastvor za pojačavanje mogu da se nabave od PerkinElmer. 45 µL smeše sa zaustavljenom reakcijom kinaze se prenese u MaxiSorp ploču (Nunc) koja sadrži 55 µL PBS. His6-S6K se ostavi 2 sata da se vezuje nakon čega se udubljenja aspiriraju i isperu jedanput sa PBS. Doda se 100 µL DELFIA pufera za ispitivanje sa 40 ng/mL Eu-P(T389)-S6K antitela. Vezivanje antitela se nastavi još 1 sat uz blago mešanje. Udubljenja se nakon toga aspiriraju i isperu 4 puta sa PBS koji sadrži 0.05% Tween-20 (PBST). U svako udubljenje se doda 100 µL DELFIA rastvora za pojačavanje i ploče se očitavaju na PerkinElmer Victor modelu čitača ploča. Dobijeni rezultati se koriste za izračuvanje enzimatične aktivnosti i inhibicije enzima od strane potencijalnih inhibitora.
Protokol ispitivanja PI3K-alfa i PI3K-gama fluorescentne polarizacije
[0461] Pufer reakcije je 20 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS; i 0.01% βME (dodt svež). Pufer za zaustavljanje/detekciju je 100 mM HEPES, pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS; ATP 20 mM u vodi; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City Utah cat # P-4508) 1 mM u vodi (MW=856.5). GST-GRP je 1.75 mg/mL ili 1.4 mg/mL u 10% glicerolu. Red detektor (TAMRA) je 2.5 µM. Za ispitivanje PI3K se koriste Nunc crne polipropilenske fluorescentne ploče sa 384 udubljenja.
[0462] Ispitivanje se započinje stavljanjem 5 µL razblaženog enzima po udubljenju a nakon toga se doda 5 µL razblaženog jedinjenja (ili 9.5 µL enzima a nakon toga 0.5 µL jedinjenja u DMSO) i izmeša. Za započinjanje reakcije se nakon toga doda 10 µL supstrata. Uzorci se inkubiraju 30-60 minuta, nakon čega se reakcija zaustavlja dodavanjem 20 µL smeše stop/detektor. PI3K se razblaži sa puferom za reakciju (na primer, 5 µL ili 7.5 µL PI3K u 620 µL pufera za reakciju) i koristi se 5 µL razblaženog enzima po udubljenju. U svako se doda porcija od 5 µL pufera za reakciju ili leka razblaženog u puferu (na primer, 4 µL /100 tako da je konačna koncentracija DMSO u reakciji 1%). Uzorci se izmešaju pipetiranjem gore-dole. Alternativno, enzim može da se razblaži do 1215 µL. U ovom slučaju, doda se 9.8 µL po udubljenju i doda se 0.2 µL jedinjenja u DMSO.
[0463] Za izradu 1mL rastvora supstrata, izmeša se 955 µL pufera za reakciju, 40 µL PIP2 i 2.5 µL ATP. Za početak reakcije se u svako udubljenje doda po 10 µL supstrata. Ovako se dobija 20 µM PIP2 i 25 µM ATP po reakciji. Smeša stop/detektor se izrađuje mešanjem 4 µL
1
Red detektora i 1.6 µL ili 2.0 µL GST-GRP sa 1 mL stop pufera, što za rezultat ima 10 nM probe i 70 nM GST-GRP. Za zaustavljanje reakcije se u svako udubljenje doda po 20 µL smeše stop/detektor. Ploče se očitavaju nakon 30-90 minuta čuvanja rastvora Red probe u mraku. Za nultu tačku vremena, smeša stop/detektor se doda u enzim neposredno pre dodavanja supstrata. Za ekstra kontrolu, smeša stop/detektor se doda u pufer (bez enzima), supstrat ili samo u pufer (bez supstrata). Dobijeni PI3K preparati imaju koncentraciju proteina od 0.25 mg/mL. Preporučena reakcija ima 0.06 µL po 20 µL (0.015 µg/20 µL) ili 0.01125 µg/15 µL ili 0.75 µg/mL.
[0464] Ploče se očitavaju na mašinama sa filterima za TAMRA. Jedinice su mP za kontrole bez enzima uz očitavanje približno 190-220 mP jedinica. Potpuno aktivni enzim redukuje fluorescenciju polarizacije do 70-100 mP nakon 30 minuta. Aktivno jedinjenje podiže mP vrednosti za polovinu u odnosu na kontrolu ili za 120-150 mP jedinica.
In vitro postupci ispitivanja rasta ćelijske kulture
[0465] Korišćene ćelijske linije su humane ćelijske linije tumora dojke MDA-MB-361, prostate PC3-mm2 i prostate LNCap. Ćelije se nanesu u ploče za kulturu sa 96 udubljenja u količini od približno 3000 ćelija po udubljenju. Jedan dan nakon stavljanja, u ćelije se dodaju različite koncentracije PI3K inhibitora u DMSO (finalna koncentracija DMSO u ispitivanim ćelijama je 0.25%). Tri dana nakon tretmana lekom, odredi se gustina održivih ćelija preko metaboličke konverzije ćelija bojenjem sa MTS, dobro ustanovljenim indikatorom proliferacije ćelija in vitro. Ispitivanje rasta ćelija se izvodi pomoću kitova nabavljenih od Promega Corporation (Madizon, WI), po protokolu koji je dao proizvođač. Merenjem apsorpcije na 490 nm se dobijaju rezultati MTS ispitivanja. Efekat jedinjenja na proliferaciju ćelija se ocenjuje u odnosu na rast ćelija u netretiranoj kontroli. Koncetracija leka koja dovodi do 50% inhibicije rasta se određuje kao IC50(µM).
Ispitivanje hSMG-1 kinaze
[0466] U ispitivanju humane SMG-1 (hSMG-1) kinaze se koristi protein rekombinantne hSMG-1 izrađen od prolazno transfektovanih HEK293 ćelija i proteina sipstrata GST-p53 (aa 1-70) fuzije dobijenog od ćelijskog tumora supresora gena p53. Rutinska analiza se izvodi u pločama formata sa 96 udubljenja na sledeći način. Enzimi se prvo razblaže u puferu za
1
ispitivanje kinaze (10 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.2 mM DTT, 50 mM βglicerofosfat, 0.5 µM mikrocistin LR, 10 mM MnCl2). Svako udubljenje sa 12 µL razblaženog enzima se kratko izmeša sa 0.5 µL test inhibitora ili kontrolnog vehikuluma dimetilsulfoksida (DMSO). Reakcija kinaze se započine dodavanjem 12.5 µL pufera za ispitivanje kinaze koji sadrži ATP i GST-p53 da se dobije finalna zapremina reakcije od 25 µL koja sadrži 400-800 ng/mL FLAG-hSMG-1, 0.5 µg GST-p53, 10 µM ATP. Reakcija se izvodi 1 sat na sobnoj temperaturi nakon čega se prekida dodavanjem 25 µL stop rastvora. Smeša za analizu se nakon toga prenese na FluoroNunc ploče sa MaxiSorp Surface (Nunc #439454). Ploče se inkubiraju 2 h na sobnoj temperaturi (4 °C u toku noći) da se postigne efikasno vezivanje proteina supstrata za ploču. Ploče se aspiriraju i isperu sa PBS. Proteini fosfosupstrata se detektuju inkubiranjem 1 sat sa 125 ng europijum-obeleženog anti-mišjeg sekundarnog antitela (PerkinElmer AD2027) i primarnim fosfo(S15)-p53 monaklonalnim antitelom (Cell Signal #9286) u 100 µL DELFIA pufera za analizu (PerkinElmer #1244-111). Ploče se nakon toga isperu i inkubiraju 0.5 sati sa 100 µL DELFIA rastvora za pojačavanje (PerkinElmer #1244-105). Rezultati DELFIA analize se beleže na Victor Plate čitaču (PerkinElmer). Dobijeni rezultati se koriste za izračunavanje enzimatične aktivnosti i inhibicije enzima sa potencijalnim inhibitorima.
[0467] Tabela 2 pokazuje rezultate opisanih analiza PI3K-α, PI3K-γ i mTOR kinaze.
Tabela 2
1
n l
11 n l
12 n l
1 n l
14 n l
1 n l
1 n l
1 n l
1 n l
1 n l
1 n l
11 n l
12 n l
1 n l
14 n l
1 n l
1 n l
1 n l
1 n l
1 n l
2 n l
21 n l
22 n l
2 n l
[0468] Tabela 3 pokazuje rezultat ispitivanja opisane hSMG-1 kinaze.
Tabela 3
[0469] Tabela 4 pokazuje rezultat ispitivanja MDA-MB-361, PC3-mm2 i LNCap s.
Tabela 4
2 4
n l
2 n l
2 n l
2 n l
2 n l
2 n l
21 n l
n l
n l
21 n l
n l
21 n l
21 n l
21 n l
21 n l
21 n l
22 n l
n l
n l
22 n l
n l
22 n l
22 n l
22

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Farmceutski prihvatljiva so 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koja sadrži acetatne, aluminijumove, amsonatne (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzatinatne (N,N’-dibenziletilendiamin), benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bizmutove, bisulfatne, bitartaratne, boratne, bromidne, butiratne, kalcijumove, kalcijum edetatne, kamsilatne (kamforsulfonatne), karbonatne, hloridne, holinatne, citratne, klavularijatne, dietanolaminatne, dihidrohloridne, difosfatne, edetatne, edisilatne (kamforsulfonat), esilatne (etansulfonat), etilendiaminatne, fumaratne, gluceptatne (glukoheptonat), glukonatne, glukuronatne, glutamatne, heksafluorofosfatne, heksilrezorcinatne, hidrabaminatne (N,N’-bis(dehidroabietil)etilendiamin), hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, 1-hidroksi-2-naftoatne, 3-hidroksi-2-naftoatne, jodidne, izotionatne (2-hidroksietansulfonat), laktatne, laktobionatne, lauratne, lauril sulfatne, litijumove, magnezijumove, malatne, maleatne, mandelatne, megluminatne (1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitolne), mesilatne, mukatne, napsilatne, nitratne, so amonijum N-metilglukamina, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne (4,4’-metilenbis-3-hidroksi-2-naftoat ili embonat), pantotenatne, fosfatne, pikratne, poligalakturonatne, kalijumove, propionatne, p-toluensulfonatne, salicilatne, natrijumove, stearatne, subacetatne, sukcinatne, sulfatne, sulfosalikulatne, suramatne, tanatne, tartaratne, teoklatne (8-hlor-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion), trietjodidne, trometaminatne (2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol), valeratne i soli cinka.
2. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, drugo jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži inhibitor topoizomeraze I, MEK 1/2 inhibitor, HSP90 inhibitor, prokarbazin, dakarbazin, gemcitabin, kapecitabin, metotreksat, taksol, taksoteru, merkaptopurin, tiogvanin, hidroksiureu, citarabin, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, cisplatin, karboplatin, mitomicin, dakarbazin, prokarbazin, etopozid, tenipozid, kampatecine, bleomicin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, daktinomicin, plikamicin, mitoksantron, L-asparaginazu, doksorubicin, epirubicin, 5-fluorouracil, docetaksel,
22
paklitaksel, leukovorin, levamizol, irinotekan, estramustin, etopozid, azaote slačice, BCNU, karmustin, lomustin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, imatinib mesilat, Avastin (bevacizumab), heksametilmelamin, topotekan, inhibitore tirozin kinaze, tirfostine, herbimicin A, genistein, erbstatin, hidroksizin, glatiramer acetat, interferon beta-1a, interferon beta-1b, natalizumab i lavendustin A; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
4. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačena time što je drugo jedinjenje Avastin (bevacizumab).
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa PI3K ili poremećaja povezanih sa mTOR, pri čemu je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa mTOR izabran od restenoza, ateroskleroza, poremećaja kostiju, artritisa, dijabetične retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroza, inflamacije, angiogeneza, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega i kancera.
6. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je poremećaj povezan sa PI3K ili poremećaj povezan sa m-TOR kancer.
7. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je kancer izabran iz grupe koja sadrži leukemiju, kancer kože, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer kolona, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želuca, kancer mozga, uznapredovani karcinom bubrežnih ćelija, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu malignu melanomu i sarkom mekog tkiva ili kostiju.
8. Kombinacija jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1 i drugog terapeutskog sredstva, naznačena time što je za istovremenu primenu.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190552A 2008-05-23 2009-05-21 Jedinjenja triazina kao inhibitori pi3 kinaze i mtor RS58724B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5566108P 2008-05-23 2008-05-23
EP17162947.0A EP3216793B1 (en) 2008-05-23 2009-05-21 Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58724B1 true RS58724B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=40911929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170476A RS55960B1 (sr) 2008-05-23 2009-05-21 Triazinska jedinjenja kao inhibitori pi3 kinaze i mtor
RS20190552A RS58724B1 (sr) 2008-05-23 2009-05-21 Jedinjenja triazina kao inhibitori pi3 kinaze i mtor

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170476A RS55960B1 (sr) 2008-05-23 2009-05-21 Triazinska jedinjenja kao inhibitori pi3 kinaze i mtor

Country Status (43)

Country Link
US (8) US8039469B2 (sr)
EP (3) EP2294072B1 (sr)
JP (2) JP2011520979A (sr)
KR (1) KR101331341B1 (sr)
CN (2) CN102036995B (sr)
AP (2) AP2775A (sr)
AR (2) AR071909A1 (sr)
AU (2) AU2009248997A1 (sr)
BR (1) BRPI0912294B8 (sr)
CA (2) CA2721710A1 (sr)
CL (2) CL2009001274A1 (sr)
CO (1) CO6311070A2 (sr)
CR (1) CR11757A (sr)
CU (1) CU23887B1 (sr)
CY (2) CY1118879T1 (sr)
DK (2) DK2294072T3 (sr)
DO (1) DOP2010000315A (sr)
EA (1) EA020317B1 (sr)
EC (2) ECSP10010623A (sr)
ES (2) ES2728163T3 (sr)
GE (1) GEP20125589B (sr)
HR (2) HRP20170637T1 (sr)
HU (1) HUE043331T2 (sr)
IL (2) IL209061A0 (sr)
LT (2) LT2294072T (sr)
MA (1) MA32319B1 (sr)
ME (1) ME01111B (sr)
MX (1) MX2010012808A (sr)
MY (1) MY155653A (sr)
NI (1) NI201000198A (sr)
NZ (1) NZ588526A (sr)
PA (2) PA8828101A1 (sr)
PE (2) PE20091957A1 (sr)
PL (1) PL3216793T3 (sr)
PT (2) PT2294072T (sr)
RS (2) RS55960B1 (sr)
SA (1) SA109300314B1 (sr)
SI (2) SI3216793T1 (sr)
TR (1) TR201906123T4 (sr)
TW (2) TWI389906B (sr)
UA (1) UA99361C2 (sr)
WO (2) WO2009143317A1 (sr)
ZA (1) ZA201007204B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US10022381B2 (en) * 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
MY155653A (en) * 2008-05-23 2015-11-13 Wyeth Llc Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010096619A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CA2756067A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
CA2767008C (en) 2009-07-07 2018-01-30 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
KR20120059558A (ko) * 2009-08-19 2012-06-08 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 화합물 및 이의 사용 방법
US8697691B2 (en) * 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US9481670B2 (en) * 2011-01-25 2016-11-01 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
EP2667874A4 (en) * 2011-01-27 2014-07-30 Univ Princeton MTOR KINASE HEMMER AS ANTIVIRUS AGENT
US8653089B2 (en) * 2011-02-09 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds and methods of use
CN107501241B (zh) 2011-03-28 2020-10-13 梅制药公司 化合物、含有其的药物组合物以及它们在治疗增生性疾病中的用途
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
CN102887867B (zh) * 2011-07-21 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途
BR112014006743A8 (pt) 2011-09-21 2018-01-09 Cellzome Ltd composto, uso de um composto, e, método para tratar, controlar, retardar ou impedir uma ou mais condições
MX341577B (es) 2011-10-07 2016-08-25 Cellzome Ltd Derivados biciclicos de pirimidin-urea o carbamato sustituidos con morfolino como inhibidores del blanco de rapamicina de mamifero.
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CN104350144B (zh) 2012-05-23 2017-08-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 获得和使用内胚层和肝细胞的组合物和方法
WO2014005182A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-09 Monash University Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
EP2874632B1 (en) * 2012-07-23 2020-06-17 Sphaera Pharma Pte. Ltd Triazine compound having pi3k-alpha and mtor inhibiting activity
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
EP3116547B1 (en) 2014-03-14 2019-06-05 Pfizer Inc Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
EP3549583A1 (en) 2014-10-10 2019-10-09 Pfizer Inc Synergistic auristatin combinations
JP6695875B2 (ja) 2014-11-20 2020-05-20 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
HUE055928T2 (hu) * 2014-12-17 2022-01-28 Pfizer PI3K/MTOR-inhibitorok készítményei intravénás adagolásra
CN104725361B (zh) * 2015-04-09 2017-05-31 江苏富比亚化学品有限公司 一种受阻胺类光稳定剂3346的制备方法
ES2913982T3 (es) 2016-05-12 2022-06-07 Nanjing Shiqi Pharmaceutical Co Ltd Nuevo compuesto S-triazina 2,4,6-trisustituido, método de preparación y uso del mismo
LT3458067T (lt) 2016-05-18 2021-04-26 Torqur Ag Neurologinių sutrikimų gydymas
LT3615544T (lt) 2017-04-27 2023-05-10 Pharma Mar S.A. Priešnavikiniai junginiai
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
EP3630118A4 (en) 2017-05-23 2021-03-31 MEI Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
MX2020001727A (es) 2017-08-14 2020-03-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
LT3672571T (lt) 2017-08-25 2021-12-10 Pfizer Inc. Farmacinė vandeninė vaisto forma, apimanti 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamidą
CN108191837A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 贵州医科大学 PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102022323B1 (ko) 2018-03-30 2019-09-18 정하윤 트리아진 화합물 및 이의 용도
US12109308B2 (en) * 2018-06-07 2024-10-08 Pfizer Inc. Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yljcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US10980784B2 (en) 2018-06-15 2021-04-20 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
TWI824043B (zh) 2018-10-25 2023-12-01 西班牙商瑪製藥股份有限公司 藥物抗體共軛物
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
MX2022012339A (es) * 2020-04-07 2022-10-27 Mei Pharma Inc Preparacion de un 1,3,5-triazinil benzimidazol.
WO2022159981A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Athos Therapeutics, Inc. Triazine compounds and methods of making and using the same
KR20220138575A (ko) 2021-04-06 2022-10-13 부산대학교병원 전좌 신장암 치료 또는 예방용 약물 스크리닝 방법
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用
KR20240040768A (ko) 2021-07-26 2024-03-28 셀퀴티 인크. 암의 치료에 사용하기 위한 1-(4-｛[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐｝페닐)-3-[4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아 (게다톨리십) 및 그의 조합물
CN115109049B (zh) * 2022-08-12 2023-08-15 江西科技师范大学 含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用
CN115557908B (zh) * 2022-09-28 2024-10-15 九江学院 一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途
CN116102545B (zh) * 2023-02-01 2025-03-25 贵州医科大学 一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用
CN116239580B (zh) * 2023-03-06 2025-05-23 中国药科大学 三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2025116280A1 (ko) * 2023-11-29 2025-06-05 주식회사 펩토이드 새로운 대칭형 플루오로트리아진 화합물 및 이들의 의학적 또는 생물학적 용도
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20260053814A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Celcuity Inc. Treatment regimens for gedatolisib in hormonally-driven disorders
GB202415232D0 (en) 2024-10-16 2024-11-27 Nacamed As Composition
CN120004875A (zh) * 2025-04-22 2025-05-16 中国药科大学 靶向降解磷脂酰肌醇3-激酶的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2213286T3 (es) 1997-07-24 2004-08-16 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos.
CN1290264A (zh) * 1997-12-12 2001-04-04 艾博特公司 三嗪类血管生成抑制剂
KR100833371B1 (ko) 2001-04-27 2008-05-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP1877388A2 (en) 2005-02-25 2008-01-16 Kudos Pharmaceuticals Ltd Hydrazinomethyl, hydrazonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
WO2008023159A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
MY155653A (en) * 2008-05-23 2015-11-13 Wyeth Llc Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR101331341B1 (ko) 2013-11-19
EP2294072B1 (en) 2017-03-29
US20130109670A1 (en) 2013-05-02
US8575159B2 (en) 2013-11-05
CN104230831A (zh) 2014-12-24
CR11757A (es) 2010-11-30
GEP20125589B (en) 2012-07-25
WO2009143313A1 (en) 2009-11-26
EP3216793B1 (en) 2019-03-27
TW201008949A (en) 2010-03-01
US20150011752A1 (en) 2015-01-08
PA8828201A1 (es) 2009-12-16
HK1203199A1 (en) 2015-10-23
US8445486B2 (en) 2013-05-21
MA32319B1 (fr) 2011-05-02
CU20100229A7 (es) 2011-11-15
AU2009248993C1 (en) 2013-10-03
US20090304692A1 (en) 2009-12-10
CA2721692A1 (en) 2009-11-26
JP4948677B2 (ja) 2012-06-06
LT2294072T (lt) 2017-06-12
TWI389906B (zh) 2013-03-21
US8859542B2 (en) 2014-10-14
KR20110002485A (ko) 2011-01-07
HRP20170637T1 (hr) 2017-06-30
CL2009001274A1 (es) 2009-10-16
IL209060A (en) 2014-05-28
US8748421B2 (en) 2014-06-10
IL209061A0 (en) 2011-01-31
BRPI0912294B1 (pt) 2019-11-12
PT3216793T (pt) 2019-05-30
CN102036995B (zh) 2014-09-17
CY1118879T1 (el) 2018-01-10
SI2294072T1 (sl) 2017-05-31
AP2010005452A0 (en) 2010-12-31
US20090291079A1 (en) 2009-11-26
SA109300314B1 (ar) 2012-09-26
UA99361C2 (uk) 2012-08-10
US20130315865A1 (en) 2013-11-28
HRP20190680T1 (hr) 2019-06-14
NZ588526A (en) 2012-08-31
EP2294072A1 (en) 2011-03-16
ME01111B (me) 2013-03-20
AP2010005453A0 (en) 2010-12-31
ES2625467T3 (es) 2017-07-19
PA8828101A1 (es) 2009-12-16
US20130005723A1 (en) 2013-01-03
PL3216793T3 (pl) 2019-09-30
US8039469B2 (en) 2011-10-18
RS55960B1 (sr) 2017-09-29
US9174963B2 (en) 2015-11-03
PT2294072T (pt) 2017-05-29
EP3216793A1 (en) 2017-09-13
TR201906123T4 (tr) 2019-05-21
MX2010012808A (es) 2010-12-21
PE20091957A1 (es) 2009-12-30
CL2009001273A1 (es) 2009-11-27
DOP2010000315A (es) 2010-12-15
CA2721692C (en) 2014-01-14
ES2728163T3 (es) 2019-10-22
US20140248239A1 (en) 2014-09-04
ECSP10010623A (es) 2010-12-30
AU2009248993A1 (en) 2009-11-26
TW201011010A (en) 2010-03-16
US8217036B2 (en) 2012-07-10
LT3216793T (lt) 2019-05-10
CO6311070A2 (es) 2011-08-22
ZA201007204B (en) 2011-12-28
AP2775A (en) 2013-09-30
SI3216793T1 (sl) 2019-06-28
AU2009248993B2 (en) 2011-07-07
BRPI0912294A2 (pt) 2015-10-20
CN102036995A (zh) 2011-04-27
WO2009143317A1 (en) 2009-11-26
EA201071232A1 (ru) 2011-06-30
CU23887B1 (es) 2013-04-19
HK1157328A1 (en) 2012-06-29
US20110312955A1 (en) 2011-12-22
ECSP10010624A (es) 2010-12-30
EP2300483A1 (en) 2011-03-30
AR071908A1 (es) 2010-07-21
AR071909A1 (es) 2010-07-21
CA2721710A1 (en) 2009-11-26
HUE043331T2 (hu) 2019-08-28
IL209060A0 (en) 2011-01-31
PE20091943A1 (es) 2009-12-19
CY1121699T1 (el) 2020-07-31
CN104230831B (zh) 2016-08-24
JP2011520979A (ja) 2011-07-21
AU2009248997A1 (en) 2009-11-26
MY155653A (en) 2015-11-13
DK2294072T3 (en) 2017-05-15
BRPI0912294B8 (pt) 2021-05-25
DK3216793T3 (da) 2019-05-06
EA020317B1 (ru) 2014-10-30
JP2011522802A (ja) 2011-08-04
NI201000198A (es) 2011-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3216793B1 (en) Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
US10022381B2 (en) Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
HK1203199B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors
HK1157328B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors