BRPI0920500A2 - inibidores de quinase benzoxazola e métodos de uso - Google Patents

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heteroaryl
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Pingda Ren
Yi Liu
Liansheng Li
Katrina Chan
Edward Troy Wilson
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Intellikine, Inc.
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Abstract

INIBIDORES DA QUINASE BENZOXAZOLA E MÉTODOS DE USO A presente invenção proporciona entidades químicas ou compostos e suas composições farmacêuticas que são capazes de modular certos proteínas quinases como a mTOR, tirosina quinases, e/ou lipídios cinases, tais como P13 quinase. Também previsto no presente invenção são métodos de uso dessas composições para modular as atividades de uma ou mais dessas cinases, especialmente para aplicações terapêuticas.

Description

e a AR 1/291
INIBIDORES DA QUINASE BENZOXAZOLA E MÉTODOS DE USO
REFERÊNCIA CRUZADA Este depósito reivindica o benefício do Depósito Provisório dos EUA Serial nº 61/198.200, preenchido em 03 de novembro de 2008; Depósito Provisório dos s EUA Serial nº 61/201.923, preenchido em 16 de dezembro de 2008; Depósito Provisório dos EUA Serial nº 61/214.261, preenchido em 20 de abril de 2009; Depósito Provisório dos EUA Serial nº 61/230.655, preenchido em 31 de julho de 2009; Depósito de Utilidade dos EUA Serial nº 12/586.309, preenchido em 17 de setembro de 2009, e Depósito de Utilidade dos EUA Serial nº 12/586.241, preenchido em 17 de setembro de 2009, cada um dos quais é aqui incorporado como referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A atividade de células pode ser regulada por sinais externos que estimulam ou inibem eventos intracelulares. O processo pelo qual os sinais
15. estimulatórios ou inibitórios são transmitidos dentro e no interior de uma célula para produzir uma resposta intracelular é conhecido como transdução de sinal. Nas últimas décadas, cascatas de eventos de transdução de sinal foram elucidados e verificados desempenharem um papel central em uma variedade de respostas biológicas. Defeitos em diferentes componentes das vias de transdução de sinais foram encontrados para explicar um grande número de doenças, incluindo várias formas de câncer, doenças inflamatórias, doenças | metabólicas, doenças vasculares e neuronais Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234). Quinases representam uma classe de importantes moléculas sinalizadoras. ” Quinases podem geralmente ser classificadas em proteínas quinases e lipídios quinases, e certas quinases exibem especificidade dupla. Proteínas quinases são enzimas que fosforilam outras proteinas e / ou a si mesmas (isto é, autofosforilação). Proteínas quinases podem ser geralmente classificadas em três grandes grupos com base na utilização do seu substrato: tirosina quinase que ” predominantemente fosforila substratos em resíduos de tirosina (por exemplo, erb2, receptor PDGF, receptor EGF, receptor VEGF, src, abl), serina / treonina quinases que predominantemente fosforila substratos em resíduos de serina e / ou treonina (por exemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, AKkt) e quinases
' t 2/291 de especificidade dupla que fosforila substratos em resíduos de tirosina, serina e / ou treonina. Lipídio quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de lipídios. Estas enzimas, e os lipídios fosforilados resultantes e moléculas orgânicas É derivadas de lipídios biologicamente ativos, desempenham um papel em diversos processos fisiológicos, incluindo a proliferação celular, migração, adesão e diferenciação. Certas lipídio quinases são membranas associadas e elas catalisam a fosforilação de lipídios contidos ou associados com as membranas celulares. Exemplos de tais enzimas incluem fosfatidilinositol(s) quinases (tais e como a Pl3-quinase, Pl4-quinase), diacilglicerol quinases e esfingosina quinases.
O fosfatidilinositol 3-quinase (PI3Ks) via de sinalização é um dos sistemas mais altamente mutado em cânceres humanos. Sinalização PI3SK também é um fator chave em muitas outras doenças em seres humanos. Sinalização PI3K está envolvida em muitos estados da doença, incluindo dermatite de contato alérgica, : artrite reumatóide, osteoartrite, doenças inflamatórias intestinais, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, esclerose múltipla, asma, distúrbios relacionados a complicações da diabetes e das complicações inflamatórias do sistema cardiovascular, tais como síndrome coronariana aguda.
" PI3Ks são membros de uma família original e conservada de lipídio quinases intracelulares que fosforila o grupo 3-OH em fosfatidilinositóis ou fosfoinositíideos. A família PISBK compreende 15 quinases com distintas especificidades de substrato, padrões de expressão e modos de regulação (Katso et al., 2001). A classe | PI3Ks (p110a, p110g8, p1108 e p110y) são normalmente bj. ativadas por tirosina quinases ou receptores acoplados de proteína-G para gerar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que envolve efetores a jusante tais como aqueles na via AKkVPDK1, mTOR, a família Tec quinases, e a família Rho GTPases. A classe Il e Ill PI3-Ks desempenham um papel importante no tráfico intracelular através da síntese de PI(3)P e PI(3,4)P2. O PIKKs são proteínas " quinases que controlam o crescimento celular (MTORC1) ou monitoram a integridade genômica (ATM, ATR, DNA-PK, e hSmg-1).
A produção PIP;3 inicia o crescimento potente e sinais de sobrevivência. Em alguns cânceres epiteliais a via PISK é ativada por mutação genética direta. Como a via de sinalização PI3K tem um papel fundamental na proliferação e
1 t 3/291 diferenciação celular, a inibição desta via é acreditado ser benéfico em doenças hiperproliferativas. Mediadores a jusante da via de transdução de sinal PISK incluem AKkt e mamíferos alvo da rapamicina (MTOR). Akt possui uma homologia plckstrin (PH) ; de domínio que liga PIP3, levando à ativação da quinase Akt. Akt fosforila vários substratos e é um efetor central a jusante de PISK para diversas respostas celulares. Ativação total da Akt tipicamente requer fosforilação de T308 no ciclo de ativação e S473 em um motivo hidrofóbico. Uma função importante da Akt é aumentar a atividade de mMTOR, por meio de fosforilação de TSC2 e outros ” mecanismos.
mMTOR é uma serina-treonina quinase relacionada com a lipídio quinase da família PISK. mTOR tem sido implicada em uma ampla gama de processos biológicos, incluindo o crescimento celular, proliferação celular, mobilidade celular e sobrevivência. Desregulação da via MTOR tem sido relatada em vários tipos de câncer. MTOR é uma quinase multifuncional que integra o fator de crescimento e sinais de nutrientes para regular a tradução de proteínas, absorção de nutrientes, autofagia, e função mitocondrial.
mMTOR existe em dois complexos, MTORC1 e MTORC2. mTORC1 contém a subunidade raptor e MTORC2 contém rictor. Estes complexos são regulados diferencialmente, e têm diferentes especificidades de substrato e sensibilidade a rapamicina. Por exemplo, mMTORC1 fosforila S6 quinase (S6K) e 4EBP1, promovendo aumento da tradução e biogênese do ribossomo para facilitar o crescimento celular e a progressão do ciclo celular. SSK também atua em uma via de feedback para atenuar a ativação PISK/Akt. MTORC?2 é geralmente insensível a rapamicina. MTORC?2 é ainda para modular o fator de crescimento sinalizado por fosforilar o motivo C-terminal hidrofóbico de algumas AGC quinases tal como Akt. Em muitos contextos celulares, MTORC2 é necessária para a fosforilação do S473 lugar de Akt.
Ao longo da última década, MTOR chamou muita atenção devido ao seu papel no controle do crescimento celular e seu envolvimento em doenças humanas. mTOR tem sido implicada em uma ampla gama de distúrbios, incluindo mas não limitado a, câncer, diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares e doenças neurológicas. Tem sido demonstrado que a mMTOR modula vários processos biológicos fundamentais, como a transcrição, tradução, autofagia, organização de actina e biogênese do ribossomo, integrando sinais intracelulares e extracelulares, tais como sinais mediados por fatores de crescimento, nutrientes, níveis de energia e estresse celular.
É Como tal, quinases particularmente proteínas quinases como a mTOR e Akt, bem como lipídio quinases tal como PI3Ks são os principais alvos para o desenvolvimento de drogas. A presente invenção atende a essa necessidade da arte, proporcionando uma nova classe de inibidores da quinase.
RESUMO DA INVENÇÃO Em um aspecto da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula |'-A': RA Ro N My 2 2 E Xi S Fórmula |I'-A' ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde: X; é N ou C-E', Xp é N, Xg é C, e Xsé C-Rº ou N; ou Xr é Nou C-E', X2é C, Xgé N, e X4 é C-Rº ou NIR é H, — 15º L-Ciçalquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L-Ci.,0alguila -Ca.gcicloalquila, -L-arila, -L- heteroarila, -L-C1.,oalquilaarila, -L- Cioalquilaheteroarila, -- Cr 10alquilaheterociíclila, = -L-C2.,9alquenila, -L-Ca.,oalquinila, -L-C2,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C>2.,oalquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- —heteroalquila-C;3gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada dos quais é insubstituída ou substituída por um ou mais substituintes independentes Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O) N(R*!)-, -S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)2aN(R*')-, ou -N(R*))-; M;, é benzoxazolil substituído com -(W),-R2- ou benzioxazolil substituído com -(W).-R?; ké O ou1; E' e E? são independentemente -(W')-R$;
jem E' ouj em E?, é independentemente O ou 1; W' é O, NR, -S(O)a.2-,-C(0)-,-C(OIN(R')-, —-N(RÚNC(O0)-, — N(RÍS(O)-,-N(R)S(O0)2-, -C(0)O-, -CH(R'N(C(0)ORº)--, -CH(RN(C(O)R)-, “CH(RN(SO2R)-, -CH(RIN(RÔ-, -CH(RC(OINIR-, -CH(RINIRÓCIO)-, — 5º CH(RÔIN(RÍS(O)-, ou -CH(RN(R)S(O)2; Wº é O, NR, -S(O)s2-C(0) -C(OIN(RI)-, -N(RNC(O)-, — N(RC(OIN(R)-,-N(R)S(O0)-, —N(RÍS(0)2—--C(0)O-, -CH(RN(C(0)OR)-, — CH(RIN(C(O)RÔ-, -CH(RIN(SO.R-, -CH(RINIRÔY-, -—CH(R)C(O)N(R-, — CH(RIN(RÔC(O)-, -CH(RNIRÔS(O)--, ou -CH(RN(RÍS(O) 2; Rº e R são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —R**, —CF3, — OCF3, -ORº”, —NRºR?, —NR*R”, C(OR”, -COR”, -C(=ONRºR?, — C(ZOINRÉRÉ, -NO, -CN, -S(O)2R”, -SONRR?, —-SONRºRº, - NRºC(=O)R?, -NRºCEOJOR?, -NRCEONRAR?, -NRS(O)2aR?, - CESOR”, -CEO)ISR”, "NR CENRÔNRRA, NR$CENRÁOR? -— 15º NRICENRÁSR?, COc(=0)JOR*, OC(=ONRºR?, Oc(=O)SRº, - SC(=0)ORº', -P(O) OR? OR? -SC(=O0)NRºR? , arila, heteroarila, Ci .,alquila, C1. 10alquita, Ca.gcicloalquila, C1.,oalquila-C3.gcicloalquila, C3.gcicloalquila-C1-,calquila, C3.gcicloalquila-C2.,oalquenila, Cs; gcicloalquila-C>2.,oalquinila, Cioalquila-C2. 10alquenila, C1.,oalquila-C2.,oalquinila, C1-,oalquilaarila, C1.,oalquilaheteroarila, C1.
—oalquilaheterociíclila, C2.,oalquenila, C2.,0alquinila, C2.,9alquenila-C1.,oalquila, C2. 1oalquinita-C,.,calquila, Cz-10alquenilaarila, C>z-10alquenilaheteroarila, C>2 10alquenilaheteroalquila, Ca-10alquenilaheterocycloy], C2-10alquenila-C3. ecicloalquila, Ca10alquinila-C3.gcicloalquila, Ca-10alquinilaarita, C2 1oalquinilaheteroarila, C>,oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociíclila, C2.
—1oalquinila-C3.gcicloalquenila, C1.,9alcóxi C1-,oalquila, C1-,0alcóxi-C2.,oalquenila, C1. 10alcóxi-C2.,oalquinila, heterociíclila, heterociíclila -C,,oalquila, heterociclila-C2. 10alquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila-C;-,oalquila, arila-C2 ,oalquenita, arila- C2-10alquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,-,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, heteroarila-C3z.gcicloalquila, heteroalquita, heteroarila- —heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de ditas moléculas de arila ou heteroarila é insubstituida ou é substituida com um ou mais halo independentes, -OH, —Rº*, -CF3, =-OCF3, —OR?', -NR$Rº?, —-NR$ºR%*, -C(O)R”, COR”, -CEONRºR?, -C(=ONRºR*, -NO», -CN, —S(O)2R”, -
SONRR?, — -SONRYR”, —NRºCEOR?, — —NRºC(=O)JORY, —— NR? C(ZOINRER8, — NRS(O)2aR?, —— -CEsSoR”, -C(osRº, - NR? CENRNRER?, “NR CENRIOR”, -NR C(=NRSR*, -OC(=0) OR”, OC(=O)NRºR?, -OC(=O0)SR”, -SC(=0)OR”, -P(OJORNOR?, ou - —SC(=OINRºR”, e onde cada de ditas moléculas de alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou substituída com um ou mais halo, OH, -R*, -CF3, =OCF3, OR”, —O-arila, -NRºR*º, —NRºR*º —c(o)R”, —
COR”, -C(=OINR*R*, ou -C(=O)NR*R*; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -R*º, —CF3, =OCF3, -OR*, —-NR$R*º, — 10º NRÉR, -C(O)R”, COR”, -C(=O)NRºR?, -C(=ONR*R*, -NO2z, -CN, — S(O)o2aR*, -SOaNRR?, -SONRºR”, -NRC(=O)R?, -NRºC(=0)ORP, — NR CEONRAR?, —NRÍS(O)LaR?, —C(ESOR”, —cEeOo)SR”, - NR? CEENRANRPR?, -NR C(ENROR*, -NR C(eNRISR*, -OC(=0) OR”, OC(=ONRºRº, —-OC(=O)SR”, -SC(=O0JOR, —P(OJORNORY, -— SC(=OINRºR? , arila (por exemplo arila bicíclica, arila insubstituída, ou arila monocíclica substituída), heteroarila, C1-,0alquila, Ca.gcicloalquila, C1-,0alquila-C3. scicloalquila, C3zgcicloalquila -Ci,oalguila, Ca.gcicloalguila -C2.,oalquenita, Ca. gcicloalquila- C2.,oalquinila, C1.,0alquila- C2.,0alquenila, C1-10alquila- C2.,oalquinila, Cioalquilaarila (e.g.
Cooalquila-monocíclica arilar Cioalquila-substituída monocíclica arila ou Ciialquitabicicloarila),) Cioalquilaheteroarilay Cr. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,0alquinila, C2-,oalquenilta -C1.,calquila, C2. 10alquinila — -Ci.,oalguila, — Cooalquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2-,oalquenilaheterociclila, C2.,0alquenita-C3.gcicloalquila, Ca-10alquinilaarita, — Co ,oalquinilaheteroarila, — Co.,oalquinilaheteroalquilta, — C2. — 109alquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C;3 gcicloalquenila, C;1-,0alcóxi C1-,0alquila, C1- 10alcóxi-C2.,9alquenila, — Ci,oalcóxi-C2.,oalquinila, — heterocíclila, — heteroalquila, heterociclila -C1-,9alquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila- Cipalquila (por exemplo, monocícila arila-C2,0alquila, substituída monocíclica arila- C1,oalquila, ou bicicloarila-C,.,oalquila), arila-C2.,oalquenila, —arila-C>,oalquinila, arila-heterociíclila, heteroarila-C,-,oalquila, heteroarila-C,2. 10alquenila, heteroarila-C>.,calquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroarila- heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de ditas arila bicíclica ou molécula de heteroarila é insubstituída ou onde cada arila bicíclica, molécula de heteroarila ou arila monocíclica é substituída com um ou mais independentes alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, -R?*, —CF3, =OCF3, -OR*, NR$R?2, —-NR$RÉ, -C(O)R?, -COR”, -C=Oo)NRR?, -C(=OINR*R*, -NO,, CN -S(O)LAR”, -SONRºR?, —SONRºR”, -NRºC(EO)R?, — NRC(=O0)OR?, — NR C(=ONRºR?, “NRÓS(O)2aR?, —CESOR”, - C(=0)SR*', -NRº C(ENRÔNRºR?, -NR C(ENROR”, -NR C(=NR)SR”, — OC(=0)OR*, -OC(=O)NR*'R*, -OC(=0)SR*", -SC(=0)OR*, -P(0)OR OR”, ou -SC(=O)NR*'R”, e onde cada de dita alquila, cicloalquila, heterocíclila, ou heteroalquila molécula é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R*º, -CF3, -OCF3, -OR*, -O-arila,
-NR$R?, -NRÉR, -C(O)R*, -COLR, -CEOINRÉR, ou -C(=O)NRR?; Cada dos R**, Rº, e R*º são independentemente H ou C,,oalquila , onde a 15º Ci10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais substituintes arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, em que cada de ditos substituintes de arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,9alquila, —CF3, -O-arila, =-OCF3, —OC7.,calquita, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arita), =-NRºR, — —C(O)(C1i10alquila), -C(O)(C1-10alquila-arila), =C(O)(arila), —CO2-C1.,0alquila, —-CO>- Cr.10alquilaarila, -COz-arila, -C(=O)N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), -C(=O)NH( C,. 10alquita), —«C(=O)NR*ÉR, -C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( C1-109alquila), —NO2, —CN, —S(O)0-2 C1-10alquila, -S(O)1-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, -SOxN(arila), —-SO2 N(C1-10alquila)( C1-19alquila), —=SO2 NH(C1-19alquila) ou —
— SONRºR”;
Rº e RS” em -NRºR*, -C(=ONR*R*, ou -=SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NR*'R”, hidroxila, halogênio,
—oxo, arila, heteroarila, Ci.galquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio;
Cada dos R' e Rº são independentemente hidrogênio, C1.10alquila, C2. 10alquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou C3,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Ss Rº é halo, -OR”*, -SH, -NH2, -NRºR*”, — NR$Rº, -COZRº**, -CO,arila, — C(EOINRºR”, CEEOINR*R* , -NO>, —-CN, —S(O) 0-2 C1-,0alquila, -S(O) o 2arila, — SO2NR*R*, -SONRR*, Crcalquila, Caoalquenila, Ca,oalquinila; arila-C1. 10alquila, arila-C2 ,oalquenila, arila-C> ,oalquinila, heteroarila-C1.,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, onde cada dos ditos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independentes halo, ciano, nitro, — OCr-10alquila, Cr1.,0alquila, C2.,9alquenila, C2.,9alquinila, haloC1.,oalquita, haloC>. 10alquenila, haloC2,alquinila, -COOH, —C(=ONRº'Rº, —C(=O)NRÉRS , — SO2NR*R*, -SO2 NR R?, -NR RÉ, ou -NRÉ RÉ; e Rº é H, halo, -OR”, -SH, -NHo, =-NR$R, — NR$R2, -COR*, -COsarila, C(=O)INRºRP?, C(EOINR*R* , -NO>, CN, -S(0) 0-2 C1-10alquila, —S(O) 5 2arila, -SO2ANRºR*, -SONR*R?, Cricalquila, Ca0alquenila, Ca.soalquinila; arila-C1. 10alquila, arila-C>.,palquenila, arila-C2.,ocalquinila, heteroarila-C1.,oalquila, heteroarila-C2.,palquenila, heteroarila-C>.,oalquinila, onde cada dos ditos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independentes halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1.,09alquila, C2,9alquenita, C2.,0alquinila, haloC;.,0alquila, haloC>. 10alquenila, haloC2.,alquinila, -COOH, C(=OINRºR?, C(=ONRÉRE SO2NR*R*, -SO2 NR R?, -NRÍR?, ou -NRÉRE.
Em algumas concretizações, X, é C-R*. Em outras concretizações, X, é N.
A invenção também fornece um composto como definido acima, no qual o composto é de Fórmula |-A: M; SÊ.
E nx Ri Fórmula |-A ou um sal farmaceuticamente aceitável, e em que os substituíntes são como definidos acima.
Em algumas concretizações dos compostos de Fórmula I-A' ou |-A, X; é N.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula Il-
A R: o A º RR? N
NNW Ps x ' R: Fórmula I-A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde: X1 é Nou C-E e X> é N; ou Xr é NH ou CHE e pé C; R1 é H, —L-Ci-19alquita, -L-C3 .gcicloalquila, -L- C1-,0alquila -C3.gcicloalquila, - L- arila, -L-heteroarila, -L-C,i.,oalquilaarila, -L- Ci,oalquilaheteroarila, -L- C,. 10alquilaheterociclila, = -L-C> ,oalquenila, -L-C>,9alquinila, — -L-C2.,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C>2.1oalquinita-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C;3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, -L-heterociclila, cada dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais independente Rº; e L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*!)-,-S-, -S(O)-, -S(O)>-, -S(O)AN(R*!)-, ou -N(R”); kéOou; E' e E? são independentemente —(W'), -R$; jem E' ou j em E?, são independentemente O ou 1; W é O, “NR, -S(O0)o2-,-C(0)—- C(O)N(R)-, -N(RÓC(O)-, — N(R)S(O0)-, -N(R)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(RN(C(0)OR)-, -CH(RIN(C(O)R)-, “CH(RN(SO2R)-, -CH(RN(RÔ-, -CH(R)C(O)IN(RÔ-, -CH(RÔNIRÔCIO)-, — — CH(RIN(RÍS(O)-, ou -CH(RÔN(RÔS(O)2—; WA é O, NR, -S(O)o2--C(0) C(OIN(RI)-, -N(RIC(O)-, — NIRC(OIN(R-, -N(RI)S(O)--, -N(R)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÔ)-, —
CH(RÔN(C(OJR)-, -CH(RIN(SO2R)-, -CH(RIN(R-, -CH(R)C(O)N(R-, —
CH(RIN(RÔIC(O)-, -CH(RN(RS(O)-, ou -CH(RN(RIS(O) 2; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, =OCF3, =OR?, —-NR$R%º, — NRºR”, -C(O)R, COR”, -C(eO)NRºR?, -C(=ONRÉR*, -NOz, CN, — 5º S(O)aR”, -SOaNRºR?, -SOaNR*ºR”, -NRCEOR?, -NRÓC(=0)OR?, — NR C(=ONRYR?, — NRS(0)SAR?, —CESOR”, —cO)SRº, - NR C(ENRINRER?, “NR C(ENROR*, -NR C(ENRSR, -OC(=0) OR, OC(=ONRºR?, —“cOC(=O0)SR”, —SC(=0)OR, -P(OJORNOR? — SC(=O)NR*R* , arila (por exemplo, arila bicíclica, arila insubstituída, ou arila monocíclica substituída), heteroarila, C;1..calquila, Ca.gcicloalquila, C1-,0alquila-Ca. ecicloalquila, Ca.gcicloalquila -Ci.,oalquila, Ca.gcicloalquila -C2,oalquenila, Ca. ecicloalquila- C2.,9alquinila, C1.-,0alquila- Ca ,oalquenila, C1-,0alquila- C2.,oalquinita, Cioalquilaarila (por exemplo, C>2ioalquila-monocíclica arila, Croalquila- substituída monocíclica arila, ou C1.,0alquilabicicloarila), C1.,oalquilaheteroarila, C1. 1oalquilaheterocíclila, C2.,calquenila, C2.,oalquinila, Ca. ,oalquenila -C,,oalquila, Ca. 10alquinila — -Ci,oalquila, — Cooalquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, — Co. 1oalquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2-1oalquenila-C; gcicloalquila, Ca10alquinilaarila, — Co. ,oalquinilaheteroarila, C2-10alquinilaheteroalquila, — C>. 10alquinilaheterociclila, C2,calquinila-C3.gcicloalquenila, C1.,0alcóxi C1,oalquila, Cr. —1oalcóxi-Ca1oalquenila, — Ci 1oalcóxi-Ca.,oalquinila, — heterociclila, heteroalquila, heterociclila -C1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila- Cialquila (por exemplo, monocíclica arila-C>,alquila, substituída monocíclica arila- C1i-,9alquila, ou bicicloarila-—C1.,oalquila), arila-C2,oalquenila, arila-C> ,oalquinila, arila-heterocíclila, heteroarila-C,.,calguila, heteroarila-C>. —1alquenila, heteroarila-C2 ,oalquinila, heteroarila-Cz .gcicloalquila, heteroarila— heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada das ditas moléculas bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada das moléculas bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroaiquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, —arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —Rºº, —CF3, -OCF3, -ORº”', NR$R?, -NRÍÉRS, -C(O)R**, -COR**, -C(=O)INRºR2, -C(=O)NRR, -NO>, CN, —S(O)2R”, —SONRR?, —SONRºRº, -NRÍCEEO)R2, -— NRCEOOR?, “NRCEONRERS, NRÍS(O)AR?, CESORI, -
C(=O)SR*', -NRº CEENRNRER?, -NR CENRÁOR?, -NR CENRASR*, — OC(=0)OR*, -OC(=O)NR*R*, -OC(=0)SR*', -SC(=0)OR*', -P(0)OR? OR? ou -SC(=O)NR*R*, e onde cada de ditas moléculas alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais —alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroaritaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR”, —O-arila, -NRºR?, —NRºR” —C(O)R”, COR”, -C(=ONRºR”, ou —
C(=O)NRºR*; Rº e R são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —R**, —CF3, — OCF3, OR”, —NRºR?, —NRºR”, —C(O)Rº, -COR”, -C(=ONRºR?2, — CIEOINRºR*, -NO CN, —S(O)o2R”, —SONRR?, -SONRÉRS, - NRC(=O)R?, -NRC(=0)OR?, NR CEOINRERE, “NRÍS(O)AR?, - CESOR”, -C(=O)SR”, NR C(ENRINRERA ONRSCENRAORE, - NRC(ENRÓSR?, cOC(=0)JORS, cOC(=ONRºR?, —OC(=O)SRE, - 15º SC(=0)OR*, -P(O)JOR OR”, -SC(=O)NR$R??, arila, heteroarila, C10alquila, Cz.gcicloalquila, =C1.,oalquila-C;3 .gcicloalquila, Cagcicloalquila -Ci,0alquila, Ca. scicloalquila -C>,oalqguenila, Cagcicloalguila- Caoalquinila, Ciocalguila- Ca 10alquenila, C1.,calquila- C2.,0alquinila, C1,oalquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C,. 1ocalquilaheterociclila, C2 ,oalquenila, C2.,0alquinila, C2.,0alquenita -Ci-10alquila, C2. 1oalguinila —-Ciçalquila, — Ca,oalquenilaarita, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2-10alquenila-C;3 gcicloalquila, C2-10alquinila-C;3 .gcicloalquita, — Ca. ,oalquinilaarila, = C2.,oalquinilaheteroarila, Co. 1oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2.,0alquinila-C3.gcicloalquenila, Cripalcóxi —Cripalquila, — Cr.19alcóxi-Ca,oalquenila, — Cr.10alcóxi-Ca.,calquinila, —heterocíclila, heterocíclila -C,-,calquila, heterociclila-C2 ,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Ci,oalquila, arila-C2,oalquenita, arila-C2,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C;.,oalquila, heteroarila-C>.,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinila, heteroarila-C; gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de ditas moléculas arila ou heteroarila é —insubstituída ou é substituída com um ou mais independentes halo, -OH, —R**, — CF3, -OCF3, -OR*, =-NR$R?, -NRºR*, -C(O)R**, COR, -C(=O)NR$R2, — C(ZOINRR*, -NOz CN, -S(O)oaR*, —SOANRR?, cSONRÉRÉ, - NRºCEOR?, NR C(=0)OR?, "NR C(IZOINRºR*, -NRS(O)SAR2 -
CEES)OR, -C(=O)ISRº, NR? CENRÔNRIR?, NRC(ENRÁORS, — NR? CENRÁSR?, cOCc(=0)OR*, OC(=ONRR?, -OC(=O)ISR”, - SC(=0)OR?, -P(O)OROR?, ou -SC(=OINRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é s — substituída com um ou mais halo, -OH, —Rº*, —CF3, —=OCF3, -OR**, —O-arila, — NR$R?, -NRºR* —C(O)R*|, -COAR**, -C(=O)NRÉR, ou -C(=O)NRºR*,; Cada de R*, Rº, e R*º é independentemente H ou C;.,oalquila , onde a Cr. 10alquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila grupo, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, OH, — Cialquila, -CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1.-,0alquila, -NH2, — N(Cx. 10alquila)(C1,0alquita), — NH(C1,0alquila),) — NH( arila)à), =NRºR”, -C(OXC1. 10alquitla),. =C(O)(C1-,oalquila-arila),), —C(O)(arila),) =—CO2-C1-10alquila, —CO>2-C1. 10alquilaarita, —CO>z-arila, —C(=O)N(C1-10alquila)( Ci,oalquila), -C(=O)NH( Cr. 15º 19alquila), -C(=OINRÉR”, -C(=O)NH>, -OCF3, —O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( C1-109alquila), —NO>2, -CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o- 2 arila, =SOsN(arila), —=SO2 N(C,-,0alquila)( C1-,0alquila), —=SO> NH(C1.-,0alquita) ou — SO2NRºR*; Rº eRº em -NRºR”, -C(=ONR*R*, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em —adiçãoao átomo de nitrogênio; Cada de R' e Rº são independentemente hidrogênio, C1,0alquila, Ca10alquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -OR”*, —SH, NHo, -NRºR*º, — NRÍR2, -COR, -CO arila, — CEONRÓR?, C(=0) NRºR” , -NO2, -CN, —S(0) 0-2 Cr1-10alquila, -S(O) o5arila, -SO2NRºR”, -SONRR”, Cri.ialquila, Ca-10alquenila, Co0alquinita; ou Rº is arila-C;-,calquila, arila-C2,oalquenila, arila-C>.,oalquinila, heteroarila-C;.,oalquila,
heteroarila-C,.,oalquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independentes halo, ciano, nitro, -OC7-,oalquila, Cri1oalquila, Co ,oalquenila, C>,oalquinila, haloC,.,oalquila, haloC>,oalquenila, haloC>.,oalquinila, =COOH, -C(=O)NRºR*, -C(=0) NRºR*” , -SONR*ºR”, — — SOZNRIRY, -NRºRC, ou — NRºR”*. Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula Ill: M, E? x Rº k, Fórmula Ill ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde: X: é Nou C-E' e X> é N; ou X; é NH ou CH-E'e Xp é C; R1 é —H, —L-C+1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L-C1-,09alquila -C3 gcicloalquila, - L- arila, -L-heteroarila, -L-C, ,oalquilaarila, -L- Ci oalquilaheteroarila, -L- C,. 10alquilaheterociíclila, = -L-C2 ,oalquenila, —-L-C2.,oalquinila, — -L-C2 ,oalquenila-Cz. gcicloalquila, -L-C>2.,oalquinila-C;3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-Cz3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?: L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*º)-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R*)-, ou -N(R**)-; M; é benzoxazolil substituída com -(W), —R?; ké Olou; E' e E? são independentemente —(W'), -R$; jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 1; W' é O, NR, -S(O)6.2—--C(O), -C(OIN(R)-, -N(RNC(O)-, — N(RÍS(O)-, -N(RS(0)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÔ)-, -CH(RÔN(C(O)R)-, “CH(RN(SO2R)-, -CH(RIN(RÔ-, -CH(R)C(OINIRd-, -CH(RIN(RÔCIO)-, — CHIRÔN(RÓS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2; W" é O, NR, -S(O)a.2, -C(O)-, -C(O)IN(R)-, —-N(RÓC(O)-, - N(RC(OIN(R-, -N(RS(0)-, -N(R)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RÔN(C(O)OR)-, —
CHIRIN(C(O)R-, -CH(RN(SO2R)-, -CH(RINIRÔ)-, -—CH(R)C(O)N(IR-, —
CHIRIN(RICIO)-, -CH(RINIRS(O)-, ou -CH(RN(RS(0) 2; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, —R?*, —CF3, -OCF3, —“OR**, -NRºR*, — NRÉR*, -C(O)R*, -COR*”, -C(EOINRÍR?, -CEO)NR*ÉR*, -NO2z, CN, — 5º S(O)oR”, -SOaNRºR?, -SOANR*R”, -NRC(=O)R?, -NRºC(=0)ORY, — NRºCEONRAR?, —NRÍS(O)LAR?, —cCESOR*!, —CcEeOoSRº, - NR C(ENRNRR?, -NR C(ENROR*, -NR C(ENRISR?, -OC(=0) OR”, OC(=O)NRºR?, —cOC(=O)SR”, -SC(=0)OR”, —P(OJORNOR?, -— SC(=ONR*R* , arila (por exemplo, bicíclica arila, insubstituída arila, ou substituída monocíclica arila), heteroarila, Ci ,oalquila, Ca.gcicloalguila, Cr. 10alquila-C3 gcicloalquila, — Ca.gcicloalguila — -Ci.,oalquila, — Cagcicloalguila -C>. 10alquenila, C3.gcicloalquila- C2.,0alquinila, C1-,0alquila- C2.,oalquenila, C1.,0alquila- Ca.10alquinila, C1,0alquilaarita (por exemplo, Ca,oalquita-monocíclica arila, C;. 10alquila-substituída — monocíclica —arila, ou Ciioalquilabicicloarila),) Cr. 15º 1oalquilaheteroarila, C1,oalquilaheterociíclila, C2,oalquenila, Ca.,oalquinila, C>. 10alquenila -C;i.,oalquila, “Ca,oalquinila -Cioalguila, Ca,oalquenilaarita, Co. 10alquenilaheteroarila, C2.,oalquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterocycleyl, C2. 10alquenila-C;3.gcicloalquila, — Ca,oalquinilaarila, — Ca.,oalquinilaheteroarita, — Co. 10alquinilaheteroalquila, C2,calquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, Cialcóxi Cialquita — Ciicalcóxi-Ca.,oalquenila, — Ci10alcóxi-Ca,oalquinila, heterociclila, heteroalquila, heterociclila -C;1,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclita-C2.,palquinila, arila- C1.,0alquila (por exemplo, monocíclica arila-C2. 10alquila, substituída monocíclica arila- C1.,oalquila, ou bicicloarila—C.,0alquila), arila-C> ,oalquenila, arila-C2 ,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C1.,calquila, —heteroarila-C>,oalquenila, heteroarila-C2 ,calquinila, heteroarila-C;3 gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de ditas moléculas bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é insubstituída, ou onde cada de ditas moléculas bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alguinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R*”, =-CF3, -OCF3, -OR?*, =-NR$Rº, -NRºR%º, — CIOIR*, -COR*, -C(=O)NRR?, -C(=ONRÉR, -NO2, -CN, -S(O)J aRº*, — SONRºR?, — -SONRºRº, “NRUCEORY, — -NRºCEOJORE —-—
NR CEEOINRRS, — ONRÍS(O)LAR?, —— -C(ESjoR”, É -C(eEOISRM, -— NR C(ENRINRR?, "NR CENROR?, -NR CENRÁSR*, -OC(=0)OR*, OC(=O)NRºR?, -OC(=O0)SRº, -SC(=0)OR, —P(OJORTOR?, ou -— SC(=O)NR*R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquita, heterociclila, ou heteroalguila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicioalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —=R**, =CF3, =-OCF3, =OR**, —O-arila, —
NR$R?, —-NRÉR —C(O)R*', -CO2aR”, -C(=O)NRºYR*, ou -C(=O)NRºR*?: R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº*, —CF;3, — OCF3, “OR”, —NRºR?, —NRºRº”, —C(O)R*, COR”, -CE=oNRÍR?, — C(=OINR*ºR*, -NO, CN, —S(O)2R, —SOANRR?, -SONRÉRÉ, - NRÓC(=O)R?, -NRºC(=O)OR?, NR CEONRAR?, “NRÍS(0)SaR?, — C(=S)OR*, -C(=O)SR”, NR CENRÔNRER?, NRSCENRAOR?, -— NR C(ENRÔSR?, COC(=0)OR*, COC(=ONRºR?, —OC(=O)SRº, - 15º SC(=O)OR*", -P(O)OR? OR? -SC(=O)NRºR* , arila, heteroarila, Cr.,calquila, Ca.gcicloalquita, C1.,0alquila-C3.gcicloalquila, Cagcicloalquila -Ci,oalquita, Ca. scicloalquila -C2 ,oalquenila, Czgcicloalquila- Ca,oalquinila, Ciioalquila- C>2 10âalquenila, C1.,0alquila- C2,oalquinila, C1-,oalquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,calquenila, C2-,0alquinila, Ca.,oalquenila -C;1-,0alquita, C2. —10alquinila -Cipalguila — Co oalquenilaarita, — Co,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3 gcicloalquila, Ca-10alquinila-C3 gcicloalquila, — Cr. ,oalquinilaarila, — Co ,oalquinilaheteroarila, = C>. 10alquinilaheteroalquila, C2 ,oalquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, Cricalcóxi —Ciioalquila, — Ciipalcóxi-Ca,oalquenila, — Cr.10alcóxi-Ca ,oalquinila, —heterocíclila, heterociíclila -C.,calquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Ci,oalquila, arila-C>.,oalquenila, arila-C2.,0alquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é —insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, -OR**, -NR?R*, —-NR$R”, -C(O)Rº, -COR”, -C(=O)NRÍRZ, — C(EOINRºR”, -NOz CN, —S(O)SaR, —SONRR? -SONRÉRE, - NR?C(=O)R?, NR CEOOR?, -NRCEONRAR?, -NRS(0)AR?, -
CESOR”, -C(=O)ISRº, “NR CEENRNRIRA, INR CENRIOR?, — NR C(ENRSR?, —cOC(=0)JORY, cOC(=OINRRº, -Oc(=O)SRº, - SC(=0)OR*, —P(O)JOR? OR”, ou -SC(=O)NRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é s — substituída com um ou mais halo, -OH, —R**, —CF3, =OCF3, =OR**, —O-arila, — NR? R?, -NRºR* <C(O)R*', -COR”, -C(EO)INRÉR, ou -C(=O)NRR*?; Cada de R*', Rº, e Rºº é independentemente H ou C,.,oalquila , onde a C,. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,09alquila, —CF3, -O-arila, =OCF3, =OC.-,0alquila, -NHa, — N(C1-10alquila)(C1-10alquita), — NH(C1.10alquila), — NH( arila), -NRÉR, -C(OX(C1. 10alquita), =<C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila),) —CO2-C-,10alquila, —CO2-C,. 10alquilaarita, —CO>-arila, -C(=O)N(C1-,calquila)( Ci1-,0alquila), —C(=O)NH( Cr. 15º 1oalquila), -C(=O)NR*R”, C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1.-,0alquila), -O-arila, -N(arila)( Cr-10alquila), —NO>, -CN, -S(O)a.2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, -SOsN(arila), —-SO2 N(C1-10alquila)( C1-,0alquita), —-SO2 NH(C1-10alquila) ou — SO2NR*R*; Rº eRº em -NRºR”, -C(=OINRºR%, ou -SOWNR*R*, são tomados — juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR%, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em — adição ao átomo de nitrogênio; Cada de R” e Rº é independentemente hidrogênio, C1.10alquila, C2.,9alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou Ca,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituíido ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -OR*?, -SH, -NHo, -NRºR*, — NRÍR2, -COR, -CO,xarila, — CEO)NRÓR?, CEONR*R* , -NO2, -CN, -S(0) 0-2 Cr-10alquila, -S(O) 5 2arila, — SO2NRºR*, -SONRR*?, Cri6alquila, Ca,9alquenita, Ca1oalquinila; arila-Cr. 10alquila, — arila-Cz,oalquenila, — arila-C>,oalquinila, — heteroarila-C,.,oalquila,
heteroarila-C7.,palquenita, heteroarila-C2.,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1-,0alquila, Ca-,oalquenila, C2.,0alquinila, haloC1-,calguila, haloC2. —1calquenita, haloC2,ocalquinila, =COOH, -C(=O)NRºRº?, —C(=ONRºRº , — SO2NR*R*, -SO2 NR R*, -NR$R*º, ou -NRºR*; e Rº é H, halo, -OR**, —SH, -NH2, =-NRºR*, — NR$R*, =-COLR**, —CO,arila, —C(=O)NRR*, C(=O)NR*R*, -NO2, —CN, —S(O) 0-2 C1-,0alquila, -S(O) o-2arila, —SO2NR*R*, -“SOaNR*R*?, Cr.i0alquila, Ca ,oalquenila, C>.,0alquinila; arila-C1. 1oalquila, — arila-Cz,calguenila, — arila-Ca ,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C>.,calquenila, heteroarila-C2.,calquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1.,0alquila, C2.,0alquenila, Ca.19alquinila, haloC,.,oalquila, haloC2. 15º 1oalquenila, haloC2,oalquinila, -COOH, —C(=O)NRR?, -C(=ONRºRº , — SO2NR*R*”, -SO2 NR R?, -NR$R?, ou -NRÁR, Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula IV- A-1: one
RR RP K W
RR Fórmula IV-A-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde: X1 é Nou C-E e X> é N; ou X1 é NH ou CH-E' e X, é C;R, é -H, —L-C1. 10âlquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Cioalquila -Cagcicloalquila, -L- arila, -- " heteroarila, -L-C1-10alquilaarila, -L- Ci-oalquilaheteroarila, -L- C1- 1o0alquilaheterociclila, —-L-C2,nalquenila, —-L-C>10alquinila, -L-Ca.,oalquenila-C3. scicloalquila, -L-C>2.,0alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterocíclila, -L- heteroalquila-Cz3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente
RL é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*)--S-, -S(O)-, -S(O)>, - S(O)AN(R*)-, ou -N(R*))-;E e E? são independentemente -(W"), -R$;j em E' ou j em E, é independentemente O ou 1;W' é —O-, -NR'-, -S(O)a.2—,-C(0)—,- C(OINIR')-, N(RÍC(O)-, N(RIS(O), N(RIS(O0), —C(O)O, - ; CHIRÔN(C(0)OR?)-, -CH(R NICIO)R-, <CH(RIN(SO2R)-, -CH(RIN(RY-, — CH(R)C(OIN(R)-, — -CH(RIN(RICIO)-, — —CH(RIN(RÔS(O)-, — ou - CHIRIN(RÓS(O)-W? é O, NR, -S(O)oa,-C(O)—-C(OIN(IR), - NIRÚC(O)-, N(RNCIOINIR?)-, N(RÍS(0)-, N(RI)S(O)-, -C(0)O-, - CH(R'N(C(O)OR?)-, -CH(RÔNCC(O)R-, -CH(RIN(SO2R)-, -CH(RINIRÔ-, — " CH(RCIOIN(R-, — -CH(RÔNIRÔC(O)-, — -CH(RINIRÔS(O)-, ou -
CHIRN(RÓS(O)2—k é O ou 1; R?, Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, =OH, —Rº', — CF3, -OCF3, -OR*, -NR$Rº, -NR$R, -C(O)R', -CO2R”*, -C(=O)NRÍR2, — C(=ZOINR*R*, -NO2z CN, -S(O)2aR*, -SONRRE cSONRÉRS, - 15º NR$C(EOIR?, -NRC(=EO)JOR?, NR C(=OINRºRE, JNR$ÍS(O)LAR2 — CESOR”, -CEOISR”, “NR CENRÔNRER?A CNRSCENRBORS — NR CEENR?ISR*, —OC(=0)JOR*, OC(=OINRºR?, COc(=O)SRI, - SC(=0)OR?*!, -P(O)OR?OR”, -SC(=O)NRºRº , arila (por exemplo, bicíclica arila, insubstituída arila, ou substituída monocíclica arila), heteroarila, C1.,0alquila, —Csscicloalquila, Criioalquila-Ca.gcicloalquila, Ca gcicloalquila -Ci-10alquila, Ca. scicloalquila -C2,oalquenila, Ca.gcicloalquila- C>.,oalquinita, Cr0alquila- C2. 1oalquenila, C1-,oalquila- C2,oalquinila, C1,oalquilaarila (por exemplo, C>2.,oalquila- monocíclica —arila, —Cioalquila-substituida — monocíclica arilar ou Cr 1oalquilabicicloarila), C1.,palquilaheteroarila, C1.,oalquilaheterociclila, C2.10alquenila, —Crroalquinila, C>,oalquenita -Cicalquila, Cooalquinita -C1-0alquila, Ca 10alquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, C21o0alquenilaheteroalquila, — C2. 1oalquenilaheterocíclila, = C2,oalquenita-C3 scicloalquila, Cz-10alquinilaarila, — C>. 10alquinilaheteroarila, C2-10alquinilaheteroalquila, C2-10alquinilaheterociíclila, Ca. 10alquinila-C3 gcicloalquenila, C1.,0alcóxi C1-10alquila, C1.,0alcóxi-Ca.,oalquenila, C1. —10alcóxi-Ca.,oalquinila, heterocíclila, heteroalquila, heterociclila -C1-10alquila, heterociclila-C2 ,oalquenila, heterociclila-C>.,calquinila, arila- Ciocalquila (por exemplo, monocíclica arila-C>.,calquila, substituída monocíclica arila- Cioalquila, ou bicicloarila—C,,calquila), arila-C>.,oalquenila, arila-C> ,oalquinila, —arila-
heterocíclila, heteroarila-C,.,.oalquila, heteroarila-C>,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinita, heteroarila-C;3 gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila— heterociclila, onde cada de ditas moléculas arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinilaa cicloalquilar heterocicloalquila, arila,y arilaalquilay heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, —“OR**, —-NR$ºRº?, -NR$ºRC, — C(O)R*!, -COaR*, -C=O)NRR?, -CEONR*R*, -NO2, -CN, -S(O)a.2R”*, — SOANRºR?, — -SONRºR%”, —NRºCEOR?, —-NRºC(EOORY, —-— NR C(ZONRR?, —NRÍS(O)LAR?, —-CESOR, -—CcEeosSRº, - 10º NRÍC(ENRÔNROR?, -NR? C(ENRIOR*, -NRC(ENRISR, =OC(=0) OR, OC(=ONRR?, —-OC(=O)SR*, -SC(=0)ORº, -P(OJORNOR?, ou - SC(=O)NR*'R*, e onde cada de ditas moléculas alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R*”, —-CF3, =OCF3, -OR*', —O-arila, — NR$R?, -NRÍR” —C(O)R, -COR, -C(=O)NR*ÉR, ou -C(=O)NRÍR?2: Cada de R**, Rº, e R*º é independentemente H ou C;.,0alquila , onde a C. 10alquila é insubstituída ou é substituida com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, —heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — Cr.,6alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, —=OC1-,0alquila, -NH>, — N(C1-10alquila)(C1.19alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), -NRºR*, -C(OXC1. 10alquila), —C(O)(C1-10alquila-arila),) —C(O)(arila), —CO2-C1.10alquila, —CO2-C1. 1oalquilaarila, —COz-arila, —C(=O)N(C1-1calquila)( C1.,0alquila), -C(=O)NH( Cr.
25º 10alquila), -=C(=O)INR*R*, -C(=O)NH>, -OCF3, —O(C1.10alquila), -O-arila, —=N(arila)( Cri0alquila), —NO2, —CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 Cioalquitaarila, -S(O)o- 2 arila, =-SO2zN(arila), —=SO2z N(C1-,oalquila)( C1-,0alquila), —=SO, NH(C1-10alquila) ou — SO2NR*ºR*; Rº eRº em -NRºR”, -C=ONR*R*, ou -SONR*R*, são tomados — juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíficado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, C1-10alquila, C2.,0alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e
Rº é halo, -ORº*, —SH, -NHa, =-NR*R*, — NR Rº, -CO2R”, —CO>arila, — CEEONRR?, CEEO)NRºR, -NO>, —CN, —S(O) 0-2 C1-10alquila, -S(O) o-2arila, — SO2NR*R*”, -SONRºR?, Ciicalquila, Ca.10alquenila, Ca10alquinila; arila-C;. 10alquila, — arila-C2> ,oalquenila, arila-C>.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, —heteroarila-C7,palquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1-,0alquila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, haloC1-,oalquila, haloC>2. 10alquenila, haloC>..calquinila, —=COOH, —C(=ONRºR”?, -C(=ONRºRº , - 10º SOANRºR”, -SO2 NR R?, -NRR*?, ou -NRºR*; e Rº é H, halo, -OR*, -SH, -NH2, =-NR*R”, — NR? Rº, -CO2R*, -CO,arila, C(=OINR*R*, C(=OINR*R , -NO>2, -CN, —S(0) 0-2 C1-10alquila, —=S(O) o2arila, -SO2NR*R*, -SONRR*º, Ci ocalquila, Ca.,0alquenita, Coalquinila; arila-C. 10alquila, — arila-Cz,oalguenila, — arila-C>.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, 15º heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C>,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1.,0alquila, Cz-,oalquenila, C2,oalquinila, haloC;-,oalquila, haloC>. 10alquenila, haloC2,calquinila, -COOH, —C(=O)NRºR*?, -C(=O)NRºRº , — — SO2aNR*R*, -SO2 NRºR*?, -NRR?, ou -NRÉRÉ, Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula IV-A ou Fórmula IV-B: o o e" R$ R2 XY N ST se x x RÃ DO N Rs À O JOX " O Ox ASAS AS 1 Yv À R1 R, Fórmula IV-A Fórmula IV-B; ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde: X, é N ou C-E', Xç é N, Xgé C, e X é CRº ou N; ou X: é N ou C-E', X2 é C, Xg é N, e Xa é CR ou N;
R1: é -H, —L-C1.-,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L-C1-,0alquila -C3 gcicloalquila, - L- arila, -L-heteroarila, -L-C,.,oalquilaarila, -L- Ci,palquilaheteroarila, -L- C1. 1oalquilaheterociíclila, = -L-C2.,oalquenila, —-L-C2.,0alquinila, — -L-C2 1oalquenila-C3. ecicloalquila, -L-C2-,0alquinila-C3.8cicloalquila, -L-heteroalquila, -L-
—heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R*;
L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*))--S-, -S(O)-, -S(O)>, -
S(O)aN(R*!)-, ou -N(R?))-; ké O ou1;
E' e E? são independentemente —(W'); -R;
jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 1;
W' é O, NR, -S(O)i2-,-C(O)--C(O)IN(RI)-, -N(RÍ)C(IO)-, — N(RS(O)-,-N(R)S(O)2-, —C(0)O-, —CH(R'N(C(O)ORº)-, “CH(RN(C(O)R)-,
15º =CH(RIN(SO2R)-, -CH(RIN(RÔ-, -CH(RC(ONIRÔ-, -CH(RINIRÔCIO)-, — CHIRN(RIS(O)-, ou -CH(RÔN(RÔIS(O)2—;
W" é Or, NR, -S(O)32,-C(O)— -C(OIN(RI)-, -N(RÍ)C(O)—, — N(R)C(O)N(R-,-N(R)S(0)--, —=N(R)S(O0)2-,-C(0)O--, -CH(RN(C(O0)OR)-, — CHI(RINC(CIO)R)-, -CH(RN(SOR), -CH(RIN(RÔ-, -CH(R)C(OINIR-, —
CH(RIN(RÍC(O)-, -CH(RIN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O) 2;
R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, =OH, —Rº*, —CF3, — OCF3, -OR”, —NRºR?, —NR*R”, -C(O)R, COR”, -C(=ONRºR?, — CEONRÁR”, -NOz CN, -S(O)aR”, -SONRR?, -SONRÉRS, - NRºC(=O)RY, -NRC(=0)OR?, "NR CEEONRER?, “NRÍS(O)LAR?, —
CESOR”, -C(=O)ISR”, NR? CEENRANRÍAR?, NRSCEENRBORE, — NR? CENROSR”?, cOC(=0)OR*, cOC(=ONRÍR?, Oc(=0)SRº, - SC(=0)OR*?, -P(0) OR? OR”, -SC(=O)NRÍR?? , arila, heteroarila, C10alquila, Cagcicloalquila, C1-,0alquila-C3.gcicloalquila, Cagcicloalquila -Ci,oalquila, Ca. scicloalquila -C2 ,oalguenita, Cagcicloalguila- Ca1oalquinila, Ci0alquita- C2
—10alquenila, Ci.,oalquila- C2.,oalquinila, C1.,oalquilaarila, C1,oalquilaheteroarila, C,. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, Ca-,0alquenila -C1.,0alquila, Ca. 10alquinila — -Ci,oalguila, — Co,oalquenitlaarila, — Co. ,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2-,oalquenila-C3.gcicloalquila,
C2-10alquinita-C3.gcicloalguila, — Ca-,oalquinilaarita, — Co..oalquinilaheteroarila, = C>2. 10alquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2.,9alquinila-C3.gcicloalquenila, Ci10alcóxi —“Croalguila, — Cipalcóxi-Ca ,oalquenila, — Ci ,oalcóxi-Ca ,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C;.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. —1calquinila, arila- Cicalquila, arila-C>,oalquenila, arila-C>.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C2,oalquenila, heteroarila-C2. 10alquinila, heteroarila-C; gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —-Rº, - CF3, -OCF3, -OR”, -NR$R?, -NRºR*, -C(O)R!, -CO2R, -C(=O)NR$R2, — CEONRÁR*, -NO, CN, -S(O)aR, —SONRR?, -SONRÁRS, - NRºCEOR?, NR CEOJOR?, NR C(ZOINRºR?, "NR$S(O)LAR?, — CESOR”, -CEOISR”, -NRCENRÔNRER? ONRSC(ENRBORE — NR CENRÁSR?, COC(=0)OR%, cOC(=ONRºR?, Oci=Oo)sRº, - 15º SC(=0)OR*, -P(O)JOROR?, ou -SC(=ONRRº, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, —
NR$R?, -NRÉR* —C(O)R?', -COR*, -C(=O)NRÉR, ou -C(=O)NR$R2: R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —CF3, =OCF;3, -OR**, -NR$R2, — NRºR”, -C(O)IR”, -COLR, -C(=ONRR?2, -C(=OINRÉR, -NO>, —CN, — S(O)o2R*”, -“SOANRR?, -SONRÉR*, -NRÍC(I=OR2, "NR C(=0)ORZ, — NRPC(EONRAR?, — NRS(O)2aR? ——CESOR, -CEOSRº, - NR C(ENRINRR?, -NR C(ENRIOR*, -NRC(ENRZÍSRE, -OC(=0)ORE, OC(=ONRºRº%, —“COC(=O0)SR, -SC(=O)JOR”, -P(ONORORE SC(=OINRºRY, arila (por exemplo, bicíclica arila, insubstituída arila, ou substituída monocíclica arila), heteroarila, C;.oalquila, Ca.gcicloalquila, C1. 10alquila-C3.gcicloalquila, — Ca gcicloalquila —-Ci.,oalquila, Csa.gcicloalquila —-C>. 10alquenila, C3.gcicloalquila- C2.,palquinila, C1.,0alquita- C2.,calquenila, Ci-10alquila- Cz-10alquinila, C1.,calquilaarilta (por exemplo, C2-10alquila-monocíclica arila, Cx. —oalquila-substituída — monocíclica —arila, ou Ci-0alquilabicicloarila), — Cr. 10alquilaheteroarila, C1.,oalquilaheterociíclila, C>,oalquenila, Co10alquinila, C2. 1o0alquenila -Cr.,9alquila, Co,oalquinila -C1,oalquila, C210alquenilaarila, C2. 1oalquenilaheteroarila, C>.,oalquenilaheteroalquila, C2-10alquenilaheterociclila, C>.
10alquenila-C;3 gcicloalquila, — Ca10alquinilaarila, — Cooalquinilaheteroarila, — C>. 1oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2-,oalquinila-C;3.gcicloalquenila, Ci0alcóxi —Cipalquila, — Cioalcóxi-Ca,oalquenita, — Ci,oalcóxi-C>.,oalquinila, heterociclila, heteroalquila, heterociíclila -C,.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, —heterociclila-C7,palquinila, arila- C1-,.alquila (por exemplo, monocíclica arila-C2. 10alquila, substituída monocíclica arila- C1.-,0alquila, ou bicicloarila—C,.-,oalquila), arila-C>.,calquenila, arila-C2.,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,-,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C>.,calquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicícliica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com uma ou mais independente — alguila, — heteroalquila, —alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, — Rº, —CF3, -OCF3, -OR””, —-NRºRº, -NRºR*, -C(OIRº, -COR”, -
15º C(EONRÍR?, -C(=ONR*ºR”, -NO» CN, -S(O)o2R, -SONRR2, — SOANR*Rº, “NRºC(EORY, NRÍC(ZO)JOR?, NRSCEONRERE, — NR S(0)o2R?, —C(=eSjOR, —CEEOISR”, NRSCENRÔNREREA NR CENROR*, NR CENRÁSR?, -OC(=0)OR*, -OC(=OINRºR2, — OC(=O0)SR*, -SC(=0)OR*', -P(0) ORG OR, ou -SC(=O)NRº'R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR”', —O-arila, -NRºRº, —=NR$Rº <C(o)Rº, - COR”, -C(=ONR*R”, ou -C(=O)NR$R?;
Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº$*, —CF3, =OCF3, =-ORº*, -NRÍR2, - NRºR”, -C(O)IR?*, -COR”, -C(=O)INRÍR?, -C(=ONRÉR”, -NOs, CN, - S(O)SaR**, -SOaNRR?, -SOaNRºR*, -NRÍC(=EO)R?, -NRÓC(=0)ORZ, - NR CEONRAR%, —“NRS(O)LAR? ——CESOR, -CEOoSRº, - NR CEENRNRR?, -NR C(ENRIOR*, -NRC(ENRÔSRE, -OC(=0) OR,
OCEEONRR?, -OC(=O)SR”, -SC(=0)OR*, -P(OJOROR ou — -— SC(=O)NRºR*;
Cada de R, R?, eRº é independentemente H ou C,.,calquila , onde a C,. 10alquila é insubstituíida ou é substituida com um ou mais grupo arila,
heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,0alquila, —-CF3, -O-arila, =OCF3, =-OC 7-,0alquila, -NH2, — N(Cioalquila)(C1-10alquita), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), -NRYR*, —C(O)(C1. —10alquilaày),) —C(O)(Cr-10alquila-arila), —C(O)(arila),) —CO2-C1.-,0alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —COz-arila, —C(=O)N(C1-.10alquila)( C1-,0alquila), -C(=O)NH( C1. 10alquita), <C(=O)NR*R*, -—C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, -N(arita)( Ci-10alquila), —NO,, -CN, -S(O)o-2 C1-10alquila, —-S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, -=SOxN(arila), —=SO> N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), =SO> NH(C1-,oalquita) ou — 10º SONRºR*,;
Rº eRº em -NR*ºR”, -C(=ONR*R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRº'R*?, hidroxila, halogênio, oxo,
arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio;
Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci,oalquila, Ca. 10alquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou C3,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -“OR”, —SH, -NHo, -NRºR%, — NR$R?, -CO2R*, -COzarila, -C(=O)NR?'R*, CEEOINR*R* , -NO2, -CN, —S(O) 02 Cricalquila, -S(O) o-parila, -SONRÉR”, -SONRR?, Cricalquila, Ca. 10alquenila, C2.,calquinila; arila-C1.,oalquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila,
—heteroarila-C, ,calquila, heteroarila-C2.,calquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC1.,calquila, C1,oalguila, Ca,oalguenila, C2,0alquinila, haloC,. 10alquita, haloC2.,oalquenila, haloC2.,0alquinila, -COOH, -C(=O)NR$R?, -C(=O)
NRÁRÔ, -SONRÁR, -SO2 NR R?, -NRR?, ou -NRR; e Rº é H, halo, — OR”, —SH, -NH2, —-NRºRº, — NRIR?, -CORÓ, -CO,arila, -C(=O)NR$R?, CEONRÁR* , -NO2, -CN, -S(O) 9-2 C1-10alquila, -S(O) o-2arita, -SONRÉR, — SO2NR*R”, Ciiocalquila, Ca.10alquenila, C>10alquinila; arila-C1i0alquila, arila-Co.
10alquenila, arila-C>,oalquinila, heteroarila-C1.,oalquila, heteroarila-C2.,calquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, —-OC,.,oalquila, C1-,oalquila, C2. —ocalquenila, C>,palquinila, haloC,-,oalquila, haloC>.,oalquenila, haloC>.,oalquinila, — COOH, -C(=ONRºR?, -C(=0) NRºRº , -SONRºR”, -SO, NRºR?, - NRR*?, ou -NRºYRº Em uma concretização dos compostos da invenção, X, é CRº?. Em outra concretização, X,éN. Em algumas — concretizações — dos compostos da invenção, Eº é -H. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, X x é Ne Xcç é N. Em outras concretizações dos compostos da invenção, X, é CE! e Xc é Nº Em uma concretização dos compostos da invenção, X é NHe Xp é C. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, R3; e R32 são —-H. Em algumas concretizações dos compostos de Fórmula 1'--A', 1-A, 1-B, Ill (incluindo III-A e III-B) , C, ou C", M, é uma molécula benzoxazolil substituida na posição-2 com —(W2)-Rz Em algumas concretizações, M, é tanto uma molécula 5- benzoxazolil ou uma 6- benzoxazolil, opcionalmente substituída com —(W2)k-R2. Em algumas concretizações, M, é tanto uma molécula 5- benzoxazolil ou uma 6- benzoxazolil, opcionalmente substituída na posição-2 com —(W2)k-R2 .Em algumas concretizações dos compostos da invenção, M, é uma molécula tendo uma das seguintes ec” E ne * RE & ' R$ pgto ú E
PM XY estruturas: ; & - ; Rs ; —R2 o Vk o s ;
R Re “mex PN =" OR R =N o RE . E o A º mm 2 MM ; à. S , OU ss É . Em algumas concretizações dos compostos da invenção, -(W5)k- é — NR, N(RNC(O)-, N(RI)CIOIN(IRI-, ou -N(RIS(0)— Em outras concretizações dos compostos da invenção, WI. — é -NH-. Em outras — concretizações dos compostos da invenção, (WI — é (CH)—. Em ainda outra concretização dos compostos da invenção, -(W?), — é -NHC(O)-. Em ainda outra concretização dos compostos da invenção, -(Wº), — é —N(R)C(O)N(RÔ)-. Em uma adicional concretização dos compostos da invenção, -(W%), — é — NHS(O)2-.
Em algumas concretizações dos compostos da invenção, R, é —L-C1. 10alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C,1 ,oalquilaheterociclila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?, onde R? é hidrogênio, -OH, -OR*', -C(O)R**, -C(=OINRÓRº, -C(=O)NR*R, arila, heteroarila, Ci.,0alquila, Ca.gcicloalquila, ou heterocíclila, onde cada de dita molécula arila, heteroarila, alguila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila ou -OH. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, R, é insubstituído ou é substituído com Ci-,calquila ou cicloCz3.,oalquila.
Em algumas concretizações dos compostos da invenção, Rº é -H. Em —outras concretizações dos compostos da invenção, Ré alquila. Em ainda outras concretizações dos compostos da invenção, Rº é metila: Em outras concretizações dos compostos da invenção, Rº é isopropila. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, Rº é cicloalquila. Em outras concretizações dos compostos da invenção, Ré ciclopropila.
Em algumas concretizações dos compostos da invenção, E? é -H; Xr e X» são N; R1 é —L-C1.,oalquila, -L-C;3 gcicloalquila, -L- C1,oalquilaheterociclila, ou -L- heterocíclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R*; Rº é hidrogênio, -OH, OR”, —-NRºRº?, — -c(o)Rº, -— CEONRR?, -CE=ONR*R”, arila, heteroarila, Cialquila, Cr19alquila, Ca.
gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alqguenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =-OH, —R**, =CF3, =OCF3, -OR””, -NR$R?, — NRºR, -C(O)R*, -CO2R”, -C(=ONRºR?, -C(=O)NR*R”, -NOz, -CN, — S(O)o-2R?, —SOANRºR?, -SONR*R*, -NRC(=O)R?, -NRC(=0)OR?, — NRC(EONRºR?, — NRS(O)L2R?, =. -CEESOR”, -C(OSRº, -— NR? C(ENRÔNRºR?, -NR C(ENRIOR*, -NR CENRSR*, -OC(=0)OR*, OC(=O)NRºR*, cOC(=O0)SRº, —SC(=0)OR, -P(OJORNORP, ou — SC(=O)INR*R?* e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arilay arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R?*, -CF3, —-OCF3, -OR*', -O-arila, -NRºRº, — NR$R* —C(O)R*?, -COR”, -C(=EONRÉR, ou -C(=O)NRR?:; e onde -MW- 15º é NR, -N(R()C(O)— ou -N(R)S(0)2-. . Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula: NH: OX f NH, 1
SS Ri onde X, é Nou C-E' e Xx é N; R1 é —L-C1.,9alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L-C1.,oalquilaheterociclila, ou -L- —heterocíclla, cada das quais é insubstituída ou substituída por um ou mais substituintes independente R?; e R? é hidrogênio, -OH, -ORº, —-NR$Rº, -C(O)Rº, -C(=O)NRÍR?, — CEO)NR*R”, arila, heteroarila, Cr.,0alquila, C3.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída 253 com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquita, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, OH, —R**, —CF3, -OCF3, -“OR**, -NRºRº2, -NRÉR*, -C(O)R?, -COLRº, “C(EONRºR?, -C(=OINRºR”, -NOz, CN, -S(O)o2R”, -SONRÍRE2, —
SOaNRºR”, -NRºC(=O)RY, cNRC(=O)ORY, —NRºC(ZEONRºR?, — NR S(0)L2aR?, —C(=SJOR, —C(=OISR, —NRSC(ENRANRERA, — NR C(ENRIOR?, "NR C(ENRBSR?, -OC(=0)JOR*, -OC(=O)NRºR?, — OC(=0)SR*, -SC(=0)OR?*', -P(0)OR? OR”, ou -SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalguila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alguenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, —-OCF3, —-OR*', —O-arila, =-NRR?, -NRÉR ZC(O)R, — COR”, -C(=O)INR*YR, ou -C(=O)NR$ºR*?, Em uma concretização, o composto é: NH?
PA N NH? N (OO É
N À « Rk ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde R, é —Ci,oalquila, -C3. scicloalquila, ou —C1.,oalquilaheterociclila. Por exemplo, R; é isopropila. A invenção ainda fornece um composto de Fórmula: R2 > o AUS R$ Rº N N7
N N ÁOIZ* BÍSNOOIXR
V Ri ou um sal farmaceuticamente aceitável, onde: X1 é Nou C-E' e Xc é N; ou Xy é NH ou CHE? e Xp é C; R1 é hidrogênio, —L-C;.,oalquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- Ci,oalquila -Ca. ecicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,.,oalquilaarila, -L- Ci-10alquilaheteroarila, -L- Cr0alquilaheterociclila, -L-C>.,9alquenila, -L-C> ,oalquinila, -L-C2.,0alquenila-C3. scicloalquila, -L-C2.10alquinila-Cz3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L-
heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou substituída por um ou mais substituintes independente R; s L é ausente, C=O, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*))--S-, -S(O)-, -S(O)>, - S(O)2aN(R*)-, ou -N(R*)-; ké O ou 1; E' e E? são independentemente —W"), -R$; jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 1; W' é O, “NR, -S(0)o.2--C(O0)-,-C(O)N(RI)-, —-N(RNC(O)-,— — N(R)S(0)-, -N(RÚ)S(O)2—, -C(0)O-, -CH(R'N(C(0)OR)-, -CH(RNC(C(O)Rô)-, “CH(RN(SO2R)-, -CH(RIN(RY-, -CH(R)C(OIN(R-, -CH(RN(RÔCIO)-, — CH(RIN(RÍS(O)-, ou -CH(RN(RÔIS(O)2—; W? é O, NR, -S(O)a.2-,-C(O)--C(O)N(R')-, -N(RÍC(IO)-, — 15º N(RY)C(OIN(R)-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RI N(C(O)ORº)-, — . CHIRINC(C(O)R-, -—CH(RNISO2R)-, -CH(RINIRÔ-, -CH(R)C(O)N(R-, — CHIRIN(RÓC(O)-, -CH(RÔN(RÓS(O)-, ou -CH(RIN(RÔIS(O)2—; Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, =-OH, —R**, —CF3, — OCF3, -OR*”, —NRºRº, —NRºR”, -C(O)R, -COR*, -C(=ONRÍR?, — 2º C(=OINRºR”, -NO, CN, -S(O)i2aR*, -SONRR? —SONRºR”, - NRºC(=O)R?, -NRºC(=0)OR?, NR C(=OINRR*, NRÍS(O)GaR?, — CESOR”, -C(=O)ISR”, -NRC(ENRANRER? —CONRSC(ENRORE, — NR? CENRASR?, COC(=0)OR*, —OC(=OINRºR?, cOc(=O0)SRº, - SC(=0)OR*', -P(O0)OR? OR”, -SC(=ONRR? , arila, heteroarila, C1.,0alquila, —Csgcicloalquila, Cioalquila-C;3.gcicloalquila, Cagcicloalquila -C1.,oalquila, Ca ecicloalquila -C>.,oalquenila, Cagcicloalquila-- Co.,oalquinila, Cioalquila- C>. 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,oalquinila, C;,calquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, Ca.,calquinila, C2-,9alquenila -C1.-,oalquila, C2. 10alquinila — -Ci.,oalquila, — Ca. ,oalquenilaarila, — Co oalquenilaheteroarita, — Co.
—1calquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociclila, C2,oalquenila-C3 gcicloalquila, Ca-10alquinila-C3.gcicloalquila, = C>.,oalquinilaarita, — Ca.,oalquinilaheteroarila, = C2. 1oalquinilaheteroalquila, C2,oalquinilaheterociclila, C2.,0alquinila-C3 .gcicloalquenila, Cr10alcóxi —Cioalquita, — Ciioalcóxi-Ca,oalquenila, — Cioalcóxi-C2,oalquinita,
heterociclila, heterociclila -C,.,oalquila, heterociclila-C2,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila-/ Ci,oalquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C>.,0alquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C;.,oalquila, heteroarila-C>.,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinila, heteroarila—C;3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou s —heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —R**, — CF3, -OCF3, —-OR**, —-NR$R?, -NRºR*, =C(O)R*', -COaR**, -C(=O)NRºR?, — C(EOINRÉR”, -NO» CN, -S(O)32aR”, —SONRR?, -SONRºRÉ, - NR C(=O)R?, NR CEO)OR?, -NRCEONRAR?, -NRS(0)JaR?, — C(ESOR”, -C(=O)SRº, -NRSCEENRANRSR? CONRSCENRIORE, — NR CENRÁSR?, COC(=0)JOR*, OC(=ONRRº%, —OC(=0)SRº, - SC(=0)OR**, -P(O)JOR OR”, ou -SC(=O)NRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, =OCF3, -ORº*', —O-arila, —
I 15º NRR?, “NRºRÓ C(O)R, -COR”, -C(=O)NR*R, ou -C(=O)NRÓR?2;
- R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —CF3, =OCF3, -ORº', -NR$R2, — NR*ºR*, C(O)R*, —CO2R”*, -C(=ONRÍR?, -C(=OINR*R*, -NOs, CN, — S(O)o-2R, -SOANRºR?, -SONRºYR*”, -NRC(=O)R?, -NR$C(=0)OR?, — NRC(ZOINRºR?, — NRS(0)AR?, -CESOR”, —CEeOISR”, -
NRC(ENRÔNRPR?, -NRCEENRÁORS, -NR C(ENRSR?, -OC(=0) OR, “OC(=ONRºRº%, — "OC(=O)SRº, -SC(=0JORº, -P(OJORNORY, -— SC(=O)INRºR”, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, Cr. 10alquila, C;3.gcicloalquila, C1.,oalquila-C3 gcicloalquita, Ca.gcicloalquila- C1-,0alquita, Ca.scicloalquila- — C>,oalquenila, “Cagcicloalquila- Ca ,oalquinila, — Co,oalquila-
—monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,palquila, C1-,oalquilabicicloarila, bicicloarila- —Cr1calquila, substituída Ci,oalquilaarita, substituída arila-Ci,oalquila, Cr. 10alquilaheteroarila, C1-,oalquilaheterociclila, Ca,oalquenita, Ca.,oalquinila, C2. 10alquenilaarila, — Ca,oalquenilaheteroarila, — Ca,oalquenilaheteroalquila, — C2. 10alquenilaheterociclila, Ca-10alquinilaarila, C>a-10alquinilaheteroarila, C2
—1oalquinilaheteroalquila, C2,oalquinilaheterociíclila, C2,oalquenila-C3.gcicloalquila, C2-10alquinila-C;3 gcicloalquenila, C1.10alcóxi C1,oalquila, C1-10alcóxiCa.,oalquenila, C1-10alcóxiCa.,oalquinila, heterocíclila, heterocíclla Ci,oalquila, heterociclilaC». 10alquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila-C2.,0alguenila, arila-C2.,oalquinila,
ço 32/291 arila-heterociclila, heteroarila—-C;.,oalquila, heteroarila-C,2.,oalquenila, heteroarila— C>2-10alquinila, heteroarila—C; gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila, monocíclica arila, ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R*”, -CF3, —=OCF3, -OR*”, —-NRºR*º, —NRºYR*, — C(OIR?, -COLR?, -C(=O)NRºR?, -C(=ONR*R*, -NO>s, -CN, -S(O)Ja-2R”, — SONRR?, — —SONRºR”, -NRºCIEORY, — -NRºC(=OJORY, = -— NR C(ZONRYR?, — NRS(O)2R?, ——-CESOR”, -C(=OSRº, -— NR C(ENRINRÉR?, -NRC(ENRIOR*, -NR C(ENRASR*, -OC(=0) OR”, OC(=OINRR?%, -OC(=O0)SRº, -SC(=0)OR*, -P(OJORNOR?, ou -— SC(=O)NR*"R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -—Rº', —CF3, -OCF3, -OR**, —O-arila, =-NRºRº?, —NRºRº* <C(O)R, -CO.Rº, — C(=OINR*R*, ou -C(=O)NRR*?: Cada de Rº*, Rº, e R*º é independentemente H ou C1.,oalquila , onde a C,. - 10âlquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais substituinte arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito substituinte arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, —OC1.,0alquila, -NH>2, — — N(Cicalquila)(C1-,oalquila), — NH(C,.,0alquila), — NH(arila), =NRºR*, -C(OXC1. 10alquila), —C(O)(C1.-,0alquila-arila),) —C(O)(arila),) —CO2-C1.,0alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —COz-arila, —C(=O)N(C1.10alquila)( Ci,0alquila), =C(=O)NH( C,. 10alquita), -C(=O)NR*R”, -C(=O)NH2, -OCF3, —O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( C1-109alquila), —NO2, —CN, —S(O0) 1-2 C1-10alquita, -S(O)a-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o- —2arila, “SOxN(arila), -=SO> N(C1-,calquila)( C1-,0alquila), —=SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NR*R,; Rº eRº em -NRºR”, -CEONRºR*, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente — insubstituído ou substituído por um ou mais —NR*'R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio;
Ao ns 33/291 Cada de Re Rº é independentemente hidrogênio, C1-,0alquita, C2.,oalquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou C3a.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Ss Rô é halo, -OR”', —SH, NH2, =-NR*R*, — NRÓRº, COR”, -CO,arila, — CEOINRÍRP, C(=0) NRºR* , -NO>2, —CN, —S(0) 0-2 C1-10alquila, -S(O) o-parila, SO2NRºR*, -SONRR?, Cri6alquila, Cz109alquenita, C2,oalquinila, arila-C. 10alquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2 ,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,calquenila, ou heteroarila-C2,oalquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OCr-10alquila, Ci ,0alquita, C2.,0alquenila, C2.,0alquinila, haloC1-,oalquila, haloC>. 10alquenila, haloC2.,calquinila, -COOH, —C(=O)NRºR*?, —Cc(=0) NRºRº, -— SO2NR*R*, -SO2 NR R?, -NRÍIR, ou — NR$ÉR.
A invenção também fornece um processo para sintetização de um . 15 composto de Fórmula C: : Rat (Roz 7 Rat (Ro OE So OjOx + am — to Ox N V Go nO X2 Ri Ri Fórmula A Fórmula B Fórmula C compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula A reagir es com um composto de Fórmula B sob condições que são eficazes para a síntese de um composto de Fórmula C, onde:
T, é halo; X1 é Nou C-E', Xç é N, e Xgé C; ou X1 é Nou C-E', Xçé C, e Xgé N; R': é hidrogênio, —L-Ci.,0alquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Cioalquila -Ca. scicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,.,oalquilaarila, -L- C1-,oalquilaheteroarila, -L- Cioalquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-C3. scicloalquila, -L-C>2.,0alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroaiquila-heterocíclila, -L- heteroalquila-C3 gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*)-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)AN(R**)-, ou -N(R**)-; Cada de G é independentemente H ou Roi; e Re, é alquila, alquenila, ou arila; ou o grupo G de NS. se junta para formar uma molécula cíclica de 5 - " /
SO : ou 6 - membros; M de Fórmula B é uma molécula M;, e onde a molécula M; de Fórmula B e a molécula M; de Fórmula C são idênticas, tendo uma das seguintes estruturas: po & PA vago? , s o BP L 2. k BP PN 2 RA , PN , ou so O vã *. Qu a ” o. Soy
NAT Ra, ;E é -QW!); -Rº onde jé O ou 1; Mk =N 1º W' é O, NR”, -S(O)o.2-,-C(0)-, -C(O)N(R), -N(RÍC(O), - N(R)S(0)-, -N(RS(O)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÔ-, -CH(R'N(C(O)R)-,
“CH(RI'N(SO.R)-, -CH(RN(R-, -CH(R)C(O)IN(R)-, -CH(RN(RÓCIO)-, — CHIRN(RS(O)-, ou -CH(RN(RS(O) 2; kéOoul; Wº é O, NR, -S(O)o.2—-C(O0)- -C(O)N(R')--, —N(RÚ)C(O)-, — N(RICIONIR-, -N(R)S(O), -N(R)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORº)-,, — CHIRN(C(O)R?)-, -CH(RN(SO2R?)-, -CH(RN(Rº)-, -CH(RI)C(O)N(R?)-, — CHIRIN(R)C(O)-, -CH(RN(RIS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(0)2—; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº*, —CF3, =OCF3, —-OR*”, -NR$Rº2, — NRºR, -C(O)IR”, -COR”, -C(=O)NRºR*, -C(=OINRºR*, -NO>, -CN, — 10º S(O)SaR”, -SOANRR?, -SOANR*R”, -NRC(=O)R?, -NRC(=0)ORP, — NRC(ZOINRR%, — NRS(0)LAR?, —CESOR”, -—CEOoSRº, - NR C(ENRNRPR?, -NR CENRAOR*, -NR CENRSR*, -OC(=0) OR, OC(=ONRºR?, — -OC(=O)SRº”, — -SC(=0)ORº”, — -P(O)JOROR?, -— SC(=O)NR*R*”, bicíclica arila, substituida monocíclica arila, heteroarila, C1. : 15º 1oalquita, Ca.gcicloalquila, C1-,0alquila-C3 gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1.,calquila, Cagcicloalquila- C2 ,oalguenita, Ca.gcicloalquila- Ca.,oalquinila, Ci,oalquila- Ca. 10alquenila, C1.,oalquila- C2.,oalquinila, C2.,calquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,0alquila, C1-,oalquilabicicloarila, bicicloarila-—C,-,oalquila, substituída C;. 10alquilaarila, — substituída — arila-Ci,0alguila, — Ci,oalquilaheteroarila, — Ca. —1oalquilaheterociclila, C2.,alquenila, Ca.,oalquinila, Ca-,0alquenita -C1.,0alquila, Ca. 10alquinila — -Ci.oalquila, — Ca,oalquenilaarita, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C2. 1oalquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3.gcicloalquila, Ca10alquinilaaritla, — C>.,oalquinitaheteroarila, — Ca ,oalquinilaheteroalquila, — C2. 10alquinilaheterociclila, C2.,0alquinila-C3 gcicloalquenila, C1.,0alcóxi Cy ,oalquita, C1. —109alcóxiCooalquenila, — Ci oalcóxiCa.,oalquinila, — heterociclila, heteroalquila, heterocíclila -C1-16alquila, heterociclila-C2 ,calquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila-C2 ,oalquenila, arila-C>.,9alquinila, arila-heterociíclila, ou heteroarila-C,. 10âlquila, heteroarila-C2 ,oalquenila, heteroarila-C2 ,oalquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de — dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —«R**, —-CF3, -OCF3, -OR**, —-NR$R?, -NR$R%, — C(O)R, -COR*, -C(=ONRR?, -C(=ONRÉRS, -NO2, -CN, -S(O)aaR**, —
SONRºR?, — -SONRºR”, -NRºC(EO)RY, — -NRºCEOOR?E, = -— NR? C(=ONRºR?, —“NRÍS(O)LAR?, ——CESOR”, —c(=OSR, —-— NR C(ENRNRR?, “NR CENROR?*, -NR C(=NRISR*”, -OC(=0)OR*, —OC(=O)NRºR*, —OC(=O0)SR*, -SC(=O0)OR, —P(OJORNOR?, ou - s —SC(=O)NR*R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº*, —CF3, —OCF3, -OR*, —O-arila, —-NRºRº?, —NRºRº —Cc(O)Rº, COR”, —
CEEONR*ÉR, ou -C(=O)NRºR?; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº*, —CF;, — OCF3, -OR”, -NRºRº?, —NRºR”, -C(O)Rº, COR, -C(=ONRÍRE, — C(EOINR*R”, -NO», CN, -S(O)aR, —-SOANRR?, -SONRÉRE, - NRÍC(EO)R?, "NR C(EOJOR?, NR C(ZOINRERE, INRÍS(O)AR?, - C(ESOR”, -C(=O)SRº, NR C(ENRNRER?, ONRSCENRBORE, — NRC(ENRASR?, cOC(=0)JOR?, cOCI(=zONRºR?, cOcio)sRº, - - 15º SC(=O)OR”', -P(O)OR? OR”, -SC(=O)NRºR* , arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca.gcicloalquila, =C1.,oalquila-C;3 .gcicloalquila, Cagcicloalguila -C1,oalquila, Ca. ] scicloalquila -C>.,oalquenila, Ca.gcicloalguila- C>.,oalquinila, Croalquila- C> 10alquenila, C1-,calquila- C2.,0alquinila, C1-10alquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C,. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenita, C2,10alquinila, Ca.,9alquenila -C,,oalquila, Ca. 1calquinila -Cicalquila, — Ca ,oalquenilaarila, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2.:oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-Cz.gcicloalquila, Cr-10alquinila-C3 gcicloalquila, — Co-ioalquinilaarila, = C>,oalquinilaheteroarila, = C>. 10alquinilaheteroalquila, C2.,alquinilaheterociclila, C2.10alquinila-C3.gcicloalquenila, Cr16alcóxi —Criçalguila, — Ci.oalcóxi-Ca ,oalquenila, C1-10alcóxi-C>.,oalquinila, — heterociclila, heterocíclila -C1.,calquila, heterociclila-C>.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Ci,oalquila, arila-C2.,oalquenila, arila—-C>.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C2,oalquenila, heteroarila-C2. 10alquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterocíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é —insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —-R*', — CF3, -OCF3, -OR**, =-NRºR?, -NR*R*, =C(O)R!, -CO2R**, -C(=O)NRÍRE2, — CEEONRºR*, -NO» -CN, —S(O)2R, —SONRR?, -SONRÉRS, - NRºCEOR?, -NRC(=OJOR?, -NRCEONRERS, NRÍS(O)LaR2, —
CEESOR, cC(=O)ISRº, NR? C(ENRNRER?, NR CENRAORE, — NR? CENRÁSR?, cOc(=0)JOR*, —OC(=ONRºRY, -OCc(=O)SR”, - SC(=0)OR*', -P(O)JOR?OR”, ou -SC(=O)NRºR*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é s — substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, — NR?R?, -NRºR” -C(O)R?, -CO2aR”*, -C(=O)NRºYR, ou -C(=O)NRR?: R$ é hidrogênio; Cada de R**, Rº, e Rºº é independentemente H ou C,.,valquila , onde a C1. 10alquilaé insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,0alquila, —-CF3, -O-arila, =OCF3, -OC1-,0alquila, -NHo, — N(C1-10alquita)(C1-10alquita), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), -NRºR”, -C(O)C1. 10alquila), —=C(O)(C1.-,0alquila-arila),) =C(O)(aritla), —CO2-C1.,0alguila, —CO2-C1.
' 15º 1oalquilaarila, —COz-arila, =C(=O)N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), —C(=O)NH( C;. 10alquila), -C(=O)NR*R”, —C(=O)NH2, -OCF3, —-O(C1-,calquila), -O-arila, —N(arila)( i C1-10alquila), —NO2, —CN, -S(O)o.2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, =-SOxN(arila), —=SO2 N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), =SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NRºR*; 20» RºeRºem -NRºR”, -CEONRºR, ou -SONR*ÉR*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Rº é halo, -OR””, -SH, NH, —NRºRº, — NR$R?, -COR**, -CO,arila, -C(=ONRÍR?, C(=0) NRºR , -NO>, -CN, — S(O) 0-2 C1-10alquila, -S(O) o-2arita, -SONR*R*, -SONRºR*, Ci5alquila, Co. 10alquenila, — Ca ,oalquinila, arila-C1.,calquila, —arila-C>,calquenila, arila-C>.
—1oalquinila, heteroarila-C;.,calquila, heteroarila-C2,calquenila, ou heteroarila-C2. 10alquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC1.,oalquila, C1.,0alquila, Ca,oalquenita, C2. 10alquinita, haloC,,oalquila, haloC>.,oalquenila, haloC2.,0alquinila, -COOH, —
C(=OINRºR*, -C(=0) NRºYR” , -SOaNRºR*, -SO2 NRR?, -NRÓR?, ou — NR*R*; e M, de Fórmula B e M, de Fórmula C são o mesmo; R, de Fórmula A e R1 de Fórmula C são o mesmo; R3, de Fórmula A e R3; de Fórmula C são o mesmo; R32 de Fórmula A e R32 de Fórmula C são o mesmo; X; de Fórmula A e Xi deFórmulaC são o mesmo; X,de Fórmula A e X; de Fórmula C são o mesmo; e X; de Fórmula A e X; de Fórmula C são o mesmo. Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula C, T1 é iodo ou bromo. Em outras concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula C, o composto de Fórmula B é um composto tendo uma das seguintes fórmulas: N. LI Y NHCOCH; O, N o god o -. Q 1-Q o. [Do 2 9 Nº À o a, o NHCOCH;3 ho F-7 Gs 4 Nei Ru RE
Z N AN NHCOCH; ” o . ks " > NHCOCH Ho, Ho, O HO-, OS 8 LR EA (3 HO-, Í x? Se no Ss ne NÔ NH & NHCOCH, ud F-7B G-68 ra4B HQ QH mA QH HNCHs
B Ho” a Ho7B N Ho B À NHCOCH; o o J4B K6B L6-B : Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula C, cada um dos compostos de Fórmula Be o composto de Fórmula C é o composto onde: X; e Xo são Ne X; é C;
R1 é —L-C1.,oalquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- C1-,oalquilaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independentes Rº; Rº é hidrogênio, -OH, -OR””, —NRºR?, -C(O)R*, -C(=O)NRºR*, — — C(EONRºR”, arila, heteroarila, Cricalquita, Ca.gcicloalquita, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalqguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R*, —CF3, -OCF3, -OR*”, -NRºRº, —-NR$R”*, -C(O)R**, -CO2R”, 10º -C(=OINRºR?, —C(=ONR*R”, -NOz CN, -S(O)32R”, -SONRÓR?, — SOXNRºR*, -NRUC(ZOIR?, -NRºCEOOR?, -NRºC(ONRERY, — : NRS(0)SaR?, —CESOR”, -CEO)ISR”, -NRSCENRÔNRERA — NR C(ENROR?, NR C(ENRASR?, -OC(=0)JOR*, -OC(=O)NRÍR?, — OC(=O)SR*', -SC(=0)ORº', -P(0) OR? OR, ou -SC(=O)NR*R?, e onde cada ' 15 de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquita, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, =—OR”', —O-arila, -NRRº, -NR$R —C(O)R*, — CO2R”, -C(=OINR*R”, ou -C(=O)NRºR?; e onde (WI é NR”, —-N(R)C(O)- ou -N(R/)S(0)2-.
Em algumas concretizações, o composto de Fórmula A reage com o composto de Fórmula B na presença de paládio tetraquis (trifenitfosfina). Em algumas concretizações, quando o composto de Fórmula A reage com o composto de Fórmula B na presença de paládio tetraquis (trifenilfosfina), o paládio tetraquis (trifenilfosfina) está presente em um montante de cerca de 0,05 molares equivalentes para cerca de 0,20 molares equivalentes, ou de cerca de 0,07 molares equivalentes para cerca de 0,15 molares equivalentes do composto de Fórmula A.
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B:
Re1, Rea
NOT
OA Ox + gw NX Go Ri ' Fórmula A Fórmula B Ou um sal seu, onde: T é halo; X1 é Nou C-E', Xoé N, e Xgé C; ou X é N ou C-E', X> é C, e Xg é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula A são adjacentes; e onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel composto de Fórmula C são adjacentes;
Cada de G é independentemente H ou Rei; e Re; é alquila, alguenila, ou arila; so,
E Ou o grupo G de GO se junta para formar uma molécula cíclica de 5 - ou 6 - membros; M de Fórmula B é uma molécula M;,, e onde M, de Fórmula B tem uma das seguintes estruturas: R: R va? qe" Re va? “ = k » à ; , Rs ; , Re va: Ra Ú PN =N PN R Y. OA RE YO A on À & à 2 ; É “ ou SOS, E? é -W')) -Rº onde jé O ou 1; W' é O, -NR/-, -S(O).2-,-C(O0)—,-C(OIN(R')-, -N(RÍC(O)-, - N(RI)S(O)-, -N(R)S(O)2—, —C(0)O-, -CH(RN(C(O0)ORÔ)-, -CH(RN(C(O)R?)-, “CH(R'N(SO2R)-, -CH(RINIRÔ-, -CH(RIC(OINIR)-, -CH(RÔN(RÔCIO)-, — CH(RN(RÔÍS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2—; kKéOoul; W" é O, NR, -S(O)s.2--C(O) -C(OIN(RI)-, -N(RI)C(O)-, — N(RN)C(OIN(R)-, -N(RI)S(O)-, =N(R)S(O)2, —C(0)O-, -CH(RN(C(O0)OR)--, — CHI(RIN(C(O)JR)-, -CH(RN(SO2R)-, -CH(RIN(IR-, -CH(R)C(O)N(IR-, — CHIRÔN(RÓC(O)-, -CH(RIN(RÓS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2—; R: é hidrogênio, —L-C1.,oalquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- Ci,oalquila -C3.
—gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1.,0alquilaarila, -L- C1-,0alquilaheteroarila, -L- Ci-,0alquilaheterociclila, -L-C2.,0alquenila, -L-C>2.,09alquinila, -L-C2 ,oalquenila-C3. ecicloalquila, -L-C2.,0alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L-
heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)LN(R*)-, ou -N(R**)-; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —=CF3, =OCF3, -OR**, -NR$R*, — NRºR”, -C(O)R*, -COLR*, -C(=O)NRºR?, -C(=OINR*R*, -NO,, —CN, — S(O)a-aR**, -SONRR?, -SOaNRºR*”, -NRC(=O)R?, -NRºC(=0)OR”, — NR CEEOINRAR?, — NRS(0)LAR?, —CEESOR”, —C(=OSR, - NR C(ENRNRER?, “NR C(ENRIOR*, -NRC(ENRP)ISR*, -OC(=0) OR”, -OC(=O)NRºRº, —-OC(=O)SR*, “-SC(=0)OR, —P(OJORNORE, — SC(=O)NR*R*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10âlquila, Ca.gcicloalquila, C1-,0alquila-C3.gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C1-,oalquila, Cagcicloalquila- C2.,oalquenila, Cagcicloalquila- C2,oalquinila, C1i.,oalquila- C2. 10alquenila, Ci-,oalquila- C2.,oalquinila, C2.,oalquila-monocíclica arila, monocíclica ' 15 arila-Cz,ocalquila, C;.,oalquilabicicloarila, bicicloarila—C,-,oalquila, substituída C,. 10alquilaarita, — substituída — arila-Ci.,calguila, — Ci,oalquilaheteroarila, — C,1. 10alquilaheterociclila, C2-,nalquenila, C2-,0alquinila, C2.,0alquenila -C,.,oalquila, C2. 10alquinila — -Ci.,9alquila, — Co,oalquenilaarila, — Co oalquenilaheteroarila, — C>. 10alquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3.gcicloalquila, Cri0alquinilaarla, — Ca ,oalquinilaheteroarila, — Ca ,oalquinilaheteroalquila, — C2. 10alquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, C1-,0alcóxi C;.,oalquila, C1- 10alcóxiC2.,calquenila, — C1.,0alcóxiCa,calquinila, — heterocíclila, — heteroalquila, heterociclila -C1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila-C2.,0alquenila, arila-C> ,oalquinila, arila-heterociclila, ou heteroarila-C,.
—10alquila, heteroarila-C>,palquenila, heteroarila-C>.,oalquinila, heteroarila-Cz3. gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada molécula de bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº”, -CF3, -OCF3, -ORº”, —-NRºR?, —NR$R, — C(OIR*, -COR”, -C(=O)NRºRº, -C=O)NR*R*, -NO2, -CN, -S(O)a-2R*, — SOANRºR?, — -SOANR*R”, “NRÚCEORY, — -NRºCEEOJOR?, = -— NR C(=OINRR?, — NR S(O)LAR?, — —CEESOR”, —cCEeosRº, - NR C(ENRNRR?, NR? CENRIOR*, NR CENRÁSR*, -OC(=0)OR*,
OC(=ONRR?, -OCEeo)sSR, -SC(=0)OR, -P(OJORIOR?, ou -— SC(=O)NRº'R”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R”, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, —=NRºR*, —NRºYRº* —c(o)R*, -CORº, —
s — CEONRERE, ou -C=ONRºR?; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, — OCF3, OR”, —NRºR”º, —NRºR”, —C(O)R*, -COR”, -C(=ONRºRº, — C(=HOINRºR*, -NO, CN, -S(O)2aRº, -SONRR?, -SONRºRÉ, - NRºCEOIR?, -NRC(=O)JORY, -NRICEONRAR?, "NRS(0)AR?, — CESOR”, -C(=OISR”, “NR C(ENRÔNRIRA, NRSCENRIORE, — NR? C(ENRSR?, cOCc(=0)OR, —OC(=ONRºR?, —OC(=O)SRº, - SC(=0)OR*', -P(O0)OR? OR”, -SC(=O)NRºR%, arila, heteroarila, C1.,calquila, Cz.gcicloalquila, Cioalquila-Ca.gcicloalquila, Cagcicloalguila -Cr.,oalquila, Ca. scicloalquila -C2 ,oalquenila, Ca.gcicloalquila- Ca.,oalquinila, Cioalquila- Co. . 15 1oalquenila, C1-,0alquila- C2,oalquinila, C1.,oalquilaarila, C1.,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,0alquenila, C2-10alquinila, C21oalquenila -C1.,0alquila, Ca. 10alquinila — -Ci,oalquila, — Co,oalquenilaarita, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C>. 10alquenilaheteroalquila, C2 ,oalquenilaheterociclila, C2.,9alquenila-C3.gcicloalquila, Ca-10alquinila-C3.gcicloalquita, — Ca-,oalquinilaarila, = Ca ,oalquinilaheteroarila, = C>. —oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, Cr10alcóxi —Cialquita, — Ciioalcóxi-C2.,oalquenila, — C1.10alcóxi-Ca,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1-.0alquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Ci,oalquila, arila-C2,oalquenila, arila-Ca.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,alquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C,. —1oalquinila, heteroarila-C; .gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº*', — CF3, -OCF3, -OR*”, -NRR?, -NRºR*, -C(O)R!, -COR, -C(=ONR$R?, — CEEOINRÉR*, -NOz CN, -S(O)2aR, -SONRR2, -SONRÉRS, - NRC(EOIR?, -NR$C(=OJOR?, -NRCEONRER?, NRS(O)LaR? — C(ES)OR”, —C(=OSR”, NRCEENRÔNRER?, NRSC(ENRBORE, — NRSC(ENROSR?, COC(=OJORS, OC(=OINRºR2? OcEeosRº, - SC(=0)OR*, -P(O)JOR OR”, ou -SC(=ONRR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterocíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, =-OH, -R**, —CF3, =OCF3, -OR*', —O-arila, — NR$R?, -NRºR* —C(O)Rº!, —COaR”, -C(=O)NR*R”, ou -C(=O)NRºR*; Ró é hidrogênio; Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci,oalquila, C2. 10alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou Ca,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -OR*”, —SH, NH>, —-NRºRº, — NR$R?, -CO2R**, -CO,arila, -C(=OINRR?, c(=0) NRºRº , -NO>, -CN, — S(0) 0-2 Cricalquila, -S(O) p-2arila, —-SOaNR*R*, -SOaNRÓR?, C1.alquita, Ca. 10alquenila, — Ca.,oalquinita, arila-C,.,oalquila, arila-C>.,oalquenila, —arila-C>. 10alquinila, heteroarila-C1.,0alquila, heteroarila-C2.,calquenila, ou heteroarila-C2. 10alquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC,,ioalquila, Ci1oalquila, Ca,oalquenila, C2.
15º 1oalquinila, haloC1,oalquila, haloC>,oalquenila, haloC2,0alquinila, -COOH, — CEEOINRÍR?, -C(=0) NRºRº , -SONRÉRÉ, -SO2 NRR2, -NRRO, ou — : NR*R*; Cada de R*', R?, e R* é independentemente H ou C.,0alquila , onde a Cr-10alquila é insubstituída ou é substituida com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, —heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — Cr.,0alquila, —-CF3, -O-arila, =OCF3, -OC1-,0alquila, -NHo, — N(C1-10alquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,0alquita), — NH( arila), -NRÉR*, -C(OXC1.
10alquila), —C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila),) —CO2-C1.,0alquila, —CO2-C1.
10alquilaarila, —COz-arila, —=C(=O)N(C1-15alquila)( Ci,oalquila), —C(=O)NH( C,.
— 10alquila), -C(=OINRºR*, -C(=O)NH2, -OCFs3, -O(C-,0alquila), -O-arila, -N(arila)( C1-10alquila), —NO,2, -CN, -S(O)o-2 Cr1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquitaarila, -S(O)o- 2 arila, -=-SOxN(arila), —=SO2 N(C1-,0alquila)( C1-,0alquita), =SO, NH(C1-10alquila) ou — SO2NR*R*; e RºeR“” em -NRºR”, -C(=O)INRºR*, ou -SONR*R*, são tomados — juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRº'R*, hidroxita, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Em algumas concretizações das composições da invenção, cada um do composto de Fórmula A e o composto de Fórmula B é o composto onde: X, e Xo são Ne X; é C; Ri é —-L-C1.,9alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1. 10alquilaheterociclila, ou -L-heterocíclila, cada dos quais é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes R?; Rº é hidrogênio, -OH, OR”, -NRºR?, -C(O)R**, -C(=ONRÍR?, -C(=O)NRÉR, arila, heteroarila, Ci-10alquila, Ca.gcicloalquita, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -=OH, —R**, =CF3, =OCF3, -ORº, NR$R?, -NRÉRS, -C(O)R*, -CO2R, -C=ONRR?, -C(=OINR*R, -NO,, “CN —S(O)LAR”, —SONRR? -SONRºRº, -NRÍC(EO)R28, - 15º NRºCEEOJOR?, NRÓCEONRER?, NRS(O)2aR?, —CESOR, - C(=O)SR*', -NRC(ENRNRR?, -NR CENRIOR?, —-NR C(ENRSRE, — OC(=0)OR*, -OC(=O)NRºR?, -OC(=O)SR**, -SC(=0)ORº', -P(0)OR? OR, ou -SC(=O)NR*R*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclila é insubstituída ou é substituida com uma ou mais alquila, —heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, —=OCF3, -OR*, —O-arila, — NRÍR?, —NR$R* C(O)R*, -COR*, -C(=ONR*R*, ou -C(=ONRÍRE: e onde -(W)- é -NR'-, -N(RÚ)C(O)- ou -N(RÍS(O) 2. " Em algumas concretizações das composições da invenção, a composição ainda compreende um composto de Fórmula C: R: Rats 32 "
NX Ri Fórmula C Ou um sal seu, onde:
M; de Fórmula B e M, de Fórmula C são o mesmo; R; de Fórmula A e R; de Fórmula C são o mesmo; R3; de Fórmula A e R3, de Fórmula C são o mesmo; R32 de Fórmula A e R32 de Fórmula C são o mesmo; X, de Fórmula A e X;, de Fórmula C são o mesmo; X, de Fórmula A e X, de Fórmula C são o mesmo; e X; —deFórmulaAeX;de Fórmula C são o mesmo. Em algumas concretizações das composições da invenção, a composição ainda compreende um solvente orgânico. Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de Fórmula G-6-B º% -Q- Ha . ES ETÇEÇÇ—— no 2, " s6 G-6-B compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula G-6 reagir com um ácido, sob condições efetivas para a síntese de um composto de Fórmula G- 6-B. 1s Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula G-6-B, o ácido é o ácido clorídrico. Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de Fórmula G-6: v Nato + Ga E º N OR 2 ÀS Ss OQ Fórmula 1-2 Fórmula G-6 compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula 1-2 reagir com bis(pinacolato)diboro, sob condições efetivas para a síntese de um composto de Fórmula G-6. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de Fórmula 1-2: Br ——. B N Or, ge
OH Fórmula 1-1 Fórmula 1-2 compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula 1-1 reagir com um haleto de cianogênio sob condições efetivas para sintetizar o composto de Fórmula 1-2. Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de í Fórmula 1-2, o haleto de cianogênio é o brometo de cianogênio.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de Fórmula B: GO, TaM —— G S M Fórmula D Fórmula B » compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula D para reagir com uma base e um borato de trialquila sob condições efetivas para sintetizar um composto de Fórmula B; onde: G é alquila; T? é halo, triflato, tosilato ou mesilato; cada um dos M de Fórmula D e M de Fórmula B é uma molécula M;, e onde a molécula M; de Fórmula D e a molécula M, de Fórmula B são idênticas, tendo uma das seguintes estruturas:
ço We Rex A , & - ' Rs , oe" so s ! Re “es O ox PR Ro > WU — Ra = OA . o A e vv 2 MW ,' fã s , OU s É ; Rº é hidrogênio; k é 1; -W*-R? é -NH- G,; Í G, é acetila, carbamato terc-butílico (Boc), carbobenzilóxi (Cbz), benzil (Bz), fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC), ou p-metoxibenzil (PMB); e onde G, de Ú Fórmula D e G, de Fórmula B são os mesmos.
Em outras concretizações do processo para sintetizar um composto de Y Fórmula B, a base é n-butillitio.
Em ainda outras concretizações, o borato trialquila é borato triisopropil.
Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula B, cada um do composto de Fórmula D e o composto de Fórmula B é o composto onde -(W")- é —-NR”-, -N(R)C(O)- ou — N(RI)S(0)2-. Em algumas concretizações, o processo ainda compreende uma etapa que -" permite o composto de Fórmula B onde -W?-R? é -NH- G, e G, é carbamato terc- butílico reagir com um reagente sob condições efetivas para produzir um composto de Fórmula B, onde -W?-R? is -NH>. Em algumas concretizações, o reagente é o ácido clorídrico. " Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de Fórmula 3-4:
Ra1 O” Ra1, Ra? N
N N N + N o í So R: Ri Fórmula 3-3 Fórmula 3-4 compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula 3-3 reagir com um haleto de cianogênio sob condições efetivas para sintetizar um composto de ; Fórmula 3-4; onde: X1 é Nou C-E', Xç é N, e Xg é C; ou X é N ou C-EI, cz é C, e IG é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula 3-3 são adjacentes; e onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula 3-4 são adjacentes; E é -(W'); -Rº onde j é O ou 1; W' é O, -NR'-, -S(O)o.2--C(O)- -C(O)N(RI)-, -N(RÍC(O)-, — . N(RS(O0)-, -N(R)S(O)2-, =-C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÔ)--, -CH(RIN(C(O)R)-, -CH(RN(SO2R?)-, -CH(RN(R-, -CH(R)C(OINIRÔI-, -CH(RIN(RÔC(O)-, — CHIRÔN(IRÍS(O)-, ou -CH(RN(RS(O)2—; R': é hidrogênio, —L-C1.,0alquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Ci,oalquila -Ca. ecicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1.,oalquilaarila, -L- C, ,oalquilaheteroarila, -L- Ci-1nalquilaheterociclila, -L-C2 ,oalquenila, -L-C2.,oalquinila, -L-C2 ,oalquenila-Cz. gcicloalquila, -L-C2,oalquinila-Cz.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterocíclila, -L- —heteroalquila-C;3gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R*; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O) N(R*)--S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)2aN(R*!)-, ou -N(R?')-; Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R$*, —CF;, — —OCF3, OR, —NRºRº?, —NRºR*, C(O)R”, COR, -CEoNRÍRS, — CEEONR*R*, -NOz CN, —S(O)o2R*, -SOANRR?, -SONRÉRS, - NRÍCEOR?, NR C(=O)OR?, -NRÍC(ZONRER?, -NR$IS(O)LAR?, — CESOR”, -C(=O)ISR”, -NRCEENRÔNRER?, CNRSCENRBORE — NRCENRASR?, COC(=O)JOR%, -OC(=OINRÍR2 cOc(=0)SR, -
SC(=0)OR*', -P(O0)OR? OR”, -SC(=O)NRºR* , arila, heteroarila, Ci0alquila, C;.gcicloalquila, Ci ,oalquila-C;3.gcicloalquila, Ca.gcicloalguila -Ci-,oalquila, Ca. gcicloalquila -C2.,palquenila, Cagcicloalquila- Ca,oalquinila, Cioalguila- C2. 10alquenila, C1-,0alquila- Ca ,oalquinila, C1-,oalquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. —1calquilaheterociclila, C2,oalguenila, C2.,0alquinila, C2.,oalquenila -C;.,oalquila, C2. 10alquinila — -Ci,oalguila, — Co1oalquenilaarila, — Co oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2 ,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C;3 gcicloalquila, Ca1oalquinila-C;3.gcicloalquila, — Co-,oalquinilaarila, — Ca.,oalquinilaheteroarila, = C2. 1oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2-,oalquinila-C3.gcicloalquenila, Criçalcóxi Ciçalguila, — Ciioalcóxi-Ca,oalquenila, — C1.,0alcóxi-Ca.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1.-,oalquila, heterociclila-C2 ,oalquenila, heterociclila-C,. 1calquinila, arila- Ciioalquita, arila-C>2,oalquenila, arila-C>,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinila, heteroarila-C;3 gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, -OR”, —-NRºR?, —-NRºR*, -C(O)R, —COLR**, -C(=O)NRÓRº?, — C(ZOINRºR*, -NO, CN, -S(O)2R”, -SONRR?, -SONRºRÉ, - NRC(=OR?, NRC(=0)OR?, NR CEONRERS, NRS(O)SAR?, — CESOR”, -C=O)ISR, NR CENRÔNRIR?A, NRCENRÁORS, — NR C(ENRÁSR?, cOC(=0)JOR*, cOC(=OINRR?, cOc=o)sRº, - SC(=O0)OR*", —P(O)OR OR, ou -SC(=O)NRºR?, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, —R**, -CF3, -OCF3, -OR?*, —O-arila, — NRSR?, -NRºR* —C(O0)R?', -CO2R, -C(=O)NR*ÉR, ou -C(=O)NRR2;
Cada de Rºº, Rº, e Rºº é independentemente H ou C1.,calquila , onde a Cr. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — Ci.,ocalquila, -CF3, -O-arila, =OCF3, -OC7.,oalquila, -NH>, — N(C1-10alquita)(C1-10alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), -NRºR, =C(OXC+1. 10alquila), —C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), —CO2-C,0alquila, —CO7-C,. 10alquilaarila, —CO>-arila, —C(=O)N(C1-,calquila)( C1-,09alquita), —C(=O)NH( C;.
10alquila), -C(=O)INR*YR*, -C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —-N(arila)( Cr1-10alquila), —NO,2, —-CN, —S(O)5-2 C1-10alquila, —-S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, =-SOsN(arila), —=SO> N(C1-10alquila)( C1-,9alquila), —-SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NR*R*; RºeR” em -NR*R”, -C(=ONR*R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººRº, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado Ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ciioalquila, C2. 10alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou Caocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -ORºº, -SH, NH2, =-NRºR%º, — NR$R?, COR”, -CO,arila, -C(=OINRÓR?, c(=0) NRºR* , —NO>, -CN, — S(O) 0-2 C1-10alquila, —S(O) p-2arila, =-SOaNR*ºR*, -SONRºR??, Cr.10alquila, C>2. 10alquenila, = Ca.,oalquinila, arila-Ci.,calquita, —arila-C2.,oalquenila, — arila-C2. 10alquinila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C2.,oalquenila, ou heteroarila-C2.
—1calquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC1.,oalquila, C1-,0alquila, Ca ,oalquenita, C2. 10alquinila, haloC;.,oalquila, haloC2.,oalquenila, haloC>2.,calquinila, —COOH, — C(EO)NRºRP?, -C(=0) NRºR* , -SONR*R”, -SO2 NRR?, -NRR?, ou — NRºR; e Onde R: de Fórmula 3-3 eR, de Fórmula 3-4 são o mesmo; R3, de Fórmula 3-3 eR3, de Fórmula 3-4 são o mesmo; R32 de Fórmula 3-3 eR32 de Fórmula 3-4 são o mesmo; X, de Fórmula 3-3 eX; de Fórmula 3-4 são o mesmo; X, de Fórmula 3-3 eX7> de Fórmula 3-4 são o mesmo; eX; de Fórmula 3-3 eX; de Fórmula 3-4 são o mesmo.
Em algumas concretizações do processo da invenção, cada do composto de Fórmula 3-3 e o composto de Fórmula 4-3 é o composto onde:
X,eX são N; R; é —L-C1.,0alquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- C1-,oalquilaheterociíclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Rº; e onde R? é hidrogênio, —=OH, -OR*', -NRºR*, — COR”, -CEONRR?, -CEOINR*R”, arila, heteroarila, Cicalquila, Ca. gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, “OH, —Rº*, —CF3, =OCF3, =OR*', -NR$R”, — 10º NRÉRS, C(O)R, COR, -C(=ONRºR?, -C(=ONRÉRÉ, -NOs, -CN, — S(O)o-2R?*, -SONRR?, -SOaNRºR”, -NRIC(=O)RY, NR C(=0)ORP, — NRC(=OINRR?, — NRS(O)AR?, —-CESOR”, —CEeEOosSRº, - NR? 'C(ENRNRR?, —-NR C(ENROR?, -NR C(=NRISR?, -OC(=0) OR”, -OC(=ONRºR?, -Oc(=0)SRº, —SC(=0)OR”, -P(OJORNOR?, ou -— 15º SC(=O)INR*'R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguila, — heterocicloalquila, arila,y arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, =OCF3, —-OR*', —O-arila, -NR$R?, — " NRºR* —C(O)R!, COR”, -C(=O)NRºR*, ou -C(=O)NRºR?, Em algumas concretizações para a sintetização de um composto da Fórmula 4-3, o haleto de cianogênio é o brometo de cianogênio.
Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de fórmula 3-3:
H OH Re' O” Roi O" Po 1 Fm toox N 2 N Xe Ri Ri Fórmula 3-2 Fórmula 3-3 compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula 3-2 reagir com um reagente sob condições efetivas para sintetizar um composto de Fórmula 3-3, onde;
XéNou C-E', X2 éN,e X;é C;ouX, é Nou C-E', Xc é C, e Ig é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula 3-3 são adjacentes; e onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula 3-4 são adjacentes; E é -W"'), -Rº onde jé O ou 1; W' é O, -NR-, -S(O)o2-,-C(O)-,-C(O)N(R')-, —N(R)C(O)-,-— — N(RI)S(O0)-, -N(R)S(O) 2, -C(0)O-, -CH(R')N(C(0)OR?)--, -CH(RIN(C(O)R?)-, sCH(RIN(SO2R)-, -CH(RINIRÔ-, -CH(RC(OINIR-, -CH(RINIRÔÓCIO)-., — CH(RINIRÔS(O)-, ou -CH(RN(RS(O)2-; R; é hidrogênio, —L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- Cioalquila -C3. gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1.,oalquilaarila, -L- C1.,oalquilaheteroarila, -L- Ci-10alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2.,oalquinila, -L-C2.,oalguenila-C3. gcicloalquila, -L-C>z.,oalquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociíclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R**)-,-S-, -S(O)-, -S(O)2>-, - S(0)2N(R*))-, ou -N(R**)-; Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº*, —CF3, — OCF3, -OR”, —NRºR?, -NRºR”, -C(O)R”, COR”, -C(=ONRÍRE, — CiOINRºR*, -NO» CN, -S(O)2aRº, —SONRR?, -SONRºRE, - NR*C(=O)R%, NR C(=O0)OR?, NR COINRRE, NR$S(O)LaR?, — CESOR”, -C(=OISRº, NR C(ENRÔNRORA, NRUCENRBORE, — NR C(ENRASR?, COcEO)OR*, COC=ONRIR?, cOci=O)SRº, - —SC(=O)OR*!, -P(O0)OR OR”, -SC(=O)NR*R* , arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca.gcicloalquila, Ci ,oalquila-C3.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila -Ci,oalquila, Ca. gcicloalquila -C2 ,nalqguenila, Ciagcicloalquila- Ca. ,oalquinila, Cioalquila- C2 10âlquenila, C1.,oalquila- C2.,oalquinita, C1.,oalquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C,1. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, Ca-,0alquenila -C;i-,0alquila, C2.
—1oalquinila -Ci,oalguilar — C>,oalquenilaarila, — Ca ,oalquenilaheteroarita, — C>. 109alquenilaheteroalquila, C2.,oalqguenilaheterociclila, C2.,oalqguenila-C3.gcicloalquila, C>-10alquinila-C3.gcicloalquila, — Ca ,oalquinilaarila, — Co 1oalquinilaheteroarila, = C>. 10alquinilaheteroalquila, C2.,0alquinilaheterociclila, C2.,alquinila-C3.gcicloalquenila,
Ciicalcóxi — Cioalquila, — Cioalcóxi-Ca,oalquenila, — C1.10alcóxi-C2.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1.,0alquila, heterociclila-C2.,oalquenita, heterociclila-C2. 10alquinila, arila-/ Ci,oalquila, arila-C>.,oalquenila, arila-C>2.,0alquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C>.,calquenila, heteroarila-C,. —1oalquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, —“OR*', =-NRºR?, —-NR$R*, -C(O)R*', -CO2R*, -C(=O)NRÉR”, — C(ZOINRºR”, -NOz CN, S(O)aR”, -SOANRR?, -SONRºR”, - NRFCEOR?, -NRºCEOOR?, -NR?CEONRºR?, "NRS(O)L2aR?, — CESOR”, -C(=OISR, -NRUCENRNRER?, NRICENRÁOR*”, — NR C(ENRSR*, cOC(=0)JOR*, —OC(=ONRºR?, —OC(=O)SR”, - SC(=0)OR*, -P(O)JORN OR”, ou -SC(=ONRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R*”, —CF3, =OCF3, -OR?', —O-arila, — NR Rº?, =-NRR* -C(O)R?!, -CO2aR”, -C(=O)NR*ÉR, ou -C(=O)NRR*; Cada de R**, Rº, e Rºº é independentemente H ou C,.,calquila , onde a C;. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, — heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.-,9alquila, —CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1-,0alquila, -NH>, — N(C1-10alquila)(C1.-,0alquila), — NH(C1-,0alquita), — NH( arila), =-NRºÉR*, -C(OXC1. 10alquita),)., —C(O)(Ci-10alquila-arila), —C(O)(arila),) —CO2-C1.-,0alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, -—CO>-arila, —C(=O)N(C1.-,0alquila)( C1-,0alquila), -=C(=O)NH( Cx. — 1oalquila), -C(=O)NR*R*, -C(=O)NH, -OCF3, —O(C1-10alquila), -O-arila, -N(arila)( C1-10alquila), —NO>2, —-CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)- 2 arila, =-SOxN(arila), —SO2> N(C1-10alquila)( C1-,109alquila), =SO2 NH(C1-10alquila) ou — SO2NRºR*; RºeRº em -NRºR”, -C(=OINR*R*, ou -SONR*R”, são tomados — juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais NR R?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci-10alguila, C2 10alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou C3,ocicloalquila, cada dos quais s exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -OR”, -SH, NH2, —-NRºYR*, — NR$R?, COR”, -COzarila, -C(=O)NRºR*, C(=O0) NRºR* , -NO>, -CN, — S(O) 0-2 C1-10alquita, -S(O) o-2arila, -=SOANR*R*, -SOaNR*R”?, Cr-0alquila, C2. 10alquenila, = Ca. ,oalquinila, arila-Ci.,oalquila, arila-C2.,calquenila, —arila-C2. 1oalguinila, heteroarila-C,,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, ou heteroarila-C2. 1oalquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC1.,0alquila, C1-10alquila, C2.,calguenila, C>2. 10alquinila, haloC,10alquila, haloC2,oalquenila, haloC2.,oalguinila, -COOH, — CEOINRFR?, -C(=0) NRºRÉ , -SONRÉRS, -SO2 NRR?, -NRÍRC, ou — 15º NRºRÓ; e Onde R, de Fórmula 3-2 e R, de Fórmula 3-3 são o mesmo; Ra; de Fórmula 3-2 e R3, de Fórmula 3-3 são o mesmo; R32 de Fórmula 3-2 e R32 de Fórmula 3-3 são o mesmo; X; de Fórmula 3-2 e X, de Fórmula 3-3 são o mesmo; X2 de Fórmula 3-2 e X, de Fórmula 3-3 são o mesmo; e X; de Fórmula 3-2 e X; de Fórmula 3-3 são o mesmo.Em algumas concretizações do processo para a —sintetização de um composto de Fórmula 3-3, o reagente é (a) ditionito de sódio ou (b) paládio sobre carbono na presença de gás hidrogênio.
Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula 3-3, cada do composto de Fórmula 3-2 e o composto de Fórmula 3-3 é os um composto onde: X, e X- são N e X; é C; Ri é —L-Cii0alquila, -L-C3. gcicloalquila, -L- C1.,0alquilaheterociclila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Re onde Rº é hidrogênio, -OH, -ORº, —=NRºR?, -C(O)R”, -C(=O)NRºR*, — C(=O)NR*ÉR”, arila, heteroarila, Cr.,oalquila, Ca-gcicloalquila, ou heterociclila, —onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinita, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, =“OR”*, -NRºR?, =-NRºR*, -C(O)R*, -CO2R”,
C(=ONRºR?, -C(=ONRÉR*, -NOz, -CN, -S(O)2R**, -SONRºRP, — SO2NR*RE, NRIC(ZO)R?, -NRÍCEOJOR?, —NRPC(=ONRºR?, -— NRS(O)LaR?, —“cCEESOR”, —CEOSR”, -NRSCENRÔNRERA, — NR? CEENRIOR?, NR CENRÁSR?, -OC(=0)OR*?, "OC(=O)NRºR*?, — —OC(=O)SR', -SC(=0)OR*', -P(0) OR? OR”, ou -SC(=O)NR**R*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —-Rºº, —CF3, -OCF3, -OR”', —O-arila, =-NR?'R?, -NRºR* —C(O)R”, — COR”, -C(=OINRºR*, ou -C(=O)NR*R*. Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um composto de Fórmula 3-2:
H OH O eo N Tm N EA So Ri Ri Fórmula 3-1 Fórmula 3-2 5 compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula 3-1 reagir com um reagente sob condições efetivas para sintetizar o composto de Fórmula 3-2, onde: X1 é Nou CEI, X- é N, e Xg é C; ou X1 é Nou C-E', Xc é C, e Gg é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula 3-1 são adjacentes; e onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula 3-2 são adjacentes; E? é -(W") -Rº onde j é O ou 1; W' é O, -NR/-, -S(0)o2--C(O0)- -C(OIN(R')-, -N(RÓC(O0)-, N(RI)S(O0)-, —-N(R)S(O)2-, —C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORô)-, -CH(RN(C(O)R)-, =CH(RIN(SO2R)-, -CH(RIN(R-, -CH(R)C(OINIR)--, -CH(RINIRÓCIO)-, — CH(RN(RS(O0)-, ou -CH(RN(RÓIS(O)2; R; é hidrogênio, —L-C1.,oalquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- Cioalquila -C3. scicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1.,oalquilaarila, -L- C1-,oalquilaheteroarila, -L- Ci-10alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-Cz.
gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-Cz3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterocíclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquita, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*!)--S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)AN(R*)-, ou -N(R*|)-; Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —CF3, — OCF3, -OR?', -NRÍR2, —NRÉRS, -C(O)R?, -COR”, -CE=oNRºRC?, — CIOINRÉRS, -NOz CN, —S(O)2R*, —SOaANRÍR?, —SONRºR, - NR$CEOR?, NRºC(=0)OR?, -NRCEONRAR?, “NRÍS(O0)L2R?, - CESOR!, -C(=O)SRº, NR CIEENRÔNRER?, NRºCENRÁOR?, -— NR? C(ENRASRS, cOC(i=0)OR*, -OC(EONRºR?, -OC(=O)SR”, - SC(=0)OR*', -P(O)OR?OR?, -SC(=O)NRºR*? , arila, heteroarila, Cr1.,0alquila, Ca.gcicloalquila, Ci10alquila-Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila -C1.10alquita, “Ca. gcicloalquila -Ca,oalquenita, Ca.gcicloalquila- Ca.,oalquinila, “Cri10alquila- C2. 10alquenila, C1.10alquila- C2,oalquinila, C1.,0alquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,0alquenila, C2.,0alquinila, C2.,9alquenila -C1-,0alquita, C2. 10alquinila — -Ci,0alguila, — Ca,oalquenilaarila, — Co,oalquenilaheteroarilta, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2.,calquenila-C3.gcicloalquila, — Crioalquinila-Cagcicloalquila, = Ca,oalquinilaarita, —Ca.1oalquinilaheteroarila, C>2 1oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2-,0alquinila-C3 gcicloalquenila, Cioalcóxi —Cialguila, — Cipalcóxi-Ca,oalguenila, — C1-10alcóxi-C2.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1-10alquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. a10alquinila, arila- Cioalquila, arila-C>,oalquenila, arila-C2.,calquinila, arila- — heterocíclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C>.:oalquenila, heteroarila-C>. 10alquinila, heteroarila-C3.gcicloalquilta, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R*, — CF3, -OCF3, -ORº*, -NRÍR?, —=NR$R*, =C(O)R?*, -COaR*, -C(=O)NRR”, — CEONRºR”, -NO, CN, -S(O)aR”, -SONRR?, -SONRÁR”, - NR C(=OIR2, "NRÍCE=OJOR?, -NRSCEONRAR”?, -NRÍS(O)2R?, - CESOR”, -CEO)ISRº, NR CENRANRIR?, NRSCENRMOR?, -— NR$C(ENRBSR?, COC(=0)OR*, OC(=ONRºR?, -OC(=O)SRº, -
SC(=0)OR*', P(O)ORSOR?, ou -SC(=ONRR*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterocíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —-CF3, —-OCF;3, -OR*', —O-arila, — NR$R2, -NR$R —C(O)R!, —CO2R, -C(=O)NRÉR*, ou -C(=O)NRR*; Cada de Rº', Rº, e Rº é independentemente H ou C,.,calquila , onde a C1. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,10alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, —OC1-,0alquila, -NH>2, — N(Cioalquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arita), =NRºR*, —C(O)(C1- 10alquila),), =C(O)(C1.-,0alquila-arila),) —C(O)(arila),, —CO2-C1.,0alquila, —CO,2-C7. 10alquilaarila, —COz-arila, —C(=O)N(C1-,calquila)( Ci-,oalquila), —C(=O)NH( C1. 10alquila), <C(=O)NR*R*, -—C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-,0alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci-10alquila), —NO>2, —-CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)1-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2arila, -SOsN(arila), -SO> N(C1.-,0alquila)( C1-,0alquita), —-SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NRºR*; RºeR” em -NRºR”, -C(=ONR*R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente —insubstituído ou substituído por um ou mais —NRºR”, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci.icalquila, Ca.
—10alquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou Cz.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -OR*', —-SH, NH2, -NR*R*, — NRÓR?, -COR”, -CO,arila, — C(=O)NRºR*, C(=O0) NRÉR*, -NO>2, —CN, —S(O) 0-2 C1-10alquila, —S(O) o-sarila, <SOXNR*R”, -SONRÓR?, Ci0alquila, Ca.,0alquenita, Ca.10alquinila, arila-C,. 10âlquila, arila-C2.,0alquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C2 ,palquenila, ou heteroarila-C2.,oalguinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, —
OC1-10alquila, C1,0alquila, Ca,oalquenila, Ca10alquinila, haloC1-,oalquila, haloC>2. 10alquenila, haloC2.,0alquinila, -COOH, —C(=O)NRºR?, -C(=0) NRºRº , - SO2NR*R*, -SO2 NR Rº, -NRR?, ou — NRÓR; e Onde R, de Fórmula 3-1 e R, de Fórmula 3-23 são o mesmo; R3; de —Fórmula3-1e Rs; de Fórmula 3-2 são o mesmo; R32 de Fórmula 3-1 e R32 de Fórmula 3-2 são o mesmo; X;, de Fórmula 3-1 e X, de Fórmula 3-2 são o mesmo; X2 de Fórmula 3-1 e X> de Fórmula 3-2 são o mesmo; e X; de Fórmula 3-1 e X;de Fórmula 3-2 são o mesmo.
Em algumas concretizações do processo para a síntese de um composto de Fórmula 3-2, o reagente é o ácido nítrico.
Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula 3-2, cada um composto de Fórmula 3-1 e o composto de Fórmula 3-2 é um composto onde:
X, e Xo são N e X; é C; Ri é —L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- C;1. 10alquilaheterociclila, ou -L-heterociíclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Rô; e onde Rº é hidrogênio, -OH, -ORº, =NR$R?, -C(O)R”, -C(=ONRºRP?, — —CEEONR*R”, arila, heteroarila, Cii0alquila, Cagcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —Rº', —CF3, =OCF3, <OR**, =-NRºR?, -NRºR, -C(O)R*, -CO2R, 10º C(=ONRºR?, -C=OINRÉRÉ, -NOz, CN, -S(O)o2R”, -SOANRºR?, — SONRºR%, “NRºC(EOR8, —NR$C(=OJOR?, —NRPC(EONRºR?, — NR S(O0)LaR?, —CEESOR”, -CEOSR”, NRSCEENRNRERO, — NR? C(ENRIOR?, "NR CENRÁSR?, -OC(=0)OR*?, -OC(=ONRºRY, — OC(=O0)SR*, -SC(=0)OR*', -P(O0)OR? OR”, ou -SC(=O)NR*'R*, e onde cada 15º de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R?*, —CF3, -OCF3, =OR**, —O-arila, =-NRº'Rº?, —=-NRºR*,-C(O)R*, — COR, -C(=OINRÉRÉ, ou -C(=O)NR?R?, A invenção também fornece um composto de Fórmula E:
GQ O OS Re
H Fórmula E Ou um sal seu, onde: os G é H ou Rei; e Re: é alquila, alquenila, ou arila; Ou os grupos G de “gt se juntam para formar uma molécula cíclica de co 5 - ou 6 — membros; e Rec2 é H, acetil, carbamato terc-butílico (Boc), carbobenzilóxi (Cbz), benzil (Bz), fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC), ou p-metoxibenzil (PMB).
Em algumas concretizações, o composto de Fórmula E é: Ra Ec SEO TG Poa POE A a o o 1$-Q- » “<Q À -B À HO > Pena SA eo Em algumas concretizações, um composto da invenção é um composto de s FórmulaF: NOIS NR: Oo H Ou um sal seu, onde Ro? é H, carbamato terc-butílico, acetil, = carbamato terc-butílico (Boc), carbobenzilóxi (Cbz), benzil (Bz), fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC), ou p-metoxibenzil (PMB). Em algumas concretizações, a invenção fornece um composto de Fórmula 3-3"
OH O x
NX Ri Fórmula 3-3' Ou um sal seu onde: X1 é Nou C-E', Xç é N, e Xgé OC; ou X é Nou C-E', X2é C, e Xgé N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel são adjacentes; E é -W'); -R* onde jé O ou 1; W' é O, “NR, -S(O)a.2-,-C(O)— -C(O)N(RI)-, —-N(R)C(O)-, —— N(RI)S(O0), —N(RI)S(O)2=, =C(0)O-, -CH(RN(C(O0)ORÔ)-, -CH(RN(C(O)R)-, 2 =CH(RIN(SO2R-, -CH(RINIR-, -CH(RC(OINIRÔ-, -CH(RÔN(RÔCIO)-, — CHIRN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RS(O)2; R': é hidrogênio, —L-C;i,oalquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Ci,oalquila -C3. gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C;.,oalquilaarila, -L- C;.,oalquilaheteroarila, -L- Ci-,0alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2.,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-C3.
gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-Cz.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?: L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)2-, -
S(0)2N(R**)-, ou -N(R*)-; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —CF3, — OCF3, OR, —NRR?, —NRºR”, -C(O)R”, -COR”, -C(=ONRºRP?, — CEOINRºR, -NO, CN, -S(O)2R”, —-SOANRºR?, -SONRºR”, - 10º NRFC(EOIR?, NR CEOOR?, NR C(IEOINRºR?, NRS(O)AaR?, - CEES)OR”, -CEO)SR”, -NRICENRÔNRIR?, NRSCENRÁOR?, — NR CENRÁSR?, cOC(=O)JOR*, -OC(=ONRºR?, -OC(=O)SRº, - SC(=0)OR*, -P(O)JOR?OR?, -SC(=O)NRºR* , arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca.gcicloalguila, Ci ,oalquila-Ca.gcicloalquila, Cagceicloalguila -Ci.,oalquila, Ca gcicloalquila -C>,oalquenila, Csagcicloalguila- Ca,oalquinila, Cioalquila- C2 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,oalquinila, C1-,oalquilaarila, C1,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,0alquinila, C2.,oalqguenila -C1.,palquila, C2. 10alquinila — -Ci.,oalquila, — Ca.,oalquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C2. É 1oalquenilaheteroalquila, C2 ,oalquenilaheterociclila, C2,oalquenila-C3.gcicloalquila, . 20 Caioalquinila-C3zgcicloalquila, — Ca,oalquinilaarila, = Co ,oalquinilaheteroarila, C2 10alquinilaheteroalquila, C2,alquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, ' Cialcóxi —Ciçalguila, — Cioalcóxi-Ca,oalqguenila, — Ci 19alcóxi-C2 ,oalquinila, . heterociclila, heterociclila -C,-,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila-/ Ci,oalquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, arila- —heterocíclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C, ,oalquenila, heteroarila-C2. 10alquinila, heteroarila—-C;3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterocíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº, — CF3, -OCF3, -OR**, —-NRºR*º, -NRºR*, -C(O)R*, -COR*”, -C(=O)NR*R”, — C(EONRºR”, -NOs CN, -S(O)aRº, -SONRR?, -SONRºR”, - NR*ºCEOR?, -NRºC(=O0)ORY, NR CEEONRAR?, NRÓS(O0)S2R?, — CESOR”, -C(=O)ISRº, “NRSCENRÔNRIR?, NR$CENRÁOR?, — NR CENRÁSR?, COCc=o)joR*, COC(=ONRÍR?, OC(=O)sR*, -
SC(=0)OR*, -P(O)OR?' OR”, ou -SC(=O)NR*R* e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, -CF3, -OCF3, -OR”', —O-arila, -NRºR”, — NR*ÉR* —C(O)R*!, -COR*, -C(=O)NR*R, ou -C(=O)NR*R*; Cada de Rº, Rº, e Rº é independentemente H ou C1.,0alquila , onde a Cr. 10alquila é insubstituída ou é substituida com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,9alquila, —CF3, -O-arila, =“OCF3, —OC1-,9alquila, -NH>2, — N(Cioalquila)(C1-ioalquila), — NH(Cr1-,0alquila), — NH(arila), =-NRºR, -C(OXC1.- 10alquila),, —C(O)(C1.-,oalquila-arila), —C(O)(arila),), —COz-C1-,6alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —CO;z-arila, =C(=O)N(C1-,0alquila)( Ci-,oalguila), —C(=O)NH( C,;. 10alquila), =C(=O)NR*R*, —C(=O)NH>, -OCF3, —O(C1.-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci1-10alquita), —NO>2, -CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, —S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 15º 2arila, =SOsN(arila), —=SO> N(C1-,0alquila)( C1-,09alquila), -SO2 NH(C,-,oalquila) ou — SO2NR*R*; RºeR” em -NRºR”, -C(=OINR*R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel f ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente . 20 insubstituído ou substituído por um ou mais —NRº'R*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado . ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; i Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci.,calquila, Co.
—10alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou Cz.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº ; e Rº é halo, -ORº*, -SH, NHo, =-NRºR*, — NR$R?, —CO2LR””, -CO,arila, — C(EO)NR*R”, C(=0) NRºR* , —NO>, —CN, —S(O) 0-2 Cri-,0alquila, -S(O) o-arila, SOANRºR”, -SONR*R*, Cr.icalquila, C2.,oalquenila, Ca19alquinila, arila-C;. 10alquila, arila-C>.,calquenila, arila-C>.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C7 ,oalguenila, ou heteroarila-C7,oalquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, —
OCi-10alquila, C1.,0alquila, C2,calquenila, C2.,oalquinila, haloC1.,0alquila, haloC>. 10alquenita, haloC2.,oalquinita, -COOH, -C(=O)NRºR*º, —Cc(=0) NRºRº, — SOANR*R”, -SO2 NR R?, -NRR?, ou — NRÁR* ; e R** é NH2 ou NO>.
Em algumas concretizações, o composto de Fórmula 3-3' é um composto onde: X,eX são Ne XécC; R1 é —L-C1.,9alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- C1.,oalquilaheterociíclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente R; Rº é hidrogênio, -OH, -OR”, —NRºR?, -C(O)R?, -C(=O)NRRP, — CEONRºR”, arila, heteroarila, Ci ,oalquila, Cagcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —-CF3, =OCF3, —“OR**, —-NR?R*?, —-NR*R*, -C(O)R*”, -CO2R*, cC(=O)NRºRº, cC(=ONRºR*, -NOs, CN, —S(O)JaR*”, -SONRºR?, — SONRºR”º, NRUC(EOIR?, -NRºC=OJORY, NRPC(=ONRºR, — ' NR S(0)L2R?, —“cCESOR”, —CEOSRº, -NRSCENRÔNRER?A — 2º NRSCENRIOR”, "NR CEENRÁSR?, -OC(=0)OR*, -OC(=O)NRºR?, — OC(=O)SR**, -SC(=0)OR*!, -P(0) OR? OR”, ou -SC(=O)NRR*, e onde cada ' de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclila é insubstituída ou é . substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, — halo, -OH, -“R**, —CF3, -OCF3, -OR*!, —O-arila, -NR$Rº?, -NRÉR -C(o)R*, — COR”, -C(=OINRÉR, ou -C(=O)NRºR*: e onde —(W)- é "NR, -N(R)C(O)- ou -N(R)S(O)2-.
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula 3-3:
OH eo NH? to x nO Xe Ra Fórmula 3-3 Ou um sal seu, e um haleto de cianogênio onde: X é Nou C-E), Xçé N, e Xg é C; ou X1 é Nou C-E', Xo é C, e Xg é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel são adjacentes; E é -W')) -Rº onde j é O ou 1; W' é O, -NR/-, -S(O)a.2,-C(O0)—,-C(O)N(R)--, —N(R)C(O)-,— — 10º N(RIS(O), -N(R)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(RN(C(O)ORÔ)-, -CH(RN(C(O)Rº)-, -CH(RIN(SO.R)-, -CH(RINIR-, -CH(RC(OINIR-, -CH(RIN(RÍCIO)-, — CHIRIN(RS(O)-, ou -CH(RIN(R)S(O)2—; R; é hidrogênio, —L-Ci.,oalquila, -L-C;3.gcicloalquila, -L- Cialquila -C3. gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,-,oalquilaarila, -L- C1-,oalquilaheteroarila, . 15º -L- Cioalquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2.,oalquinita, -L-C2.,oalquenila-C3. . gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3 gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R; 2 L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*)-.-S-, -S(O)-, -S(O)>, - S(O)2N(R**)-, ou -N(R*)-; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº', —CF3, — OCF3, -OR”, —NRºRº?, —NRºR”º, -C(O)Rº, COR”, -C(=OoNRRC?, — C(=OINR*R*, -NO, -CN, -S(O)o2R”, -SOWNRR?, -SONRºÚR”, - NRUC(EOR?, -NRºC(=O)JORY, NR? CEOINRºR?, “NRS(O)SaR?, — CESOR”, -CEOSR”, -NRºCENRANRIR?, NR? C(ENRAORE, - NR C(=NRSR?, —cOCc(=0)JOR*, —OC(=ONRºR?, cOc=osRº, - SC(=0)ORº', -P(O0) OR? OR? -SC(=O)INRR? , arila, heteroarila, C110alquila, Ca.gcicloalquita, Ci,oalquila-C3.gcicloalquila, Cagcicloalguila -Ci,oalguila, Ca gcicloalquila -C2,oalquenila, Cagcicloalquila- Ca ,oalquinila, Ci1oalquila- C2 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,palquinila, C1-,oalquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,ocalquenila, C2.,0alquinila, Ca-,oalquenila -C1-,0alquila, C2. 10alquinila — -Ci.,oalquila, — Co,oalquenilaarita, — Co. ,oalquenilaheteroarita, — C2. —1palquenilaheteroalquila, C2-1oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-Cz.gcicloalquila, Ca-10alquinila-Ca.gcicloalquila, — Ca-,oalquinilaarila, — Co.,oalquinilaheteroarila, — C2. 10alquinilaheteroalquila, C>,oalquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3 .gcicloalquenila, Ci0alcóxi —Cialquila, — Cipalcóxi-Ca.,oalquenitla, — C1.,0alcóxi-C2,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1-,0alquila, heterociclila-C2.,0alquenila, heterociclila-C2. 1oalguinila, arila- Cioalquila, arila-Cz2.,oalguenila, arila-Cz.,oalquinila, arila- heterocíclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C>.,oalquenila, heteroarila-C,2. 10alquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterocíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R*', — 15º CF3, -OCF3, -OR*”, -NRºR*º, —-NRºR*, —C(O)R*|, -COR”, -C(=O)NRºR*, — C(EONRºR”, -NO, -CN, -S(O)o2R”, -SOANRºR?, —SONRºR”, - NRºCEOR?, -NRÍC(=EOJOR?, NR C(ZOINRR?, “NRS(O0)aR?, — CESOR”, -C(=OISR”, NR C(ENRNRER?A, -NR$C(ENRMORE, — NR C(ENRÁSR?, COC(=0)JOR*, —cOC(=ONRºR?, -OC(=O)JSR”, - SC(=0)OR”, -P(O)JOROR?, ou —SC(=O)NR*R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é ; substituída com um ou mais halo, “OH, -R*, —CF3, -OCF3, -OR?*', —O-arila, —
NRR?, -NRÉRÉ —C(O)R?, -CO2aR, -C(=ONR*ÉR, ou -C(=O)NRR*?; i Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, C1,oalquila, C2. —acalquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº se
Rº é halo, -ORº*, -SH, NHo, =-NRºR”, — NR$Rº, —CO2R**, -CO,arila, — C(O)INRÍR?, C(=O0) NRºR*, -NO>, -CN, -S(O) 0-2 Cr1-10alquila, -S(O) o.2arila, —SOaNRºR”, -SOaNRR?, Cr.,calquila, C>.,0alquenita, Ca10alquinila, arila-C1. 10alquila, arila-C> ,oalquenila, arila-C2.,calquinila, heteroarila-C, ..oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, ou heteroarila-C2,calquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, —
OC-10alquila, Ci-,oalquila, Ca10alquenila, C2.,oalquinila, haloC1-,0alquila, haloC>. 1oalquenila, haloC2.,0alquinila, -COOH, -C(=O)NRºR?, —c(=0) NRºRº , — SO2NR$R*, -SO2 NR R*?, -NRR*, ou — NRºR”; Cada de Rº', Rº, e Rº é independentemente H ou C;.,oalquila , onde a C1. —acalguila é insubstituíida ou é substituida com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1-,oalquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, —-OC 7 -10alquita, -NH2, — N(C110alquila)(C1-10alquita), — NH(C1-,9alquita), — NH( arila), -NRÉR*, -C(OXC1. 1calquila),) =C(O)(Ci-10alquila-arila), —C(O)(arila),) —CO>2-C1.,10alguila, —CO2-C1. 1calquilaarila, —CO,z-arila, —C(=O)N(C1-,calquila)( C1-10alquila), —C(=O)NH( Cr. 10alquila), <=C(=O)NR*R*, -—C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Crioalquila), —NO>2, -CN, —S(O)1-2 C1-10alquila, -S(O)o-> C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, =SO>sN(arila), —=SO2 N(C1-:oalquila)( C1-,oalquila), —=SO2 NH(C1-,10alquila) ou — 15º SONNRºR e R* e Rº em —NRºR*, -C(=OINR*ÉR, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRº'R*?, hidroxila, halogênio, oxo, -20 arila, heteroarila, C,.galquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em | adição ao átomo de nitrogênio. ' Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula 3-3 e haleto de cianogênio, o haleto de cianogênio é o brometo de —cianogênio.
Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula 3-3 e haleto de cianogênio, o composto de Fórmula 3-3 é o composto onde: X eXrsão Ne Xgé C; Ri é —L-Ciipalquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Ca. 10âalquilaheterociclila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Rº; e onde Rº é hidrogênio, -OH, =OR*', —-NRºR?, -C(O)R*, -C(=ONR*R*?, -C(=O)NR*R*, arila, heteroarila, C1,oalquila, Cz.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente — alquila, — heteroalquila, —alquenila, —alquinila, — cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, — Rº, —CF3, -OCF3, OR”, —NRºRº, —NR*R”, -C(O)Rº, COR”, - CIZOINRÍR?, -CEONRºR”, -NO» CN, -S(O)2aR”, -SONRÍRC?, — s SONRºRº, -NRºC(EO)R%, —NRºC(=OJORY, —NRPC(=ONRºRE, -— NR S(O)LaR?, —“—C(ESOR”, -CEOSR”, -NRUC(ENRONRERE, — NR? C(ENRIOR?, "NR CENRÁSR”?, -OC(=0)OR*, "OC(=O)NRºR?, — OC(=O0)SR*', -SC(=0)OR*', -P(0) OR? OR, ou -SC(=O)NRR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, =OCF3, -OR”*, —O-arila, -NRºR?, —-NR$R* —C(O)R”, — COR”, -C(=O)NR*YRÉ, ou -C(=O)NRºR?, Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula 3-3 e haleto de cianogênio, a composição ainda compreende um composto de Fórmula 3-4:
SL o | 0
R Fórmula 3-4 . Ou um sal seu, onde: R, de Fórmula 3-3 e R; de Fórmula 3-4 são o . 20 mesmo; R3, de Fórmula 3-3 e R3, de Fórmula 3-4 são o mesmo; R32 de Fórmula 3-3 e R32 de Fórmula 3-4 são o mesmo; X, de Fórmula 3-3 e X, de Fórmula 3-4 são o mesmo; X, de Fórmula 3-3 e X, de Fórmula 3-4 são o mesmo; e X; de Fórmula 3-3 e X; de Fórmula 3-4 são o mesmo. Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula 3-1:
OH O
N 1OJOx !
N V Ri
Fórmula 3-1 Ou um sal seu, e um reagente nitratante onde: X: é Nou C-E', Xo é N, e Xgé C; ou X é Nou C-E', XRéC eXxéNnN onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel são adjacentes; E! é -(W'); -Rº onde j é 0 ou 1; W' é O, -NR'-, -S(O)>.a,-C(O) -C(OIN(R')-, -N(RC(O)-, —— N(RIS(O)-, -N(R)S(O0)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)OR)-, -CH(RN(C(O)R?)-, CH(RI'N(SO2R)-, -CH(RIN(RY)-, -CH(RNC(OINIR)-, -CH(RN(RÓCIO)-, — CHI(RINIRÔÍS(O)-, ou -CH(RN(RS(O)2—; R': é hidrogênio, —L-C1.,oalquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Ci.,0alquila -C3. gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,.,calquilaarila, -L- C,1.,oalquilaheteroarila, -L- C1-,0alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2.,9alquinila, -L-C2.,oalqguenila-C3. gcicloalquila, -L-C2.,09alquinila-C3 gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociíclila, -L- heteroalquila-C;3gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)2>-, - S(O)2aN(R*)-, ou -N(R*)-; ' Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —CF3, — OCF3, OR”, —NRºR?, —NRºR”, —C(O)R*, COR”, -C(=ONRºRY, — C(=OINRºYR*, -NO, CN, —S(O)2R”, —SOANRR?, -SONRºR”, - | NR C(=O)RY, NR C(=OJORY, -NRUCEONRAR?, -NRS(O)aRº, - i CESOR”, -C(=O)ISR, “NR CENRÔNRIR?, NRºCENRÁOR”, — NR CENRASR?, COC(=OJOR%, -OC(=EONRºR?, —Oc(=O)SRº, - — SC(=0)OR*”, -P(O0)OROR?, -SC(=O)NRºR* , arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca.gcicloalquila, Ci ,oalquila-Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalguila -Ci,palquila, Ca gcicloalquila -C>.,oalquenila, Ca gcicloalguila- Ca ,oalquinila, Cioalquila-/ C2 10alquenila, C;1.,0alquila- C2.,oalquinila, C1-,0alquilaarila, C1.,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociíclila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, Cz.,oalquenila -C,.,oalquita, C2.
1calqguinila -Cialguila» — Cooalquenilaarila, — Co,oalquenilaheteroarila, —C> 10alquenilaheteroalquila, Co,oalquenilaheterociclila, Co1oalquenila-Cz.gcicloalquila, C>-10alquinila-C3 gcicloalquila, = Ca,oalquinilaarila, = C>.,oalquinilaheteroarila, = C>. 10alquinilaheteroalquila, C2.1oalquinilaheterociclila, C2.,0alquinila-C3.gcicloalquenila,
Ci10alcóxi —“Ciialquila, — Ciipalcóxi-Ca.,oalquenila, — C1.,0alcóxi-C>a.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C;.,oalquila, heterociclila-C2.,calquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Ci10alquila, arila-C>.,0alquenila, arila-C>.,calquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C;-,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C,2.
—10alquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R”, - CF3, -OCF3, -ORº', -NRºR?, -NRºR, -C(O)R], -CO2R*”, -C(=O)NRºR*, — CIEOINRºR”, -NO, CN, -S(O)2R”, -SONRR?, -SONR*R”, - 10º NRUC(EOIRY, NR CEOOR?, NRC(=ONRºR”?, NRS(0)S2aR?, — ' CESOR”, -C(=O)ISRº, -NRºCENRÔNRER?, —NR$C(ENRGOR”, — NR C(ENRASR?, —cOCc(=0)JOR, cOC(=ONRºR?, —OCc(=O)sSRº, - SC(=0)OR*, -P(O)OR OR”, ou -SC(=O)NRR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, =OR**, —O-arila, — NR R?, -NRÉR C(O)R?, -COR”, -C=O)NRºR*, ou -C(=O)NR RP: Cada de Re Rº é independentemente hidrogênio, Ciicalquila, Ca. 10alquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou Cz,ocicloalquila, cada dos quais ' exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais -20 substituintes independentes Rº ; Rº é halo, -OR**, —-SH, NH2, =-NRºR*, — NRÓR*?, —-CO2LR”*, -CO,arila, — | CEEONRÍR?, c(=0) NRÉR* , -NO>2, -CN, -S(O) 0-2 C1-,0alquila, —S(O) oarila, i —SOaNRÓR*, -SOaNRºR*?, C1.0alquila, C>.,oalquenita, Ca.10alquinila, arila-C1. 10âlquila, — arila-Cz.,oalquenila, — arila-C>,oalquinila, heteroarila-C;.,calquila, —heteroarila-C7>,oalquenila, ou heteroarila-C7,oalquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, Ci.,0alquila, C2.,oalquenila, C2.,0alquinila, haloC,-,oalquila, haloC2. 10alquenila, haloC>.,calquinila, -COOH, -C(=O)NRºRº?, -C(=0) NRºRº, - SO2NR*R*, -SO2 NR R?, -NRR?, ou — NRºR; Cada de R**, Rº, e Rº é independentemente H ou C;.,calquila , onde a C+. 10alquilaé insubstituída ou é substituida com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1,oalquila, —CF3, -O-arila, -=-OCF3, -OC1.-,0alquila, -NH>, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-,0alquita), — NH( arila), NRºR”, -C(O)(C1- 10alquila),), =C(O)(Ci-10alquila-arila),) =C(O)(arila), —CO2-C1-,0alquila, —CO2-C71. 10alquilaarila, —CO>-arila, —C(=O)N(C1-,0alquila)( C1-,0alguila), -C(=O)NH( C1. — 10alquila), -«C(=OINR*R*, -C(=O)NH>, -OCF3, —O(C1-,0alquila), -O-arila, -N(arila)( C1-10alquila), —NO>, -CN, —-S(O) 1-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o- 2 arila, =-SOxN(arila), —=SO2 N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), —-SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2LNRºR*”; e RºeRº em -NRºR”, -C(=O)NR*R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRº'R??, nidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula 3-1 e um agente nitrante, o composto de Fórmula 3-1 é o composto onde: f XreX são Ne XséC; - 20 R1 é —L-C;.,ocalquita, -L-Ca .acicloalquila, -L- C1.,oalguilaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Rº; Rº? é hidrogênio, -OH, -OR”?, —-NR$R?, -C(O)R?º, -C(=O)NRÍRC, — Í C(=O)NR*R*, arila, heteroarila, Ci.,ioalquila, Cagcicloalquila, ou heterociíclila, —onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —-CF3, -OCF3, -ORº*, =-NR?R?, -NRºR*, <C(O)R**, -CO2.R, —C(=O)NRºR?, -C(=ONRºR*, -NOz, CN, -S(O)JoR*, -SONRºR?, — SONRºR”, -NRºC(EOIR?, —NRÍCEOOR?, —NRC(=zONRER8, — NR S(0)SaR?, —CESOR”, -CEOSRº, -NRC(ENRÔNRERA — NR? C(ENRIOR?, NR CENRÁSR?, OC(=0)OR*, -OC(=O)NRºR?, — OC(=O)SR*', —-SC(=0) OR”, -P(0) OR? OR”, ou -SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, =OCF3, —OR*!, —O-arila, -NRºRº?, -NRYR* —C(o)R”, — 5º COR”, -CEONRÉR, ou -C(=O)NR*R*; e onde (WI) é “NR, —=N(RI)C(O)- ou -N(R/)S(O)2. Em algumas concretizações, o agente nitrante é ácido nítrico. Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula 3-1 e um agente nitrante, a composição ainda compreende um composto de Fórmula 3-2:
H Roi O”
TOO
NX Ri Fórmula 3-2 Ou um sal seu, onde: R1 de Fórmula 3-1 e R;, de Fórmula 3-2 são o mesmo; R3, de Fórmula 3-1 e . 15º Ra, de Fórmula 3-2 são o mesmo; R32 de Fórmula 3-1 e R32 de Fórmula 3-2 são o mesmo; X, de Fórmula 3-1 e X, de Fórmula 3-2 são o mesmo; X> de Fórmula 3-1 : e Xzde Fórmula 3-2 são o mesmo, e X; de Fórmula 3-1 e X3 de Fórmula 3-2 são o mesmo. f Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para sintetizar um “20 compostode Fórmula C: Rats (Roz 7 Rat Roz " Co: 1% OS NO Go NX Ri Ri Fórmula A Fórmula B Fórmula C " compreendendo a etapa que permite um composto de Fórmula A reagir com um composto de Fórmula B em condições que são eficazes para a síntese de um composto de Fórmula C; onde;
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T; é halo;
X1 é Nou C-E', X2 é N, e Xg é C; ou X1 é Nou C-E', Xp é C, e X3 é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula A são adjacentes; e onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto
Í de Fórmula C são adjacentes;
R; é hidrogênio, —L-C1.,0alquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- Cioalquila -Ca. gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1-,oalquilaarila, -L- C1-,oalquilaheteroarila, -L- C1-,oalquilaheterociclila, -L-C2,oalquenila, -L-C>2.,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C>2.-,0alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L-
heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C;3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº;
L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*!)-.-S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O0)aN(R*)-, ou -N(R**)-;
CadadeG é independentemente H ou Rei; e Re, é alquila, alquenila, ou arila;
r A 74/291
SO ia Ou os grupos G de GO se juntam para formar uma molécula cíclica de 5- ou 6- membros; M de Fórmula B é uma molécula M;, e onde a molécula M; de Fórmula B e a molécula M, de Fórmula C são idênticas, tendo uma das seguintes estruturas: ço pu Rex à ; = , & , a
O = ; no, Ra, PN =N PN e. Q Ro Qu" e A 2 ' E “ , ou Ox ; | E é -(W') -Rº onde jé O ou 1; W' é O, -NR'-, -S(0)o2—-C(0)— —C(O)N(R')--, —N(R)C(O)-,- — 10º N(RS(O0)-, -N(R)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(RIN(C(0)ORÔ)-, -CH(RINIC(O)R)-, ' —CHI(RN(SO2R)-, -CH(RINIR-, -CH(R)C(OINIRÔ-, -CH(RIN(RÔCIO)-, — S CH(RÔN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2—; ké Olou; W" é O, NR”, -S(O).2--C(O0) -C(O)IN(R')-, -N(RÚ)C(O), — 15º N(RC(OIN(R)-, -N(RÍS(O), -N(R)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÔ)-, — CHIRN(C(O)R-, -CH(RÔN(SO2R-, -CH(RINIRÔ-, -CH(RC(O)N(RÔ-, — CHIRIN(RÍCIO)-, -CH(RIN(RÓS(O)-, ou -CH(RÔN(RÔIS(O)2—; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, =CF3, =OCF3, -“OR**, -NR$R?, — NR*ºR*, -C(O)R*, -COR, -Ci=ONRÓR?, -C(=ONR*RÔ, -NOs, CN, — S(O)SaR, -SONRR?, -SOaNRºR”, -NRÍCEOIR?, -NRC(=0)ORZ, — NRC(ZOINRºR?, — NRS(O)L2aR?, —C(ESOR”, -CcEeEO)SRº, -
r r 75/291
NR C(ENRINRR?, -NR CENRIOR?*, -NR CENRSR?*, -OC(=0)OR”*, COC(=ONRºR?, — -OC(=O)SRº, — -SC(=O)OR”, — -P(O)JORNOR?, —-— SC(=O)NRºR*”, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Cz.gcicloalquila, C1.,0alquila—-C3.gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C1-,calquila, —Csgcicloalquila- C>,oalquenila, Ca.gcicloalquila- C2.,oalguinila, Ci,oalquila- C2. 10alquenila, C;1.,09alquila- C2-,oalquinila, C2.,oalquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,0alquila, C1-,0alquilabicicloarila, bicicloarila-—C ;-.oalquila, substituída C;. 10alquilaarila, — substituída — arila-Ci,oalgquila, — Cipalquilaheteroarila, C1- 10alquilaheterociclila, C2,calquenila, C2.,oalquinila, Ca-,0alquenila -C1.,oalquila, Ca. goalguinila -Ci,palguila — Co,oalquenilaarila, — Co,oalquenilaheteroarita, — C2 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3.gcicloalquila, Ca-10alquinilaarila, — Ca. ,oalquinilaheteroarila, — Co ,oalquinilaheteroalquila, — C2. 10alquinilaheterociclila, C2-,calquinila-C;3 gcicloalquenila, C1-,0alcóxi C;1.,0alquila, C1. 10alcóxiCa.,9alquenila, — CioalcóxiCa.oalquinila, — heterocíclila, — heteroalquila, heterociíclila -Ci,oalquila, heterociclila-C>,oalquenila, heterociclila-C2,oalquinila, arila-C>.,oalquenila, arila-C>2.,oalquinila, arila-heterociíclila, ou heteroarila-C,. 10alquila, heteroarila-C> ,oalquenila, heteroarila-C>,calquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de ' dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita +20 molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, —-CF3, =-OCF3, -OR**, »-NRºR*º, —-NRºR%, — C(O)R**, -COR*, -C(=O)NRºR?, -C(=O)NR*R*, -NO2, -CN, -S(O)a-2R**, — mm SOANRR?, — SONRºR”, -NRºCEEOIRA — -NRºCEOIOR?, É -— NR CEONRARS, — NRÍS(O)LAR?, -CESOR”, —cEOSRº, - NRÍC(ENRÔNRR?, “NR CENRAOR?, -NRCENRSR?, -OC(=0)OR, —OC(=O)NRºR?, —COC(=O)SR”, -SC(=0)JOR*, -P(OJORNOR?, ou - SC(=O)NRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº, —CF3, -OCF3, —OR**, —O-arila, =-NRºRº, —NR$Rº c(O0)R?, COR”, —
— C(EOINRºR*, ou -C(=O)NRºR*; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —R**, —CF3, — OCF3, -OR*”, —NRºRº?, —NR$ºR*, -C(O)R, COR”, -CE=oNRÍR?, — CEOINRºR”, -NO, -CN, —S(O)2R”, —SONRR?, -SONRºRS, -
“ e 76/291
NR? C(=O)R?, -NRC(=0)OR?, -NRCEONRR?, "NR S(O)o2R?, — CEESOR, -C(=O)SRº, NR CENRANRAR?, NRSCENRÁORE, — NR CENRÁSR?, cOc(=0)OR*, —OC(=ONRºR?, -OCcosR”, - SC(=0)OR*', -P(O)OR? OR, -SC(=O)NRºR*?, arila, heteroarila, C1.,0alquila, —Csasgcicloalquilay Cioalquila-Ca.gcicloalquila, Casgcicloalquila -Ci,oalquila, Ca. gcicloalquila -C2.,oalquenila, Ca.gcicloalguila- Ca,oalquinila, Cioalguila- C>2 10alquenila, C1-,oalquila- C2 ,oalquinila, C1.,oalquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,9alquenita, C2.,0alquinila, C2.19alquenita -C1-,oalquila, C2. 10alquinila — -Cipalquila, — Cosoalquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C2. oalquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2.,9alquenila-C3.gcicloalquila, Ca-10alquinila-C3.gcicloalquila, — Co ,oalquinilaarila, — Co ,oalquinilaheteroarila, = C> 10alquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2-,oalquinita-C3.gcicloalquenila, Ci10alcóxi —Cialquila, — Ci ioalcóxi-Ca,oalquenila, — C1.-,9alcóxi-C2.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C,1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 15º oalquinila, arila-/ Cioalguila, arila-C>,oalquenila, arita-C>.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila—-C2. 10alquinila, heteroarila—C3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila—-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é ' insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, R$ CF3, -OCF3, -OR?””, —-NRºR?, —-NRºR”, -C(O)R*, -COaR”, -C(=O)NRºR?, — C(=OINRºR*, -NO CN, -S(O)2Rº, -SONRR?, -SONRºÉRS, - NR C(=O)RY, -NRºCEOOR?, -NRC(EOINRERE, -NRS(O)AR?, — CEESOR”, -C(=OSRº, NR? CENRÔNRER?, NR?CENRÁAORS, — NR C(ENRÁSRE, —cOc(=0)JOR*, OC(=ONRRº?, cOocieo)sRº, - SC(=0)OR*", —P(O)JOR? OR”, ou -SC(=ONRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquita, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº*, —CF3, -OCF3, -OR*', -O-arila, —
NR?R?, -NRºR* —C(O)R!, -COaR**, -C(=O)NRºR, ou -C(=O)NRºR*; Rº é halogênio, -OH, -R**, —CF3, =OCF3, -OR**, —-NRºRº, —-NR$R%*, — C(OIR?, -COaR”, -C(=ONRR?, -C(=ONRÉR*, -NOs, -CN, —S(O)Ja-2R”, — SOANRºR?, — -SOaWNRºR”, -NRºCEEORY, — -NRºC(=zO0)ORY, —— NR C(=ZOINRºR?, — NRS(0)L2R?, — —CESOR”, —C(OsRº, - NR C(ENRINRER?, NR C(ENRIOR*, -NR CENRISR?, -OC(=0)OR*,
” « 77/291 OC(=ONRºR?, cOC(=O)SR*, —SC(=0)OR”, -P(O)JORNOR?, ou - SC(=O)NRºR*; Cada de Rº', Rº, e R* é independentemente H ou C1.,0alquila , onde a C,. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, —heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1-,oalquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1-,0alquila, -NH2, — N(C+1-10alquita)(C1-10alquila), — NH(Cr1-,0alquila), — NH( arila), -NRºR”, -C(OXC1. 10alquila), =C(O)(C1-,0alquita-arila),) —C(O)(arila), —CO2-C1.-,09alquila, —CO2-C1.
1oalquilaarila, —CO>z-arila, —C(=O)N(C1-:0alquila)( Ci-,09alquila), -—C(=O)NH( Cr. 10alquita), -C(=O)NRºR*, -C(=O)NH>, -OCF3, —-O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Cri10alquita), —NO2, —-CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, =SOxN(arila), —-SO2 N(C1-,oalquila)( C1-,9alquila), —-SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NR*R*; RºeRº em -NRºR*, -C(=O)NR*R”, ou -SONR*R”, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR”, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquita, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado .20 ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci.10alquila, Co. 1calquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais — substituintes independentes Rº; e Rº é halo, -OR”, -SH, NHo, =-NRºR”, — NRÓR?, -COCR*, -CO>arila, — CEEOINR*R?, c(=0) NRºR*, -NO>, -CN, -S(O) 0-2 Cr1-10alquila, —S(O) o-arila, —SO2NRºR*”, -SONR*R*, Cialquila, Ca.,0alquenila, C2.,0alquinila, arila-C;. 10alquila, arila-C> ,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C1.,oalquila, —heteroarila-C2,palquenila, ou heteroarila-C2,palquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1.,0alquila, Ca-,oalquenila, C2.,oalquinila, haloC,.,oalquila, haloC2.
10alquenila, haloC2.,oalguinila, -COOH, -C(=O)NRºR*, -C(=0) NRºRº , — SO2NR*R”, -SO2 NR RP, -NRR??, ou — NRºR*; e M; de Fórmula B e M, de Fórmula C são o mesmo; Rs; de Fórmula B e Rs de Fórmula C são o mesmo; R; de Fórmula A e R, de Fórmula C são o mesmo; —R31de Fórmula A e Ra, de Fórmula C são o mesmo; R32 de Fórmula A e R32 de Fórmula C são o mesmo; X, de Fórmula A e X, de Fórmula C são o mesmo; X, de Fórmula A e X>de Fórmula C são o mesmo; e X; de Fórmula A e X; de Fórmula C são o mesmo.
Em algumas concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula C, cada um composto de Fórmula A e o composto de Fórmula C é o composto onde: X,eX são Ne X;é C; R1 é —L-C1.,0alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1,oalquilaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Rº; Rº é hidrogênio, -OH, -OR”, —-NRR*, -C(O)R*', -C(=O)NRºR*, — C(EOINR*YR*, arila, heteroarila, C1,calquila, Cz.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, -20 —cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, -OCF3, —-OR*', =-NR?R*, -NR*R*, =C(O)R*, -CO2Rº”, —C(=ONRR?, CEONRÉR, -NOz CN, -S(O)2R*, -SONRºR?, — SOANR*ºR”, -NRUC(EOIR?, —NRC(=zOJORY, NRPCEONRERE, — NRS(O)2R?, —C(ESOR?, —C(O)SRº, —NRUCEENRÔNRER? — NRUC(ENRIOR*?, "NR C(ENRASR*?, -OC(=0)OR*, -OC(=ONRÍRE, — OC(=O0)SR*, -SC(=0)OR*', -P(0) OR OR”, ou -SC(=O)NRºR*??, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterocíclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, -CF3, -OCF3, -OR*!, —O-arila, =-NR?'Rº2, -NRºR* —C(o)R, — COR”, -C(=OINR*R”, ou -C(=O)NRR?; e onde (WI) é —NR?-, —=N(RÍ)C(O)- ou -N(RÚ)S(0)2-.
Em algumas das concretizações do processo para sintetizar um composto de Fórmula C, o composto de Fórmula B tem uma das seguintes estruturas: Diem Qx1 TO: o ". o “ / " fe A p AA º a o NHCOCH; Land F7 G6 Ha + Q SD mA > o HN-CHs o o NHCOCH; J4 K6 L6 nHCOCHs no Ho O to SO: TO OS OH Ny NÓ NH? da NHCOCH; id FTB GB r4B HQ qH mA q HN-CHs 7 B O, -B —B. Ho HO Ho NHCOCH; 9º o J4B KB L6-B . Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B: . Ran Roz . N mn
ENA O xx + gm NA Go R1 Fórmula A Fórmula B ou um sal seu, onde:
Té halo;
X1 é Nou CEI, X2 é N, e Xg é C; ou X1 é Nou C-EI, IC é C, e Xg é N; onde não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula À
— são adjacentes, e não mais de dois átomos de nitrogênio do anel do composto de Fórmula C são adjacentes; Cada de G é independentemente H ou Rec1; e Re, é alquila, alqguenila, ou arila; so, pt Ou os grupos Gde GO se juntam para formar uma molécula cíclica de 5-ou6- membros;
M de Fórmula B é uma molécula M;, e onde a molécula M, de Fórmula B tem uma das seguintes estruturas:
R: R vas?
—R2 —Ro —R O: k à ' & = , E ; Es ;
. Ra Ra * NWêx
PN =N PR R. =N
DA ”. o A e | &
A 2 Ad | & = , ou EO ;
E é -(W), -Rº onde jé O ou 1;
W' é O, “NR, -S(O)o.2-,-C(0)—- -C(O)N(R')-, -N(RÓC(O)-, —— N(R)S(0)-, -N(R)S(O0) 2, —C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÔ)-, -CH(RN(C(O)Rô)-, CH(R')N(SO2R)-, -CH(R'N(R)-, -CH(R)C(OINIR-, -CH(RNIRÔCIO)-, — CH(RN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2-;
kéOou;
W? é O, NR, -S(O)i2-C(O0) C(OINIRI)-, -N(RI)C(O)-, — N(R)C(O)N(R?)-, -N(RI)S(O)--, -N(R)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORº)-, — CH(RN(C(O)R)-, -CH(RIN(SO2R-, -CH(RINIRÔ-, —CH(R)C(O)N(R-, — CHIRIN(RYC(O)-, -CH(RN(RÔS(O)-, ou -CH(RINIRÔÍS(O)2;
R; é hidrogênio, —L-C,.,oalquila, -L-C;3.gcicloalquila, -L- Cialquila -C3. gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,,oalquilaarila, -L- C,-,oalquilaheteroarila, -L- C1.10alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2.,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C2-10alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- —heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*!)-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R**)-, ou -N(R*)-; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, —R?º, —CF3, =OCF3, -=OR?!, -NR$R*, — NR*ºR”, -C(O)R?, —COLR”, -C(=ONRºR?, -C(=ONR*R*, -NO,, -CN, — S(O)6aR*, -“SOANRR?, -SOaNRÉR”, -NRCEOIR?, -NRºC(=0)OR?, — NR C(=OINRºR?, — NRS(O)2R?, -C(ESOR”, -—CcEeOoSRº, - NR? C(ENRNRR?2, -NR CENRIOR*, -NRCENRÁSR*, -OC(=0)OR*, 15º -OC(=ONRºRº, — -OC(=O)SR*”, — -SC(=O)JOR, — -P(O)JORIORY, -— SC(=O)NRºR*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, Cr. 10alquila, C3 .gcicloalquila, C1-,0alquila-C3.gcicloalquita, C3.gcicloalquita- C1.,calquila, Ca.gcicloalquila- C2.,palquenila, Ca.gcicloalguila- C2,oalquinila, Cioalquila- Ca. 10alquenila, C1-,0alquila- C2.,oalquinila, C2-,oalquila-monocíclica arila, monocíclica arila-Co,oalquila, C1,oalquilabicicloarila, bicicloarila-—"C1-,0alquila, substituída C1. 10alquilaarila, — substituída — arila-Ci,oalquila, — Ciioalquilaheteroarila, — C,1. 10alquilaheterociclita, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, C2.,0alquenila -C1.,oalquita, C2. 10alquinila — -Ci.,oalquila, — Co,oalquenilaarila, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2,calquenilaheterociclila, C2,oalquenila-C3 gcicloalquila, —Ca1alquinilaarila, — Co,oalquinilaheteroarila, — Co,oalquinilaheteroalquila, — C2. 10alquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, C1-,0alcóxi C1.,calquila, C1. 109lcóxiC2.,calquenila, — Ci.,0alcóxiCaoalquinila, — heterocíclila, — heteroalquila, heterociclila -C1.,calquila, heterociclila-C2 ,oalquenila, heterociclila-C2,oalquinila, arila-C>.,oalquenila, arila-C> ,oalquinila, arila-heterociíclila, ou heteroarila-C,.
—1palquila, heteroarila-C>2.,oalquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarita ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº*, —CF3, -OCF3, -OR**, -NRR*, -NR$R, — CIOIR*!, -COR**, -C(=ONRÍR?, -C(=OINR*ÉR, -NO2, -CN, -S(O).2R*', — SOANRºR?, — -SOANRºRº”, — -NRºC(OIRY, — NRºCEEOJORY, =— — NRIC(EONRER?, — NRS(0)LAR?, —cCESOR”, -C(=OIsR”º, - — NRUCEENRNRAR?, -NRIC(ENRZOR”, -NR CEENRSR, -OC(=0)OR*, “OC(=ZOINRR?, cOC(=0)SR”, -SC(=0)JOR”, -P(O)JORNOR?, ou -— SC(=O)NRºR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R*”, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, -NRºR?, —NRºRº —Cc(o)R, -COR”, —
10º C(EOINRºR, ou -C(=O)NRºR”,; Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R**, —CF3, — OCF3, OR”, —NRºR?, —NRºYR*, C(O)R*, -COR”, -C(=ONRºR?, — CIEOINRºR*, -NO» CN, -S(O)2R*, —SONRR?, -SONRºR”, - NR C(=OIR?, -NRCEOOR?, NRC(ZONRºR?, "NRÍS(O)2aR?, — CESOR”, -C(=O)ISR”, NR C(ENRÔNRºR?, NRSCENRAOR?, — NR? CEENRSR?, COci=OjORE, cOC(=ONRºR?, —OC(=O)SRº, - SC(=0)OR*", -P(O)OR OR”, -SC(=O)NR*R*, arila, heteroarila, C;.,oalquila, C;.gcicloalquila, C1.,oalquila-C3.gcicloalquila, Cagcicloalquila -C1.,5alquila, Ca. gcicloalquila -C2 ,oalquenila, Ca.gcicloalguila-- Ca ,oalquinila, Ci,oalquila- Oz —1oalquenila, Ci.,oalquila- C2.,0alquinila, C1-,oalquilaarila, C1.,calquilaheteroarila, C1. 1oalquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,0alquinila, Ca-,oalquenila -C;.,oalquila, C2. 10alquinila — -Ci.,oalquita, — Caoalquenilaarita, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C>2. 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3 gcicloalquila, C2-10alquinila-C3.gcicloalqguila, — Ca.,oalquinilaarila, — Ca. ,oalquinilaheteroarila, = C>. —1oalquinilaheteroalquila, C2,oalquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C;3.gcicloalquenila, Ci10alcóxi —Ciipalquila, — Cioalcóxi-Ca.,oalquenita, — C1.10alcóxi-C>a.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1.,oalquila, heterociclila-C2.,alquenila, heterociclila-C,. 10alquinila, arila- Ci,oalquila, arila-C>2.,oalquenila, arila-C>2.,0alquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,ocalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C>. —1oalquinila, heteroarila-C; gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —R*', — CF3, -OCF3, -OR**, —-NRR?, -NRºR, -C(O)R!, —COR**, -C(=O)NRÍR?, —
C(=OINR*R*, -NO, CN, —S(O)aR, -SONRR?, -SONRºR”, - NR? COR, -NRCEO)OR?, -NRCEEONRAR*, NRS(0)oaR?, — CEESOR?, -C(=O)SRº, NR? C(ENRNRPR?, -NR$CENRÁOR?, -— NR CENRASR?, cOc(=0)JOR?, cOC(=ONRIR?, cOc(=0)SRº, - s —SC(=0)OR, -P(O)JORNOR?, ou -SC(=ONRºR*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, =OH, -—Rº*, =CF3, =OCF3, -OR*', —O-arila, — NR$R?, -NRºR* -C(O)R*!, -COR”, —C(=O)NR*R”, ou -C(=O)NRºR”; R$ é halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, =OCF3, -OR*”, -NRºRº, —-NRYR”, — 10º C(O)IR?, COR”, -C(=O)NRºR?, -C(=O)NR*R*, -NOs, —CN, —S(O)a-2R”*, — SONRºR?, — -SONRºR”, -NRºC(EO)RY, — -NRºC(=OJORY, É -— NR CEEONRR?, —NRÍS(O)AR%, — -CESoR”, -cCceosRº, - NR C(ENRINRPR?, -NR CENRIOR*, -NRC(ENRBSR*, -OC(=0)OR*, OC(=O)NRºRº, -OC(=O)SR**, -SC(=0)OR*, -P(O)JOROR? ou — — SC(=OINRºR?: Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, C;.10alquila, C2-10alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº; Rô é halo, -OR*, -—SH, NH2, -NR*R*, — NR?R?, -COCLR*, -CO,arila, — C(EONRÍRY, C(=0) NRÉRÉ, -NO>2, -CN, —S(O) 0-2 C1-,0alquila, —S(O) o2arila, SOANR*R*, -SONRR*º, Cri.oalquila, Ca.,oalquenila, Ca10alquinila, arila-C1. 10alquila, — arila-Caz.,palguenila, — arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C2.,oalquenila, ou heteroarila-C2>,palquinila, cada das quais é —insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-,0alquila, C1.,oalquila, C2,oalquenila, C2,0alquinila, haloC1.,oalquita, haloC2. 10alquenila, haloC2.,oalquinila, -COOH, -C(=O)NRºR*?, -C(=0) NRºRÉ , — SO2NR*R*, -SO2 NRºR?, -NRR?, ou — NRºR; Cada de R*', Rº, e Rºº é independentemente H ou C1.,calquila , onde a Cr.
10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O-arila, =OCF3, —OC1.-,0alquila, -NHo, —
N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), NRºR”, -C(O)(C1.- 10alquila), —C(O)(C1-,0alquila-arila),) =—C(O)(arila),) —CO2-C1.-,0alquila, —CO2-C1.
1oalquilaarita, —CO;z-arila, —C(=O)N(C71.-,calquila)( C1,oalquila), -C(=O)NH( C1- 10alquila), <C(=O)INR*ºR*, -C(=O)NH, -OCF3, =O(C1-,0alquila), -O-arila, -N(arila)( —Cirioalquila), —NO,, -CN, —S(O) 0-2 C1-10alquila, —-S(O)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, =-SOxsN(arila), —=SO> N(C1-,calquila)( C1-,0alquila), —=SO2 NH(C1-10alquila) ou — SO2NR*R*; e RºeRº em -NR*ºR”, -C(=O)INR*R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B, o composto de Fórmula Aé a composto onde: XX, eX são NeX;éC; R1 é —L-C1-10alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1,oalquilaheterociclila, ou -L- —heterociíclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independente Rº; R? é hidrogênio, -OH, -ORº”, -NRºRº, -C(O)R*, -C(=O)NRR?, — CEOINR*R*, arila, heteroarila, C1.i0alquila, Cagcicloalquila, ou heterocíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, -CF3, -OCF3, -OR*”, -NRººRº, —-NRºR, -C(O)R', -COCR, —C(=ONRR?, C(=ONRºR*, -NOz CN, -S(O)>aR*, -SONRºR?, - SOANRºR”º, -NRÍCIEOIR?, —NRC(=OJORZ, NRUCEONRERS, -— NRS(0)LAR?, —CESOR”, -CEOSRº, —NRSCEENRÔNRER? — NR CENRIOR?, "NR C(ENRSR?, -OC(=0)OR*, -OC(=ONRÍRE, — OC(=O0)SR*', -SC(=0)OR*', -P(0) OR? OR, ou -SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclla é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —R**, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, -NRºRº, -NR$R* —c(O)R”, — COR”, -C(=OINR*ÉR”, ou -C(=ONR?R*; e onde 5º (W)- é “NR, -N(R)C(O)- ou -N(R/)S(O)2-.
Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B, o composto de Fórmula B é um composto tendo uma das seguintes Fórmulas: LL juess DQ,, 5-0: co e > o. , A P AA o va, . NHCOCH; 7 F-7 G-6 4 + ? Ds mA Ds HNCHa o” O, o B o7B o oo oo NHCOCH; p o J4 K6 L6 YnHcocH no. Ho f IO HO- CS “e L3 Ee Fr N 7 Oh nº AA no E ” ds NHCOCH; nr FTB G-6B H4B HQ q mA q HN-CHa 7B: > | NHCOCH; 9 9º J4B K6B L6B . Em algumas concretizações da composição compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B, a composição ainda compreende um composto de Fórmula C: R31, .Ra2
N NM
OA O xo 1 NE Xa Ri Fórmula C
Ou um sal seu, onde: M; de Fórmula B e M; de Fórmula C são o mesmo; Rs; de Fórmula B e R5 de Fórmula C são o mesmo; R, de Fórmula A e R, de Fórmula C são o mesmo; R, de Fórmula A e R; de Fórmula C são o mesmo; R3, de Fórmula A e R3, de s —FórmulaC sãoo mesmo; R3,de Fórmula A e R32 de Fórmula C são o mesmo; X; de Fórmula A e X, de Fórmula C são o mesmo; X; de Fórmula A e X; de Fórmula C são o mesmo; e X; de Fórmula A e X; de Fórmula C são o mesmo. Em um outro aspecto a invenção fornece um composto de Fórmula |-B; N - fóoes E? NS X2 Ri Fórmula |-B; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde:X, é Ne Xp é C, ou X, é C-E' e X; é C; R1 é hidrogênio, -L-C+-,oalquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L- C1-,0alquila - Cz.gcicloalquila, -L- arilaa -L-heteroarila — -L-Ci,oalquilaaritay, LC, É 10alquilaheteroarila, -L- C,.,oalquilaheterociclila, -L-C2.,9alquenila, -L-C2.,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-C;3 gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L-heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-Cz.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente " RL é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*))--S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)LN(R*')-, ou -N(Rº);M; é uma molécula tendo uma das seguintes estruturas: pn & 2 vas ; s po o AS vo L a. k
AC aa
E
Re Ra, 4 o “ox PR Ro = NR À —R2 =N A O AO & Mv s| vv . a rs , OU ss x kéOoul; E' e E? são independentemente —(W'), -Rº; jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 1; W' é O, -NR/-, -S(O)r2-,-C(O)— -C(O)N(R')-, —N(RC(O), — N(RI)S(O)-,-N(RI)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(R'N(C(0)OR?)--, -CH(RN(C(O)R?)-, CH(R'N(SO2.R)-, -CH(RIN(IRÔ-, -CH(R)C(OIN(IRI-, -CH(RINIRÔÓCIO)-, — CH(RÔN(RÔÍS(O)-, ou -CH(RIN(RÔS(O)2-; W? é O, NR, -S(O)a.2-,-C(0)—-C(O)N(R)-, -N(R)C(O), — 10º N(RIC(OIN(R--N(RI)S(O)—, -N(R)S(O0)a—,-C(0)O-, -CH(RN(C(O0)OR)-, — CH(RÔN(C(O)R)-, -CH(R'N(SO2R)-, -CH(RNIR-, -CH(R)C(ON(R-, — CHIRIN(RÓC(O)-, -CH(RIN(RS(O)-, ou -—CH(RN(RIS(O)2—; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —-R**, —CF3, — OCF3, -OR”, —NRºR?, —NRÉRÉ, -C(O)R?, “COR”, -C(=O)NRÍR?, — 15º C(EOINRºR”, -NO -CN, -S(O)2aR, -SONRR?, -SONRºR”, - NR CEOR?, -NRºCEOOR?, “NR CEEOINRR?, -NRS(O)AaR?, — C(ESOR”, -C(EOISR”, -NR?C(ENRNRER?, CNR?CEENRÁORE, - NR? C(ENRASR?, cOC(=0JORY, cOC(=OINRR%, —OC(=O)SRº, - SC(=0)OR*', -P(O0)OR? OR”, -SC(=O)NR*R*, arila, heteroarila, C1.,0alquila, Csagcicloalquila, Cioalquila-Cagcicloalquila, Cagcicloalquita -Ci,oalguila, Ca.
gcicloalquila -C2.,oalquenila, Cia.gcicloalquila-- Ca. ,oalquinila, Cioalquila-/ C2.
10alquenila, C1.,oalquila- C2.,9alquinila, C1-,oalquitaarila, C1-,calquilaheteroarila, C;1- 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, Ca.,oalquinila, Ca. ,oalquenila -C1.,oalquila, C2.
10alquinila — -Ci.,oalquila, — Caoalquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C2.
—10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2.,0alqguenita-C;.gcicloalquila, C2-10alquinila-C;3.gcicloalquila, = Cr. 1oalquinilaarita, — Co.,oalquinilaheteroarila, = Co.
10alquinilaheteroalquila, C2.,calquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, Ci6alcóxi —Cialquila, — Cioalcóxi-Ca,oalquenila, — C1-10alcóxi-C>.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.
10alquinila, arila-/ Ci,oalquila, arila-C>,oalguenila, arila-C2.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C, ,oalquila, heteroarila-C>,oalquenila, heteroarila-C2. 10alquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é
—insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº,- CF3, -OCF3, -OR”, -NRººRº, —-NRºR*, =C(O)R”, -COaR**, -C(=O)NRR*, — C(EOINRÉR”, -NO», -CN, -S(O)2R”, —SONRÓR?, -SONRºER”, - NR COR, -NRºC(=O)ORY, NR C(EONRºR”?, NRÍS(0)2aR?, — CESOR”, -C(=EOISRº, NR CENRÔNRERA, NRC(ENRÁOR?, —
10º NRCENRASR?, cOC(=0)JOR?, —OC(=ONRºRº% cOoc(=O)sRº, - SC(=O)OR”, -P(O)OR?OR?, ou -SC(=ONRR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, =OCF3, -OR?*', —O-arila, — NR$R?, »-NRºR —C(O)R?*, -COaR, -C(=ONR*ÉR, ou -C(=O)NRR*?;
R$ é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, =-OCFs3, -OR**, -NR$Rº, — NRºR”, -C(O)R?, -COLR”*, -C(=O0)NRÍR?, -C(=O)NRÉR*, -NOs, -CN, — S(O)3aR*, -SOANRR?, -SOaNRºR”, -NRºCEOIR?, -NRÓC(=0)ORP, — NR? CEEONRAR?, —“NRPS(0)L2AR?, -CESOR”, -CEOSRº, - NR CENRANRPR?, “NR CENRAOR*, -NRCENRÁSR*, -OC(=0)OR*,
-OC(=ONRºR?, -OC(=O)SR*, -SC(=OJORº, —P(O)ORNOR?, ou —-— SC(=O)NRºR*;
R? é hidrogênio, halogênio, -OH, —R**, —=CF3, =OCF3, -OR**, -NR$Rº, — NRºR*, -C(O)R”, -COR, -C(=o)NRÍR?, -C(=OINR*ÉR*, -NO,, CN, — S(O)goR*, -SOaNRR?, -SOaNR*R”, -NRÍC(=O)R?, NR C(=0)ORP?, —
NRºCEONRAR?, NRS(O)AR?%, -CESOR”, —CEeOSRº, - NR CENRNRPR?, -NR C(ENRIOR?, -NR CEENRSR*, -OC(=0)OR*, OC(=O)NRºR%, — -OC(=O)SR*, — -SC(=O)OR”, — -P(O)JORORE?, = SC(=O)NR*R*?, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, C3.gcicloalquila, C1-10alquita-C3 gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,0alquila,
—Csgcicloalquila- C2,oalquenila, Ca.gcicloalquila- Ca,oalquinila, Cioalquila- C>2. 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,oalquinila, C2-,oalquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,0alquila, C1-,oalquilabicicloarila, bicicloarila—C,.,oalquila, substituída C,. 10alquilaarila, — substituída — arila-Ci,oalguila, — Cioalquilaheteroarita, — C;1.
1oalquilaheterociclila, C2.,0alqguenila, C2-,oalquinila, Ca-,oalquenila -C1-109alquila, C2. 10alquinitla — -Ci.,oalquila, — Caoalquenilaarila, — Ca 1oalquenilaheteroarila, — C2 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3 gcicloalquila, Ca-10alquinilaarila, — Ca 1oalquinilaheteroarila, — Ca ,oalquinilaheteroalquila, — C2 —10alquinilaheterociclila, C2-,oalquinila-C3.gcicloalquenila, C1-10alcóxi C1-,0alquila, C1- 109lcóxiC2.,oalquenila, — C1-10alcóxiCa.,oalquinila, — heterocíclila, — heteroalquila, heterociclila -C;1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila-C2.,9alquenila, arila-C>.,0alquinila, arila-heterociclila, ou heteroarila-C,. 10alquila, heteroarila-C2,oalguenila, heteroarila-C>.,oalquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R?*, -CF3, =OCF3, -OR?', -NRR82, -NR$R*, — C(O)R!, -CO2aR*, -C(=ONRºR?, -C(=ONR*R*, -NO>2, -CN, -S(O)a-2R**, — SONRºRY, —-SONRºRº”, -NRºCEEOR%Y —-NRºC(eO)ORY, —-— NR? C(=OINRR?, — “NRS(O)LAR?, ——C(ESOR”, —cEeOoSR”, - NR C(ENRINRER?, -NR CENRIOR?, -NR C(ENRÔSR*, -OC(=0)OR*, OC(=OINRºR?, -OC(=O)SR, -SC(=O0)OR”, -P(O)JORNOR?, ou - SC(=O)NRº*'R*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº, —CF3, -OCF3, -OR”, —O-arila, -NRºRº?, —NRºRº -c(o)R?, -CO2aR”, —
CEEONR*ÉR, ou -C(=O)NR RP? Cada de R*', Rº, e Rº* é independentemente H ou Ci,oalquila , onde a Cr. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, —heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O-arila, -=OCF3, -OC7.,0alquila, -NH>, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), -NRºR, -C(OXC+. 10alquila),), =C(O)(Ci-,0alquila-arila),) —C(O)(arila), —CO2-C1-10alquila, —CO2-C7. —palquilaarila, -CO;z-arila, =C(=O)N(C1-10alquila)( Ci-,oalguila), —C(=O)NH( C,1. 10alquila), -C(=O)NR*R*, —C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci-10alquila), —NO>2, -CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarila, —S(O)o-
2 arila, -SOxN(arila), —=SO2 N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), —=SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SOANR*R* s; Rº e Rº em —-NR*R”, -C(=O)NR*R”, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NR*'R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci.icalquila, Ca. 10alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou Cz3,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes R$; e Rº é halo, -OR”, —SH, NH, =-NR*ºR?*, — NR$R*?, —CO2LR*, —CO,arila, — 15º C(EOINRºR?, C(=O0) NRºR*, -NO>2, —CN, -S(O) 0-2 Ci-10alquita, -S(O) o2arila, —SO2NR*R*, -SONRR*, Cicalquila, Ca,0alquenila, C2,oalquinila, arila-C,. 10alquila, — arila-Caz,palguenila, — arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C7.,alquenila, ou heteroarila-C7,oalquinita, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OCriioalquila, C1.,0alquila, Ca,9alquenila, C>2.,oalquinila, haloC;-,oalquila, haloC>. 10alquenila, haloC2,oalquinila, -COOH, -C(=ONRPR*, -C(=0) NRºRº , -— SO2NR*R*, -SO2 NR R?, -NRR?, ou — NRºR”, Em algumas concretizações o composto de Fórmula |-B, é o composto onde M,; é: o MP & o mm .
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula IV-A ou Fórmula IV-B:
eg o mex? EE x | ve E N R$
N N AQ AQE
R R Fórmula IV-A Fórmula IV-B; ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: X: é Nou C-EI, Xc é N, e Xg é C; ou X1 é Nou C-E”, Xoé C, gé Ne Xa É CRºouN R1 é —H, —L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L-C1-,0alquila -C3 .gcicloalquila, - L- arila, -L-heteroarila, -L-C,,oalquilaarila, -L- Ci,oalquilaheteroarila, -L- Ci. 10alquilaheterociclila, — -L-C>.,oalquenila, — -L-C>.,oalquinila, — -L-C2,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-Cz3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3.sgcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R**)-,-S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)AN(R*)-, ou -N(R*)-; ké O ou 1; E' e E? são independentemente —(W'), -R; jem E' ou jem EP. é independentemente O ou 11; W' é O, NR, -S(O)r.2-,-C(O)—,-C(O)IN(R)-, -N(RÚC(O), — N(RI)S(0)-,-N(R)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)OR)-, —-CH(RN(C(O)RÔ)-, CH(RIN(SO2Rô-, -CH(RIN(R)-, -CH(R)C(IOINIRÔ-, -CH(RÔN(RÔCIO)-, — CH(RN(RS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2-; Wº é -O-, NR, -S(O)o2--C(0)— -C(OIN(RI)-, —N(R)C(O)-, — N(R)C(OIN(R)-,-N(RS(O)--, -N(RÍS(O)2-,-C(0)O-, -CH(RÔN(C(O0)ORÊ)-, — CHIR'N(C(O)R-, -CH(RIN(SO2R)-, -CH(RINIRÔ-, -CH(RC(ONIRÔ-, — — CH(RIN(RIC(O)-, -CH(RN(RÔS(O)-, ou -CH(R'N(RÔS(O)2; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —R?*, —CF3, — OCF3, -OR”, —NRºRº?, -NRºR*”, -C(OR?, COR”, -C(=ONRºR?, — C(=OINR*R*, -NOz CN, -S(O)>2aR”, -SOANRR?, -SONRºRÉ, -
NR? C(=O)R?, -NRºC(=O)JOR?, “NR C(ZOINRR?, "NR S(O0)aR?, — CES)OR”, —-C=O)SRº, -NRCENRÔNRSR?A, NRCENRAORS?, — NR? C(ENRASR8, —cOCieO)JOR?, —OC(=ONRºR?, cOC(=O0)SR*, - SC(=0)OR*', -P(O)JOR?OR??, -SC(=O)NR*R* , arila, heteroarila, C1.,0alquila, —Cagcicloalquila, Cioalquila-Cz.gcicloalquila, Cagcicloalguila -Ci,oalquila, C3. gcicloalquila -C2.,oalquenila, Cagcicloalquila- Ca,oalquinila, Cioalquita- C2. 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,oalquinila, C1-,oalquilaarila, C1-,calquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, Ca.,0alquenila, C2.,0alquinila, Ca-,0alquenila -C1.,oalquila, C2. 10alquinila — -Cipalquila, — Ca,oalquenilaarila, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C>2. 1oalquenilaheteroalquila, C2.,oalquenitaheterociclila, C2.,oalquenila-Cz.gcicloalquila, C>2-10alquinila-C;3 gcicloalquila, — Co-,oalquinilaarila, — Co ioalquinilaheteroarita, — C>2. 10alquinilaheteroalquila, C2-,oalquinitaheterociclila, C2.,0alquinila-C3.gcicloalquenila, Crii6alcóxi —Cipalquila, — Cipalcóxi-Ca.,oalquenitla, — C1.,0alcóxi-C2.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C.,oalquila, heterociclila-C2 ,calquenila, heterociclila-C2. 1oalquinila, arila- Ci,opalguila, arila-C2.,oalquenila, arila-C>.,oalquinila, arita- heterociclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C2. 10alquinila, heteroarila—-C;3 gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila—-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —Rº, - CF3, -OCF3, -ORº*, -NR?R?, —-NRºR*, -C(O)R*, -COLR**, -C(=O)NRºR?, — CEEOINR*R”, -NO», CN, -S(O)2aR”, —SOANRR?, -SONRºR”, - NR C(EOIR?, -NRC(=O)JOR?, NR CEONRAR?, -NRS(0)ARY, -— CESOR”, -C(=OISRº, NR CEENRONRPR?, -NR$CENRÁAOR?, — NR C(ENROSR?, COC(=OJOR%, —OC(=ONRR, Oc(=O0)SRº, - SC(=O)OR*, -P(O)ORSOR?, ou -SC(=O)NRR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R*”, —CF3, -OCF3, -OR*?, —O-arila, —
NR$R?, —NR$R* —C(O)R*!, —-COaR”, -C(=ONRºR”, ou -C(=O0)NRR?: R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rºº, —CF3, =OCF3, =-OR**, -NR$Rº, — NRÉRE, -C(O)R, -COR”, -C(=ONRR?, -C(=ONRÉR, -NO>, CN, — S(O)g2R*, -SONRR?, -SOANR*R”, -NRCE=O)R?, -NRºCEO)OR?, — NR C(EONRºR, —NRÍS(0)AR?, —CEESOR”, —ceosRº, - NR CENRÔNRR?, -NR C(ENRIOR*, -NRC(ENRISR*, -OC(=0)OR*,
COC(=ONRºR?, —“COC(=O0)SR?, -SC(=0)OR, —P(OJORNOR?, — SC(=O)NRºR*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, C3.gcicloalquila, C1-,oalquila-C3.gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C1-,calquila, C;.gcicloalquila- C2.,oalquenila, Ca.gcicloalquila- Ca,oalquinila, Cioalquila- C2.
—1oalquenila, C1i,oalquila- C2.,o9alquinila, C2,oalquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,oalquila, C1-,oalquilabicicloarila, bicicloarila—C,-,oalquila, substituída C1. 10alquilaarila, substituída arila-C1.,0alquila, Cr-10alquilaheteroarila, Cr 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.10alquinila, C2.-,9alquenila -C;,-,oalquila, C2. 10alquinila — -Ci,oalguila, — Ca,oalquenilaarila, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C2.
i1oalquenilaheteroalquila, C2.,calquenilaheterociclita, C2.10alquenila-C3.gcicloalquila, Ca-10alquinilaarila, — Co ,calquinilaheteroarila, — Co,oalquinilaheteroalquila, — C>. 10alquinilaheterociclila, C2.,0alquinila-C3.gcicloalquenila, C1-10alcóxi C1-,0alquila, C1. 10âlcóxiCa.,oalquenila, — Ci.0alcóxiCa.,oalquinila, — heterociíclila, — heteroalquila, heterociclila -Ci,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila-C>,oalquenila, arila-C>2.,calquinila, arila-heterociclila, ou heteroarila-C,. 10alquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C2.,calquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R?*, —-CF3, =OCF3, -ORº*, =-NR$ºRº?, —-NR$ÉRC, — C(OIR*!, —COLR**, -C(=ONRR?, -C(=ONR*ÉR, -NO2, -CN, -S(O)aaR**, — SOANRºR?, — -SOANRºR%, NRºC(EO)R%Y, — -NRºC(=O0)ORY, ——— NR? C(=ONRºR?, — NRÍS(O)LAR?%, —cCESOR”, -CEeosRº, - NR CENRÔNRPR?, -NR C(ENRIOR*, -NR CENRÁSR*, -OC(=0)OR*, —OC(=OINRR?, -OC(=O0)SRº, -SC(=0)OR*, —-P(OJORNOR?, ou - SC(=O)NR*R”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R*, —CF3, -OCF3, -OR*”, —O-arila, =-NRRº?, —NRºR* <C(o)R, COR”, — CEONRÁR”, ou -C(=O)NRR*?; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —-CF3, =OCF3, =“ORº, —-NR$R?2, — NR*ºR”*, -C(O)R”, -COLR”, -C(=ONRºR?, -C(=ONR*R*, -NO,s, CN, — S(O)6oR*, -SOANRR?, -SONRºR*, -NRC(=O)R?, -NR$C(=0)ORZ, — NR? C(EOINRºR?, — NRS(O0)AR?, -CESOR”, —C(OISRº, -—
NR C(=NRINRÉR?, NR CENRAOR”, -NRCENRSR*, -OC(=0)OR*, OC(=O)NRRº, cOCc(=O)SR”, -SC(=0)OR”, —P(O)JOR?OR*,ou - SC(=O)NRºR*; Cada de Rºº, Rº, e Rº é independentemente H ou C1.,0alquila, onde a C1. —i1oalqguila é insubstituíida ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,0alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, —-OC1.-,0alquila, -NH>2, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquita), — NH( arila), -NRºR, -C(OXC1. 10alquila),): =C(O)(C1-,calquila-arila), —C(O)(arila)) —CO>2-C1-10alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —CO;-arila, —C(=O)N(C1.-,oalquila)( Ci-,0alquila), —C(=O)NH( Cr. 10alquita), <-C(=O)NRºR*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-,0alquila), -O-arila, -N(arila)( C1-10alquila), —NO>, -CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarila, —-S(O)- 2 arila, -SOxN(arila), —SO2 N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), —-SO2 NH(C1-,oalquila) ou — 15º SONRºÁR; RºeRº” em -NRºR*, -C(=ONR*R*, ou -SO.NR*YR, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NRººR*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, Ci,oalquila, Co. 1oalquenila, arila, heteroarila, heterociíclila ou C3,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rô; Rº é halo, -OR**, —SH, -NH2, =-NR*R”, — NRÓR?, —CO2R?*, —CO,arila, — C(EOINRR*?, C(=OINR*R” , -NO>, -CN, —S(O) 9-2 C1-10alquila, —S(O) o-2arila, — SONR*R”, -SONRºR?, Croalquila, Ca10alquenita, Ca0alquinita; arila-C1.
1oalquila, arila-C>.,oalquenila, arila-C2 ,oalquinila, heteroarila-C,.,ocalquila, heteroarila-C>2.,oalquenila, heteroarila-C2.,alquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, —
QOC1.10alquila, C1-,0alquila, Ca.,oalquenila, C2.,oalquinila, haloC1-,calquila, haloC2. 10alquenila, haloC2,oalquinila, -COOH, -C(=O)NRºR?, —-C(=0) NRºRº , - SOANR**R*, -SO2 NR R”, -NRºR*?, ou -NRºR*; e Rº é H, halo, -OR”', —SH, -NHo, -NR$YR*, — NR$R?, =-CO2R**, -CO,arila, 5º —C(=ONRºR*, C(EONRºR* , -NO>2, -CN, —S(0) 0-2 C1-10alquila, -S(O) o-2arila, —SO2NR*R”, -SOANRR*?, Crcalquila, Ca.10alquenita, Ca,oalquinila; arila-C,. 10alquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2 ,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,alquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OCr-10alquila, Ci-,0alquila, C2.,oalquenila, C2-,oalquinila, haloC1-,oalquila, haloC2. 10alquenila, haloC2.,oalquinila, -COOH, -C(=O)NRºRº, -C(=0) NRºRº , — SO2NR*R*, -SO2 NR R*, -NRR*?, ou —-NRºR*. Em algumas concretizações do composto de Fórmula IV-A ou Fórmula IV- 15º B,Xé CR. Em outras concretizações, X, é N.
Os compostos da invenção inibem uma proteína quinase. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, o composto inibe uma lipídio quinase, Em outras concretizações dos compostos da invenção, o composto inibe ” uma proteína quinase e uma lipídio quinase. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, o composto inibe a quinase selecionada do grupo consistindo de PI3 quinase D, PI3 quinase O, PI3 quinase O, PI3 quinase O, DNA-PK, mTorC (incluindo mTorC1 e mTorC2), Abl. VEGFR, EphB4, Tie2, FIt3, PDGFR, RET, InsR, ATM, ATR, hSmg-1, e IGFR.
Em algumas concretizações, um composto da invenção ou um sal seu —farmaceuticamente aceitável inibe MTOR em um valor de ICs59 de menos de cerca de 100 nM. Em outras concretizações, um composto da invenção ou um sal seu farmaceuticamente aceitável inibe MTOR em um valor de ICso de menos de cerca de 10 nM.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição —compreendendo um composto de Fórmula I--A', | (incluindo |I-A e 1-B), II-A (incluindo 11-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Il! (incluindo INI-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2) , IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6,
ou N-3 , ou um sal seu farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto de Fórmula I-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11I-A-1, 1I-A-1a, e 11I-A-2), 1I-B (incluindo II-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde E? é -H; X, e Xo são N; Ré— L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- Ci,oalquilaheterociclila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; Rº é hidrogênio, -OH, -OR”, —NRºR?, ——C(O)R”, -C(=O)NRºRY, — C(EOINR*R*”, arila, heteroarila, Cialquila, Ci,oalquila, Cagcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguila, — heterocicloalquila, arila,y arilaalguila, — heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR**, -NRR?, —-NR$*R%, — C(O)R*, -COR”, -C(=OINRºR?, -C(=OINRÉR*, -NO2, -CN, -S(O)a2R”, — SONRºR?, — CSONRºR”, -NRºCEEOR% —-NRºC(=OJORY, —— NR C(=OINRR?, — —NRÓS(0)SAR?, ——CESOR”, -cEeOoSRº, - NR? C(ENRNRR?, -NR C(ENRIOR*, -NR C(ENRASR*, -OC(=0)OR*, OC(=ONRºRº, —OC(=O)SR*, —SC(=0)JOR, -P(O)JORNOR?, ou - SC(=O)NRºR*º s, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalqguila, ou heterociíclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —Rº**, =<CF3, =OCF3, —-OR?*, —O-arila, — NRIR?, -NRºRÉ C(O)R?!, -COR”, -C(=ONRÉR*, ou -C(=O)NRÍR?:; e onde -(Wº).— é -NR”-, -N(R)C(O)- ou -N(R)S(O)2-. Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto de Fórmula I'-A', | (incluindo I-A e 1-B), II-A (incluindo 1I-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e I1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2), IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde X, é CRº.
Em outra concretização, X, é N.
Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 11I-A (incluindo 1I-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu — farmaceuticamente aceitável, é um composto onde E é-H Em algumas concretizações dos compostos da invenção, Xr é Ne Xc é N.
Em outras concretizações dos compostos da invenção, X; é CE' e XxX é N.
Em uma concretização dos compostos da invenção, X; é NHe Ko éC.
Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto de Fórmula I--A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 1I-A-1, 11-A-1a, e 11|-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e I1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde R3; e R32 são —H.
Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto 15º de Fórmula I-A', | (incluindo |I-A e 1-B), II-A (incluindo 1|-A-1, 11|-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável. é um composto onde -(WÍIk- é -NR'-, — N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R%)-, ou -N(R)S(0)2-. Em outras concretizações, — (Wik,-é-NH-. Em outras concretização, -(VWV), — é -(CH)2—. Em ainda outras concretização, (Wº), — é -NHC(O0)-. Em uma concretização adicional dos compostos da invenção, -(W?), — é —N(R)C(O)N(R?)-. Em outra concretização dos compostos da invenção, -(W). — é -NHS(O)2-. Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto —de Fórmula -A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 11-4-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e I1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde R; é —L-C1.,calquila, -L-C3. gcicloalquila, -L- Ci.,oalquilaheterociíclila, ou -L-heterociclila, cada das quais é —insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº, onde Rº é hidrogênio, -OH, -OR*”, —C(O)R”, -C(=ONRºRº, -C(=ONR*R*”, arila, heteroarila, C1.,oalquila, Ca.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila, heteroarila, alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila ou -OH. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, R, é insubstituído ou é substituído com Ci-,oalquila ou cicloC3.,calquila.
Em algumas concretizações das composições da invenção, um composto de Fórmula !-A',! (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 1|-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde R? é alquila. Em ainda outras concretizações, R? é metila. Em outras concretizações dos compostos da invenção, R? é isopropila. Em algumas concretizações , R? é cicloalquila. Em outras concretizações, Ré ciclopropila.
Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método de inibição de atividade de uma proteína quinase e / ou uma lipídio quinase presentes em uma célula, compreendendo contactar dita célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I-A', | (incluindo 1-A e I-B), IA (incluindo 1I-A-1, 1|-4-1a, e 11-A-2), 11-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e 111I-B), IV-A (incluindo IV- A-1 e IV-A-2) , IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3. Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1'-A', | (incluindo I-A e 1-B), II-A (incluindo 11-A-1, 11-4-1a, e 1I-A-2), 1I-B (incluindo II-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde E? é -H; X; e X> são N; Ré — L-C1-,0alquila, -L-C;3 gcicloalquila, -L- Ci,oalquilaheterociclila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº?; Rº é hidrogênio, -OH, -OR”, —NRºRº, — -C(O)R”, -CEONRÍR?, — CEEO)INRºR*, arila, heteroarila, Cialquila, Criicalquila, Ca.scicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguila, — heterocicloalquila, arila,y arilaalguila, heteroarila, —heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**, —CF3, =OCF3, -OR**, -NR$'R?, —NR$YR”*, — C(O)R”, -COR”, -C(=ONRºR?, -C(=O)NR*R*, -NO2, -CN, -S(O)a 2R”*, — SONRR?, — SONRºR”, “NRºCEORY —-NRºCEOOR?, É -— NR C(=ONRR?, — “NRÍS(O0)L2aR?, ——-CESOR”, —cEeosRº, -
NR C(ENRINRR?, —-NR C(ENRIOR?, -NR C(ENRSR*, -OC(=0)OR*, OC(=ONRºR?, —OC(=O)SR”, -SC(=0)OR”, -P(OJORNOR?, ou — SC(=ONRºR* s, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, —heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, “OH, -R**, —CF3, -OCF3, —-OR*', —O-arila, — NRR?, —NRºR* —C(O)R*!, -COaR**, -C(=O)NRYR*, ou -C(=O)NRºR*?:; e onde -(W).— é —-NR'-, —=N(R)C(O)— ou -N(R)S(0)2-.
Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1-A', | (incluindo 1-A e 1-B), II-A (incluindo II-A-1, 11-A-1a, e 11-4-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), II! (incluindo III-A e I1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde X, é CRº. Em outra concretização, X, é N.
Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1'-A', 1 (incluindo 1-A e 1-B), II-A (incluindo 11-A-1, 11-A-1a, e 11I-A-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e II1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde E? é -H. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, X; é Ne Xo é N. Em outras concretizações dos compostos da invenção, X, é C-E' e Xo é N. Em uma concretização dos compostos da invenção, X é NHe Xp é C.
Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1-A', 1 (incluindo 1-A e 1-B), II-A (incluindo 1I-A-1, 11-A-1a, e 11I-A-2), 1I-B (incluindo II-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IV.B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde R3; e R32 são —-H.
Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1'-A', | (incluindo 1-A e 1-B), II-A (incluindo II-A-1, 11-A4-1a, e 11I-A-2), 1I-B — (incluindo II-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde -(W5k- é NR”, — N(R)C(O)-, N(RC(O)IN(RÔ-, ou —N(RI)S(0)>—. Em outras concretizações, —
WD. — é -NH-. Em outra concretização, -(Wº), — é -(CH)—. Em ainda outra concretização, (Wº — é -NHC(O)-. Em uma concretização adicional dos compostos da invenção, -(W), — é —N(R)C(O)N(Rº)--. Em outra concretização dos compostos da invenção, -(WIk — é -NHS(O)2-.
Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1'-A', | (incluindo 1-A e 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 11-A-1a, e 11-A4-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2) , IVB (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde R, é —L-C1.,oalquila, -L-C3.
gcicloalquila, -L- Ci,palquilaheterociclila, ou -L-heterociíclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R onde Rº é hidrogênio, -OH, -OR*, -C(O)Rº, -C(=OINRºR?, -C(=O)NRºR”, arila, heteroarila, C1.,calquila, Cz.gcicloalquila, ou heterocíclila, onde cada de dita molécula arila, heteroarila, alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila ou -OH. Em algumas concretizações dos compostos da invenção, R; é insubstituído ou é substituído com Ci-,oalquila ou cicloC3.,0alquila.
Em algumas concretizações dos métodos da invenção, um composto de Fórmula 1'-A', | (incluindo 1-A e 1-B), II-A (incluindo I1I-A-1, 11I-A-1a, e 1I-A-2), II-B (incluindo II-B-1 e I11-B-2), Il (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A- 2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), C, 3-6, ou N-3, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, é um composto onde R? é alquila. Em ainda outras concretizações, Rº é metila. Em outras concretizações dos compostos da invenção, R? é isopropila. Em algumas concretizações , R? é cicloalquila. Em —outras concretizações, Rº é ciclopropila.
Em algumas das concretizações dos métodos da invenção, a inibição ocorre em um sujeito que sofre de um distúrbio selecionado do grupo consistindo de câncer, doença renal, doença óssea, doença inflamatória, doença S imunológica, doença do sistema nervoso, doença metabólica, doença respiratória, doença cardíaca, e quaisquer outras condições aqui divulgadas. Além disso, em algumas concretizações do método da invenção um segundo agente terapêutico é administrado.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção geram inibição seletiva da mMTOR mediada transdução de sinal em relação a PISK. Em algumas outras concretizações, os compostos aqui fornecidos podem inibir mMTOR mediada atividade mais efetivamente do que a rapamicina, portanto, É fornecendo um tratamento alternativo para condições resistentes a rapamicina.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção seletivamente inibem tanto mTorC1 e mTorC2 atividade relativa a todo o tipo | fosfatidilinositol 3-quinase (Pl3-quinase), constituído de Pl3-quinase a, PI3 quinase pg, PI3 quinase y e Pl3-quinase à. Em algumas concretizações, um ou " mais compostos da invenção seletivamente inibem tanto atividade mTor com um valor ICso de cerca de 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM ou até mesmo 1 pM, ou menos como verificado em um ensaio quinase in vitro. Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção é substancialmente inefetivo na inibição de um tipo | Pl3-quinase a uma concentração de 100nM, " 200nM, 500nM, ou 1uM, 5 uM ou 10uM, ou mais alto em um ensaio quinase in vitro.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção inibem a fosforilação de Akt (S473) e AKkt (T308) de forma mais eficaz do que a rapamicina, quando testado em uma concentração molar comparável em um ensaio quinase in vitro.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção competem com o ATP para a ligação com o ATP-ligante site em mTorC1 e / ou mTorC2.
be Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção causam apoptoses de ditas células ou parada do ciclo celular.
A presente invenção fornece métodos e composição para inibir a proliferação celular. Em uma concretização, o método compreende contatar uma célula com um ou mais compostos da invenção que seletivamente inibe MTORC1 ss e / ou mTorC2 atividade relativa a um ou mais tipo | fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-quinase) verificada por um ensaio quinase in vitro, onde o um ou mais tipo | PI3 quinase é selecionado do grupo consistindo de PI3-quinase a, PI3 quinase 8, PI3 quinase y e Pl3-quinase à. Em algumas concretizações, a inibição da proliferação celular é evidenciado por um ensaio selecionado do grupo que consiste em um ensaio de proliferação celular MTS, um ensaio resazurina, um ensaio de formação de colônia, citometria de fluxo, e um ensaio de divisão celular tracker de corante.
Em uma concretização separada e relacionada, a presente invenção Ê fornece um método de inibir a fosforilação de ambos Akt (S473) e Akt (T308) em uma célula, compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção que seletivamente inibem tanto mTorC1 e mTorC2 atividade relativa a um ou mais tipo | fosfatidilinositol 3-quinase (PI3- quinase) tal como determinado por um ensaio baseado em células ou um ensaio " quinase in vitro, onde o um ou mais tipo | Pl3-quinase é selecionado do grupo consistindo de Pl3-quinase a, Pl3-quinase pg, Pl3-quinase y e Pl3-quinase 3, assim a fosforilação Akt em resíduos S473 e T308 é simultaneamente inibida.
Em uma outra concretização, a presente invenção fornece um método de substancialmente inibir a proliferação de uma célula neoplásica compreendendo S contatar a célula com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção que inibe a ativação plena da Akt em uma célula e um agente anti- câncer, onde dita inibição da proliferação celular é reforçada através de um efeito sinérgico de dito composto e dito agente anti-câncer.
Em ainda outra concretização, a presente invenção fornece um método de ” amenizar uma condição médica mediada por mTorCi e / ou mTorC2, compreendendo a administração a um sujeito que necessitam uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção que seletivamente inibe mTorC1 e / ou mTorC2 atividade relativa a um ou mais tipo | . fosfatidilinositol 3-quinase (Pl3-quinase), como verificado em um ensaio baseado em células ou um ensaio quinase in vitro, onde o um ou mais tipo | Pl3-quinase é selecionado a partir do grupo consistindo de Pl3-quinase q, PI3 quinase g, PI3 quinase ,y e PlI3-quinase 3. Também é fornecido na presente invenção um tratamento de combinação ” para um sujeito diagnosticado com ou em risco de uma condição neoplásica, compreendendo a administração ao referido sujeito de um montante terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção que substancialmente inibem a ativação plena da Akt em uma célula e um agente anti-câncer, onde a eficácia de dito tratamento é aumentado através de um efeito sinérgico de dito composto e dito agente anti-câncer.
Em algumas concretizações, o composto utilizado nos métodos do sujeito é um composto que seletivamente inibe tanto mTorC1 e mTorC2 atividade í relativa a todo o tipo | fosfatidilinositol 3-quinase (Pl3-quinase), constituído por Pl3-quinase a, PI3 quinase g , PI3 quinase-y e Pl3-quinase 8.
Em algumas concretizações, o agente anti-câncer utilizado nos métodos do sujeito pode incluir, mas não estão limitados a rapamicina, Gleevec, ou seus derivados, que inibem um alvo mamífero da rapamicina ou Gleevec.
" Uma grande variedade de condições neoplásicas pode ser tratada usando uma ou mais das composições sujeito. Tais condições incluem, mas não estão limitadas a condição neoplásica tais como reestenose, câncer selecionado de linfoma de célula B, linfoma de célula T, carcinoma de pulmão de células não pequenas e leucemia, ou uma desordem auto-imune.
S O composto da invenção e / ou o agente anti-câncer pode ser administrado por via parenteral, oral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, intramuscular, lipossomicamente, via local de entrega pelo cateter ou stent, por via subcutânea, intra-adiposa, ou por via intratecal.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA fg Todas as publicações e depósitos de patentes mencionados nesta especificação são aqui incorporados por referência em sua totalidade, como se cada publicação ou depósito de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS ” As novas características da invenção são estabelecidas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à seguinte descrição detalhada que define as concretizações ilustrativas a diante, - em que os princípios da invenção são utilizados, e os desenhos que acompanham dos quais: Figura 1A-1B resume os resultados de ensaios de inibição de proliferação celular realizados com uma grande variedade de linhagens de células neoplásicas in vitro usando drogas anti-câncer convencionais ou um composto da presente invenção tal como um composto da Tabela 1. O procedimento experimental é descrito aqui, por exemplo, no Exemplo 17. O grau de inibição é relatado na figura aqui como +, ++, +++, ou ++++, +++++ na ordem de magnitude aumentada em inibir a proliferação celular.
Os resultados demonstram que um ou Í mais compostos da invenção produz inibição de 50% da proliferação celular em uma concentração que é uma ou duas ordens de magnitude menor do que o das drogas anti-câncer convencionais, quando testados sob a mesma condição.
Figura 2 é um borrão ocidental ilustrando o efeito dose-dependente de um composto da Tabela 1 na inibição da fosforilação pAKT no resíduo 47, bem como " outras moléculas de sinalização a jusante de mTor incluindo p4EBP1 e pRASA40. Os resultados demonstram que o inibidor de mMTOR sujeito da invenção é mais eficaz na inibição da fosforilação Akt, em comparação com a rapamicina.
Figura 3A mostra o efeito in vitro de um composto da Tabela 1 da invenção sujeito de inibir o crescimento tumoral em um modelo de tumor, tal como o ” modelo U87 glioblastoma humano xenoenxerto mouse sobre um curso de cerca de 14 dias de estudo sobre a administração do composto na dose de 3mg/Kkg, 1mg/kg, ou 0.3mg/Kkg.
Figura 3B mostra os animais de teste e o tamanho do tumor retirado do animal controle negativo (tratados PEG400) ou a partir dos animais de teste tratados com 0.3mg/kg uma vez por dia, 1 mg / kg uma vez por ” dia, ou 3mg/Kkg uma vez todos os outros dias de um composto da Tabela 1. Figura 3C é uma parcela de peso corporal dos animais controle negativo e teste obtidos durante o curso do tratamento.
Os resultados demonstram que o composto é bem tolerado e nenhuma perda significativa de peso é detectada durante o período de tratamento, e que o crescimento do tumor é significativamente inibido pela - administração de um ou mais compostos da presente invenção sob as condições testadas.
Figura 4A ilustra um procedimento experimental para avaliar a capacidade dos compostos da invenção para inibir a sinalização mMTOR, especialmente " fosforilação de AKT (473), PRAS40, S6(240), e 4EBP-1. O padrão de fosforilação destas moléculas sinalizadoras são mostrados na Figura 4B.
Figura 5 mostra os resultados de ensaios de seletividade lipídios e proteínas quinase com um composto da Tabela 1.
Figura 6 mostra os efeitos de um composto da Tabela 1 da presente invenção em PC3 proliferação celular, ativação PC3 pAKT, e proliferação de células tumorais de linha principal.
Além disso, a especificidade de um composto da Tabela 1 foi testado por células Jurakt cultura no sangue total para testar a í ligação não específica / inativação de um ou mais compostos por componentes do sangue total.
Figura 7A-7B mostram o efeito de um composto da Tabela 1 da presente invenção na proliferação celular e ativação da via PI3K, em comparação com a rapamicina.
Figura 7A mostra um gráfico mostrando a curva de resposta da dose de PC3 proliferação celular em resposta a rapamicina e um composto da invenção da Tabela 1. Figura 7B mostra uma análise de borrão ocidental de inibição da fosforilação de alvos de via PISK por um ou mais compostos selecionados a partir da Tabela 1, em comparação com a rapamiícina.
Figura 8A-8B mostra uma comparação do efeito de um composto da Tabela 1 da presente invenção sobre a proliferação de linhas celulares indicadas.
Figura 8A mostra o ICs9 do composto para a inibição de linhas celulares derivadas de pulmão e cólon e lista as respectivas mutações da ativação de proliferação associadas a essas linhas celulares.
Figura 8B mostra os efeitos de um composto da Tabela 1 da presente invenção, sobre a proliferação de linhas celulares compreendendo várias mutações ativadoras indicadas, em comparação com a inibição fornecida por um Pan PI3 quinase ou um inibidor da PI3 quinase Pan inibidor que também inibe a MTOR.
Figura 9A-9B mostram os efeitos de um composto da Tabela 1 da presente invenção na progressão do ciclo celular em células HCT116 e SW620 em —comparação com vários outros compostos.
Figura 9A mostra o efeito inibidor do composto em 500nM na progressão do ciclo celular, em comparação com DMSO veículo de controle, em comparação com a doxorrubicina 10uM.
Figura 9B mostra o efeito dos compostos indicados na população de células residentes na fase Go/G; durante a cultura para duas linhas celulares diferentes.
Figura 10 mostra uma análise de borrão ocidental do efeito de um composto da Tabela 1 da presente invenção na fosforilação em células tumorais de um modelo U87-MG de tumor camundongo xenoenxerto.
Figuras 11A-11D mostram a eficácia da administração oral de um composto da Tabela 1 da presente invenção para inibir o crescimento de U87- MG, A549, ZR-75-1, e 786-O tumores xenotransplante em camundongos fêmeas atímicos nus.
Figura 12 mostra os resultados de coloração TUNEL da massa tumoral de U87-MG tumores extirpados xenoenxerto de ratos, que foram administradas veículo, 1mg/kg, ou 3mg/kg do composto da invenção por via oral. Estes resultados mostram um aumento na apoptose in vivo na presença de um composto da Tabela 1 da presente invenção. Figura 12 mostra ainda mais o tamanho dos tumores extirpados U87, que diminui com o aumento da dose de um composto da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A medida que as concretizações preferidas da presente invenção forem sendo mostradas e descritas aqui, ficará óbvio para aqueles hábeis na arte que 15º tais concretizações são fornecidas a título de exemplo apenas. Inúmeras variações, alterações e substituições podem ocorrer para aqueles hábeis na arte sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as M concretizações da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da + invenção. Pretende-se que as reivindicações anexadas definam o escopo da invenção e que os métodos e as estruturas no âmbito destas reivindicações e seus equivalentes, estejam assim cobertos.
A não ser que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que é normalmente entendido por um de habilidade na arte à qual pertence esta invenção. Todas as patentes e —publicações aqui mencionadas são incorporadas por referência.
Como usados na especificação e reivindicações, a forma singular "uma", "um", “o” e "a" inclui referências no plural, a menos que o contexto claramente dite de outra maneira.
" O termo "montante efetivo" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere- se a quantidade de um composto descrito aqui que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida, incluindo mas não limitado a tratamento da doença, conforme definido abaixo. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou a condição do sujeito e da doença a ser tratada, por exemplo, o peso e a idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, a forma de administração e similares, o que pode ser facilmente determinado por um de habilidade comum na arte. O termo também se aplica a uma dose que irá induzir uma resposta específica em células-alvo, por í exemplo, redução da adesão plaquetária e / ou migração celular. A dose específica irá variar dependendo dos compostos particulares escolhidos, o regime de administração a ser seguido, se for administrado em combinação com outros compostos, tempo de administração, o tecido a que é administrado, e o sistema de entrega física em que é transportado.
" Como aqui utilizado, "tratamento" ou "tratar", ou "amenizar" ou "melhorar" são usados aqui indistintamente. Esses termos referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo mas não limitado a um benefício terapêutico e / ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico significa a erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente a ser S tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a doença subjacente, tal como uma melhora é observada no sujeito, apesar de o sujeito . ainda poder ser atingido com a doença subjacente. Para o benefício profilático, as ão composições podem ser administradas a um sujeito em risco de desenvolver uma determinada doença, ou a um sujeito reportando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que um diagnóstico desta doença possa não ter sido feito. Um "efeito terapêutico", como o termo é usado aqui, inclui um benefício terapêutico e / ou um benefício profilático como descrito acima. Um efeito É profilático inclui retardar ou eliminar o aparecimento de uma doença ou condição, retardando ou eliminando o início dos sintomas de uma doença ou condição, desacelerando, travando ou revertendo a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação destes.
O termo "co-administração", "administrado em combinação com", e seus equivalentes gramaticais, como aqui utilizados, englobam a administração de dois ou mais agentes para um animal de modo que ambos os agentes e / ou seus metabólitos estão presentes no sujeito ao mesmo tempo. Co-administração inclui a administração simultânea em composições distintas, administração em tempos diferentes em composições distintas, ou a administração em uma composição em que ambos os agentes estão presentes.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos e inorgânicos conhecidos na arte e ; incluem, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilaamonio, e similares, quando a molécula contém uma funcionalidade ácida; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como o hidrocloreto, hidrobrometo, tartarato, mesilato (sulfonato de metano), sulfonato de etano, acetato, maleato, oxalato, fosfato, e ” similares. Em um composto com mais de uma molécula básica, mais do que uma das moléculas básicas podem ser convertidas para a forma de sal, incluindo mas não limitado a um sal bis- ou tris-. Alternativamente, um composto tendo mais de uma molécula básica pode formar um sal com apenas uma das moléculas básicas.
S Os termos "antagonista" e "inibidor" são usados como sinônimos, e referem-se a um composto tendo a capacidade de inibir uma função biológica de uma proteína-alvo, seja por inibir a atividade ou expressão da proteína-alvo.
. Assim, os termos "antagonista" e "inibidores" são definidos no contexto do papel ão biológico da proteína-alvo. Enquanto os antagonistas preferidos aqui especificamente interagem com (por exemplo, se ligam a) o alvo, compostos que inibem uma atividade biológica da proteína-alvo, interagindo com outros membros da via de transdução de sinal de que a proteína-alvo é membro também são especificamente incluídos nesta definição. A preferida atividade biológica inibida por um antagonista está associada com o desenvolvimento, crescimento, ou a ” propagação de um tumor.
O termo "agonista" como aqui utilizado refere-se a um composto tendo a capacidade de iniciar ou melhorar uma função biológica de uma proteína-alvo, seja por inibir a atividade ou expressão da proteína-alvo. Assim, o termo "agonista" é definida no contexto do papel biológico do polipeptídeo-alvo. Enquanto os agonistas preferidos aqui especificamente interagem com (por exemplo, se ligam a) o alvo, compostos que iniciam ou melhoram uma atividade biológica do polipeptídeo-alvo, interagindo com outros membros da via de transdução de sinal de que o polipeptídeo alvo é membro também são especificamente incluídos nesta definição.
Como usado aqui, "agente" ou "agente biologicamente ativo" refere-se a um composto biológico, farmacêutico, ou químico ou outra molécula. Exemplos Í não limitantes incluem uma molécula simples ou complexa orgânica ou inorgânica, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, fragmento de anticorpo, um derivado da vitamina, um hidrato de carbono, uma toxina, ou um composto quimioterápico. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pequenas moléculas e " oligêmeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos), e compostos orgânicos sintéticos baseados em estruturas centrais diferentes. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos para o rastreio, tais como extratos de plantas ou animais, e similares.
"Transdução de sinal" é um processo durante o qual os sinais estimulatórios ou inibitórios são transmitidos para dentro e dentro de uma célula para obter uma resposta intracelular. Um modulador de uma via de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas . celulares mapeado para a mesma via de transdução de sinal específica. Um 7 modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de ” uma molécula de sinalização.
Um "agente anti-câncer", "agente anti-tumor" ou "agente quimioterápico" refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anti-câncer é composto por agentes quimioterápicos. A "quimioterapia" significa a administração de um ou mais medicamentos ” quimioterápicos e / ou outros agentes para um paciente com câncer através de vários métodos, incluindo intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutânea, transdérmica, bucal, ou por inalação ou na forma de um supositório.
O termo "proliferação celular" se refere a um fenômeno pelo qual o número ” de células muda como resultado da divisão. Este termo abrange também o crescimento celular pelo qual a morfologia celular mudou (por exemplo, aumentou de tamanho) consistente com um sinal proliferativo.
O termo "inibição seletiva” ou “inibir seletivamente" refere-se a um agente biologicamente ativo que se refere à capacidade do agente para, preferencialmente, reduzir a atividade de sinalização do alvo em comparação com a atividade de sinalização do off-alvo, através da interação direta ou indireta com ; o alvo.
“Atividade mTorC1 e / ou mTorC2", como aplicado a um agente biologicamente ativo se refere à capacidade do agente para modular a transdução de sinal mediada por mTorC1 e / ou mTorC2. Por exemplo, a modulação da atividade mTorC1 e / ou mTorC2 é evidenciada pela alteração na " sinalização de saída da via PISK/AktmTor.
O termo "B-ALL" como aqui utilizado refere-se a leucemia linfoblástica aguda de células B.
"Sujeito" refere-se a um animal, tal como um mamífero, por exemplo, um ser humano. Os métodos aqui descritos podem ser úteis em ambos os S tratamentos humanos e aplicações veterinárias. Em algumas concretizações, o sujeito é um mamífero, e em algumas concretizações, o sujeito é humano.
A "terapia de radiação" significa expor um sujeito, utilizando métodos de ' rotina e composições conhecidas do praticante, para emissores de radiação, tal . como radionuclídeos emissores de partículas alfa de luz (por exemplo, actínio e ” tório radionuclídeos), baixa transferência de energia linear (LET) emissores de radiação (por exemplo, emissores beta), emissores de elétrons de conversão (por exemplo, o estrôncio-89 e o samário-153-EDTMP, ou radiação de alta energia, incluindo, sem limitação, os raios X, raios gama e nêutrons.
” Um "agente anti-câncer", "agente anti-tumor" ou "agente quimioterápico" refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anti-câncer é composto por agentes quimioterápicos. A "quimioterapia" significa a administração de um ou mais medicamentos quimioterápicos e / ou outros agentes para um paciente com câncer através de vários métodos, incluindo intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutânea, transdérmica, bucal, ou por inalação ou na forma de um supositório.
"Pró-droga" serve para indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo aqui descrito. Assim, o termo "pró-droga" se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Uma pró-droga pode ser inativa quando administrada a um sujeito, mas é convertido in vivo a um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto pró-droga, muitas vezes Í oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecidos ou de liberação retardada em um organismo de mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-drogas é fornecida em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in " Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados na totalidade por referência neste documento. O termo "pró-droga" também é destinado a incluir qualquer veículo de ligação covalente, que libere o composto ativo in vivo, quando tal pró-droga é administrada a um sujeito mamífero. Pró-drogas de um composto S ativo, como aqui descrito, pode ser preparado, modificando grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações são clivadas, tanto na manipulação de rotina ou in vivo, para o composto ativo. Pró-drogas incluem ' compostos em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer o grupo que, quando a pró-droga do composto ativo é administrada a um sujeito mamífero, se une para formar um grupo hidroxi, amino ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não são limitados a, acetato, formiato, e benzoato derivados de um grupo funcional hidroxi, ou acetamida, formamida e benzamida derivados de um grupo funcional amina no composto ativo e similares. ” O termo "in vivo" se refere a um evento que ocorre no corpo de um sujeito. O termo "in vitro" se refere a um evento que ocorre fora do corpo de um sujeito. Por exemplo, um ensaio in vitro engloba qualquer ensaio executado fora de um ensaio no sujeito. Ensaios in vitro abrangem ensaios baseados em células em que células vivas ou mortas são empregadas. Ensaios in vitro também englobam um ensaio livre de células em que nenhuma célula intacta é empregada.
Salvo disposição em contrário, as conexões de composto nome molécula são o mais à direita recitado molécula. Ou seja, o nome substituinte começa com uma molécula terminal, continua com qualquer molécula ligando, e termina com a molécula de ligação. Por exemplo, heteroarilatio C1.4 alquila tem um grupo heteroarila ligado através de um tio de enxofre com um radical C1., alquila que se conecta a espécies químicas tendo o substituinte. Esta condição não se aplica ; quando uma Fórmula tal como, por exemplo "-L-C1-x06 alquila — C3.8 cicloalquila" é representado. Nesse caso, o grupo terminal é um grupo C3.8 cicloalquila anexado a uma molécula de ligação C1-16 alquila, que é anexada a um elemento L, que é o próprio ligado as espécies químicas tendo o substituinte.
Salvo disposição em contrário, as estruturas aqui descritas são também ” destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas, exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por "*C- ou *C- carbono enriquecido, estão dentro do escopo da presente invenção.
S Os compostos da presente invenção também podem conter proporções de isótopos atômicos artificials em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados com isótopos . radioativos, ta! como, por exemplo, trítio (*H), iodo-125 (PI) ou carbono-14 (C).
2 Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativos ou não, são englobadas no âmbito da presente invenção.
Como aqui usado, por exemplo, "Ci.,alquila" é usada para significar uma alquila tendo 1-4 átomos de carbono - ou seja, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono em uma configuração linear ou ramíficada. Em todas as concretizações desta invenção, o termo "alquila" inclui ambos os grupos alquila de cadeia ramificada e linear, ou grupos de hidrocarbonetos cíclicos, ou uma combinação destes. Grupos alquila são totalmente saturados, insubstituídos ou substituídos, e podem incluir di- e polivalente radicais, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C1o significa 1-10 carbonos e C2-C1o significa 2-10 carbonos). Grupos alquila típicos são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc- butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, isooctila, nonila, decila, undecila, dodecil, tetradecila, hexadecila, octadecila, eicosila, e assim por diante.
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos halo, por exemplo clorometila, 2-bromoetila, 3-iodopropila, trifluorometila, perfluoropropila, 8-clorononila, e assim por diante.
O termo "acila" refere-se a estrutura -C(= O)-R, em que R é um substituinte Í geral variável, tal como, por exemplo R' descrito acima.
Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, alquilaceto, (bi) (ciclo)alquilaceto, (ciclo)alquenilaceto, alquinilaceto, arilaceto, heteroarilaceto, heterociclilaceto, heterobicicloalquilaceto, espiroalquilaceto.
Uma porção acila é insubstituído ou é substituído em R.
Salvo disposição em contrário, o termo "cicloalquila" refere-se a uma MN estrutura cíclica de anel alifático de 3-8 carbonos que é insubstituída ou substituída com, por exemplo, alquila, hidróxi, oxo, ou halo, tal como ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 2-hidroxiciclopentila, ciclohexila, 4- clorociclohexila, cicloheptila, ciclooctila, e assim por diante.
O termo "Ci.,oalquila — C3.gcicloalquila" é usado para descrever um grupo " alquila, de cadeia ramificada ou linear e contendo de 1 a 10 átomos de carbono, ligado a um grupo cicloalquila ligante que contém de 3 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-metil ciclopropila, e assim por diante.
Qualquer parte da : molécula é insubstituída ou substituída. , O termo "bicicloalquila" refere-se a uma estrutura composta de duas É moléculas cicloalquila, insubstituída ou substituída, que têm dois ou mais átomos em comum.
Se as moléculas cicloalquila têm exatamente dois átomos em comum elas são ditas como "fundidas". Exemplos incluem, mas não estão limitados a, biciclo[3.1.0]hexila, peridronaftila, e assim por diante.
Se as moléculas cicloalquila e têm mais de dois átomos em comum elas são ditas como "ponte". Exemplos incluem, mas não estão limitados a, biciclo[3.2.1]heptil ("norbornil"), biciclo[2.2.2]octil, e assim por diante.
Como aqui usado, o termo "heteroátomo" ou "anel de heteroátomo" se destina a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si). S O termo "heteroalquila", por si só ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramíificada, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo de pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de O, N, P, Si e S, e no qual os átomos de nitrogênio, fósforo e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
O heteroátomo(s) O, N, P, S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição em que o grupo alquila é anexado ao restante da molécula.
A porção alquila da É molécula é insubstituída ou substituída.
Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-CH23-O0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S- CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O0-CH;, -Si(CH3)3, - CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 e —CN.
Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH- " OCH; and —-CH2-O-Si(CH;3)3. Da mesma forma, o termo "heteroalquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical bivalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH>2- and —CH2-S-CH;-CH2-NH-CH7-. Para grupos heteroalquileno, heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos términos da cadeia (por exemplo, : alquilenoxo, alquilenodioxo, alquilenoamino, alquilenodiamino, e assim por diante). Ainda mais, para grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita pela direção em que a fórmula do ' grupo de ligação é escrita.
Por exemplo, a fórmula -C(O0)OR"- representa ambos - o C(O)OR' e R-OC(O)-. Como descrito acima, grupos heteroalquila, como aqui usado, incluem aqueles grupos que estão ligados ao restante da molécula através de um heteroátomo, como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', e / ou SOR". Onde "heteroalquila" é recitada, seguida por recitações de grupos heteroalquila específicos, tal como -NRR" ou similar, será entendido que os termos heteroalquila e -NR'R" não são redundantes ou mutuamente excludentes.
Pelo f contrário, os grupos heteroalquila específicos são recitados para adicionar clareza.
Assim, o termo "heteroalquila" não deve ser interpretado aqui como excluindo grupos heteroalquila específicos, tais como NR'-R" ou algo semelhante.
O termo "heteroalquilaarila" refere-se a um grupo heteroalquila como " definido acima, que é anexado a um grupo arila, e pode ser conectado em um ponto terminal ou por meio de uma porção ramificada da heteroalquila, por exemplo, uma molécula benziloximetila.
Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heteroalquilaheteroarila" refere-se também a um grupo heteroalquila que é ligado a uma molécula heteroarila, por exemplo, um grupo etoximetilpiridil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída. O termo "heteroalquila-heterociclila" refere-se a um grupo heteroalquila como definido acima, que é anexado a um grupo heterocíclico, por exemplo, 4(3- aminopropil)-N-piperazinil.. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída. O termo "heteroalquila-Cz.gcicloalquila" refere-se a um grupo heteroalquila como definido acima, que é anexado a uma alquila cíclica contendo de 3 a 8 " átomos de carbono, por exemplo, 1-aminobutil-4-ciclohexil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heterobicicloalquila" refere-se a uma estrutura bicicloalquila, que é insubstituída ou substituída, na qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo independentemente selecionado dentre oxigênio, 5 nitrogênio e enxofre.
O termo "heteroespiroalquila" refere-se a uma estrutura espiroalquila, que é insubstituída ou substituída, na qual pelo menos um átomo de carbono é , substituído por um heteroátomo independentemente selecionado dentre oxigênio, : nitrogênio e enxofre.
” "Alquenila" refere-se a um grupo de radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada constituído exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, e tendo de 2 a 10 átomos de carbono (ou seja, C2-C109 alquenila). Sempre que ela aparece aqui, um intervalo numérico 2s tal como "2 a 10" refere-se a cada número inteiro no dado intervalo; por exemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquenila pode ser constituído por 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas concretizações, uma alquenila compreende de 2 a 8 átomos de carbono. Em outras concretizações, uma alquenila compreende de 2 a 5 átomos de carbono (por exemplo, C2-Cs alquenila). A alquenila está ligada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (isto é, vinil), prop-1-enil (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, e similares. À alquenila é insubstituída ou substituída. O termo "C2,9-alquenila-C3.gcicloalquila" refere-se a um grupo contendo um grupo alquenila, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e de cadeia ramificada ou linear, que é anexado à um grupo cicloalquila ligante contendo de 3 a 8 carbonos, tal como, por exemplo, 3-prop-3- enil-ciclopent-1il, e assim por diante. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
ã O termo, "Ca,oalquenila-heteroalquila" refere-se a um grupo tendo uma molécula alquenila, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e de cadeia ramificada ou linear, que é anexado a um grupo heteroalquila ligante, tal como, por exemplo, aliloxi, e assim por diante. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
" O termo "Cz.,o-alquinila-heteroalquila" refere-se a um grupo tendo uma molécula alquinila, que é insubstituída ou substituída, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e de cadeia ramificada ou linear, que é anexado a um grupo heteroalquila ligante, tal como, por exemplo, 4-but-1-inoxi, e assim por diante. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
: O termo "haloalquenila" refere-se a um grupo alquenila substituído com um ou mais grupos halo.
Salvo disposição em contrário, o termo "cicloalquenila" refere-se a uma : estrutura de anel alifático cíclico de 3 a 8 membros, opcionalmente substituída . com alquila, hidróxi e halo, tendo 1 ou 2 ligações etilenica tal como fé metilciclopropenil, trifluorometilciclopropenil, ciclopentenil, ciclohexenil, 1,4- ciclohexadienil, e assim por diante.
"Alquinila" refere-se a um grupo radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramiíficada constituído exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, m contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de 2 a 10 átomos de carbono (ou seja, C2-C109 alquinila). Sempre que ela aparece aqui, um intervalo numérico, tal como "2 a 10" refere-se a cada número inteiro no dado intervalo; por exemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquinila pode consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas concretizações, um alquinila compreende de 2 a 8 átomos de carbono. Em outras concretizações, um alquinila tem de 2 a 5 átomos de carbono (por exemplo, C2-Cs alquinila). A alquinila está ligada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e assim por diante. A alquinila é insubstituída ou substituída.
O termo C>2.10 alquinila-C3.3 cicloalquila refere-se a um grupo que contendo um grupo alquinila, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e de cadeia ramificada ou linear, que é anexado a um grupo cicloalquila ligante contendo de 3 a 8 carbonos, tal como, por exemplo, 3-prop-3-inil-ciclopent-1il, e assim por Í diante. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "haloalquinila" refere-se a um grupo alquinila substituído com um ou mais grupos halo independentes.
"Amino" ou "amina" refere-se a uma molécula de -NR'R", onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, " cicloalquilaalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilaalquila, heteroarila ou heteroarilaalquila, salvo indicado especificamente de outra forma na especificação. Quando ambos os R' e R" de uma molécula -NR'R" não são hidrogênio, R' e R" pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 4-, 5-, 6- ou 7- membros. Por exemplo, -NR'R" destina-se a incluir, S mas não se limitando a, 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. Salvo disposição em contrário especificamente na especificação, um grupo amino é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte que é independente: alquila, heteroalquila, ' alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, o heteroarilaalquila, hidróxi, halo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, trimetilsilanil, -OR, -SR, -OC(O)-R, -N(R)2, -C(OJR, -C(O0)OR, -OC(O)N(R )>, “C(O)NIR)2, -N(R)ICIOJOR, -N(RIC(IOIR, - N(RIC(IOIN(R)2, N(R)CINRIN(R)2, “-N(R)S(OLR (onde t é 1 ou 2), -S(O);OR (onde t é 1 ou 2), -S(O)N(R)2 (onde t é 1 ou 2), ou POs(R)2, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilaalguila, arila , aralquila, heterocíclila, heterociclilaalquila, heteroarila ou heteroarilaalquila.
"Amida" ou "amido" refere-se a uma molécula química com a fórmula — C(O)IN(R')2 ou -NHC(OJ)R', onde R' é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um anel de carbono) e heteroaliciclica (ligado através de um anel de carbono). Em algumas concretizações, é um radical amido ou amida C1-C,, que inclui a amida carbonila no número total de carbonos no radical. O R'> de -N(R')> da amida opcionalmente pode ser tomado juntamente com o nitrogênio ao qual está ligado para formar um anel de 4-, 5-, 6- ou 7- membros. Salvo disposição em contrário especificamente na especificação, um grupo amido é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais dos substituintes conforme aqui descrito por alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila. Uma amida pode ser um aminoácido ou uma molécula de peptídeo ligado a um composto de Fórmula (!"- ; A), formando uma pró-droga. Qualquer amina, hidróxi, ou carboxila de cadeia lateral nos compostos aqui descritos podem ser amidificados. Os procedimentos e grupos específicos para fazer amidas são conhecidos por aqueles de habilidade na arte e podem ser facilmente encontrados em fontes de referência, tais como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John " Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
"Aromático" ou "arila" refere-se a um radical aromático com 6 a 10 átomos no anel (por exemplo, aromático Cg-C1o ou arila Cs-C1o), que tem pelo menos um anel tendo um sistema conjugado de elétrons pi que é carbocíclico (por exemplo, S fenila, fluorenila e naftila). Sempre que ele aparece aqui, um intervalo numérico, tal como "6 a 10" refere-se a cada número inteiro no intervalo dado, por exemplo, "6 a 10 átomos de anel" significa que o grupo arila pode consistir de 6 átomos de S anel, 7 átomos de anel, etc., até e incluindo 10 átomos de anel. O termo inclui ' grupos monocíclico ou anel fundido policíclico (ou seja, anéis que compartilham ” pares adjacentes de átomos de anel). Exemplos de arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, 4-clorofenil, 4-fluorofenil, 4-bromofenil, S3-nitrofenil, 2- metoxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 4-etilfenil, 2-metil-3-metoxifenil, 2,4-dibromofenil, 3,5-difluorofenil, 3,5-dimetilfenil, 2, 4,6-triclorofenil, 4-metoxifenil, naftila, 2-cloronaftila, 2,4-dimetoxifenil, 4-(trifluorometil)fenil, e 2-iodo-4-metilfenil.
* Uma molécula arila é insubstituída ou substituída.
"Heteroarila' ou, alternativamente, "heteroaromático", "“heteroarila", "heteroar" ou "hetar" refere-se a um radical aromático de 5- a 18- membros (por exemplo, Cs5-C13 heteroarila) que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e que pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico. Sempre que ele aparece aqui, um intervalo numérico, como "5 a 18" refere-se a cada número inteiro no intervalo dado, por exemplo, "5 a 18 átomos de anel" significa que o grupo heteroarila pode consistir de 5 átomos de anel, 6 átomos de anel, etc., até e incluindo 18 átomos de anel.
Uma molécula N-contendo "heteroaromático" ou "heteroarila" refere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio.
O grupo heteroarila policíclico pode ser fundido ou não fundido.
O heteroátomo(s) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. ; Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados.
A heteroarila está ligada ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel(is). Exemplos de heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3 benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazoli, benzo[b][1,4] Ú dioxepinil, benzolb][1 ,4]oxazinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazoli, — benzodioxolil — benzodioxinil, — benzoxazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofurani, benzofuranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, " benzo[4,6]imidazo [1,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7- dihidro-SH-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d] pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]Jquinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7] ciclohepta [1,2- clpiridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2- e clpiridinil, 35,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridinil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinoli, — indolizinil, — isoxazoli, — 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, naftiridini,y, 1,6- naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h] quinazolini, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirrolil, pirazolil, - pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido([3,2-d]pirimidinil, pirido(3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, — tetrahidroquinolinil — 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinil, — 5,6,7,8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta " [4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno(2,3-d]pirimidinil, tieno(3,2- dlpirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil e tiofenil (isto é, tienil). Uma molécula heteroarila é insubstituída ou substituída.
É 2 120/291 Os termos "arila-alquila", "arilaalquila" e "“"aralguila" são usados para descrever um grupo em que a cadeia alquila pode ser uma cadeia ramificada ou linear formando uma porção de ligação com o terminal arila, como definido acima, da molécula arila-alguila. Exemplos de grupos arila-alguila incluem, mas não estão limitados a, opcionalmente substituída benzila, fenetil, fenpropil e fenbutil tais como 4-clorobenzil, 2,4-dibromobenzil, 2-metilbenzil, 2-(3-fluorofenil)etil, 2-(4- metilfenil)etil, 2-(4-(trifluorometil) fenil)etil, 2-(2-metoxifenil)etil, 2-(3-nitrofenil)etil, 2-(2,4-diclorofenil)etil, 2-(3,5-dimetoxifenil)etil, 3-fenilpropil, 3-(3-clorofenil)propil, 3-(2-metilfenil)propil, 3-(4-metoxifenil)propil, 3-(4-(trifluorometil)fenil) propil, 3-(2,4- e diclorofenil)propil, 4-fenilbutil, 4-(4-clorofenil)butil, 4-(2-metilfenil)butil, 4-(2,4- diclorofenil)butil, 4-(2-metoxfenil)butil, e 10-fenildecil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "C1.,oalquilaarila" como aqui utilizado refere-se a um grupo alquila, " como definido acima, contendo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificada ou não ramíificada, em que o grupo arila substitui um hidrogênio do grupo alquila, por exemplo, 3-fenilpropil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo “C>2.,oalquila monocicloarila" refere-se a um grupo contendo um - grupo terminal alquila, de cadeia ramificada ou linear e contendo de 2 a 10 so átomos ligados a um grupo arila de ligação que tem apenas um anel, como por exemplo, 2-fenil etil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "Ci-,1oalquila bicicloarila" refere-se a um grupo contendo um grupo terminal alquila, de cadeia ramificada ou linear e contendo de 2 a 10 átomos ligados a um grupo arila de ligação que é bicíclico, como por exemplo, 2-(1-naftil)- o" etil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "arila-cicloalquila" e "arilacicioalquila"” são usados para descrever um grupo em que o grupo terminal arila é ligado a um grupo cicloalquila, por exemplo fenilciclopentil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
" Os termos "heteroarila-C3.gcicloalquila" e "heteroarila-C3.gcicloalquila" são usados para descrever um grupo em que o grupo terminal heteroarila é ligado a um grupo cicloalquila, que contém de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo pirid- 2-il-ciclopentil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
e í 121/291 O termo "heteroarila-heteroalquila" refere-se a um grupo onde o grupo terminal heteroarila é ligado a um grupo heteroalquila de ligação, como por exemplo, pirid-2-il metilenoxi, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "arila-alquenila", "arilaalquenila" e "aralquenila" são usados para descrever um grupo onde a cadeia alquenila pode ser de cadeia ramificada ou linear formando uma porção de ligação da molécula de aralquenila com a porção terminal arila, conforme definido acima, por exemplo estiril(2-fenilvinil), fenpropenil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou " substituída.
O termo "arila-C2,oalquenila" significa uma arilaalquenila como descrita acima onde a molécula alquenila contém de 2 a 10 átomos de carbono, como por exemplo, estiril(2-fenilvinil), e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
5 O termo "C>.,calquenila-arila" é usado para descrever um grupo onde o grupo terminal alquenila, que contém de 2 a 10 átomos de carbono e pode ser de cadeia ramíificada ou linear, está ligado à molécula arila que constitui a porção de - ligação da molécula alquenila-arila, como por exemplo, 3-propenil-naft-1-il, e - similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
” Os termos "arila-alquinila", "arilaalquinila" e "aralquinila" são usados para descrever um grupo onde a cadeia alquinila pode ser de cadeia ramificada ou linear formando uma porção de ligação da molécula arila-alquinila com a porção terminal arila, como definido acima, por exemplo, 3-fenil-1-propinil, e similares.
Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
' O termo "arila-C>.,calquinila" significa uma arilaalguinila como descrita acima onde a molécula alquinila contém de 2 a 10 carbonos, tal como, por exemplo, 3-fenil-1-propinil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "C>2.,1oalquinila-arila", significa um grupo contendo uma molécula alquinila ligada a um grupo de ligação arila, ambos como definido acima, onde a molécula alquinila contém de 2 a 10 carbonos, tal como, por exemplo, 3-propinil- naft-1-il. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
e t 122/291 Os termos "arila-oxi", "arilaoxi" e "aroxi" são usados para descrever um grupo terminal arila ligado a um átomo de oxigênio de ligação. Típicos grupos arila-oxi incluem fenoxi, 3,4-diclorofenoxi, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
í Os termos "arila-oxialquila", "arilaoxialquila" e "aroxialquila" são usados para descrever um grupo onde um grupo alquila é substituído com um grupo terminal arila-oxi, por exemplo, pentafluorofenoximetil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "C1.10alcóxi-C1.,0alquila" refere-se a um grupo onde um grupo " alcóxi, contendo de 1 a 10 átomos de carbono e um átomo de oxigênio dentro de uma cadeia ramíficada ou linear, é ligado a um grupo alquila de ligação, de cadeia ramificada ou linear que contém de 1 a 10 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxipropil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
é O termo "C1.10alcóxi-C2.,oalquenila" refere-se a um grupo onde um grupo alcóxi, contendo de 1 a 10 átomos de carbono e um átomo de oxigênio dentro de uma cadeia ramificada ou linear, é ligado a um grupo alquenila de ligação, de . cadeia ramificada ou linear que contém de 1 a 10 átomos de carbono, tal como, e. por exemplo, 3-metóxibut-2-en-1-il, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "C1.10alcóxi-C2.,alquinila" refere-se a um grupo onde um grupo alcóxi, contendo de 1 a 10 átomos de carbono e um átomo de oxigênio dentro de uma cadeia ramificada ou linear, é ligado a um grupo alquinila de ligação, de E cadeia ramificada ou linear que contém de 1 a 10 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 3-metóxibut-2-em-1-il, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heterocicloalquenila" refere-se a uma estrutura de cicloalquenila, que é insubstituída ou substituída em que pelo menos um átomo de carbono é ” substituído por um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Os termos "heteroarila-oxi, "heteroarila-oxir, "heteroarilaoxi", "heteroarilaoxi", "hetaroxi" e "heteroaroxi" são usados para descrever um grupo terminal heteroarila, que é insubstituído ou substituído, ligado a um átomo de
“e t 123/291 oxigênio de ligação. Típicos grupos heteroarila-oxi incluem 4,6-dimetóxipirimidin- 2-iloxi e similares.
Os termos "heteroarilaalquila", "heteroarilaalquila", "heteroarila-alquila", "heteroarila-alquila", "hetaralquila" e "heteroaralquila" são usados para descrever ; um grupo em que a cadeia alguila pode ser de cadeia ramificada ou linear formando uma porção de ligação da molécula heteroaralquila com a porção terminal heteroarila, como definido acima, por exemplo, 3-furilmetil, tenil, furfuril, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heteroarila-C1-,oalquila" é usado para descrever um grupo " heteroarila alquila como descrito acima, onde o grupo alquila contém de 1 a 10 átomos de carbono. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "Ci.calquila-heteroarila" é usado para descrever uma alquila ligada a um grupo heteroarila como descrito acima, onde o grupo alquila contém de 1 a 10 átomos de carbono. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou E: substituída.
Os termos "heteroarilaalquenila", "heteroarilaalquenila", "heteroarila- alquenila", "heteroarila-alquenila", "hetaralguenila" e "heteroaralquenila" são usados para descrever um grupo heteroarilaalquenila onde a cadeia alquenila o» pode ser de cadeia ramíificada ou linear formando uma porção de ligação da molécula heteroaralquenila com a porção terminal heteroarila, como definido acima, por exemplo, 3-(4-piridil)-1-propenil. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo grupo "heteroarila-C>,oalquenila" é usado para descrever um o” grupo conforme descrito acima onde o grupo alquenila contém de 2 a 10 átomos de carbono. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "C>,calquenila-heteroarila" é usado para descrever um grupo contendo um grupo alquenila, que é de cadeia ramificada ou linear e contém de 2 a 10 átomos de carbono, e é ligado a um grupo heteroarila de ligação, tal como, " por exemplo 2-estiril-4-piridil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "heteroarilaalquinila”, “"heteroarilaalquinila"”, "heteroarila- alquinila", "heteroarila-alquinila", "hetaralquinila" e "heteroaralquinila" são usados para descrever um grupo onde a cadeia alquinila pode ser de cadeia ramificada
“e e 124/291 ou linear formando uma porção de ligação da molécula heteroaralquinila com a porção heteroarila, como definido acima, por exemplo, 4-(2-tienil)-1-butinil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heteroarila-C2.,calquinila" é usado para descrever um grupo heteroarilaalquinila como descrito acima onde o grupo alquinila contém de 2 a 10 átomos de carbono. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "Cz.ioalquinila-heteroarila" é usado para descrever um grupo contendo um grupo alquinila que contém de 2 a 10 átomos de carbono e é de cadeia ramificada ou linear, que é ligado a um grupo heteroarila de ligação, tal " como, por exemplo, 4(but-1-inil)tien-2-il, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heterociclila", "hetciíclila", ou "heterocicloalquila" refere-se a um anel de 3-, 4-, 5- ou 6- membros saturado ou parcialmente insaturado substituído ou insubstituído contendo um, dois ou três heteroátomos, de preferência um ou . dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre; ou a um sistema de anéis bicíclico contendo até 10 átomos incluindo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre onde o anel contendo o heteroátomo é saturado. Exemplos -” de heterocícllas incluem, mas não estão limitados a, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuril, pirrolidinil, piperidinil, 4-piranil, tetrahidropiranil, tiolanil, morfolinil, piperazinil, dioxolanil, dioxanil, indolinil, e 5-metil-6-cromanil.
Os termos "heterociclilaalquila", "heterociclila-alquita", "hetciclilaalquila", e "hetciclila-alquila" são usados para descrever um grupo onde a cadeia alquila " pode ser de cadeia ramíficada ou linear formando uma porção de ligação da molécula heterociclilaalquila com a porção terminal heterociíclila, como definido acima, por exemplo, 3-piperidinilmetil e similares. O termo "heterocicloalquileno" refere-se a derivada bivalente da heterocicloalquila.
O termo "Ci.16alquila-heterocicil" refere-se a um grupo como definido " acima, onde a molécula alquila contém de 1 a 10 átomos de carbono. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heterocicil-C;.,.oalquila" refere-se a um grupo contendo um grupo terminal heterocíclico ligado a um grupo alquila de ligação que contém de 1 a 10
“e * 125/291 carbonos e é de cadeia ramíificada ou linear, tal como, por exemplo, 4-morfolinil etil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "heterociclilaalquenila", "heterociclila-alquenila", "hetciclilaalquenila" e "hetciclila-alquenila" são usados para descrever um grupo f onde a cadeia alquenila pode ser de cadeia ramíificada ou linear formando uma porção ligação da molécula heterociclilaalquenila com a porção terminal heterociclila, conforme definido acima, por exemplo, 2-morfolinil-1-propenil e similares. O termo "heterocicloalquenileno" refere-se a derivada bivalente da heterociclilaalquenila. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
É O termo "heterocicil-C2,calquenila" refere-se a um grupo como definido acima, onde o grupo alquenila contém de 2 a 10 átomos de carbono e é de cadeia ramificada ou linear, tal como, por exemplo, 4-(N-piperazinil)-but-2-en-1-il, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "heterociclilaalquinita”, "heterociclila-alquinila", ç "hetciclilaalquinila" e "hetciclila-alguinila" são usados para descrever um grupo onde a cadeia alquinila pode ser de cadeia ramificada ou linear formando uma porção de ligação da molécula heterociclilaalquinila com a porção terminal heterocíclila, conforme definido acima, por exemplo 2-pirrolidinil-1-butinil e - similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heterocicil-C2,oalquinila" refere-se a um grupo como definido acima, onde o grupo alquinila contém de 2 a 10 átomos de carbono e é de cadeia ramificada ou linear, tal como, por exemplo, 4-(N-piperazinil)-but-2-in-1-il, e similares.
- O termo "arila-heterocicil" referesse a um grupo contendo um grupo terminal arila ligado a um grupo heterocíclico de ligação, tal como, por exemplo, NA4-(4-fenil)-piperazinil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heteroarila-heterocicil" refere-se a um grupo contendo um grupo " terminal heteroarila ligado a um grupo heterocíclico de ligação, tal como, por exemplo, N4-(4-piridil)-piperazinil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "carboxilalquila" refere-se a um grupo terminal carboxila -COOH) ligado a grupos alquila de cadeia ramificada ou linear como definido acima.
« “ 126/291 O termo "carboxilalquenila" refere-se a um grupo terminal carboxila (- COOH) ligado a grupos alquenila de cadeia ramificada ou linear como definido acima.
O termo "carboxilalquinila" refere-se a um grupo terminal carboxila (- ; COOH) ligado a grupos alquinila de cadeia ramíificada ou linear como definido acima.
O termo "carboxilcicloalquila" refere-se a um grupo terminal carboxila (- COOH) ligado a uma estrutura cíclica de anel alifático como definido acima.
O termo "carboxilcicloalquenila" refere-se a um grupo terminal carboxila (- " COOH) ligado a uma estrutura cíclica de anel alifático tendo ligações etilênicas como definido acima.
Os termos "cicloalquilaalquila" e "cicloalquila-alguila" referem-se a um grupo terminal cicloalquila como definido acima ligado a um grupo alquila, por exemplo ciclopropilmetil, ciclohexiletil, e similares. Qualquer parte da molécula é º insubstituída ou substituída.
Os termos "cicloalquilaalquenila" e "cicloalquila-alquenila" referem-se a um grupo terminal cicloalquila como definido acima ligado a um grupo alquenila, por exemplo, ciclohexilvinil, cicloheptilalil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
” Os termos "cicloalquilaalquinila" e "cicloalquila-alquinila" referem-se a um grupo terminal cicloalquila como definido acima ligado a um grupo alquinila, por exemplo, ciclopropilpropargil, 4-ciclopentil-2-butinil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "cicloalquenilaalquila" e "cicloalquenila-alquila" referem-se a um ” grupo terminal cicloalquenila como definido acima ligado a um grupo alquila, por exemplo, 2-(ciclopenten-1-ietil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
Os termos "cicloalquenilaalquenila" e "cicloalquenila-alquenila" referem-se a um grupo terminal cicloalquenila como definido acima ligado a um grupo ” alquenila, por exemplo, 1-(ciclohexen-3-il)alil e similares.
Os termos "cicloalquenilaalquinila" e "cicloalquenila-alquinila" referem-se a um grupo terminal cicloalquenila como definido acima ligado a um grupo alquinila,
por exemplo, 1-(ciclohexen-3-il)propargil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "alcóxi" inclui grupos terminal alquila de ambas cadeia ramificada e linear ligado a um átomo de oxigênio de ligação. Típicos grupos alcóxi incluem É metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, terc-butóxi e similares. Uma molécula alcóxi é insubstituída ou substituída.
O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi substituído com um ou mais grupos halo, por exemplo, clorometóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, perfluoroisobutóxi, e similares.
" O termo "alcóxialcóxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído com uma molécula alcóxi que por sua vez é substituída com uma segunda molécula alcóxi, por exemplo, metóximetóximetil, isopropóximetóxietil, e similares. Esta molécula é substituída com substituintes adicionais ou não substituída com outros substituintes.
O termo "alquilatio" inclui grupos alquila de ambas cadeia ramificada e linear ligado a um átomo de enxofre de ligação, por exemplo, metiltio e similares.
O termo "alcóxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi, por exemplo, isopropóximetil e similares. Qualquer parte da ” molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "alcóxialquenila" refere-se a um grupo alquenila substituído com um grupo alcóxi, por exemplo, 3-metóxialil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "alcóxialquinila" refere-se a um grupo alquinila substituído com um ss grupo alcóxi, por exemplo, 3-metóxipropargil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "Ca.,oalquenilaC;3 gcicloalquila" refere-se a um grupo alquenila como definido acima, substituído com um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros, por exemplo, 4-(ciclopropil)-2-butenil e similares. Qualquer parte da molécula é " insubstituída ou substituída.
O termo "C>z.,calquinilaC;3.gcicloalquila" refere-se a um grupo alquinila como definido acima, substituído com um grupo cicloalquila de 3 a 8 membros, por exemplo, 4-(ciclopropil)-2-butinil e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "heterociclila-C1.,palquila" refere-se a um grupo heterocíclico como definido acima, substituído com um grupo alquila como definido acima tendo de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 4-(N-metil)-piperazinil, e similares. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
; O termo "heterociclila-C2.,oalguenila" refere-se a um grupo heterocíclico como definido acima, substituído por um grupo alquenila como definido acima, tendo de 2 a 10 carbonos, por exemplo, 4-(N-alil)piperazinil, e similares. Moléculas onde o grupo heterocíclico é substituído em um átomo de carbono com um grupo alquenila também estão incluídos. Qualquer parte da molécula é " insubstituída ou substituída.
O termo "heterociclila-C2.,oalquinila" refere-se a um grupo heterocíclico como definido acima, substituído com um grupo alquinila como definido acima, tendo de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 4-(N-propargil)piperazinil, e similares. Moléculas onde o grupo heterocíclico é substituído em um átomo de S carbono com um grupo alquenila também estão incluídos. Qualquer parte da molécula é insubstituída ou substituída.
O termo "oxo" refere-se a um oxigênio que é ligado duplamente a um átomo de carbono. Um na arte entende que um "oxo" exige uma segunda ligação do átomo ao qual o oxo é ligado. Assim, entende-se que oxo não pode ser substituído em um anel arila ou heteroarila, a menos que faça parte do sistema aromático como um tautômero.
O termo "oligêmero" refere-se a um polímero de baixo peso molecular, cujo peso molecular médio é normalmente inferior a cerca de 5000 g/mol, e cujo grau 2s de polimerização (número médio de unidades monoméricas por cadeia) é maior do que um e normalmente igual ou inferior a cerca de 50.
"Sulfonamidil" ou "sultfonamido" refere-se a um radical -S(=O)>-NR'R', onde cada R' é selecionado independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um anel de carbono) e heteroaliciclica (ligada através de um anel de carbono). Os grupos R' em -NR'R' do radical -S(=O)-NR'R' podem ser tomados juntamente com o nitrogênio ao qual está ligado para formar um anel de 4-, 5-, 6- ou 7- membros. Um grupo sulfonamido é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes descrito para alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, respectivamente.
Compostos descritos podem conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem dar origem a diastereoisômeros e isômeros ópticos. A presente invenção inclui todos os tais possíveis diastereoisômeros, bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros substancialmente puros resolvidos, todos os possíveis isômeros geométricos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. À Fórmula | acima é mostrada sem uma estereoquímica definitiva em determinadas posições. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros de Fórmula | e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isolados também estão ” incluídos. Durante o curso dos procedimentos sintéticos usados para preparar tais compostos, ou na utilização de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos para aqueles hábeis na arte, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
A presente invenção inclui todos os tipos de rotâmeros e estados E conformacionalmente restrito de um composto da invenção. Substituintes para alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila radicais derivados monovalente e bivalente (incluindo os grupos muitas vezes referidos como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, Do heterocicloalquila, cicloalquenila, e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados a partir, mas não limitados a: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogênio, - SIRR"R"', -OC(OJR', -C(O)R', -CO2R'-C(O)NRR", -OC(OINR'R'", -NR"C(OJR', ” -NR'-C(O)NR"R"", -NR"C(O)JOR', -NR-C(NR'R')=NR", -S(O)R', -S(O).R, - S(O)NR'R", -NRSO2R', -CN e -NO, em um número variando de zero a (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R, R, Rº e R"' cada preferencialmente de forma independente referem-se a hidrogênio, heteroalquila substituída ou insubstituída, cicloalquila substituída ou insubstituída, " heterocicloalquila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída (por exemplo, arila substituída com 1-3 halogênios), alquila substituída ou insubstituída, alcóxi ou grupos tioalcóxi, ou grupos arilaalquila. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado como são cada grupos R', R', R" e R"" quando mais de um desses grupos está presente.
Quando R' e R" ou R" e R"" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de Í 4-, 5-, 6- ou 7- membros.
Por exemplo, -NR'R" destina-se a incluir, mas não se limitando a, 1-pirrolidinil, 4-piperazinil, e 4-morfolinil.
A partir da discussão acima de substituintes, um de habilidade na arte vai entender que o termo "alquila" destina-se a incluir grupos incluindo átomos de carbono ligados a outros grupos diferentes dos grupos hidrogênio, tal como haloalquila (por exemplo, -CF; e — ” CH2CF3) e acil (por exemplo, -C(O0)CHs, -C(O)CF3, -C(O0)CH20CHs, e similares). Similar aos substituintes descritos acima para os radicais alquila, substituintes exemplares para grupos arila e heteroarila (bem como seus derivados bivalentes) são variados e são selecionados a partir de, por exemplo: halogênio, alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, É heteroarila, heteroarilaalquila, -OR', -NR'R', -SR', -halogênio, -SIRR'R", -OC(OJR', -C(O)R', -COWR', -C(ONRR", - OC(ONRR", -NR"C(OJ)R', “NR=-C(O)NR"R"', -NR"C(O0)OR', -NR-C(NR'R"R")=NR"", -NR-C(NR'R)=NR", - S(O)R', -S(O)2R', -S(O)NR'R", -NRSO2R', -CN e —NO,, -R', -Na, -CH(Ph)>, ” fluoro(C1-Ca)alquioxo, e fluoro(C1-Ca)alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R', R", R" e R"" são preferencialmente de forma independente selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou insubstituída, heteroalquila substituída ou insubstituída, —cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e heteroarila * substituída ou insubstituída.
Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado como são cada grupos R', R", R" e R"" quando mais de um desses grupos está presente. 3 Como usado aqui, 0-2 no contexto de -S(O),0.2- são números inteiros de 0, 1e2. Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila opcionalmente podem formar um anel de Fórmula -T-C(O)-(CRR')-U-, onde T e U são independentemente —NR-, -O-, -CRR'- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de O a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila opcionalmente podem ser substituídos com um substituinte de Fórmula -A-(CH2),-B-, onde A e B são independentemente —CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'- ou uma ligação simples, er é um número inteiro de 1 a 4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla.
Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila opcionalmente podem ser substituídos com um substituinte de Fórmula -(CRR');-X(C"R"")a-, onde s e d são independentemente números 2 inteiros de 0 a 3, e X' é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, ou -S(O).NR'-. Os substituintes R, R', R'e R" são preferencialmente de forma independente selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou insubstituída, cicloalquila substituída ou insubstituída, heterocicloalquila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída e heteroarila substituída ou insubstituída. e A.
Fórmulas genéricas e descrição detalhada Salvo disposição em contrário, as estruturas aqui descritas são também destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos.
Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas, exceto para a substituição de um hidrogênio por um f deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por "*C- ou "C- carbono enriquecido estão dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção também podem conter proporções artificiais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais - compostos.
Por exemplo, os compostos podem ser marcados com isótopos radioativos, tal como, por exemplo, trítio (*H), iodo-125 ("*I) ou carbono-14 (“C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativos ou não, são englobadas no escopo da presente invenção.
Um composto ou um sal seu farmaceuticamente aceitável é fornecido, onde o composto tem a Fórmula |I-A':
RR Ro
N M 2 2 *X E Xá S Fórmula |I'-A' Ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: X1 é Nou C-E!, X é N, Xgé C, e X1 é C-Rº ou N; ou X; é N ou C-E', X; é CXéENeEXéCRouN; R1 é -H, —L-C1.,0alquila, -L-Ca.gcicloalquila, -L-C1-,oalquila -Ca .gcicloalquila, - L- arila, -L-heteroarila, -L-Ci,oalquilaarila, -L- Ci.oalquilaheteroarila, -L- Cr. 10alquilaheterocíclila, —-L-C2.,0alquenila, -L-Ca,oalquinila, -L-C>,oalquenita-C3. gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-Cz3 .gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociíclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O) N(R*!)--S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)LN(R*')-, ou -N(R*)-; M; é uma molécula tendo a estrutura de Fórmula A-1 ou Fórmula A-2: R R2 quê ué, A, PA, ER Em < ou < ; Fórmula A-1 Fórmula A-2 ké 0 ou; E' e E? são independentemente —(W'), -Rí; j, em cada caso (ou seja, em E' ou j em E?), é independentemente O ou 1 W' é O, NR, —S(O)..2—,-C(O0)—, -C(OIN(R')--, —-N(RÚ)C(O)-, — s — N(RIS(O), -N(RI)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(O0)OR?)-, -CH(RN(C(O)R)- , -CH(RIN(SO2R)-, -CH(RINIRY-, -CH(RNC(OINIR-, -CH(RINIRÔCIO)-, CHIRIN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RÔÍS(O)2—; W? é O, NR, —S(O)r.2-,-C(O)— -C(O)N(R)-, —N(RÍC(O)-, — N(R)C(OIN(R)-,-N(RS(O)-, -N(R)S(0)2—,-C(0)O-, -CH(RN(C(O0)ORÊ)-, — 10º CH(RÔN(C(O)R-, -CH(RN(SO2R)-, -CH(RÔNIRI-, -CH(RC(OIN(R-, — CH(RN(RÓC(O)-, -CH(RN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RÔIS(0)2; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -R$*, —CF3, -OCF3, =ORº, -NR$R2, — NRºR, -C(O)R?, COR”, -C(=ONRÍR?, -C=ONR*ÉR*, -NO,s, -CN, — S(O)g2aR*, -SOaNRR?, -SONRºR*”, -NRÍC(EOR?, -NR$C(=0)ORZ, — 15º NRUCEEONRºR?, —NRÍS(0)AR?%, —C(ESOR”, —CEO)SRº, - NR CENRÔNRR?, -NRCENRORS, -NR C(ENRSRS, -OC(=0) OR, OC(=ONRR?, —“COC(=O)SR”, -SC(=0JOR, —P(OJORNORE, — SC(=O)INRºR”, arila (por exemplo, bicíclica arila, arila insubstituída, ou arila monocíclica substituída), heteroarila, C1-,0alquila, Ca gcicloalquila, C1-10alquila-Ca. —gcicloalquila, Czgcicloalquila -C;i,oalquitla, Cagcicloalquila -C2.,oalquenila, Ca. scicloalquila- C2,palquinila, C1.,0alquila- Ca 1oalquenila, C1-,0alquila- C2.,oalquinila, Cr.10alquilaarila (por exemplo, C2,oalquila-monocíclica arila, Cioalquila- substituída monocíclica arila, ou C1.-,oalquilabicicloarila), C1-,0alquilaheteroarila, C,. 10alquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2-,0alquinila, C2-,0alquenila -C;.,oalquila, Ca. —acalguinila -Criicalguita, — Ca,calquenilaarila, — Ca ,oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, C2-,0alquenila-C3 gcicloalquila, Cz-10alquinilaarita, — C2.,oalquinilaheteroarila, — Ca oalquinilaheteroalquila, — C2. 10alquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3 gcicloalquenila, C1-10alcóxi C1.,oalquila, C1. 10alcóxi-Cz1oalquenila, — C1.,0alcóxi-C2,9alquinila, — heterocíclila, — heteroalquila, —heterocíclila -Ci,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila- Cialquila (por exemplo, monocíclica arila-C2,oalquila, substituída monocíclica arila- Ci ,oalquila, ou bicicloarila—C;,oalquila), arila-C2,oalquenila, arila-C2.,calquinila, —arila-heterocíclila, heteroarila-C,.,calguila, heteroarila-C>.
10alquenila, heteroarila-C2.,calquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroarila- heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, —=OCF3, —OR”, NR R?, —=NRºR*, =C(O)R”*, -COR**, -C(=O)NRÓR?, -C(=O)NR*R*, -NO,, CN, —S(O)aR”, —SONRR?, —SONR*ºR”, -NRºC(EORY, — NR C(=0)JOR?, — "NR C(=OINRPR?, — “NR S(O0)LaR?, —CEESOR”, - 10º C(EO)SR*, -NR C(ENRÔNRER?, -NRCENROR”, -NR C(=ENRSR?, — OC(=0)OR*, -OC(=O)NRºR*”, -OC(=0)SR*, -SC(=0)OR*, -P(O0) OR OR”, ou -SC(=OINRºR*º, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,
15. arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —Rº?*, =CF3, =OCF3, -ORº”, —O-arila, -NRºR?, —NRºRº? cCc(o)R”, “COR”, -C(=ONRºR”, ou — C(=O)NRºR?: R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF;3, — OCF3, OR”, —NRºR”, —NRºR”, —C(O)R?, COR”, -C(=ONRºRCE, — C(EONRÍR”, -NO, CN, —S(O)SaR”, -SONRR?, -SONRºÉR”, - NRC(=OR?, -NR$CEO)JOR?, NR C(=OINRPR?, "NRS(0) AR? — CESOR”, -C(=O)SR”, -NRCENRÔNRIR?, -NRIC(ENRMORE, — NR C(ENRSR?, COC(=0JOR*, —OC(=ONRºR?, -OC(=O)IsRº, - SC(=0)OR*', -P(0)OR?'OR*, -SC(=O)NR*'R”, arila, heteroarila, C1.,alquila, C+. —1oalquila, Cagcicloalquila, C1-,oalquila-C;3.gcicloalquila, Ca .gcicloalquila -C1-,oalquila, Cagcicloalquila -C>,oalquenila, Czgcicloalquila- Ca ,oalquinila, Ci,ocalquila- C>2. 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,oalquinila, C1.,oalquilaarila, C1.,oalquilaheteroarila, C,1. 10alquilaheterociclila, C2.,calquenila, C2.,oalquinila, C2.,0alquenila -C1.,09alquila, C>2. 10alquinila — -Ci.,oalquila, — Cao,oalquenilaaritla, — Co ,oalquenilaheteroarila, — C2. —1oalquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C;.gcicloalquila, Ca-10alquinila-C3.gcicloalquila, — Ca-,oalquinilaarila, — Co ,oalquinilaheteroarila, = C2. 10alquinilaheteroalquila, C2.,calquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3 gcicloalquenila, Ci10alcóxi — Cioalquila, — Ciioalcóxi-Ca,oalquenita, — Ci-10alcóxi-C>2.,oalquinila,
heterociclila, heterociclila -C1,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 1o0alquinila, arila-" Cioalquita, arila-Ca,oalquenita, arila-C>.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,-,oalquila, heteroarila-C>,oalquenila, heteroarila-C,2. 10alquinila, heteroarila—-C; .gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou s —heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —Rºº, - CF3, -OCF3, -OR*?, -NRR?, —-NR$R%”, -C(O)R?', -COaR”, -C(=ONRÓR?, — C(=ONR*R”, -NOs CN, -S(O)2aR*, -SONRR?, -SONRÉRE, - NRC(=O)R?, "NR C(=OJOR?, -NRC(ZOINRER? NRÍS(O)LAR?, — CESOR”, -C(=OISR”, “NR C(ENRANRER?, NRSC(ENRBORE, - NR C(ENRMSR”, —cOC(=0)JOR*, cOC(=ONRÍR?, Ocieo)isRº, - SC(=0)OR*', -P(O)JOROR?, ou -SC(=O)NRR?, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº*, —CF3, =OCF3, —OR**, —O-arila, —
15º NRIR?, -NRÚR —C(O)R], -COR*, -C=o)NR*RS, ou -C(=O)NRR2: Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, -OCF3, -ORº', -NRºR2, — NR*R*, C(O)R”, COR”, -C(=ONRR?, -C(=OINRºR, -NOs, -CN, — S(O)oaR*, -SOANRR?, -SOaNRÉR*, -NRC(=O)R?, NR C(=0)ORY, — NRCEONRAR?, —“NRS(0)AR?, -CESOR”, —cCEOSRº, - NRFC(ENRÔNRPR?, “NR? C(ENRIORS, -NR C(ENRISR?, -OC(=0) OR, -OC(=ONRR?, -OC(=O)SR*, -SC(=O)OR, —P(OJORTORE?, ou -
SC(=O)NRºR*;
R*, Rº, e R*º, em cada caso, são independentemente H ou Ci.,calquila , onde a Cr-10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, —heteroalguila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O-arila, -=OCF3, —OC7.10alquila, -NH7, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), -NRÉR, =C(OXC1. 10alquila), —C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), —CO2-C1.,0alquila, —CO7-C;. —oalquilaarila, -COz-arila, -C(=O)N(C1-,calquila)( Ci10alguita), -C(=O)NH( Cr. 10alquila), -C(FO)NR*ÉR*, -C(=O)NH>, -OCF3, -O(Cr-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Cr-10alquila), —NO>2, -CN, —S(O)o.2 Cr-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o
2 arila, =-SO2sN(arila), —=SO> N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), —=SO2 NH(C1-,oalquila) ou — SO2NR*R*; R*º e Rº em -NRºR”, -C(=O)NR*R*, ou -SOaNR*ºR*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NR*R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio;
R' e Rº são independentemente hidrogênio, C,-16alquila, C2,0alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº;
Rô é halo, “OR”, -SH, -NH2, -NRºR*, — NRIR?, —CO2R*, -—CO,arila, — C(=ONR*R*, C(=OINR*ÉR*, -NO>, —CN, —S(O) 0-2 C1-10alquila, —S(O) o-2arila, — SO2NR*R”, -SOaNRºR*?, Ci.6alquila, Ca19alquenita, C.,oalquinila; arila-C,. 10âlquila, arila-C7.,0alquenila, arila-C> ,oalquinila, heteroarila-C,1.,oalquila, —heteroarila-C7,palquenila, heteroarila-C>.,oalquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1-10alquila, Ca-,0alquenila, C2,oalquinila, haloC1.,0alquita, haloC>. 10alquenila, haloC2.,0alquinila, -COOH, -C(=ONRºR?, -C(=ONRºRS , — 10º SOINRºR”, -SO2 NR R?, -NRR?, ou -NRÉRÉ ; e Rºé H, halo, -OR”*, —SH, -NH2, =-NRÍR, — NR$R?, =<CO2R**, -CO,arila, C(=OINRRP?, C(=OINR*R* , -NO2, —CN, -S(O) 0-2 Ca-10alquila, =S(O) 5 -2arila, -SO2NR*R*, -SONRR*, Cr9alquila, Ca10alquenila, Ca.,0alquinila; arila-C,. 10alquila, — arila-C> ,oalquenila, arila-C> ,oalquinila, heteroarila-C,.,ocalquila, heteroarila-C2 ,calquenila, heteroarila-C2.,calquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OC1-10alquila, C1-10alquita, Ca,calquenila, C2,oalquinila, haloC,.,oalquila, haloC,. 10alquenita, haloC2.,calquinila, -COOH, —C(=O)NRºR?, -C(=OINRÉRÉ , — — SOANRºR*, -SO2 NRºR?, -NRÍR?, ou -NRÉRÉ. Em algumas concretizações, X, é C-Rº. A invenção também fornece um composto como definido acima, onde o composto é de Fórmula |:
VA N " fores EXOONÓ x Ri Fórmula |
Ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, e onde os substituintes são como definido acima. Em várias concretizações o composto de Fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é um composto tendo a estrutura de Fórmula |-A ou Fórmulal-B: RS PA RX RR? N mM W 1 NA
N N foes Neo E? N X2 E Ne 2 Ri Ri Fórmula I-A Fórmula |-B Ou um sal seu farmaceuticamente aceitável Em várias concretizações da Fórmula |I-A, Xr é Ne Xc é N. Em outras concretizações, X; é C-E' e Xxé N. Em ainda outras concretizações, X; é NH e X2é C. Em concretizações adicionais, X; é CHE e Xpé C. Em várias concretizações da Fórmula IB, X; é Ne X2 é C. Em concretizações adicionais, X, é C-E' e Xoéc. Em várias concretizações, X, é C-(W'); -R, onde jé O. Em outra concretização, X, é CH. Em ainda outra concretização, X, é C- halogênio, onde halogênio é CI, F, Br, ou |. Em várias concretizações de X,, ele é C —-(W')j -R(. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W| é -O-. Em várias concretizações de X, jéle W' é —NR”-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é —NH-. Em várias —concretizações de X,,j é 1, e W| é —S(O).2—. Em várias concretizações de X, j é 1, e W é —C(O)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é — C(O)N(R)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é N(RI)C(O)-. Em várias concretizações de X,, jé 1,e W" é -N(R)S(O)-. Em várias concretizações de X1, j é 1, e W] é —N(R)S(O)>—. Em várias concretizações de X,, jé 1,eW é —C(0)O-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W é CH(RIN(C(O)OR)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é -CH(RIN(C(OIR)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W| é -CH(RI)N(SO2Rº)-. Em várias concretizações de X1, jé 1,e W é -CH(R)N(R?)—. Em várias concretizações de X,, jé 1,eW' é
“CH(RNC(OIN(IRÔ-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é - CHIRÔN(RÍC(IO)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é — CH(RIN(RÓÍS(O)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é — CH(RIN(RS(O0)2. Em outra concretização, X; é CH2. Em ainda outra concretização, X, é CH- halogênio, onde halogênio é CI, F, Br, ou |. Em outra concretização, X, é N.
Em várias concretizações, X, é N.
Em outras concretizações, X2 é C.
Em várias concretizações, E? é -(W'); -Rº, onde j é O.
Em outra concretização, E? é CH.
Em ainda outra concretização, E? é C- halogênio, onde halogênio é CI, F, Br, ou |. Em várias concretizações de [= ele é —W); —Rº.
Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -O-. Em várias concretizações de Eº, jé 1,e W' é —NR”-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é —NH-. Em várias concretizações de Eº, j é 1, e W" é —S(O).2-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é —C(O)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é —C(O)N(Rº)- . Em várias concretizações de E”, j é 1, e W é —N(RI)C(O)— Em várias concretizações de E?, j é 1,e W é N(RI)S(O)—. Em várias concretizações de E? j é 1, e W é —N(RI)S(O)2—. Em várias concretizações de E?, jé 1,eW é- C(0)O-. Em várias concretizações de E?, j é 1,e W é CH(RIN(C(O)ORÔ)-. Em várias concretizações de E”, j é 1, e W é -CH(RÔN(C(O)R?)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -CH(RI)N(SO2R?)-. Em várias concretizações de E? jé 1, e W| é -CH(RIN(RÔ)-. Em várias concretizações de E? jé 1,eW' é “CH(RNC(OIN(R)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é - CH(RIN(RÓC(IO)-. Em várias concretizações de E, j é 1, e W é — CH(RIN(RÓÍS(O)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é - CH(RIN(RS(O)2-. Em várias concretizações quando M, é uma molécula de Fórmula A-1, M, é benzoxazolil substituído com —(W>2).-R2. Em algumas concretizações, M, é um —benzoxazolil substituido na posição 2 com -(W%; -Rº.
Em algumas concretizações, M, é tanto uma molécula 5-benzoxazolil ou 6-benzoxazolil, opcionalmente substituída na posição 2 com (VW?) -R?. Exemplares Fórmula A-l moléculas M; incluem, mas não estão limitadas as seguintes:
Ro — Ro WE R: VA x à MA A EX RS NON Rs “ [NAN A k à ; & E , Rs ; Re —R2 K o o ON =N W NR À — Ro TFT No Rs NX Re EA RX Ex ; à | à ' R2 x
MW PN =N NY —R2 NR Ô & VA. E Rs o R5 .e É. Em várias concretizações quando M; é uma molécula de Fórmula A-2, —FórmulaA-2 é uma molécula benzoxazolil aza-substituída tendo uma estrutura de uma das seguintes Fórmulas: R? R? 2 UC Pa R' W (WY WI O O o MN k SE " O Rs x C SS oC ; R? 2 R? R - W), - VP) O— (WY, Oo k SA A As Ex E SE A“ É GN Rs % —N , , , OU R2? — (MW [o
SA N N IX % NR
Exemplar Fórmula A-2 moléculas M, incluem mas não estão limitadas as seguintes: R2 R WI R 2 Ra OX o vas Ss o O dk REA) —v N
SO O nào Rs ; R$ ; —R2 Rr o so WI ON í A RA or
O A AD FR = , Ve , MW , Ss e Ra x
VÊ =N
RN Em várias concretizações de M,, k é 0. Em outras concretizações de M,, k é 1, e W? é selecionado de um dos seguintes: -O-, —NR”-, —S(O)oa.2-, -C(O)-, — CIOIN(R')-, -N(RÚ)C(O)-, ou -N(R)C(O)N(R)-. Em ainda outra concretização de M, k é 1, e W é -N(RÍS(O), -N(RÍS(O), — -C(0)O-, - CH(R'N(C(O)OR)-, -CH(RIN(C(O)R)-, ou -CH(RIN(SOR-. Em uma concretização adicional de M, k é 1, e W? é -CH(RIN(R)-, -CH(R)C(O)N(Rº)-, —CHIRIN(RÓC(O)-, ou -CH(RIN(RÔÍS(O)-. Em ainda outra concretização de Mi, k é 1, e W? é -CH(RIN(RÔS(O0)2-.
Em algumas concretizações, o composto de Fórmula I*-A', | (incluindo |-A e 1-B), 11-A (incluindo 11I-A-1 e 11I-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), C, 3-6, C", ou 3- 6" 'não é um composto tendo uma das estruturas seguintes: PN Hon- O o teto T $
N E 2 Ç O < mm ' ÃO o ÃO ST PO, A invenção fornece um composto de Fórmula II-A ou Fórmula II-B: R? nã. Mex * an pn e. N =2"Rs
N
N ” AQ AS R, R1 Fórmula II-A Fórmula II-B ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde X, é Nou C-E', Xcé N, e X3é C; ou X, é Nou C-EI, RG é C, e Xgé N; R1 é -H, —L-C1.-10alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1-,oalquila -Ci.gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,,oalquilaarila, -L- Ci oalquilaheteroarila, -L- C,. —1oalquilaheterociclila, -L-C2z,oalquenita, -L-Ca,oalquinita, -L-Caoalquenita-Ca. gcicloalquila, -L-C2.,0alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C; gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)z-, - S(0)2N(R*)-, ou -N(R*)-; E' e E? são independentemente —(W'); -R*: jem E' oujem E? é independentemente O ou 1; W' é O, NR, —S(O)o2-C(O)— -C(O)IN(R)-, N(RÍC(O), - N(RÍS(O0)-, -N(RI)S(O)2-, -C(0)O-, -CH(RN(C(O)ORÔ)-, “CH(R'N(C(O)Rº)-,
—CH(RN(SO2R-, -CH(RIN(R)-, -CH(RC(OIN(R)-, -CH(RN(RICIO)-, — CHIRIN(RÓÍS(O)-, ou -CH(RN(RÍS(O)2—; Wº é O, NR, -S(O).2-,-C(O0)—-C(O)N(R')-, —N(RN)C(O)-, — N(RIC(OIN(RÔ)-, -N(R)S(O), -N(R)S(O) 2, —C(0)O--, -CH(RN(C(O)ORÊ)-., — —CH(RIN(C(IO)R)-, -CH(RIN(SO2R-, -CH(RINIRÔ-, -CH(RNC(O)N(IR-, — CH(RIN(RÓCIO)-, -CH(RIN(RÔS(O)-, ou -CH(RINIRÔIS(O)2—; ké O ou 1; R? é hidrogênio, halogênio, =-OH, -Rº**, —CF3, -OCF3, -ORº*, -NR$Rº, — NRºR*, C(O)R**, -COR*”, -C(=ONRR?, -CE=oNRÉR*, -NO>, CN, — S(O)oaR”, -SOANRR?, -SONR*ºR*, -NRC(=O)R?, -NR$C(=0)ORZ, — NRC(ZONRºRº, —“NRS(O)LAR?, — —CESOR”, —CEOo)SsRº, - NR? CEENRNRIR?, NR CENRÁORS, -NR CENRÁSRE, -OC(=0)OR*, OC(=ONRºR?, —“COC(=O)SRº, -SC(=0)JORº, —P(OJORNOR? SC(=O)NR*R*, arila (por exemplo, bicíclica arila, insubstituída arila, ou substituida monocíclica arila), heteroarila, Cioalquila, Cacicloalquila, Cr. 1oalquila-C; gcicloalquila, — Ca.gcicloalguila —-Ci.,oalquila, —Cagcicloalquila -C>. 10alquenila, C3.gcicloalquila- C2.,5alquinila, C1-,0alquila- C2.,9alquenita, C1-,oalquila- C2-10alquinila, C1.,0alquilaarita (por exemplo, C2,oalquila-monocíclica arila, Cr. 1o0alquila-substituída — monocícliica —arilar ou Ciioalquilabicicloarila),) Cr —1oalquilaheteroarila, Ci,oalquilaheterociclila, Ca,oalquenita, Ca,oalquinila, C2. 10alquenila -C1.,calquila, C>,oalquinila -Ci.,oalquila, Ca10alquenilaarila, Co. 1oalquenilaheteroarila, C2 ,oalquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociíclila, Co. 10alquenita-C3 gcicloalquila, — Ca.10alquinilaarila, — Ca ,oalquinilaheteroarila, — C2. 10alquinilaheteroalquila, C2,oalquinilaheterociclila, C2.,0alquinila-Ca.gcicloalquenita, Cialcóxi Cialguila, — Ciipalcóxi-Ca.,oalquenila, — C110alcóxi-Ca,oalquinila, heterocíclila -C1,0alquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2,calquinila, arila- Ciioalguila (por exemplo, monocíclica arila-C>2.,09alquila, substituída monocíclica arila- C1.,0alquila, ou bicicloarila—C;.,oalquila), arila-C>.,oalquenila, arila-C>.,9alquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,,oalquita, heteroarila-Co. —1oalquenila, heteroarila-C>.,calquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroarila- heteroalquila, ou heteroarila-heterociíclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, =OCF3, -OR”, NRºR*?, -NRºR*, =C(O)R*, -COR”, -C(=OoNRºR?, -C(=O)NR*R*, -NO>, CN, —S(Ob2aR”, —-SONRR?, —SONRºYR”, -NRºC(EOR?, - s NRÚCEOOR?, -NRUC(=EOINRAR”, NRS(0)aR?, -CESOR”, - C(=O)SR*, -NRCENRÔNRAR?, -NR C(ENRIOR*, -NR CENRSR”*, — OC(=0)OR*, -OC(=O)NR*R*, -OC(=0)SR*', -SC(=0)OR*', -P(0) OR? OR”, ou -SC(=O)NRºR” s, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —=Rº*, =CF3, =OCF;3, =OR”, —O-arila, —-NRºR?, —NRºRº —Cc(O)Rº, COR”, -C(=ONRºR”, ou -
C(=O)NRR*; Rº? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, =OH, -R**, —-CF3, — 15º OCF3, OR”, —NRºR*, —NRºR”, —C(O)R”, COR, -C(=oNRºR2, — C(EOINR*R*, -NO, CN, -S(O)2aR, -SONRR? -SONRºRÉ, - NRÍC(=OIR?, -NRC(=O)OR?, NR C(Z=OINRºRS, NR$S(O)LAR2, — CESOR”, -C(=O)SRº, -NRIC(ENRANRSR?, NRC(ENRIORE, — NRCENRÁSR*, cOC(=0)JOR*, -OC(=ONRºR?, COoc(=O)SRE, - SC(EO)JOR*, -P(OJOR? OR”, -SC(=O)NRºRZ, arila, heteroarila, Cri.,0alquila, Cz.gcicloalquila, C;1.,0alquila-C; gcicloalquila, Cagcicloalguila -C1.,oalquila, Ca. scicloalquila -C2 ,oalqguenita, Cagcicloalquila- Ca.,oalquinila, Ciialquila- Co 10alquenila, C1.,0alquila- C2.,oalquinila, C1.,oalquilaarila, C1.10alquilaheteroarila, C,. 1oalquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,0alquinila, C2.,oalquenila -C1.,0alquita, Ca. —1oalguinila -Cioalguila, — Cooalquenitaarila, — Co oalquenilaheteroarila, — C2. 10alquenilaheteroalquila, C2 ,oalquenilaheterociclila, C2-10alquenila-C;.gcicloalquila, Cz1oalquinilaarita, — Co ,oalquinilaheteroarila, — Ca.,oalquinilaheteroalquila, — Ca. 10alquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3.gcicloalquenila, C1.,0alcóxi Ci0alquila, C1. 10alcóxi-C2.,palquenila, — C1.10alcóxi-C2.,calquinila, — heterociclla — -C,,oalquila, —heterociclila-C2.,calquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila- C1,0alquila, arila=Co. 1oalquenitla, — arila-C>.,oalquinila, — arila-heterocíclla, — heteroarila-C;.,ocalquila, heteroarila-C>.,calquenila, heteroarila-C2,oalquinila, heteroarila-Cz gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente — alquila, — heteroalquila, — alquenila, — alquinila, — cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, — R*, —CF3, -OCF3, OR”, —NRºRº, —NR*R*%, -C(OR*”, COR”, — C(EONRÍR?, C(=OINRºR”, -NOz CN, -S(O)SaR”, -SONRºRP?, — SOaNR*R”, .NRUC(=OR?, —NRPC(=0JORY, NR$CEONRARE, — NR S(0)o2R?, —C(=SJOR”, —C(=O)ISRº, —NRSCENRÔNRERO — NR C(ENRIOR?, NR CENRÁSR?, -OC(=0)OR*, -OC(=O)NRºRº, — OC(=O)SR*', -SC(=0)OR*', -P(0) OR? OR”, ou -SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —«R**, —CF3, -OCF3, -ORº*', —O-arila, =-NRRº?, —-NR$R* -C(O)R*, — COR”, -C(=O)NR*R, ou -C(=O)NRR*?; R é hidrogênio, halogênio, =OH, -Rº*, =CF3, =OCF3, =ORº*, -NR$Rº2, — NRºR”, -C(O)R”, COR”, -C(=ONRÍR?, -C(=ONR*ÉR*, -NO2, CN, — S(O)o2R*, -SONRR?, -SONRºR*, -NRC(EOIR?, -NR$C(=0)ORY, — NRC(ZOINRºR*%, — —“NRÍS(0)SaR?, — -CESOR”, —CEO)SRº, - NR? C(ENRÔNRPR?, “NR C(ENRÍOR*, -NR CENRSR*, -OC(=0)OR*, —OC(=ONRºR?, -OC(=0)SR*, -SC(=0)OR, —P(OJORORY, ou - SC(=O)NR*R*; R*, Rº, e R*, em cada caso, são independentemente H ou C1.,0alquila, onde a C;.,19alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila, —heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,10alquila, —CF3, -O-arila, =OCF3, —OC7.,0alquila, -NH>, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arita), =-NRÉR, -C(OXC1. 10alquila),) —C(O)(C1-10alquila-arila),) —C(O)(arila), —CO2-C1-10alquila, —CO2-C,. 1o0alquilaarita, —CO>z-arila, —C(=O)N(C1.-,calquila)( Ci109alquila), —C(=O)NH( Cx.
— 1oalquila), -C(=O)NR*R*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci-10alquila), —NO>2, —CN, -S(O)o-2 C1-10alquita, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o- 2 arila, =-SO2aN(arila), —=SO2 N(C1-,0alquila)( C1-10alquila), —=SO2 NH(C,-,0alquila) ou — SO2NRºR;
RºeR” em -NRºR”, -C(=OINRºR*, ou -SONRºR”, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NR*'R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, Ci.galquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; e R' e Rº são cada independentemente hidrogênio, Cioalquila, C2. 10alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou Caocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº; e Rº é halo, -OR**, —SH, NHo, —-NRºR%, — NR$R?, -CO2LR*, -CO, arila, -C(=O)NRR?, C(=0) NRÉR* , —-NO>, CN, -S(O) 02 Cricalquila, -S(O) oarila, -SONRºR”, -SONRºR?, Cialquila, Ca. 10alquenila, ou C2.,oalquinila; ou Rº é arila-C,.,oalquila, arila-C2.,oalquenila, arila- 15º Cr10alquinila, heteroarila-C,.,calguila, heteroarila-C2,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC.,oalquila, C1.,oalquila, Coaioalqueniita, C2. 1calquinila, haloC1.,oalquila, haloC2,oalquenila, haloC2.,oalquinila, -COOH, — CEOINRÍRP?, -C(=0) NRºR*º , -SONRÉR*, -SO2 NRÓR?, -NRRC?, ou — NRºRC. Em várias concretizações do composto de Fórmula II-A, o composto tem uma estrutura de Fórmula 11|-A-1 ou Fórmula 11-A-2: x qe" We e E o. YE
N N ÁS no R. R; Fórmula 1|-A-1 Fórmula 11-A-2 —ouum;salseufarmaceuticamente aceitável.
Em algumas concretizações de Fórmula I1I-A-1, Xx é Ne Xc é N. Em outras concretizações, X, é C-E' e X é N. Em ainda outras concretizações, X; é NH e X» é C. Em concretizações adicionais, Xy é CHE" e Xpé C. Em diversas concretizações de Fórmula 11I-A-2, Xx é Ne Xco é C. Em ainda — outras concretizações, X, é NH e X> é C. Em concretizações adicionais, X, é CH- E'eXécC. Em várias concretizações do composto de Fórmula II-B, o composto tem uma estrutura de Fórmula 11-B-1 ou Fórmula 11-B-2: R? R? mê, E o, o. 1 32
TOO TOO
BONO XX BPÓDNCIXR Ri Ri Fórmula 11-B-1 Fórmula 11-B-2 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações da Fórmula 11-B-1, X” é Ne Xo é N. Em outras concretizações, X, é C-E' e X> é N. Em ainda outras concretizações, X, é NH e X, é C. Em concretizações adicionais, X é CHE" e IG é C. Em diversas concretizações da Fórmula 1I-B-2, X yr É Ne IC é C. Em concretizações adicionais, X; é C-E' e X2é C. Em várias concretizações, X, é CW) -Ri, onde jé O. Em outra concretização, X; é CH. Em ainda outra concretização, X, é C- halogênio, onde o halogênio é CI, F, Br, ou |. Em várias concretizações de X,, ele é C -W) —Ri. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W| é -O-. Em várias concretizações de X,, jé 1,e W' é —NR”-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W é —NH-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W| é —S(O)..2-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W| é —C(O)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é — —C(O)N(R'). Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é -N(RIC(O). Em várias concretizações de X,, jé 1,e W é -N(RÍS(O)-. Em várias concretizações de X1, j é 1, e W| é —N(RI)S(O)2—. Em várias concretizações de X,, jé 1,eW' é —C(O0)O-. Em várias concretizações de X,., jé1,e W' é CH(RIN(C(O)OR?)-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W é —-CH(RIN(C(O)R?)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é -CH(RN(SO2Rº)-. Em várias concretizações s deX,jé1ieW'é -CH(RIN(R)-. Em várias concretizações de X,, jé 1,eW' é “CH(RC(O)N(R)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é - CH(RIN(RÔÍC(O)-. Em várias concretizações de X., j é 1, e W é — CH(RÔN(RÍS(O)-. Em várias concretizações de X1, j é 1, e W é — CH(R'N(R)S(0)>-. Em várias concretizações, X, é CH-(W") -Rº, onde jé O.
Em outra concretização, X, é CH7. Em ainda outra concretização, X, é CH- halogênio, onde o halogênio é CI, F, Br, ou |. Em várias concretizações de X,, ele é CH -W —Rº.
Em várias concretizações de X,, j é 1, e W| é -O—. Em várias concretizações de X,., jé 1,e W! é —NR”-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W] é —NH-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W] é —S(O)..2-. Em várias concretizações de X,, j é 1, W| é —C(O). Em várias concretizações de X., jé 1, e W é — C(O)N(R”)-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W | é -N(RI)C(O)-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W' é -N(RI)S(O)-. Em várias concretizações deX1,jé1, eW! é —N(R)S(O)>-. Em várias concretizações de X,, jé 1,eW' é —C(0)O-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é CH(RIN(C(0)ORÔ)-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W é -CH(RÔN(C(O)RÔ)-. Em várias concretizações de X:, j é 1, e W' é -CH(RIN(SO2R?)--. Em várias concretizações de X1, jé 1, e W é -CH(RN(R?)-. Em várias concretizações de X1, jé 1,eW é CH(R)C(OIN(IRÓ)-. Em várias concretizações de Xi, j é 1, e W | é - CH(RÔN(RÍC(IO)-. Em várias concretizações de Xi, j é 1, e W é — CH(RIN(RÍS(O)-- Em várias concretizações de X', j é 1, e W é — CH(RIN(RÔS(O)2. Em outra concretização, X; é N.
Em várias concretizações, X> é N.
Em outras concretizações, X é C.
Em várias concretizações, E? é -(W") -Rº, onde j é O.
Em outra concretização, Eº é CH.
Em ainda outra concretização, E? é C- halogênio, onde o halogênio é CI, F, Br, ou |.
Em várias concretizações de E?, ele é -(W')) -R$. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -O-. Em várias concretizações de E?, jé 1,e W' é —NR”-. Em várias concretizações de E”, j é 1, e W é —NH-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é —S(O)o.2—. Em várias concretizações de E?, j é1eW'é-—C(O) Em várias concretizações de E, jé ,e W é — C(O)N(R)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é —N(R)C(O)—. Em várias concretizações de E, j é 1, e W é —N(RIS(O) Em várias concretizações de E?, j é 1, e W" é —N(RI)S(O)>—. Em várias concretizações de E? jé 1,e W é -C(O)O-. Em várias concretizações de E?, jé 1,2 W é CH(RIN(C(O)JOR)-. Em várias concretizações de Eº, j é 1, e W é - CH(RIN(C(O)R)-. Em várias concretizações de E? j é 1, e W é - CHI(RN(SO2R)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -CH(R'N(RÔ)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -CH(RI)C(O)N(RÔ)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é -CH(RÔON(RÍC(IO.
Em várias concretizações de E? j é 1, e W é —CH(RIN(RÍS(0)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é -CH(RIN(RÔS(O0)2—. Em várias concretizações, k é 0. Em outras concretizações, k é 1 e W é - O-. Em outra concretização, k é 1 e W? é -NR'-. Em ainda outra concretização de, k é 1, e W? é -S(O)a.2—. Em outra concretização de, k é 1 e Wº é -C(0)-. Em uma concretização adicional, k é 1 e W? é -C(O)N(R')-. Em outra concretização, k é 1, e W* é -N(RC(O)-. Em outra concretização, k é 1 e W é - N(R)C(O)N(R)-. Em ainda outra concretização, k é 1 e W? é -N(RI)S(0)-. Em ainda outra concretização, k é 1 e W? é -N(RÚ)S(0)>-. Em uma concretização adicional, k é 1 e Wº é -C(0)O-. Em outra concretização, k é 1e Wré- — CH(RIN(C(0)ORº)-. Em outra concretização, k é 1 e Wº é -CH(RÔN(C(O)R)-. Em outra concretização, k é 1 é W? é -CH(R)N(SO2Rº)-. Em uma concretização adicional, k é 1 e Wº é -CH(RÔN(R)-. Em outra concretização, k é 1 e Wé- CH(R)C(OIN(R)-. Em ainda outra concretização, k é 1 e Wº é - CH(RN(RYC(O)-. Em outra concretização, k é 1 é Wº é -CH(RIN(RÍS(O)-. —Em ainda outra concretização, k é 1 e Wº é -CH(R'N(RÔ)S(O)2. A invenção também fornece um composto Fórmula II:
RR Fo
N SS, PS X3 x
RR Fórmula Ill Ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: X, é N ou C-E', Xc é N, e X;é C; ou X, é Nou C-E', Xr é C, e Xgé N; R1 é —H, —L-C1 ,oalquila, -L-C3 gcicloalquila, -L-C1-,0alquila -C3.gcicloalquila, - L- arila, -L-heteroarila, -L-C,.,oalquilaarila, -L- Cioalquilaheteroarila, -L- Ci. 10alquilaheterociíclila, = -L-C2 ,oalquenila, —-L-Ca,9alquinila, —-L-C2,9alquenila-C3. gcicloalquila, -L-C2.,0alquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociíclila, -L- heteroalquila-Cz3gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)LN(R*')-, ou -N(R**)-; M:; é uma molécula tendo a estrutura de Fórmula A-1 ou Fórmula A-2: Fr FR | [UA MW A, A, (= o.
E “ ou ; Fórmula A-1 Fórmula A-2 kéOoul; E' e E? são irdependentemente —(W'"); -Rº; jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 1; W' é O, NR, -S(O).2—,-C(O)— -C(O)N(R')-, —N(R)C(O)-, — — N(RIS(O)—-N(RI)S(O)2, -C(0)O-, -CH(RN(C(O0)OR?)--, -CH(RN(C(O)Rº)-, -CH(RN(SO2R)-, -CH(RIN(R)-, -CH(R)C(OIN(R-, -CH(RN(RÓCIO)-, — CHIRIN(RÓS(O)-, ou -CH(RN(RIS(O)2-; W? é O, NR, -S(O).2-,-C(O0)— -C(O)N(R')-, —N(R)C(O), — NIRNC(OIN(R)-,-N(R)S(O0)-, -N(R)S(O) 2, -C(0)O-, -CH(RN(C(0)ORÊ)-, — 10º CH(RIN(C(O)R)-, -CH(RÔN(SO2R-, -CH(RINIRÔ-, -CH(R)C(O)NIR-, — CH(R'N(RÓCIO)-, -CH(RN(RÓS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(0)2—; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -—Rº*, —CF3, -OCF3, -OR?*, -NR$R2, — NRºR*, -C(OR, COR”, -CEONRÍR?, -C(=OINR*R, -NOs, -CN, — S(O)o2R*, -SONRR?, -SOANRÉRÉ, -NRCEOIR?, -NRC(=0)OR?, — 15º NRUC(EONRºR?, —CNRÍS(O)LAR?, —-C(ESOR”, —CEOSRº, - NR C(ENRÔNRR?, -NRC(ENROR*, -NR C(ENRSR?, -OC(=0) OR, -OC(=ONRºRº, — -OC(=O)SR*, — -SC(=0)OR, — -P(OJORNOR?, = SC(=O)NR*R*, arila (por exemplo, bicíclica arila, insubstituída arila, ou substituída monocíclica arila), heteroarila, Cioalquila, Cacicloalquila, Cr. —1calquila-C3.gcicloalquila, — Cageicloalquila —-Ci.,oalguila, “Cagcicloalquila -C2. 10alquenila, C3.gcicloalquila- C2,,9alquinila, C1-,0alquila- C2.,9alquenila, C1.,0alquila- C210alquinila, Ci.,oalquilaarila (por exemplo, C210alquita-monocíclica arila, C1. 1oalquila-substituída — monocíclica —arila ou Ciioalquilabicicloarita) Cx 10alquilaheteroarita, C1.,oalquilaheterociíclila, C2,oalquenila, Ca,oalquinila, Ca. —10alguenila -Ciioalguila, Ca,oalguinila -Cioalquila, Cooalquenilaarita, Co 10alquenilaheteroarila, C2 ,calquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterocycleyl, Ca. 10alquenila-C3.gcicloalquila, — Ca.,oalquinilaarila, — Ca ,oalquinilaheteroarila, — Ca. 1o0alquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3 gcicloalquenila, Cri0alcóxi —Cialquila, — Criipalcóxi-Ca.,0alquenila, — C1.10alcóxi-Ca.,0alquinila, —heterocíclila -Ci.,oalquila, heterociclila-C2,oalquenila, heterociclila-C2,oalquinila, arila- Ci0alquila (por exemplo, — monocíclica arila-Co.,oalquila, substituída monocíclica arila- C1.,0alquila, ou bicicloarila-—C,.,calquila), arila-C2.,calquenila, arila-C2 ,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.
10alquenila, heteroarila-C>.,oalquinila, heteroarila-C3.gcicloalquila, heteroarila- heteroalquila, ou heteroarila-heterocíclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —=Rº, =CF3, =OCF3, -OR*, NR R?, -NRºR, =C(O)R?*, -COaR”, -C(=O)NRR?, -C(=O)NRÉR*, -NO,>, CN, —-S(O)2aR”, -SOANRºR?, —SONRºR”º, NRºC(EO)R%, — NRC=O)JOR?, “NR CEEONRAR?, “NRS(O)AR?, —C(=SJORY, — C(=O)SR*, -NRºC(ENRNRR?, -NR C(ENROR*, -NR C(=NRSR*, — OC(=0)OR*, -OC(=O)NR*R”?, -OC(=0)SR*', -SC(=0)OR*!, -P(0) OR? OR”, ou -SC(=OINRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, 15º arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, -Rº*, =CF3, =OCF3, -ORº, —O-arila, —-NRºRº, —NRºRº —Cc(o)Rº, “COR”, -C(=ONRºRS, ou —
C(=O)NR*R*; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº', —CF,, — OCF3, OR”, -NRºR?, —NRºR*, -C(O)R, -COR, -C(=OINRÍR?, — CEONRÁR”, -NO, CN, —S(O)o2R”, -SONRR?, -SONRÉRS, - NRÓC(=O)R?, —NRC(=0)OR?, NR CEEOINRER?, NRÍS(O)LAaR?, — C(ES)OR”, —C(=O)SRº, NR C(ENRANRER?, NR C(ENRBORE, — NR C(ENRÁSR?, —cOC(=0)JOR*, OC(I=ONRR?, cOc(=O)SRº, - SC(=0)OR*', -P(O)OR? OR”, -SC(=O)NR*R* , arila, heteroarila, C1.,alquila, Ca. —10alquila, Cagcicloalquila, C1-,0alquila-C3.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila -C1.,oalquila, Cz.gcicloalquila -C2.,oalquenila, Cagcicloalquila- C2.,oalquinila, Ci10alquila- Ca. 10alquenila, C1.,palquila- C2.,oalquinila, C1-,calquilaarila, C1.,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2 ,oalquenila, C2.,oalquinila, Ca.,0alquenila -Ci-,0alquita, C2. 10alquinila — -Ci,oalguila, — Ca,oalquenilaarila, — Co ,oalqguenilaheteroarila, — C2. —1oalquenilaheteroalquila, C2 ,oalquenilaheterociclila, C2.,oalquenila-C3 gcicloalquila, C>2-10alquinila-C3 gcicloalquila, — Co oalquinilaarita, = Co oalquinilaheteroarila, = C2. 1valquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2.10alquinila-Ca.gcicloalquenila, Cri10alcóxi —Ciçalquila, — Ciioalcóxi-Ca,oalquenita, C1-10alcóxi-C>.,oalquinila,
heterociclila, heterociclila -C,1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Cioalquila, arila-C2,oalquenila, arila-C>.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C,.,.oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C,. 10alquinila, heteroarila—-C3.gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou —heteroarila-heterocíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —R**, — CF3, -OCF3, —-OR*', -NRºR?, —NRºR*, —C(O)R**, -CORÓ, -C(=O)NRÓR?, — C(=OINRºR”, -NOs CN, -S(O)>2aRº, —SONRR?, -SONRºRÉ, - NR*C(=O)R?, -NR?CEO)OR?, -NRC(=ONRºR?, NRS(0) AR, — CESOR”, -C(=O)ISR”, -NRC(ENRONRºIR? ONRCENRBORS, — NR C(ENRSR?, cOC(=0)JOR*, -OC(=OINRR?, cOc(=O0)sRº, - SC(=0)OR*', -P(O)OR?OR*?, ou -SC(=OINRºRY, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, =OCF3, =OR*', —O-arila, —
15º NRIR?, -NRºR” —C(O)R”', -COR, -C(=O)NRºRS, ou -C(=O)NRR?: Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº*, —CF3, =OCF3, -OR**, =-NR$R2, — NRºR*, -C(O)R”, -CO2R”*, -C(=ONRÍR?, -C(=OINRÉRÉ, -NO>, CN, — S(O)d-2R**, -SONRR?, -SOaNRºR, -NRC(=O)R?, -NRÓC(=0)ORZ, — NRC(EOINRºR?, —NRS(O)SAR?, —-CESOR”, -ceosRº, - NRFCENRONRºR?, “NR CENRIOR?, -NRC(ENRSRE, -OC(=0)OR, “OC(=ONRºR?, -OC(=O)SR*, -SC(=O0)JORº, —P(OJOR? OR? ou -
SC(=O)NRºR*;
R*, Rº, e R*, em cada caso, são independentemente H ou Cr.10alquila, onde a C1.,6alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, —heteroalquila, heterociíclla, ou heteroarila onde cada de dito grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,9alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, —OC1.10alquita, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-10alquita), — NH(C1,0alquila), — NH( arila), <-NRºR*, -C(O)C+1. 10alquila), —C(O)(C1-,0alquila-arila), —C(O)(arila), —CO>2-C1,0alquila, —CO2-C,. —1oalquilaarila, —CO>-arila, —=C(=O)N(C1-10alquila)( C1,0alquila), -C(=ONH( Cr. 10alquila), -CEONRÉR, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1.0alquila), -O-arila, —N(arila)( C1-10alquila), —NO,, -CN, -S(O) 1-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquitaarita, -<S(O)o-
2 arila, -SOsN(arila), —=SO2 N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), —=SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SONRºR*; RºeR” em -NRºR”, -C(=O)NR*R”, ou -SONR*R”, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRºR*”, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; R' e Rº são independentemente hidrogênio, Cr1-10alquila, C2.,oalquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou C3.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº; Rº é halo, -OR*', —=SH, -NH2, =-NRºRº, — NRR?, -COLR”, —CO,arila, -C(=OINRR*, CEONR*R* , -NO2, -CN, -S(O) 0-2 C1-10alquila, — 15º S(O) ooarila, -SONRºR”, -SONRºR”, Cricalquita, Caioalquenila, C>. 10alquinila; arila-C1.,calquila, arila-C2.,palquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,. 10alquila, heteroarila-C>.,palquenila, heteroarila-C2,calquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, ——OCr10alquila, C1.-,0alquila, Ca. ,oalquenila, C2.,0alquinila, haloC,.,oalquila, hatoC>. 10alquenila, haloC2.,oalquinitla, -COOH, —C(=ONRRº, -C(=ONRºRº , -— SO2NR*R*, -SO2 NRR?, -NRR?, ou -NRÓR*; e Rº é H, halo, -OR**, —SH, - NH2, -NRYR*, — NR? R?, —CO2Rº1, -CO,arila, -C(=O)NRR?, C(=O)NRÉRE , —NO,, -CN, —-S(O) 9-2 C1-10alquila, -S(O) o-2arila, -SOaNRºR*, -SONRR?, C1.
—10alquila, Co,oalquenila, C>,oalquinila; arila-C,.,oalquila, arila-C2.,oalquenila, arila- C>2-10alquinila, heteroarila-C1.,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenita, heteroarila-C2. 10alquinila, onde cada de dito grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OCi,oalquila, Ci5alquila, Ca.
—1oalquenila, C>.,oalquinila, haloC,.,oalquita, haloC2.,calquenila, haloC2.,oalquinila, — COOH, -C(=O)NRR*?, -C(=ONRÉRÉ, -SONRÉR, -SO2 NRR2, -NRÍRE, ou -NR*R%.
Em várias concretizações do composto de Fórmula Ill, o composto tem uma estrutura de Fórmula III-A ou Fórmula III-B: RR Pa RR? N N7 M, N Mv E? X E? x
RR RR Fórmula III-A Fórmula I1I-B ou um sal seu farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações da Fórmula III-A, Xr é Ne X2 é N. Em outras concretizações, X, é C-E' e X> é N. Em ainda outras concretizações, X, é NH e X» é C. Em concretizações adicionais, X; é CHE e Xpé C. 100 Em diversas concretizações da Fórmula III-B, Xrx é Ne Xcç é C. Em concretizações adicionais, X; é C-E' e Xpé C. Em várias concretizações, X, é CW”); -R$, onde jé O. Em outra concretização, X, é CH. Em ainda outra concretização, X, é C- halogênio, onde halogênio é CI, F, Br, ou |. Em várias concretizações de X,, ele é C —(W'); -R(. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W] é -O-. Em várias concretizações de X,1, jé 1,e W' é —NR-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W| é —NH-. Em várias concretizações de X,, jé 1,e W' é —S(O)..2—-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é —C(O)-. Em várias concretizações de X., j é 1,e W é — C(O)N(R')-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é -N(RÍ)C(O). Em várias concretizações de X,, j é 1,e W é -N(R)S(O)-. Em várias concretizações de X1, jé 1, e W" é —N(RI)S(0).—. Em várias concretizações de X1, jé 1,eW' é —C(0)O-. Em várias concretizações de X,, j é 1,e W é CH(RIN(C(O0)OUº)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é —CH(RIN(C(O)R)-. Em várias —concretizações de X,, jé 1,e W é -CH(RIN(SO2Rº)-. Em várias concretizações de X1, jé 1,6 W é -CH(RIN(Rô)-. Em várias concretizações de X,, jé 1,eW' é —CH(R)C(O)N(R?)-. Em várias concretizações de X,., j é 1, e W é - CHIRIN(RÔÍC(IO)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é —
CHIRIN(RÍS(O)-. Em várias concretizações de X,, j é 1, e W é — CHIRN(RÔS(0)2-. Em outra concretização, X; é N.
Em várias concretizações, X> é N.
Em outras concretizações, Xç é C.
Em várias concretizações, Eº é -(W') -RÍ, onde jé O.
Em outra concretização, Eº é CH.
Em ainda outra concretização, E? é C- halogênio, onde halogênio é CI, F, Br, ou |. Em várias concretizações de E?, ele é -(W')j -R(. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -O-. Em várias concretizações de E? jé 1,e W' é —NR”-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é —NH-. Em várias concretizações de Eº, j é 1, e W" é —S(O)ox.2-. Em várias concretizações de E?, j é 1,€ W é —C(O)- Em várias concretizações de E?) jé 1,e W é — C(O)N(R')-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -N(RI)C(O)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é —N(RÍS(O) Em várias concretizações de E?, j é 1, e W'| é —N(R)S(O)2-. Em várias concretizações de E%jé1ewWw'é -C(0)O-. Em várias concretizações de E?, jé 1,e W é CH(RN(C(O)OU?)-. Em várias concretizações de E?) j é 1, e W é - CH(RN(C(O)R)-. Em várias concretizações de E? j é 1, e W é - CH(RN(SO2R?)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W| é -CH(RIN(RÔ)-. Em várias concretizações de E”, j é 1, e W é -CH(RI)C(OIN(RÔI-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é -CH(RIN(RÍC(IO). Em várias concretizações de E?, j é 1, e W" é —CH(RIN(RÍS(O)-. Em várias concretizações de E?, j é 1, e W é -CH(RN(RÍS(0)2-. Em várias concretizações quando M, é uma molécula de Fórmula A-1, M; —é benzoxazolil substituído com —(W2).-R2. Em algumas concretizações, M, é uma molécula benzoxazolil, substituída na posição 2 com -(Wo)k-R2. Em algumas concretizações, M; é tanto uma molécula 5-benzoxazolil ou 6-benzoxazolil, opcionalmente substituída com —(W2).-R2. Exemplares moléculas M; de Fórmula A-1 incluem mas não estão limitadas as seguintes:
Ro —R2 R A o. O R Be Ex px
RL NN RL JF RAN F AS” F à ' & = , Rs , Re —R2 y x E AM PN = À V Ro O
RES A E Ex , Vu , vv , R2 “Mox O-N = D Ra v R$ R5 e É. Em várias concretizações quando M, é uma molécula de Fórmula A-2, — Fórmula A-2é uma molécula benzoxazolil aza-substituída tendo uma estrutura de uma das seguintes Fórmulas: R2 —R? R2 WI MW We O— oO— Oo WE <N Ró SR N ? ERRA O R? 2 R? — R' - e Mr o EM N< FÃ AÍ
USX NS Rs XX NDFRs A, % CNRs % —N , , , OU R2?
VI PA EA JOR
Exemplares moléculas M, de Fórmula A-2 incluem mas não estão limitadas as seguintes: —R2 — Ro eo Qt A a + O o nã ; & ; R$ ; R; o “vox O-N R e Pd R & R Q —-R2 Oo Os D* A ” 2a hoo “ .e R2. “Wox =N RN º SÉ .Em várias concretizações de M;,, k é 0. Em outras concretizações de M1, ké 1e W é -O-. Em outra concretização de M,, k é 1 e Wº é -NR”-. Em ainda outra concretização de M;, k é 1 e W? é -S(O))2>—. Em outra concretização de M,, ké 1e Wº é —C(O)-. Em uma concretização adicional de Mi, k é 1 e Wº é -C(O)N(R”)-. Em outra concretização de M,, ké 1e Wi é- N(R)C(O)-. Em outra concretização, k é 1 € Wr é -N(RI)C(O)N(RÔ)-. Em ainda outra concretização de M1, Ké 1 e W? é —N(R)S(O)-. Em ainda outra concretização de M;, k é 1 é W? é -N(RÚ)S(O)—. Em uma concretização adicional de M1, k é 1 e W* é -C(0)O-. Em outra concretização de M,, ké 1e Wi é- CH(RN(C(O0)OUº)-. Em outra concretização de Mi, k é 1 e W é - 15º CH(RIN(C(O)Rº-. Em outra concretização de M,, k é 1 e Wr é - CHI(RN(SO2R)-. Em uma concretização adicional de M,, ké 1e Wi é- CH(RN(Rº)-. Em outra concretização de M, k é 1 e Wº é -CH(RIC(O)N(R)-. Em ainda outra concretização de M,, k é 1 e W? é -CH(RIN(RÔÍC(O)-. Em outra concretização de M,, k é 1e W é -CH(RIN(RÓÍS(O)-. Em ainda outra — concretização de M,, k é 1 e W? é -CH(RIN(RÔS(0)2-.
Em alguns aspectos da invenção, um composto de Fórmula |I:-A' é um composto de Fórmula IV-A ou Fórmula IV-B: R2 WA —R PA o Mk É RR RE NA R$ Rº x N —R N7 (N). N N Rs
LO OO Kay O - x 3 * OSS Ri R, Fórmula IV-A Fórmula IV-B ou um sal seu farmaceuticamente aceitável. Em várias concretizações do composto de Fórmula IV-A, o composto tem uma estrutura de Fórmula IV-A-1 ou Fórmula IV-A-2: R2 R2
O É o AL o Aus )k
V À RR Rº N RR R$? N N Rº N Rº
N N AO é AO E Xá ? E xá 2 Ri R1 " Fórmula IV-A-1 Fórmula IV-A-2 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações da Fórmula IV-A-1, Xr é Ne Xp é N. Em outras concretizações, X, é C-E' e X> é N. Em ainda outras concretizações, X, é NH e X> é C. Em concretizações adicionais, Xi é CHE' e X; é C. Em diversas n concretizações da Fórmula IV-A-2, X1 é N e Xo é C. Em concretizações adicionais, X1 é C-E' e Xpé C.
Em algumas concretizações, X, é CRº?. Em outras concretizações, X, é N.
Em várias concretizações do composto de Fórmula II-B, o composto tem uma estrutura de Fórmula 11I-B-1 ou Fórmula 11-B-2: E o k K 31 32 31 32 TOO T101Ox EO CXxA SR EXE SS Ri Ri Fórmula IV-B-1 Fórmula IV-B-2 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em algumas concretizações da Fórmula IV-B-1, Xr é Ne Xo é N.
Em outras concretizações, X, é C-E' e Xo é N.
Em ainda outras concretizações, X; é NH e X- éC.
Em concretizações adicionais, X; é CHE e Xpé C.
Em diversas concretizações da Fórmula IV-B-2, X x É Ne Cc é C.
Em concretizações adicionais, X, é C-E' e Xp é C.
Em algumas concretizações, X, é CR.
Em outras concretizações, X, é N.
Concretizações adicionais de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo I-A e 15º 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 11I-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, B (incluindo B' e B"), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3- 5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3" são descritas abaixo.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo I-A e 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 1I-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), 11! (incluindo 1II-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", L é ausente.
Em outra concretização, L é (C=O)-. Em outra concretização, L é C(=0)O-. Em uma concretização adicional, L é -C(=O) NR**-. Em ainda outra concretização, L é
-S-. Em uma concretização, L é -S(O)-. Em outra concretização, L é -S(O0);-. Em ainda outra concretização, L é -S(O)NR**-. Em outra concretização, L é -NR*-. Em várias concretizações de compostos de Fórmula |1'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo II-A-1, I1I-A-1a, e 11-A4-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), III — (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R1 é —L-C1.,oalquila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R1 é -L-C1.,0alquila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº.
Em ainda outra concretização, R, é —L- insubstituída C1.,oalquila, onde L é ausente.
Em outra concretização, R, é —-L-C,1.,calquila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, e L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11-A-1, 11I-A-1a, e 11-4-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), HI (incluindo !III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e 15º IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, O", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- R 1", ou N-3", R; é -L-Cagcicloalguila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R; é L-Cagcicloalquila, a qual é substituída por um ou mais ' independente Rº.
Em ainda outra concretização, R, é -L-C3 gcicloalquila, a qual é insubstituída, e L é ausente.
Em uma concretização adicional, R, é -L-C3z. — gcicloalquila a qual é substituída por um ou mais independente R?, e L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I-A', | (incluindo 1-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), ll (incluindo III-A e I1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1",ouN-3", R éH.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |1'-A', | (incluindo |I-A e 1-B), 1I-A (incluindo II-A-1, 11-A-1a, e 11-A4-2), I1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e I1I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", Rié-l-arila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R; é -L- arila, a qual é substituída por um ou mais independente R?. Em outra concretização, R,; é -L- arila a qual é insubstituída, e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R, é -L- arila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, e L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1'-A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 1I-A-1a, e 11-4-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", Ri é -L-heteroarila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R, é -L-heteroarila, a qual é substituída por um ou mais independente R?. Em uma concretização adicional, R, é -L-heteroarila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R; é -L- heteroarila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, e L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), I1I-A (incluindo I1-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), I1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo 1II-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R é - L- C1.,oalquila -C3.gcicloalquila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R,; é - L- Ci.,oalquila -C3.gcicloalquila, a qual é substituída por um . ou mais independente R*. Em uma concretização adicional, R; é - L- Ci.icalquila - Ca.gcicloalguila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R;, é - L- Ci,oalquila -C3.gcicloalquila, a qual! é substituída por um ou mais independente R?, e L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1'-A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 11-A-1, 11I-A-1a, e 11-4-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R; é - L-Cipalquilaarila, a qual é insubstituída. Em outra —concretização, R, é - L-Ci,oalquilaarila, a qual é substituída por um ou mais independente R?. Em uma concretização adicional, R; é - L-C1.,oalquilaarila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R, é - L-C,. 10alquilaarila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1"-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo II-A-1, 1|I-A-1a, e 11-4-2), 11-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), IM (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, OC", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-
1", ou N-3", R; é -L- Ci,oalquilaheteroarila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R, é -L- C1-1oalquilaheteroarila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº.
Em uma concretização adicional, R; é -L- C1,oalquilaheteroarila a qual é insubstituída e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R, é -L- C1. —1oalquilaheteroarila, a qual é substituída por um ou mais independente Rô, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11-A-1, 11-4-1a, e 11-A4-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e 10º IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R, é -L- Cr.,oalquilaheterociclila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R, é -L- C1.,oalquilaheterociclila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº.
Em uma concretização adicional, R, é -L- Cx 10alquilaheterociíclila a qual é insubstituída e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R; é -L- Ci.,oalquilaheterociclila, a qual é substituída por um ou : mais independente R?, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I|-A (incluindo 11-A-1, II-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A,C,3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R; é -L-C2.,oalquenila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R1 é -L-Ca.,oalquenila a qual é substituída por um ou mais independente Rº.
Em uma concretização adicional, R; é -L-C2.,oalquenila a qual é insubstituída e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R; é -L-C>z,oalguenila, a qual é — substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |'-A', | (incluindo |I-A e 1-B), II-A (incluindo 11-A-1, 11I-A-1a, e 11-4-2), II-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", Ri é -L-C>.,oalquinila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R1 é -L-C>.,9alquinila a qual é substituída por um ou mais independente Rº.
Em uma concretização adicional, R, é -L-C2.,alquinila a qual é insubstituída e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R;, é -L-C>.,oalquinila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11I-A-1, 1|-A-1a, e 11-4-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Il — (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R1 é -L-C>.,oalquenila-C3.gcicloalquila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R, é -L-C2.,oalquenila-C3.gcicloalquila a qual é substituída por um ou mais independente R*. Em uma concretização adicional, R; é -L-C2,oalquenila- Cagcicloalgquila a qual é insubstituíida e L é ausente Em ainda outra concretização, R, é -L-C2.,oalquenila-C3.gcicloalquila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1I-A', | (incluindo |-A e 1-B), I1I-A (incluindo 11-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 1I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e . IV-B-2), A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N- 1", ou N-3", R1 é -L-C>2.19alquinila-C3.gcicloalquila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R;, é -L-C> ,oalquinila-C3 .gcicloalquila a qual é substituída por um ou mais independente R*. Em uma concretização adicional, R; é -L-C2,oalquinila-C3. —gcicloalquila a qual é insubstituída e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R1 é -L-Ca.10alquinila-C3z.gcicloalquila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1'-A', | (incluindo |I-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11-A-1, 11I-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo II-B-1 e 11-B-2), HI (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", R7 é -L-C> ,oalquinila-C3.gcicloalquila, a qual é insubstituída.
Em outra concretização, R, é -L-C>2.,oalquinila-C3 .gcicloalquila a qual é substituída por um ou mais independente Rº.
Em uma concretização adicional, R; é -L-C2. —1oalquinila-Cagcicloalquila a qual é insubstituída e L é ausente.
Em ainda outra concretização, R; é -L-C2.,oalquinila-C3.gcicloalquila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I-A', 1 (incluindo |I-A e 1-B), 1I-A (incluindo 1I-A-1, 1-A-1a, e 11-4-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), 11 (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N1",) ou N3", R; é -L-heteroalguila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R, é -L-heteroalquila a qual é substituída por um ou mais independente R*. Em uma concretização adicional, R,; é -L-heteroalquila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R; é -L-heteroalquila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 11I-A (incluindo 1I-A-1, I1I-A-1a, e 11-A-2), II-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", R; é -L-heteroalquilaarila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R; é -L-heteroalquilaarila a qual é substituída por um ou mais independente Rºà. Em uma concretização adicional, R, é -L-heteroalquilaarila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R, é -L- Í heteroalquilaarila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I"-A', | (incluindo I-A e 1-B), 1I-A (incluindo I11I-A-1, 1|-A-1a, e 11-A-2), I1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), 11! (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", R7 é -L-heteroalquilaheteroarila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R' é -L-heteroalquilaheteroarila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº. Em uma concretização “adicional R, é -L- heteroalquilaheteroarila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R; é -L-heteroalquilaheteroarila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1--A', | (incluindo |I-A e 1-B), II-A (incluindo I|-A-1, 1|-A-1a, e 11-A-2), II-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3,
N-1", ou N-3", R;1 é -L-heteroalquila-heterociclila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R, é -L-heteroalquila-heterocíclila, a qual é substituída por um ou mais independente R*. Em uma concretização adicional, R, é -L-heteroalquila- heterociclila a qual é insubstituída, e L é ausente. Em ainda outra concretização, s Ri é -L-heteroalguila-heterocíclla, a qual é substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente. Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I-A', | (incluindo I-A e 1-B), II-A (incluindo II-A-1, I--A-1a , e 11-4-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluíndo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", R; é -L-heteroalquila-C3.gcicloalquila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R, é -L-heteroalquila-C; gcicloalquila, a qual é substituída por um ou mais independente Rºà. Em uma concretização adicional, R, é -L- heteroalquila-C;3 gcicloalquila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R; é -L-heteroalquila-C3.gcicloalquila, a qual é substituída por um . ou mais independente Rº, onde L é ausente.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 1I-A-1, 11-A-1a, e 1I-A-2), I1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Vl (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", R; é -L-aralquila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R, é -L-aralquila, a qual é substituída por um ou mais independente R?. Em uma concretização adicional, R, é -L-aralquila a qual é insubstituída. Em ainda outra concretização, R, é -L-aralguila, a qual é substituída por um ou mais — independente Rº, onde L é ausente. Em várias concretizações de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo |I-A e 1-B), I1I-A (incluindo II-A-1, 11-A-1a, e 11-A-2), 11I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), 11 (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N1", ou N-3", Ri é -L-heteroaralguila, a qual é insubstituída. Em outra concretização, R, é -L-heteroaralquila, a qual é substituída por um ou mais independente R?. Em uma concretização adicional, R, é -L-heteroaralquila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R, é -L-
heteroaralquila, a qual é substituída por um ou mais independente R?, onde L é ausente. Em várias concretizações de compostos de Fórmula |1'-A', 1 (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 1I-A-1 e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo HI-A elll-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, C, 3- 1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", R é - L-heterociíclila, a qual é insubstituíida. Em outra concretização, R, é -- heterociclila, a qual é substituída por um ou mais independente R?. Em uma concretização adicional, R, é -L-heterociclila a qual é insubstituída e L é ausente. Em ainda outra concretização, R, é -L- heterociclila, a qual é substituída por um ou mais independente Rº, onde L é ausente. Em várias concretizações de compostos de Fórmula I-A', | (incluindo |-A e 1-B), I1I-A (incluindo II-A-1, 1|-A-1a, e 11I-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), 11 (incluindo III-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e 15º IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, . N-1", ou N-3", R; é um substituinte como mostrado abaixo: RA 4 ou ss E 2 em EE OS Ow DOM A Ss A É. A ND NXN KO PCN AH D- [Ow NH Á se ? oo . x ss Fr me s CGL OO NH no Ho ES FS RA A A + so x %
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H , À ) o d & & & As N CONHMe NHAc & mom º o
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N N N Õ Õ Õ HC " " : HH. 5º Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I"-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 1I-A-1, 11-A-1a, e 11-A4-2), 11I-B (incluindo 1I-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), B (incluindo B' e B), C, 3-6 ,C", ou 3-6", Rº é hidrogênio. Em outra concretização, Rº é halogênio. Em outra concretização, Rº é -OH. Em outra concretização, Rº é -Rº”. Em outra concretização, Rº é -CF3. Em outra concretização, Rº é -OCF3. Em outra concretização, Rº é -OR**. Em outra concretização, Rº é -NRº'R??. Em outra concretização, Rº? é -NRºR*. Em outra concretização, Rº é -C(O)R**. Em outra concretização, Rº é -CO2R**. Em outra concretização, Rº é -C(F=OINRRº. Em outra concretização, Rº é -— 15º C(ZONR*YR*, Em outra concretização, R? é -NO>. Em outra concretização, Rº é —CN. Em outra concretização, Rº é -S(O)a.2R*. Em outra concretização, Rº é — SOANRºRº. Em outra concretização, Rº é -SONRºR”. Em outra concretização, Rº é -NRC(=O)RY. Em outra concretização, Rº é -— NR*'CE=O)OR*. Em outra concretização, Rº é -NRº C(=O)NRºR*. Em outra concretização, Rº é -NRºS(O)).2R”?. Em outra concretização, Rº é -C(=S8) OR“.
Rca 169/291 Em outra concretização, Rº é -C(=O)SR**. Em outra concretização, Rº é — NR C(ENRNRÉR?. Em outra concretização, Rº é -NRºC(ENROR*. Em outra concretização, Rº é -NRº C(ENRSR.
Em outra concretização, Rº é — OC(=0)OR*. Em outra concretização, Rº é -OC(=ONRºR*. Em outra concretização, Rº é -OC(=O)SR**. Em outra concretização, Rº é -SC(=0)OR*!. Em outra concretização, Rº? é -P(O0) OR? OR”. Em outra concretização, Rº é — SC(=ONRº'R*. Em outra concretização, Rº é monocíclica arila.
Em outra concretização, Rº é bicíclica arila.
Em outra concretização, R? é substituída monocíclica arila.
Em outra concretização, Rº é heteroarla — Em outra concretização, Rº é Ci.alquila.
Em outra concretização, Rº é Cri10alquila.
Em outra concretização, Ré Csa.gcicloalquila.
Em outra concretização, Ré Ca scicloalquila- Ci,oalquila.
Em outra concretização, Rº é Criiocalquila -C3. scicloalquila.
Em outra concretização, R? é C1.,valquila-monocíclica arila.
Em outra concretização, Rº é Ca.,oalquila-monocíclica arila.
Em outra concretização, Ré monocíclica arila-Ca,0alguila Em outra concretização, Rº é Cioalquila- Í bicíclicarila.
Em outra concretização, Ré bicíclicarila-C1.,calquila.
Em outra - concretização, Rº é — C1.,oalquilaheteroarila.
Em outra concretização, RAé-cC,. 10alquilaheterociíclila.
Em outra concretização, Rº é —C>,oalquenila.
Em outra concretização, Rº é —Cor,alquinila Em outra concretização, Rº é C> —1oalquenilaarila.
Em outra concretização, R? é C>.,alquenilaheteroarila.
Em outra concretização, R? é Ca. ,oalquenilaheteroalquila.
Em outra concretização, Rº é C>. 10alquenilaheterociclila.
Em outra concretização, Rº é —C>,oalquinilaarila.
Em outra concretização, Ré —C>2.10alquinilaheteroarila.
Em outra concretização, R?º é —Co 10alquinilaheteroalgquila. — Em outra concretizição Rº é -C> —aoalquinilaheterocíclla.
Em outra concretização, R é —C>210alquinilaC3. scicloalquila.
Em outra concretização, R?º é —C>z.,oalquinilaC;3 gcicloalquenila.
Em outra concretização, Ré- Cr110alcóxi-C1,oalquila.
Em outra concretização, Ré — Criioalcóxi-Ca,oalquenita.
Em outra concretização, Rº é — Criialcóxi-Ca. 10alquinila.
Em outra concretização, R? é -heterociclila Ci-0alquila.
Em outra concretização, Rº é heterociclilaC>.,calquenila.
Em outra concretização, Rº é heterociclilaC2.,calquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-C>,oalguila.
Em outra concretização, Ré arila-C,.,oalquila.
Em outra concretização, Ré arila-C2. 10alquenila.
Em outra concretização, Rº é arila-C> ,oalquinila.
Em outra
" y 170/291 concretização, R? é arila-heterocíclila.
Em outra concretização, R? é heteroarila- Cr1-10alquila.
Em outra concretização, R? é heteroarila-C2.,calquenila.
Em outra concretização, Rº é heteroarila-C>.,calquinila.
Em outra concretização, Ré heteroarila- Cagcicloalquila.
Em outra concretização, Rº é heteroarila-
—heteroalquila.
Em outra concretização, R? é heteroarila- heterociclila.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11I-A-1, 11|-4-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e 1V-B-2), C, 3-6 ,C", ou 3-6", quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ci-10alquila, Ca.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2.10alquinila, monocíclica arila-C2>.,0alquila, heterocíclila Ci,oalquila, ou Ca gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é insubstituído.
Em várias concretizações, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ci.,calquila, Ca .gcicloalquila, heterocíclila, heteroalquila, C2,oalquenila, C2,oalquinila, monocíclica arila-C2 15º acalguila, heterociclla Ci,alguila, ou Cigcicloalqguila- Ci,palquila,y, ele é ' substituído com um ou mais independente halo.
Em outra concretização, quando * R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ci.i0alquila, C;.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Ca ,oalquenila, C2,0alquinila, monocíclica arila-C2. 10alquila, heterocíclla Ci ,oalguila, ou Cigcicloalquila- Cioalquilay ele é — substituído com um ou mais independente -OH.
Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,.,oalquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2,oalquenila, C>,oalquinila, monocíclica arila-C>. 10alquila, heterocíclila Ci.,oalguila, ou C;igcicloalquila- Ci,oalguila,y, ele é substituído com um ou mais independente -R**. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,i.,oalquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Cz,oalquenila, C>,oalquinila, monocíclica arila-C>. 10alquila, heterocíclla Ci,oalguila, ou Crgcicloalquila- Cioalguila, ele é substituído com um ou mais independente -CF;z.
Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Cioalquila, Ca. —gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,09alquila, heterociíclila C,.,calquila, ou Cza.gcicloalquita- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente -OCF.
Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ci,oalquila, Ca.
* ' 171/291 gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,0alquila, heterociíclila Ci,oalquila, ou Cz.gcicloalquila- C1-,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -OR**. Em outra concretização, quando Rº é bicícliica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ciioalquila, Ca. —gcicloalquila, heterocíclila, heteroalquila, C2.,calquenila, C2.,calquinila, monocíclica arila-C2.,0alquila, heterociclila C1,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRº'R*?. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Cr.,calquila, Ca. gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C>,oalquila, heterociclila C1,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1-,oalquita, ele é substituído com um ou mais independente -NRºR*. Em outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Cioalquila, Ca. gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociclila C1.,oalquila, ou C3.gcicloalquila- C1-,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -C(O)R**. Em outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ci.10alquila, C3. * —gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociclila Ci.,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1.,oalquita, ele é substituído com um ou mais independente -COR**. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Cioalquila, C3. scicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,ocalquila, heterocíclila C1-,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -C(=ONRR*?. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. —1calquila, Cagcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2,oalquinila, monocíclica arila-C2.,calquila, heterociclila Ci,oalguila, ou Cageicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente —C(=O)NR*R*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,. 10alquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, —monocíclica arila-C>,alquila, heterociíclila Ci,oalguila, ou Cagcicloalquila- Cr. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -NO,. Em outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C;1. 10alquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2.,palquinila,
- i 172/291 monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociclila Ci,10alquila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -CN.
Em outra concretização, quando R? é bíicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Cz3.gcicloalquila, heterociclita, heteroalquila, C2.,0alquenila, C2.,0alquinila, —monocíclica arila-C>.,oalquila, heterociclila Ci.,oalguila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -S(O)s 2R**. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Cr. 1calquila, C;3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,calquenila, C2.,0alquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterocíclila C1.,oalguila, ou Cagcicloalquila- C1. oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -SO2NRº"R*?, Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C;. 10alquila, Cz3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, Ca.,oalquinila, monocíclica arila-C>,oalquila, heterociíclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente —SOaNR*YR”, Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. : 10âalquila, Cz3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Ca ,oalquenila, C2.,0alquinila, “ monocíclica arila-C2,oalquila, heterociclila C1.,0alguila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente NRºC(=O)R*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,. —1oalquila, Cagcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C>.,oalquila, heterocíclila Ci.,oalguila, ou Ca.gcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRº'C(=0)OR”. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Cz3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, —monocíclica arila-C7,oalquila, heterociíclila C1,oalguila, ou Ca.gcicloalguila- C;1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRº C(=O)NRºR”*, Em outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Cioalquila, Cagcicloalquila, heterociíclila, heteroalquila, Ca,oalquenila, C> 10alquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociíclila Ci,oalquila, ou C3 —gcicloalquila- C;.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente — NR$*S(0)o2R”*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,.,calguila, Ca.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2. 10alquenila, C2.,calquinila, monocíclica arila-C2.,0alquila, heterociíclila C1.,calquila,
Fr * 173/291 ou Ca gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente — C(=S)OR*. Em outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1-,0alquila, Ca .gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-10alquenila, Ca10alquinila, monocíclica arila-C2.,0alquila, heterociclila Cioalguila, ou Ca —gcicloalquila- Cioalquila, ele é substituido com um ou mais independente — C(=O)SR*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1.-,0alquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,0alquenila, Ca10alquinila, monocíclica arila-C2.,0alquila, heterociíclila C1.,0alquila, ou Ca gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente —
10º NRICENRÔNRER?. Em outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, l monocíclica arila, heteroarila, Ciioalguitay Cagcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, — Car,oalguenila, — Ca.,calquinila, — monocíclica — arila-C2.,calquila, heterociclila C1.,oalquila, ou Ca-gcicloalquila- C1-,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRº C(=NRYOR*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, Ciioalquila, C;a.gcicloalquila, * heterociclila, heteroalquila, C2,oalquenila, C2,0alquinila, monocíclica arila-C2. “* 10alquila, heterociíclla Cioalguila, ou Csagcicloalquila- Ci.,oalgquila, ele é substituído com um ou mais independente —NRº C(=NRSR*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. —i1oalquila, Cagcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,palquila, heterociclila C.,oalquila, ou C;.gcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -OC(=0)OR*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,. 10alquila, Ca.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,0alquenila, C2.,oalquinila, —monocíclica arila-C2,oalquila, heterociclila Ci,oalquila, ou Cigcicloalguila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -OC(=O)NRº'R*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,1. 10alquila, Ca .gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,0alquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociíclila Ci ,oalguila, ou Cagcicloalquila- C1. —i10alquila, ele é substituído com um ou mais independente —OC(=0)SRº*. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,1. 10alquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociíclila C1.,oalguila, ou Csa.gcicloalquila- C1.
" ' 174/291 10alquila, ele é substituido com um ou mais independente -SC(=0)OR*”. Em outra concretização, quando Rº? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C;. 1oalquila, Ca.gcicloalquila, heterociíclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2-10alquinila, monocíclica arila-C>,oalquila, heterociclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- Ci. —1oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -P(O0)OROR*, Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C;. 10alquila, Ca gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.10alquenila, Ca10alquinila, monocíclica arila-C2,oalquila, heterociclila C;i,oalquita, ou Ca.gcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente —SC(=O)NRºR?”, Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2-,0alquinila, monocíclica arila-C2,0alquila, heterociíclila C,i,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente alquila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1.
15. 10alquila, Caz.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.-10alquenila, C2.,0alquinita, monocíclica arila-C2,calquila, heterociíclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente heteroalquila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Cza.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,0alquenila, C2.,oalquinila, —monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- C;1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente alquenila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,1. 10alquila, Ca gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.10alquenila, C2.,0alquinita, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociíclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1. —1oalquila, ele é substituído com uma ou mais independente alquinila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Cz.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,0alquenila, C2.,oalquinila, monocíclica arila-C2.,alquila, heterociclila Ci-,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente cicloalquila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Ca.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-,oalquenila, C2.,0alquinila, monocíclica arila-C2.,calquila, heterociclila C1.,oalquila, ou Cagcicloalqguila- C1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente heterocicloalquila. Em f 1 175/291 outra concretização, quando Rº é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Ca.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2-10alquenila, C2.,0alquinila, monocíclica arila-C2.,oalguila, heterociíclila C1-,oalguila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente arila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Cz.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.10alquenila, C2.,0alquinila, monocíclica arila-C2,oalquila, heterociíclila Ci.,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente arilaalquila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C,. 10alquila, Ca.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,9alquenila, C2.,0alquinila, monocíclica arila-C2.,oalquila, heterociíclila Ci-,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente heteroarila. Em outra concretização, quando R? é bicíclica arila, monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, C3.gcicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalguenila, C2.,calquinila, monocíclica arila-C>,oalquila, heterocíclila Ci ,oalguila, ou Cagcicloalquila- C1.
10alquila, ele é substituído com uma ou mais independente heteroarilaalquila. Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 1--A-1a, e 11-A-2), II-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), III (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", Rê é hidrogênio. Em outra concretização, Ré halogênio. Em outra concretização, Rº é -OH. Em outra concretização, Rº é -R**. Em outra concretização, Rº é -CF3. Em outra concretização, Rº é -OCF3. Em outra concretização, Rº é -OR**. Em outra concretização, Rº é -NRºR*. Em outra concretização, Rº é -NRºR**. Em outra concretização, Rº é -C(O)R**. Em outra concretização, Rº é -CO2xR**. Em outra concretização, Rº é -C(=O)NRº'R*?. Em outra concretização, Rº é -C(=O)NR*R*. Em outra concretização, Rº é -NO>. Em outra concretização, Rº é -CN. Em outra concretização, Rº é -S(O)o.2R?. Em outra concretização, Rº é -SONRºR*. Em outra concretização, Rº é — SONRºR”. Em outra concretização, Rº é -NRºC(=O)R%. Em outra concretização, Rº é -NRºC(=0)OR*. Em outra concretização, Rº é — NR C(=OINRºPR*. Em outra concretização, Rº é -NRÓS(O)3.aR*?. Em outra concretização, Rº é -C(=S8)OR**. Em outra concretização, Rº é -C(=O)SR**. Em f ' 176/291 outra concretização, Rº é -NRº C(ENRANRPR?, Em outra concretização, R* é — NR CENRAOR*. Em outra concretização, Rº é -NRº C(ENRSR*, Em outra concretização, Rº é -OC(=0)OR*. Em outra concretização, Rº é - OC(=ONRºRº.
Em outra concretização, Rº é -OC(=O)SR”. Em outra concretização, Rº é -SC(=0)OR*!. Em outra concretização, Rº é -P(O0) OR OR”. Em outra concretização, Rº é -SC(=O)NR*'R*. Em outra concretização, Rº é arila.
Em outra concretização, R? é heteroarila.
Em outra concretização, RécC. ,alquila.
Em outra concretização, Rº é C1.,oalquila.
Em outra concretização, Rº é Ca.gcicloalquila.
Em outra concretização, Ré Cagcicloalquila- C1,alguila.
Em outra concretização, Rº é — C1.,oalquila -C;3 gcicloalquila.
Em outra concretização, Rº? é Cr 1oalquila-monocíclica arila.
Em outra concretização, Rº é monocíclica arila- Ca10alquila.
Em outra concretização, Rº é Cioalquila-bicíclicaarila.
Em outra concretização, Rº é biciclicaarila- C1.,oalquila.
Em outra concretização, Ré Cr. 10alquilaheteroarila.
Em outra concretização, Rº é Ciioalquilaheterocíclila.
Em outra concretização, Rº é Ca10alquenila.
Em outra concretização, R é CO 10alquinila.
Em outra concretização, Ré Ca-10alquenilaarila.
Em outra concretização, Rº é C2.,oalquenilaheteroarila.
Em outra concretização, Rº é C>. 10alquenilaheteroalquila.
Em outra concretização, Rº é Ca ,oalquenilaheterociclila.
Em outra concretização, Rº é -C2.,oalquinilaarila.
Em outra concretização, Rº é — —Co1oalquinilaheteroarila.
Em outra concretização, Ré —C>2.10alquinilaheteroalquila.
Em outra concretização, Rº é Ca ,oalquinilaheterociclila.
Em outra concretização, R? é -C2.10alquinilaC3.gcicloalquila.
Em outra concretização, Rº é C>,oalquinilaCs. gcicloalquenila.
Em outra concretização, Rº é — Ci10alcóxi-C1-10alquila.
Em outra concretização, Rº é C1.10alcóxi-C2.,oalquenila.
Em outra concretização, Rº é — C1. —10alcóxi-Ca,oalquinila.
Em outra concretização, Ré heterociclila- C1.,calquila.
Em outra concretização, Rº é -heterociclilaC2 ,oalquenila.
Em outra concretização, Rº é heterociclila-C2.,calquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-C,,oalquila.
Em outra concretização, Rº é arila-C>.,oalguenila.
Em outra concretização, Rº é arila-C2 ,oalquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-heterociclila.
Em outra — concretização, Rº é heteroarila- Crioalguila.
Em outra concretização, Ré heteroarila-C2 ,oalquenila.
Em outra concretização, Rº é heteroarila-C.,alquinila.
Em outra concretização, Rº é heteroarila- Cz.gcicloalquila.
Em outra
É ' 177/291 concretização, Rº é heteroarila- heteroalquila.
Em outra concretização, Rº é heteroarila— heterociclila.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1-A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 11I-A-1, 1|-A-1a, e 11-A-2), 1I-B (incluindo 1I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, Ca.gcicloalquila, Ca. gcicloalquila- C;-,oalquila, heterociclila, heterociclila C,-,oalquila, ou heteroalquila, ele é insubstituído.
Em outra concretização, quando R? é arila, heteroarila, C1. ioalquila, Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C7-,oalquila, heterociclila, heterociclila Cr1-10alquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente halo.
Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci.,0alquila, Cs. gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C,-,calquila, heterociclila, heterociclila C1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -OH.
Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1,0alquila, Ca.gcicloalquila, C3. gcicloalquila- C1.,0alquila, heterociclila, heterociclila C,-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituido com um ou mais independente -R*”. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1,0alquila, Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C. 10alquila, heterociclila, heterociclila C1.-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído comum ou mais independente -CF3. Em outra concretização, quando Ri éarila, heteroarila, C1.,0alquila, C3.gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C1-,oalquita, heterociclila, heterociclila C;.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -OCF.
Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1. 10alquila, C3.gcicloalquila, Cz.gcicloalquila- C1.,oalquila, heterociclila, heterociclila Criioalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente — OR*'. Em outra concretização, quando R? é arila, heteroarila, C1.,5alquila, Ca. gcicloalquila, C3.gcicloalquita- C;-,oalquila, heterociclila, heterociclila C1.-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —-NRº'R*º*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1,0alquila, Cagcicloalquila, —Csagcicloalguila- Ciioalquila, heterocíclila, heterocíclla —Ciopalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRºR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,oalquila, Ca.gcicloalquila, Csa.gcicloalguila- "— Ci,oalquila, — heterocíclila, — heterocíclla — Ci,oalquila, — ou t : 178/291 heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -C(O)R**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca.gcicloalquila, Cacicloalquila- — Cioalquila, — heterociíclila, — heterociclla — Ca,oalquila, — ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente COR”. Em outra concretização, quando R? é arila, heteroarila, Ci,oalquila, Ca.gcicloalquila, C3. acicloalquila- C1.-,0alquita, heterociclila, heterociclila C1.,0alquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -C(=ONRºR”. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cricalquila, cicloalquila, heterociíclila, = heteroalquila, “Ca,oalguenila, —“C>,oalguinila, —arila-C2.,oalquila, heterociclila Ci.,oalquila, ou C3.gcicloalquila- C1-,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente —C(=O)NR*ºR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cioalquila, Cagcicloalquila, Cagcicloalguila- Ci ,oalquila, heterociclila, heterociclila C1-,0alquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NO>. Em outra concretização, quando Rº é arila,
15. heteroarila, C1.19alquila, C3.gcicloalquila, C3.gacicloalquila- C1-,oalquila, heterociclila, heterociclila Ci,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -CN. Em outra concretização, quando Rº? é arila, heteroarila, C,. 10alquila, Cz.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, heterociíclila, heterociclila C1-10alquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente — S(O))2R*. Em outra concretização, quando R? é arila, heteroarila, C1,0alquila, Ca.gcicloalquita, C3.gcicloalquila- C1.,0alquila, heterociclila, heterociclila C1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -SONR*R*, Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cioalquila, C3z gcicloalquila, Cz.gcicloalquila- C1-,oalquila, heterociclila, heterociclila C1-,0alquila, ou —heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —SO2NR*R*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, cicloalquila, heterocíclila, = heteroaliquila, = Co oalqguenila, — Co,oalquinila, — arila-C2.,oalquila, heterociclila C1-,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente NR? C(=O0)R*?. Em outra concretização, quando Rº é arila, —heteroarila, Ci.,oalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2. 10alquinila, arila-C>.,oalquila, heterocíclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- Ci. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRº'C(=0)OR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci1-10alquila, cicloalquila,
f ' 179/291 heterociíclila, = heteroalquila, “Cooalquenita, = Ca,oalquinila, arila-C2.,0alquila, heterociclila C1-,0alquila, ou C3.gcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente -NR? C(=O)NRºR*, Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ciioalquila, cicloalquila, heterociíclila, heteroalquila, C>. —icalquenila, Ca,oalquinila, arila-Cz.,calquila, heterociíclila Ci,oalguila, ou C3 gcicloalquila- C;1,oalquita, ele é substituído com um ou mais independente — NR? S(O);.2R*. Em outra concretização, quando R?º é arila, heteroarila, C1. 10alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.10alquenila, C2,oalquinila, arila-C2.,0alquila, heterociíclila C1,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente -C(=S)OR**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Ca.10alquenila, Ca,oalquinila, arila-C2.,0alquila, heterocíclila C1,0alquila, ou C3. gcicloalquila- C,1.,calquila, ele é substituído com um ou mais independente — C(=O0)SR**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, 15º Cagcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, heterociclila, heterociclila C1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituido com um ou mais independente — NR C(ENRNRR?, Em outra concretização, quando R? é arila, heteroarila, C,. 10alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2,oalquenila, C2,ocalquinila, arila-C2 ,oalquila, heterociclila C;,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituido com um ou mais independente , -NRº'C(ENRIOR”*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cioalquila, cicloalquila, heterociíclila, = heteroalquila, — Ca, oalquenila, = C>,oalquinila, — arila-C>2.,oalquila, heterociclila C1.,0alquila, ou C3.gcicloalquila- C;-,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NR?'C(ENRSR*. Em outra concretização, quando Rº é arilay heteroarila, Ciioalguila, cicloalquila, heterocíclila, heteroalquila, C2 10alquenila, C2.,oalquinila, arila-C2.,oalquila, heterocíclila Ci,calquila, ou Cz gcicloalquila- Ci.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente — OC(=0)OR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,0alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Ca,oalquenila, Ca,oalquinita, arila-C2. —1oalquila, heterociíclla Ciioalquila, ou Csgcicloalguila- Cipalquila, ele é substituído com um ou mais independente OC(=O)NR*'R”, Em outra concretização, quando Ré arila, heteroarila, Ciicalquila, cicloalquila, heterociíclila, = heteroalquila, “C>,oalquenila, = C>,oalquinila, —arila-C2.,oalquila,
' ' 180/291 heterociclila C;1.,oalquila, ou C3.gcicloalquila- C1.,calquila, ele é substituído com um ou mais independente -OC(=O)SRº*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1-,oalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,oalquenila, C2. 10alquinila, arila-C2,calquila, heterociclila Ci,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- Cr. —ioalquila, ele é substituído com um ou mais independente —SC(=0)OR*. Em outra concretização, quando R? é arila, heteroarila, C1-10alquila, Ca.gcicloalquila, Cagcicloalquila-">— Ci.,oalquita, — heterociclila, — heterociclla — Ci ,oalquila, — ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -P(O0)OR*'OR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,0alquila, cicloalquila, heterocíclila, heteroalquila, C>,oalguenila, —“Ca,oalquinila, —arila-C>.,calquila, heterociclila C,-,oalquila, ou C3.gcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente -SC(=O)NR*'R*, Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11I-A-1, I11-A-1a, e I1I-A-2), 1I-B (incluindo 1I-B-1 e 11-B-2), 11! (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", Rº é hidrogênio.
Em outra concretização, R* é halogênio.
Em outra concretização, Rº é -OH.
Em outra concretização, Rº é -R**. Em outra concretização, Rº é -CF3. Em outra concretização, Rº é -OCF3. Em outra concretização, Rº é -OR**. Em outra concretização, Rº é -NRºR”. Em outra concretização, Rº é -NR*R*. Em outra concretização, Rº é -C(O)R**. Em outra concretização, Rº é -CO2R**. Em outra concretização, Rº é -C(=O)NRºR*. Em outra concretização, R* é -C(=O)NR*R*. Em outra concretização, Rº é -NO>. Em outra concretização, Rº é -CN.
Em outra concretização, Rº é -S(O)).2Rº.
Em outra concretização, Rº é -SONRºR*. Em outra concretização, Rº é - SONRºR*”. Em outra concretização, Rº é -NRºC(EO)RY.
Em outra concretização, Rº é -NRºC(=O0)OR*?. Em outra concretização, Rº é - NR C(=OINRºR*, Em outra concretização, Rº é -NRS(0)o.2R*. Em outra concretização, R* é -C(=S)OR*'. Em outra concretização, Rº é -C(=0)SR”. Em — outra concretização, Rº é -NR C(ENRINRR?, Em outra concretização, R é — NR CENRAOR*. Em outra concretização, Rº é -NRº C(ENRSR*. Em outra concretização, Rº é —OC(=O0)JOR*. Em outra concretização, Rº é - OC(=OINRRº.
Em outra concretização, Rº é -OC(=O)SR**. Em outra í ' 181/291 concretização, R* é -SC(=0)OR**. Em outra concretização, R* é -P(0)OR*'OR”. Em outra concretização, Rº é -SC(=O)NRºR*. Em outra concretização, Rº é arila.
Em outra concretização, R* é heteroarila.
Em outra concretização, RécC. aalquila.
Em outra concretização, Rº é Cioalquila.
Em outra concretização, Ré s —Casgcicloalquila.
Em outra concretização, Rº é Ciicalquila -Ca.gcicloalquila.
Em outra concretização, R* é Cioalquilaarila.
Em outra concretização, RéC. 10alquilaheteroarila.
Em outra concretização, Rº é Ciicalquilaheterocíclila.
Em outra concretização, Rº é Caoalquenila.
Em outra concretização, Rº é Cz. 10alquinila.
Em outra concretização, Rº é Caioalquinila- Ca gcicloalquila.
Rº é C2. oalquenila- C3gcicloalquila.
Em outra concretização, Rº é Cocalquenilaarita.
Em outra concretização, Rº é Cocalquenila-heteroarila.
Em outra concretização, Ré Ca.10alquenilaheteroalquila.
Em outra concretização, Ré C2 10alquenilaheterociclila.
Em outra concretização, Rº é —C,oalquinilaarita.
Em outra concretização, R* é Ca ,oalquinilaheteroarila.
Em outra concretização, Ré 15º Co10alquinilaheteroalquita.
Em outra concretização, Rº é Caoalquinilaheterociclila.
Em outra concretização, Rº é CooalquinilaCagcicloalquila.
Em outra concretização, R* é heterociclla Ci,oalquila.
Em outra concretização, Rº é heterociclilaC2.,valquenila.
Em outra concretização, Rº é heterocíclila-C2. 10alquinila.
Em outra concretização, Rº é arila- Cioalguila: Em outra 2º concretização, Rº é arila-C2,oalquenila.
Em outra concretização, Rº é arila-C2. 10alquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-heterocicila.
Em outra concretização, R* é heteroarila- Ci,oalguila.
Em outra concretização, Rº é heteroarila-C>.,oalquenita.
Em outra concretização, Rº é heteroarila-C>.,oalquinila.
Em outra concretização, Rº é Cssgcicloalquila- Cioalquila Em outra — concretização, Ré Csa.gcicloalquila- C2.,oalguenila.
Em outra concretização, Ré
Cz.gcicloalquila- C2.,oalquinila.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11I-A-1, 11|-A-1a. e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III-A e 1II-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1", ou N-3"quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, Ca.gcicloalquila, Ca. gcicloalquila- C1.,oalquila, heterociclila, heterociclila C;1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é insubstituído.
Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.
f ' 182/291 10alquila, Cagcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,0alquila, heterociclila, heterociclila Ci-0alquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente halo.
Em outra concretização, quando RÉ é arila, heteroarila, C1-,oalquila, C3. scicloalquila, Ca .gcicloalquila- C1-,0alquita, heterociclila, heterociclila C1.,calquila, ou —heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -OH.
Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, Ca.gcicloalquila, Ca. gcicloalquila- C1.,0alquila, heterociclila, heterociclila C1-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —Rº**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci.,0alquila, C3a.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1. ioalquila, heterociclila, heterociclila C1-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -CF3. Em outra concretização, quando Ri éarila, heteroarila, C1-10alquila, Cz.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,0alquila, heterociíclila, heterociclila C1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -OCF.
Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C,. 15º 10alquila, Cagcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, heterociclila, heterociclila Ci-0alquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente — OR”. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, C3. gcicloalquita, Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, heterociclila, heterociclila C1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —-NRº'R**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,0alquila, Cagcicloalquila, Cz.gcicloalquila- — Cyi.,calguila, — heterocíclila, — heterocíclla — Ci,oalguila, — ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —NRºR”, Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca gcicloalquila, Csa.gcicloalquila- — Ci.,oalguita, — heterociíclila, — heterocíclila — Ca,oalquila, — ou —heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —C(O)R*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cri-10alquila, Ca.gcicloalquila, Cagcicloalquila- — Ci.,oalquila, — heterocíclila, — heterocíclila — Cioalguila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente COR”. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci.,0alquila, Ca.gcicloalquila, C3. —gcicloalquila- Ci,oalquila, heterociclila, heterociclila C1.,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -C(=O)NRºR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Crioalquila, cicloalquila, heterociíclila, = heteroalquila, = Co ocalquenila, = Ca,oalquinila, —arila-C>.,oalquila,
f ' 183/291 heterociclila C1,oalquila, ou Cz.gcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente —C(=O)NR*R*,. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalguila, Ca.gcicloalquila, Cagcicloalguila- Ci-,oalquila, heterociclila, heterociclila C,-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NO. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C,.,oalquila, C3.gcicloalquila, Cz3.gcicloalquila- C1.,oalquila, heterociclila, heterociclila C1,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -CN. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cx. 10alquila, Cagcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, heterociclila, heterociclila Ci1oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente — S(O)o-2R**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci0alquila, Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1.,0alquila, heterociclita, heterociclila C1-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente —SO2NR$R?, Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ciicalquila, Ca.
15. gcicloalquila, Cagcicloalquila- C1-,0alquila, heterociclila, heterociclila C1-,oalquila, ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -SONR*R*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci1oalquila, cicloalquila, heterocíclila, = heteroalquila, = Co,oalquenila, — Co,1oalquinila, — arila-C2.,oalquila, heterociclila C1.,9alquila, ou Ca.gcicloalquila- C1.-,oalquila, ele é substituído com um —oumais independente NR C(=O)R*. Em outra concretização, quando R é arila, heteroarila, C1-,oalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.10alquenila, C2. 10alquinila, arila-C2.,oalquila, heterociíclila Ci.,oalguila, ou Cagcicloalqguila- C;. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente —-NRº'C(=0)OR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Cr110alquila, cicloalquila, —heterociclila, heteroalquila, Co oalguenila, —C>,oalquinila, arila-C2.,oalquila, heterociclila C1-,.alquita, ou C3.gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -NRº'C(=O)NRºR*, Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci,oalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2 10alquenila, Ca,oalquinila, arila-C2.,oalquila, heterocíclila Cioalgquila, ou C3 —gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente — NR? S(O))2R?. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1. 10alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Cz,oalquenita, C>.,palquinila, arila-C2.,oalquila, heterociclila C1.,oalquila, ou Ca.gcicloalquila- C1-,0alquila, ele é
' E 184/291 substituído com um ou mais independente —C(=S)OR*'. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1,oalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, Ca10alquenila, C210alquinila, arila-C2.,9alquila, heterociíclila C1,oalguila, ou C3. gcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente — —C(=O)SR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1-,calquila, Ca.gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C1-,oalquita, heterociclila, heterociclila C1-,0alquila, ou heteroalquila, ele é substituido com um ou mais independente — NR? CENRINRPR?, Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1. 10alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,calguenila, C2.,oalquinila, arila-Ca,oalquila, heterociclila Ci.,oalquila, ou Cz.gcicloalquila- C1-,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente , -NRº C(ENROR*. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ciicalquila, cicloalquila, heterocíclila, = heteroalquila, = Ca,oalquenila, = Ca,oalquinila, — arila-C2.,oalquila, heterociclila C1.,09alquila, ou C3.gcicloalquila- C;1-,oalquila, ele é substituído com um oumais independente -NRº C(ENRISR*. Em outra concretização, quando Ré é arila, heteroarila, Ci,oalquila, cicloaliquila, heterociíclila, heteroalquila, C> 10alquenila, C>z.,9alquinila, arila-C2.,9alquila, heterocíclila Ci,oalquila, ou C3. gcicloalquila- C1.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente — OC(=0)OR*?. Em outra concretização, quando Ré é arila, heteroarila, C1,oalquila, —cicloalquila, heterociíclila, heteroalquila, C>.,oalguenila, C,oalquinila, arila-C2. 10alquila, heterocíclla Ci,oalguila, ou Cagcicloalguila- Ci,palguila,y, ele é substituido com um ou mais independente -OC(=O)NRºR*º.
Em outra concretização, quando Rº* é arila, heteroarila, Cicalquila, cicloalquila, heterociclila, = heteroalguila, —Ca,oalquenila, — Ca,oalquinila, —arila-C2.,0alquila, —heterocíclila Ci.,calquita, ou C3.gcicloalquila- C.,oalquila, ele é substituído com um ou mais independente -OC(=O)SRº*'. Em outra concretização, quando RÉ é arila, heteroarila, C,-,oalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroalquila, C2.,0alquenila, C2. 10alquinila, arila-C>,oalquita, heterocíclila Ci,oalquila, ou Cagcicloalquila- C1. 10alquila, ele é substituído com um ou mais independente -SC(=0)OR**. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, Ci0alquila, Cza.gcicloalquila, Cascicloalquita- — Ci,oalquila, — heterocíclila, — heterociclla — Ci,oalguila, — ou heteroalquila, ele é substituído com um ou mais independente -P(O)OR OR”. Em outra concretização, quando Rº é arila, heteroarila, C1.,0alquila, cicloalquila,
' ' 185/291 heterocíclila, = heteroalquila, —“Ca10alquenila, —C2,oalquinila, —arila-C2.,calquila, heterociclila C1.,0alquila, ou Cz3.gcicloalquila- C1.,0alquila, ele é substituído com um ou mais independente -SC(=O)NRº'R*. Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1"-A', | (incluindo |-A e 1B),IIA (incluindo II-A-1, I1--A-t1a, e 11-4-2), 11I-B (incluindo 11I-B-1 e 11-B-2), II (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), B, C, ou C", Rº é hidrogênio.
Em outra concretização, R$ é halogênio.
Em outra concretização, Rº é -OH.
Em outra concretização, Rº é -R*. Em outra concretização, Rº é -CF3. Em outra concretização, Rº é -OCF3. Em outra concretização, Rº é -OR”. Em outra concretização, Rº é -NRºR”. Em outra concretização, Rº é -NR*R*. Em outra concretização, Rº é -C(O)R**. Em outra concretização, Rº é -CO2R**. Em outra concretização, Rº é -C(=ONRº'R*. Em outra concretização, Rº é -C(=O)NR*R*, Em outra concretização, Rº é -NO2. Em outra concretização, Rº é -CN.
Em outra concretização, Rº é -S(O)) 2R**. Em outra concretização, Rº é -SOWNR?R*º.
Em outra concretização, Rº é — SO2NR*Rº.
Em outra concretização, Rº é -NRºC=O)R?. Em outra concretização, Rº é NR C(=0)OR*. Em outra concretização, Rº é - NR? C(=OINRºR*. Em outra concretização, Rº é -NRS(O0)LaR”. Em outra concretização, Rº é -C(=S)OR*'. Em outra concretização, Rº é -C(=O)SR*. Em outra concretização, Rº é -NRº C(ENRINRÉR?, Em outra concretização, Rº é — NR? C(=NRIOR*. Em outra concretização, Rº é -NRº C(ENRSR*. Em outra concretização, Rº é -OC(=0JOR*. Em outra concretização, Rº é - OC(=OINRºRº?, Em outra concretização, Rº é -OC(=O)SR*. Em outra concretização, Rº é -SC(=0)ORº*'. Em outra concretização, Rº é -P(0)OR?'OR”. —Em outra concretização, Rº é ou -SC(=O)NRº'R*, Em várias concretizações de compostos de Fórmula |'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 1|-A-1, 1|-A-1a, e 11I-A-2), 1I-B (incluindo 1I-B-1 e 11-B-2), Il (incluindo 11I-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e 1V-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N1", ou N-3", Rº é hidrogênio.
Em outra concretização, R' é insubstituída C,. 10alquila.
Em outra concretização, R' é insubstituída C>,oalguenila.
Em outra concretização, R' é insubstituída arila.
Em outra concretização, R' é insubstituída heteroarila.
Em outra concretização, R' é insubstituída heterocíclila.
Em outra
S ' 186/291 concretização, R” é insubstituída C3.,ocicloalquila. Em outra concretização, Ré Ci0alquila substituída por um ou mais independente R$. Em outra concretização, R' é Cooalquenila substituída por um ou mais independente Rô. Em outra concretização, R' é arila substituída por um ou mais independente Rº. Em outra s — concretização, R' é heteroarila substituída por um ou mais independente Rº. Em outra concretização, R' é heterociclila substituída por um ou mais independente Rº. Em outra concretização, R' é Caocicloalquila substituída por um ou mais independente Rº. Em várias concretizações de compostos de Fórmula 1-A', | (incluindo |-A e 1-B), II-A (incluindo 1I-A-1, 1|-A-1a. e 11-A-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), UI (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3"", Rº é hidrogênio. Em outra concretização, Rº é insubstituída C,. 10alquila. Em outra concretização, Rº é insubstituída Ca10alquenila. Em outra
15. concretização, Rº é insubstituída arila. Em outra concretização, Rº é insubstituída heteroarila. Em outra concretização, Rº é insubstituída heterociíclila. Em outra concretização, Rº é insubstituída Ca.,ocicloalquila. Em outra concretização, Rº é C1-10alquila substituída por um ou mais independente Rô. Em outra concretização, Rº é Coioalquenila substituída por um ou mais independente Rô. Em outra concretização, R$ é arila substituída por um ou mais independente Rô. Em outra concretização, Rº é heteroarila substituída por um ou mais independente Rº. Em outra concretização, Rº é heterociclila substituída por um ou mais independente Rô. Em outra concretização, Ré Caocicloalquila substituída por um ou mais independente Rº.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11-A-1, 1I-A-1a, e 11-A-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), 11 (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6" , N-1, N-3, N-1", ou N-3", Rº é halo. Em outra concretização, Rº é-OR*”. Em outra concretização, Rº é -SH. Em outra concretização, Ré NH2. Em outra concretização, Rº é -NRºR*. Em outra concretização, Rº é - NR R*. Em outra concretização, Rº é -CO2xR**. Em outra concretização, Rº é -CO>xarila. Em outra concretização, Rº é -C(=ONRºR*. Em outra concretização, Rº é C(=O)
: ' 187/291 NR$R*º.
Em outra concretização, Rº é -NO>2. Em outra concretização, Rº é -CN.
Em outra concretização, Rº é -S(O) 0-2 C1-10alquila.
Em outra concretização, Rº é —S(O) pearila.
Em outra concretização, Rº é —SONR*R”. Em outra concretização, Rº é -SOXNRº"R*?. Em outra concretização, Rº é C1.i0alquila.
Em s outra concretização, Rº é Cainalquenila.
Em outra concretização, Rº é C2 10alquinila.
Em outra concretização, R$ é insubstituída arila-C,-,oalquila.
Em outra concretização, Rº é insubstituída arila-C2.,oalguenila.
Em outra concretização, Rº é insubstituída arila-C2,oalquinila.
Em outra concretização, Rº é insubstituída heteroarila-C1.,oalquila.
Em outra concretização, R$ é insubstituída heteroarila-C2. 1oalquenila.
Em outra concretização, Rº é arila-Ci,calquita, arila-C>,oalquenita, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C1-,calquila, ou heteroarila-C>2.,oalquenita substituída por um ou mais independente halo.
Em outra concretização, Rº é arila-C,.,oalquila, arila-C2,oalquenila, arila-C>2.,oalquinila, heteroarila-C1.,calquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente ciano.
Em outra concretização, R$ é arila-C71.,calquila, arila-C2 ,oalquenita, arila-C2.,oalquinita, heteroarila-C,.,calquila, ou heteroarila-C2,palquenila substituída por um ou mais independente nitro.
Em outra concretização, Rº é arila-Ciocalquila, arila-C2. 10alquenila, — arila-C>.,calquinila, — heteroarila-Ci.,oalguila, “ou heteroarila-C2 10alquenila substituída por um ou mais independente -OC;.,oalquila.
Em outra concretização, Rº é arila-Cialquila, arila-Ca,oalquenila, arila-C2.,0alquinila, heteroarila-C,-,oalquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente -C1..calquila.
Em outra concretização, Rº é arila-C1,oalquila, arila- Ca-10alquenila, arila-C>,oalquinila, heteroarila-C,.,oalguila, ou heteroarila-C2 10alquenila substituída por um ou mais independente - C>.,oalquenila.
Em outra — concretização, Rº é arila-C,1.,0alquila, arila-C2,calquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, ou heteroarila-C2 ,oalquenila substituída por um ou mais independente - C2.,oalquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-C1.,0alquila, arila- Ca-10alquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalguila, ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente —(halo)C7-,oalquila.
Em outra — concretização, Rº é arila-Ciicalquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C>.,0alquinila, heteroarila-C,.,oalquila, ou heteroarila-C2.,calquenila substituída por um ou mais independente — (halo)C2.,calguenila.
Em outra concretização, Rº é arila-C1. 10alquila, —arila-C2 ,oalquenila, —arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calguila, ou
' ' 188/291 heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente — (halo)C>2. 10alquinila. Em outra concretização, Rº é arila-Cioalquila, arila-C2 ,oalquenila, arila-C2.,0alquinila, heteroarila-C,.,calquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente -COOH. Em outra concretização, Ré —arila-Ciioalquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C1.,0alquita, ou heteroarila-C2.,calquenila substituída por um ou mais independente — C(=O)NRºR*. Em outra concretização, R$ é arila-C1,oalquila, arila-C2 ,oalquenila, arila-C2.,0alquinila, heteroarila-C1.,oalquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente -C(=0) NRºR*. Em outra concretização, Rº é arila-C1.,0alquila, arila-C2.,9alquenila, arila-C2,oalquinila, heteroarila-C1.,oalquila, ou heteroarila-C2.,calquenila substituída por um ou mais independente —SONR*R*. Em outra concretização, Rº é arila-C1.,alquila, arila- Ca.10alquenila, arila-C2.,calquinila, heteroarila-C1.,oalguila, ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente -SO, NRºR?, Em outra concretização, Rº é arila-Ci.ialquila, arila-C2,0alquenila, arila-C2,oalquinila, heteroarila-C;.,oalquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente -NRº'R*?. Em outra concretização, Rº é arila-C1.,0alquila, arila-C2. 10alquenila, — arila-C>.,0alguinila, — heteroarila-C1.,0alguila, “ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente NRºR”, Em várias concretizações de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), Ill (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), ou IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2) A, A", C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1"º, ou N-3", Rº é H. Em outra concretização, Rº é halo. Em outra concretização, Rº é-OR”. Em outra concretização, Rº é -SH. Em outra concretização, Rº é NH>. Em outra concretização, Rº é -NRºR*. Em outra concretização, Rº é — NR$ºR*. Em outra concretização, Rº é -CO2R**. Em outra concretização, Rº é -CO,arila. Em outra concretização, Rº é -C(=O)NRºR*, Em outra concretização, Rº é C(=O) NRºR*. Em outra concretização, Rº é -NO2. Em outra concretização, Rº é -CN. Em outra concretização, Rº é —S(O) 0.2 Cr.
—10alquila. Em outra concretização, Rº é -S(O) o2arila. Em outra concretização, Rº é -SONR*ºR”. Em outra concretização, Rº é -SONRºR”. Em outra concretização, Rº é Cioalquila. Em outra concretização, Rº é Ca 1oalquenila. Em outra concretização, Rº é Cooalguinila. Em outra concretização, Rº é
' 189/291 insubstituída arila-C,1.,oalquila.
Em outra concretização, Rº é insubstituída arita-C2. 10alquenila.
Em outra concretização, Rº é insubstituída arila-C2.,0alquinila.
Em outra concretização, Rº é insubstituída heteroarila-C1,oalguila.
Em outra concretização, Rº é insubstituida heteroarila-C2,calguenila.
Em outra concretização, Rº é arila-Cisalquila, arila-C>,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, ou heteroarila-C2.,calquenila substituída por um ou mais independente halo.
Em outra concretização, Ré arila-C1.,0alquila, arila-C2. 10alquenita, — arila-C2.,9alguinila, — heteroarila-C1.,alguila, “ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente ciano.
Em outra concretização, Rº é arila-Ciioalquila, arila-C2.,5alquenila, arila-C2,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, ou heteroarila-C2 ,oalquenila substituída por um ou mais independente nitro.
Em outra concretização, Rº é arila-Ci,oalquila, arila-C2. 10alquenila, — arila-Ca.,oalquinila, — heteroarila-C,1.,,alguila, “ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente -OC.,.alquila.
Em outra concretização, Rº é arila-Cialquila, arila-Ca,oalquenila, arila-C2,alquinila, heteroarila-C1.,oalquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente -C;.,palquila.
Em outra concretização, Rº é arila-C1.,calquila, arila- Ca10alquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, ou heteroarila-C2 10alquenila substituída por um ou mais independente - C2.,oalquenila.
Em outra concretização, Rº é arila-Ciicalquila, arila-Ca.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, ou heteroarita-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente - C2.,oalquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-C1.,0alquila, arila- Ca-10alquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila, ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente —(halo)C1-,oalquila.
Em outra concretização, Rº é arila-Ci,salquila, arila-Ca,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,palquila, ou heteroarila-C2.,oalquenila substituída por um ou mais independente — (halo)C>,oalguenila.
Em outra concretização, Rº é arila-C,. 10alquila, arila-C> ,oalquenila, —arila-C>.,oalquinita, heteroarila-C;,.,calquila, ou heteroarila-C2,oalquenila substituída por um ou mais independente — (halo)C,. —1alquinila.
Em outra concretização, Rº é arila-Cr.,0alquila, arila-C2.,0alquenila, arila-C> ,oalquinita, heteroarila-C1.,calquila, ou heteroarila-C2.,palquenila substituída por um ou mais independente -COOH.
Em outra concretização, Rº é arila-C,.,oalquila, arila-C2 ,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, heteroarila-C,.,calquila,
: ' 190/291 ou heteroarila-C2,calquenila substituída por um ou mais independente — C(=O)NRº'R?, Em outra concretização, Rº é arila-C1.,0alquila, arila-C2.,0alquenila, arila-C2 ;oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, ou heteroarila-C2.,calquenila substituida por um ou mais independente -C(=O0) NRºR”. Em outra
— concretização, Rº é arila-Cialquila, arila-Ca,oalquenila, arila-C2.,calquinila, heteroarila-C,.,calquila, ou heteroarila-C2.,alquenila substituída por um ou mais independente -SONR*R*. Em outra concretização, Rº é arila-C;.,oalquila, arila- Ca.10alquenila, arila-C2,oalquinila, heteroarila-C,.,oalguila, ou heteroarila-C2. 10alquenila substituída por um ou mais independente -SO2 NRºR*. Em outra concretização, Rº é arila-Ciialquila, arila-C2.,0alquenila, arila-C2,0alquinila, heteroarila-C1.,calquila, ou heteroarila-C2 ,nalquenila substituída por um ou mais independente -NRºR*º?. Em outra concretização, Rº é arila-C,.,0alquila, arila-C2. 10alquenila, — arila-C2.,oalquinila, — heteroarila-C,..calguilta, “ou heteroarila-C2 10alquenila substituída por um ou mais independente -NR*R*,
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I"-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo I1|-A-1 e 11-A-2), 11-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), III (incluindo I!I-A e 11I-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, B (incluindo B' e B"), C, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N- 1, N-3, N-1", ou N-3",0u N-3, Rº é H.
Em algumas concretizações, Rº é insubstituíida Ci,oalguila.
Em algumas concretizações, Rº é substituída C;. 10alquila.
Em algumas concretizações, R** é Cioalquila substituída com uma ou mais arila.
Em algumas concretizações, R** é Ci10alquila substituída com uma ou mais heteroalquila.
Em algumas concretizações, R** é C1.,oalquila substituída com uma ou mais heterociclla.
Em algumas concretizações, R” é Criioalquila
— substituída com uma ou mais heteroarila.
Em algumas concretizações, quando Ré Crioalquila substituída com uma ou mais arila, cada de dito substituinte arila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O- arila, -OCF3, -OC1,oalquila, -NHo, — N(Cioalquila)(C1-,9alquila)),) — NH(C1. 10alquila), — NH( arila), =-NR*R*, —C(O)(C1.-10alquila), =-C(O)(C1.,0alquila-arila), —
C(O)(arila),) -CO2-C1-,0alquila, -—CO7-C1-,oalquilaarita, —CO;z-arila, —C(=O)N(C1. 10alquila)( C1,0alquila), =C(=O)NH( Ci-0alquila), <C(=O)NRºR, -C(=O)NH,, - OCF3, -O(C1.-10alquila), -O-arila, —N(arila)( C1-,0alquila), —NO>, —-CN, —S(O)o-2 C1- 10alquila, -S(O)).2 Ci1oalquilaarila, -S(O)x-2 arila, -SO>sN(arila),) -SO> N(C1.
' ! 191/291 10alquila)( Ca0alquila), -=SO2 NH(Ci-10alquila) ou -SOaNRºR*, Em algumas concretizações, quando Rº é Cialquila substituida com uma ou mais heteroalquila, cada de dito grupo heteroalquila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,10alquila, —CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1.-,0alquila, -NH>, s —— N(Criicalquila)(C1.10alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), =-NR$R*, -C(O)(C+. 10alquila), =C(O)(C1.-10alquita-arila), —C(O)(arila), —CO2-C1-,0alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —COz-arila, =C(=O)N(C1-10alquila)( Ci1.,0alquila), -=C(=O)NH( Cr. 10alquila), =C(=O)NR*R*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci-10alquila), —NO2, —CN, -S(O)0-2 C1-,0alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o- 2arila, -SOxN(arila), —-SO2 N(C1-109alquila)( C1-,0alquita), —=SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NR*R* substituinte.
Em algumas concretizações, quando R* é Cicalquita substituída com uma ou mais heterociclila, cada de dito grupo heterociclila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — Cr1.,0alquila, —CF3, -O- arila, -OCF3, -OCi.,0alquila, -NHo, — N(Cioalquita)(C1-10alquila)) — NH(C1- 10alquila), — NH( arila), -NRºR*, -—C(O)(C1-10alquila), -C(O)(C1-10alquila-arila), — C(O)(arila), -CO2-C1-,0alquila, -—CO2-C1-,0alquilaarita, —CO,z-arila, —C(=O)N(C'- 10alquila)( C1.,0alquila), —-C(=O)NH( Cioalquita), -C(=O)NRÉR, -C(=O)NH>, - OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( C1-,9alquila), —NO,2, —-CN, —S(O)0-2 C1- 10alquila, -S(O)).2 Ci0alquitaarita, -S(O)a-2 arila, -SOxsN(arila),) -SO> N(C1. oalquila)( Ciicalquila), -SO2 NH(C1-10alquila) ou -SOANR*R*. Em algumas concretizações, quando R** é Ci6alquila substituida com uma ou mais heteroarila, cada de dito grupo heteroarila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,6alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1-,0alquita, -NH>, — N(C1-0alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), -NRºR”, —C(OXC+.- —1calquila)à),), =C(O)(Ci-,oalquita-arila),), —C(O)(arila),) —CO2-C1,09alquila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —CO;-arila, =C(=O)N(C1-,0alquila( Ci-,oalquila), —C(=ONH( Cr. 10alquita), -C(=O)NRºYR, -C(=O)NH>, -OCF3, -O(C+1-,0alquila), -O-arila, —=N(arila)( C1-10alquila), —NO>,, -—CN, -S(O) 0-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-,0alquilaarita, -S(O)o- 2 arila, =-SOxN(arila), —=SO> N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), -=SO> NH(C1-,oalquila) ou — SONRYºR*. Em algumas concretizações, quando R*' é substituída C1.,oalquila, ela é substituída por uma combinação de grupos arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila.
À ' 192/291 Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 11I-A-1 e 11-A-2), II-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), 111 (incluindo III-A e III-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, B (incluindo B' e B"), C, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1,0u N-3, Rº é H. Em algumas concretizações, R*º é insubstituíida Cialquila. Em algumas concretizações, R** é substituída C,.,oalquila. Em algumas concretizações, Ré Cioalquila substituída com uma ou mais arila. Em algumas concretizações, Rº é Cioalquila substituída com uma ou mais heteroalguila Em algumas concretizações, Rºº é C1,oalquila substituída com uma ou mais heterocíclila. Em algumas concretizações, Rº é Croalquila substituída com uma ou mais heteroarila. Em algumas concretizações, quando R* é Criiocalquila substituída com uma ou mais arila, cada de dito grupo arila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.-,0alquila, —CF3, -O-arila, =OCF3, -OC1-,0alquila, -NH>, — N(C1.10alquila)(C1.,0alquita), — NH(C1-10alquita), — NH( arila), <NRÚR, -C(OXC 7.
15º 1calquita),) =—C(O)(C1-,0alquila-arila), —C(O)(arila), —CO2-C1.,1calguila, —CO2-C1. 10alquilaarila, —CO>-arila, =C(=O)N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), -—C(=O)NH( Cr. 10alquita), -C(=O)NRºR*, -C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1.10alquila), -O-arila, -N(arila)( Ci-10alquila), —NO>, -CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-,0alquilaarila, -S(O)o- 2 arila, -SOxN(arila), —-SO> N(C1-,oalquila)( C1-,0alquila), —-SO2 NH(C1-,oalquila) ou — SONR*YR*. Em algumas concretizações, quando R* é Cii0alquila substituída com uma ou mais heteroalquila, cada de dito grupo heteroalquila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1-,0alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, — OC1-10alquila, -NH2, — N(C1-,0alquila)(C1-,oalquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), NR*ºR*, -C(OX(Cricalquila), —C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), -—CO2-C1.
10alquila, -COz-C7 -,oalquilaarila, —-CO>z-arila, -«C(=O)N(C1.-,0alquila)( C1-10alquila), — C(=O)NH( Cr.,calquila), -C(=OINRºR*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-,0alquilta), -O- arila, -N(arila)( Ciicalquila), —NO,, -—CN, —-S(O)x-2 Cri-10alquila, -S(O)o-2 C1- 10alquilaarila, —S(O)1-2 arila, =-SOxN(arila), —-SO2 N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), —-SO, NH(C1-,0alquila) ou -SONR*R*. Em algumas concretizações, quando Rº é C,1.
—10alquila substituída com uma ou mais heterociclila, cada de dito grupo heterociclila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1. 10alquila, —CF3, -O-arila, -OCF3, —OC1.,9alguila, -NHo, — N(Cioalquita)(C1. 10alquila), — NH(Ci,calguila), — NH( arila), =NRºR”, -C(O)C1calquila), —
' : 193/291
C(O)(C1-10alquila-arila), -C(O)(arila), -—CO2-C1-10alquila, -—CO2-C1-,calquilaarila, — CO;-arila, —C(=O)N(C1.10alquila( Cii0alquila),) —C(=O)NH( Cioalquila), — CiEOINRÉR”, -C(=O)NH2 -OCF3, —O(Cr11calquila), -O-arila, -N(arila( C1. 10alquila), —NO,2, —CN, —S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o-2 —arila, -SOJN(arila), -SO> N(C1-10alquila)( C1.,0alquila), —=SO2 NH(C1.-,0alquila) ou — SONR*R*. Em algumas concretizações, quando R”º é Ci.,0alquila substituída com uma ou mais heteroarila, cada de dito grupo heteroarila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1-,oalquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, — OCi1-10alquila, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,calquila), — NH( arila), 10º “NRºR”, -C(O)(C10alquita), -C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), -—CO2-C1. 10alquila, —-CO2-C1.,oalquilaarila, —-CO>-arila, —-C(=O)N(C1-,0alquila)( C1-10alquita), — C(=O)NH( C1.,0alquila), <C(=O)NRÉR*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O- arila, -N(arila)( C1i-,9alguila),),) —NO,, -CN, —S(O)x-2 Ci-10alquila, -S(O)-2 C1- 10alquilaarila, —-S(O)1-2 arila, =SOxN(arila), —-SO2 N(C1-,0alquita)( C1-,0alquita), -SO> 15º NH(Ciicalguila) ou -SONR*ºR*. Em algumas concretizações, quando Ré substituída C;-,calquila, ela é substituída por uma combinação de grupos arila,
heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila.
Em várias concretizações de compostos de Fórmula I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 11-A (incluindo 11-A-1 e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), Ill (incluindo III--A elll-B), IV-A (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, B (incluindo B' e B"), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, CO", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", 3-6", N-1, N-3, N-1", ou N-3", R*º é insubstituída C,.,oalquila.
Em algumas concretizações, R* é substituída Cr,calguila.
Em algumas concretizações, Rº é Ci-10alquila substituída com uma ou mais arila.
Em algumas concretizações, R** é C1.,alquita — substituída com uma ou mais heteroalquila.
Em algumas concretizações, Ré C1. 10alquila substituída com uma ou mais heterocíclila.
Em algumas concretizações, Rº é Crioalquila substituída com uma ou mais heteroarila.
Em algumas concretizações, quando RP é Cioalquila substituída com uma ou mais arila, cada de dito grupo arila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1. —igoalguila, -—CF3, -O-arila, -OCF3, —OC1.,0alquila, -NHo, — N(Cioalquila)(C1. 10alquita), — NH(Crioalquila),) — NH( arila), =NRºÍR*, —C(O)(C10alquila), — C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), —CO2-C.,0alquila, —CO2-C1-,0alquilaarila, — CO;z-arila, —C(=O)N(C1-10alquila(— Cr10alguita),)! —C(=ONH(— Criioalquila), —
í ' 194/291 CI=OINRºR*”, —C(=O)NHa, -OCF3, —O(Ci-,calquila), -O-arila, —N(arila( Cr. 1o0alquila), —NO,2, -CN, —S(O)1-2 C1-10alquila, -S(O)a-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o-2 arila, -SOzN(arila), —=SO2 N(C1-,0alquila)( C1-,0alquila), —=SO2 NH(C1-,9alquila) ou — SO2NR*R*. Em algumas concretizações, quando R* é C1,oalquila substituída com uma ou mais heteroalquila, cada de dito grupo heteroalquila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — C1..0alquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, — OC1-10alquila, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), NR*R”, -C(O)(Cioalquila), -C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), -CO2-C+. 10alquila, —-CO2-C1.,palquilaarila, —-CO>-arila, —«C(=O)N(C1-10alquila)( C1-,0alquita), — C(=O)NH( Ci0alquita), -C(=O)NR*ºR*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-,0alquila), -O- arila, —N(arila)( C1.,0alquila),) —NO,2, CN, -S(O)a-2 Cioalquila, -S(O)o.2 C1- 10alquilaarila, —-S(O)o 2 arila, -SOsN(arila), —=SO> N(C1-10alquita)( C1-10alquila), -SO> NH(C1-10alquila) ou -SONR*R*. Em algumas concretizações, quando R* é C,. 10alquila substituída com uma ou mais heterocíclila, cada de dito grupo heterociclila é insubstituído ou substituído com um ou mais halo, -OH, — Cr. 10alquila, —CF3, -O-arila, -OCF3, —OC1-,oalquila, -NH2o, — N(Cioalquila)(C,. 10alquila), — NH(C1,oalquila), — NH( arila), =NRºR”, —C(OX)(Cr-10alquila), — C(O)(C1-10alquila-arita), -—C(O)(arila), —CO7-C1-,0alquila, —CO2-C1-,0alquilaarila, — CO;-arila, —C(=O)N(C1-,ocalquila)( Ci.,0alquila),) =C(=O)NH(— Cialquila), — C(EOINRºR”, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(Cr-inalquila), -O-arita, —N(arila)( Cx. 10alquila), —NO,2, -CN, —S(O)1-2 C1-10alquila, -S(O)a-2 C1-10alquilaarila, -S(O)-2 arila, =-SOxN(arila), —=SO2 N(C1-10alquila)( C1-,0alquila), —=SO27 NH(C1-10alquila) ou — SO2NR*R*. Em algumas concretizações, quando R* é Ci,oalquila substituída com uma ou mais heteroarila, cada de dito grupo heteroarila é insubstituído ou —substituíido com um ou mais halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, — OC1-10alquila, -NH2, — N(C1.-,0alquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,oalquita), — NH( arila), NR*ºR*, -C(O)(Cr-10alquila), —C(O)(C1-10alquila-arita), =C(O)(arila), —CO2-C1. 10alquila, —-CO2-C1.,oalquilaarila, —-COz-arila, —-C(=O)N(C1-,calquila)( C1-,9alquila), — C(=O)NH( C1.,0alquita), -C(=OINR*R*, -C(=O)NH2, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O- arila, -N(arila)( Cicalquita), —NO,2, -CN, -S(O)o-2 Criicalquila, -S(O)ox.2 C1. 10alquilaarila, —-S(O) 2 arila, -=SOxN(arila), —-SO2 N(C7-,0alquila)( C1-,0alquila), -SO, NH(C1-10alquila) ou -SONRºR*. Em algumas concretizações, quando R* é substituída C,.,oalquila, ela é substituída por uma combinação de grupos arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila. Em várias concretizações de compostos de Fórmula |I'-A', | (incluindo |-A e 1-B), 1I-A (incluindo 1I-A-1 e 11-A-2), 1I-B (incluindo 11-B-1 e 11-B-2), 11l (incluindo I1I-A elll-B), IVA (incluindo IV-A-1 e IV-A-2), IV-B (incluindo IV-B-1 e IV-B-2), A, B (incluindo B' e B'), C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, C", 3-1", 3-3", 3-4", 3-5", ou 3-6", N- 1, N-3, N-1", ou N-3", Rº e Rºº em —NR*R”, -C(=O)NR*R*, ou -SOaNR*R”, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NR*$ºR*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio. Em algumas concretizações, o R* e Rº em -NRºR”, -C(=O)NR*R*, ou 15º -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar:
OOSOOO O É o X o | Cone * | 'CHz x. T x Tt x. OH CH. q ÇO"RÇQAS OPOsH2 Nopost O CH Em outra concretização, X, é C—NH,. Em várias concretizações, X, é C—NH -R, onde NH-RÃ é: MNE a ANE mão mn a CH N ; à , Q ; , O , N. Ss N W N Ç CH; CO
N
ÇA o K
' í 196/291 C un INEO ão unão un un NESSA v O O É OLA NO
O NS S N N a PQ ha mn 16h é
À OH
À Em um aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula 1I-A-1: —PR2 pn o R$ Rº N
NO N
N AOIOx BONO Xe R, Fórmula 1|-A-1 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: X: é Nou C-E e Xo é N; ou X1 é NH ou CHE eXé C;R é hidrogênio, — L-C1-10alquita, -L-C3 .gcicloalquita, -L- Ci1oalquila -Ca.gcicloalquila, -L- arila, -L- heteroarila, -L-C1-10alquilaarila, -L- Cioalquilaheteroarila, -L- Cr.
1oalquilaheterociclila, —-L-C2,oalquenila, — -L-Ca19alquinila, — -L-C2.,oalquenila-Ca. scicloalquila, -L-C2.109alquinila-C3.acicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, : cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente 1 R*L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(Rº)--S-, -S(O)-, -S(O)>, - S(O)aN(R*!)-, ou -N(R?)-;M; é benzoxazolil substituído com (W). —R2:k é O ou 1;
' 197/291 E? e E? são independentemente —(W'); -R*; jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 11; W' é O, -NR/=, -S(O)a.2—,-C(O)— —C(O)N(R)-, —N(RÚ)C(O)-, — — N(RIS(O)-, -N(RI)S(O)2-, =C(0)O-, -CH(RN(C(0)OR?)-, -CH(RN(C(O)R?)-, 5º -CH(RIN(SO.R)-, -CH(RINIRdY-, -CH(R)C(O)N(Rô)--, -CH(RINIRÓCIO)-, — CHIRIN(RÔS(O)-, ou -CH(RN(RÓS(O)2-; W? é O, NR, —S(O)a.2-,-C(O0)- -C(O)IN(R')-, —N(R)C(O)-, — N(RIC(OIN(R)-, -N(R)S(O)-, -N(R/)S(O)2-, —C(0)O-, -CH(RN(C(0)OR)-, — CH(RIN(C(O)R-, -CH(RN(SO2R-, -CH(RINIR-, -CH(R)C(O)N(IR)-, — 10º CH(RIN(RIC(O), -CH(RNIRÔS(O)-, ou -CH(RN(RÔS(O)2; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —R**, —CF3, — OCF3, OR, —NRºR?, —NRºR”, -C(O)R”, -COR”, -C(eO)NRºR?, — CEONRÉR*, -NO», -CN, -S(O)2R”, -SONRR?, -SONRÚR”, - NR C(=O)R?, "NR$C(=OJORY, -NRºC(=OINRER? NRS(O)LAR?, — CESOR”, -CEO)ISR”, -NRSCEENRÔNRIRA, NRC(ENROR”, — NR? CEENRÁSR?, —“cOc(=0)JOR?, cOC(=O)NRºR?, -Oco)sR”º, - SC(=0)OR”', -P(0)OR?OR?, -SC(=OINR RC, arila, heteroarila, C1.,oalquila, Ca.gcicloalquila, = Ci-,oalquila-C;.gcicloalquila, Ca.gcicloalguila -Ci,oalquila, Ca. gcicloalquila -C> ,oalquenita, Csagcicloalguila- C>.,oalquinila, Cioalquila-/ C2.
—10alquenila, Ci,oalquila- C2.,oalquinila, C1-1calquilaarila, C1-,oalquilaheteroarila, C1. 10alquilaheterociclila, C2.,0alquenila, C2-,0alquinila, Ca-,oalquenila -C1-,0alquila, C2. 1oalquinila — -Cialquila, — Ca.,oalquenilaarila, — Co ,oalquenilaheteroarila, — OC. 1oalquenilaheteroalquila, C2.,alquenilaheterociclila, C2.,oalquenita-C3.gcicloalquila, C>a10alquinila-C3.gcicloalquila, — Co-soalquinilaarila, — Co.1oalquinilaheteroarila, = C>2.
—10alquinilaheteroalquila, C>-,oalquinilaheterociclila, C2.,oalquinila-C3-gcicloalquenila, Cipalcóxi —Cripalqguila — Cioalcóxi-Ca.ioalquenila, — Ci 1palcóxi-C>.,oalquinila, heterociclila, heterociclila -C,.-,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila- Cialquila, arila-C>.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, arila- heterociclila, heteroarila-C;.,calquila, heteroarila-C, ,oalquenila, heteroarila-C,.
—1oalquinila, heteroarila-C; gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº, - CF3, -OCF3, -OR**, -NRºR?, -NRÉRº, -C(O)R?, —CO2R*, -C(=oNRºR?, —
na 198/291
C(ZOINR*R*, -NO, -CN, -S(O)2R”, -SONRR?, -SONRºYR”, - NR? COR, -NRºCEOOR?, -NRCEONRR?, “NRS(O0)2aR?, — CESOR, —C(=O)ISR*, -NRUCENRÔNRAR?A, NRºCENRAORS?, — NR C(ENRSR?, COc(=0)JOR, —OC(=ONRºR?, Ooc(=0)sSRº%, - SC(=0)JOR, -P(O)JOROR?, ou -SC(=O)NRºR?, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R*', —CF3, =OCF3, -OR*', —O-arila, —
NR$R2, -NR$R ZC(O)R?, —-CO2R, -C(=O)NRÉR, ou -C(=O)NR?R*; R? é hidrogênio, halogênio, =OH, -Rº*, =CF3, —=OCF3, —-OR”', -NRºR?, — 10º NRºR, -C(OR?, -COR”, -C(=ONRºR?, -C(=ONRºR*, -NO2, CN, — S(O)oaR**, -SOaNRÍR?, -SONRºR*, -NRÍCE=EOIR?, -NRC(=0)OR*, — NR? CEONRAR?, — NRS(0)aR?, —C(ESOR”, —C(=OSRº, - NR C(ENRINRER?, —NRC(ENRIOR?, -NR C(ENRSR*, -—OC(=0)OR*, COC(=ONRºR?, — -OC(=O0)SRº, — -SC(=0)JORº, — -P(O)ORNORY, = -— 15º SC(=OINRºR”, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Ca.gcicloalquila, C1-,9alquila—C3.gcicloalquila, Cz.gcicloalquila- C1-,alquila, Cagcicloalquila-"— Ca,oalguenila, “Cagcicloalguila- Ca ,oalguinila, — Ca-,oalquila- monocíclica arila, monocíclica — arila-C> ,oalquila, — Ci.10alquilabicicloarila, bicicloarila—C,., alquila, substituída C,.,oalquilaarila, substituída arila-C;1-,.alquila, —Ciioalquilaheteroarila, C,,oalquilaheterociclila, C2.,oalquenila, Ca,0alquinila, Ca. 1oalquenilaarilta, — C>,oalquenilaheteroarila, — C>2.,oalquenilaheteroalquitla, — C>2. 10alquenilaheterociclila, C2-10alquinilaarila, Ca10alquinilaheteroarila, C2 1o0alquinilaheteroalquila, C>.1oalquinilaheterociclita, C2,oalqguenita-C3.gcicloalquila, C2-10alquinila-C3.gcicloalquenila, Ci,9alcóxi Ci,palquila, Ci-,9alcóxiCa.,oalquenila, — CioalcóxiCaoalquinita, heterocíclila, heterocíclila Ci,oalquila, heterociclilaC2. 1oalquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila-C>.,oalquenila, arila-C> ,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C;.,oalquila, heteroarila—-C,2.,oalquenita, heteroarila— C>a-10alquinila, heteroarila-C;z.gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —-Rº, - CF3, -OCF3, -OR*, -NRºR2, —=NR$R%, -C(O)R?*, -COLR*, -C(=O)NRºR?, — C(ZOINRºR*, -NO», -CN, —S(O)2R”, —-SOANRR?, -SONR*ºR”, -
a 199/291 NR C(=O)R?, NRC(EO)JOR?, NRÍCEONRAR?, -NRS(O)aR?, — CESOR”, -C(=OISRº, -NRSCENRÔNRIR?A, -NRSC(ENRAORY, — NR C(ENRSRE, —COc(i=0)JOR*, OC(=O)NRºRº, -OC(=O)SRº, - SC(=0)OR, -P(O)JORNOR?, ou -SC(=ONR*R*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº*, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, — NR$Rº2, -NR$ÉR <C(O)R!, -COaR”, -C(=O)NR*R”, ou -C(=O)NR*R*; Rº, Rº, e R*, em cada caso, são independentemente H ou Cr.,calquila, onde a C;.,oalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1.,calquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1.-,0alquila, -NH>2, — N(C1-10alquita)(C1-,0alquila), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), -NRºR*, -—C(OXC1. 10alquila), =—C(O)(C1-,0alquila-arila),) —=C(O)(arila), —CO2-C1-,0alquila, —CO2-C1.
1calquilaarila, —CO>z-arila, —C(=O)N(C1-,calquila)( C1-,0alquila),, —C(=O)NH( Cr. 10alquila), <C(=ONR*YR*, -C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-,0alquila), -O-arila, —N(arila)( Cr1-10alquila), —NO>, -CN, —-S(O)o-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)o- 2 arila, =-SO>xN(arila), —-SO> N(C1-,0alquila)( C1-10alquila), =SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NR*R*; Rº eR” em -NRºR”, -C(=ONR**R*, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRº'R”, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; R' e R$ são independentemente hidrogênio, Cr.10alquila, Ca.,0alquenila, arila, heteroarila, heterocíclila ou Ca,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituintes independentes Rº; e Rº é halo, -OR*', -SH, NH2, =-NRºR*, — NRR?, -COR*, -CO,arila — CEEOINR*R?, c(=0) NRºR* , -NO>, -CN, -S(O) 0-2 Cr1-10alquila, -S(O) o-2arila, SOaNR*R*, -SONRÓR?, Ci.0alquila, Ca,oalquenila, C>.,calquinila, arila-C,.
a 200/291 10alquila, — arila-C>.,calquenila, — arila-C2z.,oalquinila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C2.,oalguenila, ou heteroarila-C2,oalquinila, cada dos quais é insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OCi10alquita, C1.,0alquila, C2.,0alquenila, Ca.,0alquinila, haloC1-,calquila, haloC2.
—1oalquenila, haloC>,oalquinila, -COOH, -C(=O)NRºR?, -C(=O0) NRºRº , — SO2NR**R*, -SO2 NR Rº, -NRR?, ou — NRºR.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula 11|-A-1 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável onde: E? é —H; X1 e X> são N; R1 é —L-Ci.,0alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1.,0alquilaheterocíclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R**)-,-S-, -S(O)-, -S(O)>-, - S(O)AN(R*')-, ou -N(R*))-; Rº é hidrogênio, -OH, -OR*”, -NRR2, —Cc(o)R”, -CEOo)NRºR”, — C(=OINR*R*, arila, heteroarila, Cialquila, Cricalquila, Cagcicloalquita, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, — heteroarilaalquila, halo, -OH, -Rº*, —CF3, =OCF3, -OR?, -NRRº, —-NR$*R%, — COR, -CO2R, -C(=OINRR?, -C(=O)NR*ÉR”, -NO2s, CN, -S(0)a2R*”, — SONRºR?, — CSONRºRº, —JNRºC(EO)RY, — NRºC(EO)ORY, —— NR C(=OINRR%, — "NRºS(0)LaR?%, — -CESOR”, —C(=O)SRº, - NR C(ENRNRER?, -NR C(ENRIOR?, -NR CENRISR?, -OC(=0)OR*, cOC(=ONRºR?, -OC(=O)SRº, -SC(=O0)OR, -P(O)JOROR”?, ou - SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arilay arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, <OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR?', —O-arila, =-NRºR”, — NRºR* -C(O)R!, -COLR, -C(=O)NR*R, ou -C(=O)NRºR*; We é -NR'-, -N(R()C(0)- ou -N(R)S(0)2-; ké O ou 1;
e 201/291 R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, —OCF3, -OR*, —-NR$R?, — NRRº, -C(O)R*, -COR**, -C(=OINRÍR?, -C(=O)NR*R*, -NO,, CN, — S(O)oaR**, -SOaNRR?, -SONRºR*, -NRÍCEOR?, -NRºC(=0)ORP”, — NR$C(=OINRRE, — NR?S(0)AR?, ——CeSoR”, -cEeo)sRº, - — NRSCENRANRER?, “NR CENRIORS, NR CENRÁSR”, -OC(=0)OR*, COC(EONRºR?, —cOci=O)SR*, -SC(eO)JOR, —P(OJORNORY, -— SC(=OINRRY, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquita, C3.gcicloalquila, C1-,0alquila-C3 gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,0alquila, Csagcicloalquila- - Ca.,oalquenila, — Ca.gcicloalquila- — Caioalquinila, — Ca,oalquila- monocíclica arila, monocíclica —arila-C2.,0alquila, — C1.ioalquilabicicloarila, bicicloarila—C,-,oalquila, substituída C.,oalquilaarila, substituída arila-C1.-,0alquila, Cioalquilaheteroarila, C1.,oalquilaheterociclila, C2.,0alqguenila, C2-,calquinila, C2. 10alquenilaarila, — Ca,oalquenilaheteroarila, — Ca.,oalquenilaheteroalquita, — C2. 10alquenilaheterociclila, Ca10alquinilaarila, Ca 1oalquinilaheteroarila, C>2.
15. 1oalquinilaheteroalquila, Ca,oalquinilaheterociclila, C2,oalquenila-C3.gcicloalquila, Ca10alquinila-C3.gcicloalquenita, C110alcóxi C1,0alquila, C1i-10alcóxiCa,calquenila, Cri-10alcóxiCa.,palquinila, heterociíclila, heterociíclila Ci,oalquila, heterociclilaC2. 10alquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila-C> ,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C1.,0alquila, heteroarila—-C2.,oalquenila, heteroarila— Coalquinila, heteroarila-C;3.gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila—heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº,- CF3, -OCF3, —ORº?*, -NRÍR?, —NR$RS, =C(O)R*1, =COCaR*, -C(=O)NRÓR?, — CEONRºR”º, -NO, CN, S(O)o2R”, —SOANRR?, -SONRºÁRÉ, - NR? C(=O)R?, -NR?CEO)JOR?, NR C(EOINRPR?, “NR S(O0)oaR?, — CES)OR”, -CEO)SRº, "NR CENRÔNRER?, ONRºCENRAOR?, — NR? C(=ENRSRE, —“COCc(=O0JOR*, —OC(=ONRºR?, Oc(=0)SRº, - SC(=0)OR**, -P(O)JOR?OR?, ou -SC(=OINRR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº*, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, — NR$R?, -NR$RS —ZC(O)R?!, -COR*, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O0)NRºR*;
á ' 202/291 R*º, Rº, e Rº, em cada caso, são independentemente H ou C1.,alquila, onde a C;.,calquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um oumais halo, -OH,- Ciialquila, -CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1-,0alquila, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), NR*ºR”, —C(O0)(C1- 10alquila),), =—C(O)(C1-10alquila-arila),) —C(O)(arila), —CO2-Cr1.,0alquila, —CO2-C1. 10alquilaarita, —CO,-arila, —C(=O)N(C1-,0alquila)( Ci,0alquila),) —C(=ONH( C1.
10alquila), -C(=O)NR*R*, -—C(=O)NH>, -OCF3, -O(C1-10alquila), -O-arila, -N(arila)( Ciioalquila), —NO>,, -CN, —S(O)1-2 C1-10alquila, —-S(O0)o-2 C1-10alquilaarila, -S(O0)o- 2 arila, =-SOxN(arila), —=SO> N(C1-,0alquila)( C1-10alquila), —=SO2 NH(C1-10alquila) ou — SO2NRºR*; RºeRº” em -NRºR”, -C(=ONR*R”, ou -SOaNR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRº'R*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; R é hidrogênio, C;.,oalquila, Ca.,0alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou Ca ,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituinte independente Rº; e Rº é halo, -OR*', — SH, -NH2, —-NRºRº , — NRÍR?, COR”, -COxarita -C(=O)NRºR*?, C(=0) NRºR* , -NOz, -CN, —S(O) 09.2 Ci0alquila, -S(O) p-2arila, -SONRYR”, — 25º SOANRÓR?, Crioalquila, Ca. ioalquenita, C2.,oalquinila, arila-C1.,0alquila, arila-C>. 10alquenila, arila-C>.,oalquinila, heteroarila-C1.,6alquila, heteroarila-C>,oalquenila, ou heteroarila-C2.,palquinila, cada das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independente halo, ciano, nitro, -OC,,oalquila, Ci,oalquita, C2. 10alquenila, C2.,oalquinila, haloC,.,oalquila, haloC>2.,oalquenila, haloC>2.,oalquinila, — COOH, -C(=ONRºR*?, —C(=0) NRºRº , -SONRºR”, -SO0, NRÍRC, - NRºR?, ou — NRºR*.
na 203/291 Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula 1I-A- 1 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável onde: E? é —H; X1 e Xo são N; R; é —L-C1.,0alquila, -L-Cz.gcicloalquila, -L- C;,oalquilaheterociclila, ou -L- —heterocíclla, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*))-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)aN(R*!)-, ou -N(R*)-; Rº é hidrogênio, -OH, -OR*”, -NRºRº2, c(o)R, -C(=O)NR*R*, — CEEONRºR”, arila, heteroarila, Cialquila, Cicalquita, Cagcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguila, — heterocicloalquila, —arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =“OH, —R**, =CF3, =OCF3, -OR”, —=-NRºR?, —-NR$R%*, — 15º C(O)R?), -COLR*”, -C(=O)NR*R?, -C(=O)NRÉR*, -NO2, -CN, -S(O0)a2R*”, — SONRÍRE — cSONRÁRS, JNRºC(EOR%Y, — -NRºC(EOJORP, É -— NR C(=ZOINRR8, — NRS(O)LAR?, ——C(ESOR”, —C(O)SRº, - NR? CEENRNRER?, -NR CENRIOR”*, -NRCENRSR?, -OC(=0)OR*, COC(=O)NRºR?, -Oc(=0)SR*, -SC(=0)ORº, -P(OJOROR?, ou -— SC(=OINRºR* e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquita, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arilay arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -Rº*, =CF3, —=OCF3, =OR”', —O-arila, =-NRºRº, — NR$R ZC(O0)R!, —CO2aR!, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NRºR*,; (WI) é -NH-, —N(H)C(O)- ou -N(H)S(0)2; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, —-OCF3, =“OR**, -NR$R*, — NRºR*, C(O)R*, COR, -C(=ONRR?, -CEONR*R”, -NOs, -CN, — S(O)ooR**, -SONR$R?, -SONRºR*”, -NRC(=O)R?, -NRºC(=0)ORP, — NR? C(=OINRPR?, — NRS(O)LAR?, .—C(ESOR”, -C(eO)SRº, -— — NR CENRÔNRER?, -NR CENRIOR?, -NRCENRASR*, -OC(=0)OR*, OC(=ONRRº, —cOC(=O)ISR”, -SC(=0)ORº, —P(OJORNORY?, — SCEOINRÓR*, bicíclica arila, substituida monocíclica arila, heteroarila, C,. 10alquila, C3.gcicloalquila, C1-,9alquila-Cz.gcicloalquila, Cagcicloalquila- C1.,oalquilta,
— 204/2971 Cz.gcicloalquila- Ca.,oalquenila, = Ca.gcicloalguila- Ca ,oalquinila, — Ca.10alquila- monocíclica arila, monocíclica —arila-C2.,oalguila, — C1.,oalquilabicicloarila, bicicloarila—C,.,oalquila, substituída C1.,calquilaarila, substituída arila-C,1.,oalquila, Cioalquilaheteroarila, C1-,oalquilaheterociclila, C2.,0alquenila, C2.,0alquinila, C2.
—alquenilaarila, — Cooalquenilaheteroarila, — C>.,oalquenilaheteroalquilta, — C2. 10alquenilaheterociclila, Ca.10alquinilaarila, Ca-10alquinilaheteroarila, C2 10alquinilaheteroalquila, C>2,oalquinilaheterociíclila, C21oalquenita-C3.gcicloalquila, Ca2-10alquinita-C3.gcicloalquenila, C1.109alcóxi Ci,oalquila, C110alcóxiCa.,calquenila, Ci10alcóxiCa.,palquinila, heterociclila, heterociclila Ci.,oalquita, heterociclilaC2.
1oalquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila-C2.,oalquenila, arila-C>2.,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,.,.calquila, heteroarila-C>2.,oalquenila, heteroarila- Ca1oalquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou
15. monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, —Rº,- CF3, -OCF3, -OR*?, -NR$'R?, -NRºR*, -C(O)R*', -CO2R**, -C(=O)NRºR*, — CEiONR*R*, -NO, CN, —S(O)2R”, —-SOANRR?, -SONRÉR, - NR C(=O)RY, -NRºCEOOR?, NR? C(=OINRºR”*, "NRIS(O)SaR?, — CESOR”, -C(=O)ISRº, —NRºCENRÔNRAR?A, NRSC(ENRAOR?, — NRUC(ENRSR?, cOC(=0JOR*, —OC(=O)NRºRº, -OC(=O)SRº, - SC(=0)OR*", —P(O)OR?OR?, ou -SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -Rº, —CF3, -OCF3, OR”, —O-arila, — NR$Rº, -NR$R* —C(O)R**, -CO2R, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NRºR?: Rº, Rº, e Rº, em cada caso, são independentemente H ou C.,calquila, onde a C1.,calquila é insubstituída; e RºeR” em -NRÉR, -C(=ONR*YR”, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente —insubstituído ou é substituído por um ou mais —NR*'R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.galquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Na 205/291 Em um aspecto adicional, a invenção fornece um composto de Fórmula |l- A-1 ou um sa! seu farmaceuticamente aceitável onde: E? é -H; X, e Xosão N;
R1 é —L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- Ci-,oalquilaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R*;
L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*!)-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)AN(R*)-, ou -N(R*)-;
R? é hidrogênio, -OH, -OR””, -NRºR?, -C(o)R*º, -C(=ONRºR”, — CEEOINR*R”, arila, heteroarila, Cialquila, Ci,0alquila, Cagcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguitla, — heterocicloalquila, arila,y arilaalguila, heteroarila,
heteroarilaalquila, halo, -OH, -Rº”, -CF3, -OCF3, -OR?, =-NR?Rº, —-NR$R%*, — C(OIR?, -COR, -C(=ONRºR?, -C(=O)NR*R*, -NO2, -CN, -S(O)-2R*”, — SOANRºR?, — -SONRºR%, —NRºC(EORY — -NRºC(=OJORY, = -— NR? C(=OINRYR?, — NRS(O0)aR?, — -CESOR”, -CEeOosSR”º, - NR CENRANRER?, -NRCENRAIOR*, -NR C(ENRISR*, -OC(=0) OR”,
COC(=ONRºR?, cOCc(=O)SRº, -SC(=0)JORº, -P(O)JORNOR?, ou - SC(=O)NR?R*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arila,y arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**”, —CF3, —=OCF3, =OR?*', —O-arila, =-NRR”, —
NRºRº -C(O)R?!, -CO2aR*!, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NR*R*;
(WI) is -NH-, —=N(H)C(O)- ou -N(H)S(O)2—;
R? é hidrogênio, halogênio, -OR*”, —NRºRº, —NR$ºR”, —c(o)R”, — COR”, -CE=ONRºRE, —CEoNRºR*-S(0)2R”, -SONRIRE, -— SO2NR*R*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1.,0alquila,
—Csagcicloalquila, Cioalquila-Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalguila-/ Ci,oalquila, Ca. scicloalquila- C2.,oalquenila, Ca gcicloalquila- C2.,oalquinila, C2.,oalquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C>,calguila, = Ci,oalquilabicicloarila, — bicicloarila—C+. 10âlquila, — substituída — Ci.,oalquilaarila, — substituída — arila-Ci.,oalguila, — Cai.
mm 206/291 10alquilaheteroarila, C1.,0alquilaheterocíclila, C2,0alquenila, C210alquinila, C2 10alquenilaaria, — Ca,oalquenilaheteroarila, — C2,oalquenilaheteroalquila, — C>. 10alquenilaheterociclila, Ca1oalquinilaarila, C>10alquinilaheteroarila, C>2- 1oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2,oalquenila-C3.gcicloalquila, —Cr10alquinila-Cagcicloalquenila, Ci ,oalcóxi C1-,0alquila, C1109alcóxiCa.1oalquenila, C110alcóxiCa,alquinila, heterocíclila, heterociclila C1,oalquila, heterociclilaC2. 10alquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C1-,oalquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila— Ca-10alquinila, heteroarila—-C; gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, -OR?*, -NRR?, —-NR$R*, -C(O)R**, =—COCLR**, -C(=O)NRºR?, — CIEOINRºRÉ, -NO», CN, —S(O)2R*, —SONRR?, —-SONRºÁR”S, - 15º NRIC(ZOIR?, -NRÍC(=O)JORY, NR CEONRER?, -NRS(O)AR?, - CESOR”, —-C(=O)SRº, -NRUCENRNRIR?, NRSCENRIOR?, — NR? CENRASR?, cOC(=O0)JOR*, —cOC(=ONRºRY, -OCc(=O)SR*, - SC(=0)OR*, -P(O)JORORY, ou -SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —-CF3, =OCF3, —-OR**, —O-arila, — NR R2, -NR$ÉR —C(O)R!, -COR”, -C(=O)NRºR*, ou -C(=O)NR*R*; R*, Rº, e Rº, em cada caso, são independentemente H ou C1.,oalquila, onde a C;.,palquila é insubstituída; e Rº eRº em -NRºR”, -C(EONR*R”, ou -SOaNR*ºR*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRº'R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
na 207/291 Em outro aspecto, o composto de Fórmula II-A-1 é um composto de Fórmula 1|-A-1a: mec" as rá
E EN X2 R; Fórmula I1|--A-1º ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: E? é —H; X, e X2 são N; R, é —L-C1.,oalquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- Ci ,oalquilaheterocictila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)z-, - S(O)LN(R*!)-, ou -N(R*)-; R? é hidrogênio, -OH, -ORº*”, -NRºR?, -C(o)R*, -C(=OINRÍRYE, — C(=OINR*R*, arila, heteroarila, Cialquila, C10alquila, Ca.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alqguinila, cicloalguila, heterocicloalquila, arila, arilaalguila,y heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —R**1, =<CF3, =OCF3, -OR?*, -NR?R?, —-NR2Rº, — C(OIR*!, -COaR*, -C(=OINRR*, -C(=ONRÉR*, -NO2, -CN, -S(O)a-2R”, — SONRR?, — -SOANR”R”, -NRºC(EORY, — “NRºC(=EOJORY, = — NR? C(EONRR*, —NRÍS(0)SAR?, — —C(ESOR”, —cieOo)IsRº, - NRUC(ENRNRR?, -NR C(ENROR*, -NRCENRSR?, -OC(=0)OR*, “OC(=O)NRºR*?, —OC(=O)SRº, -SC(=0)OR*, -P(OJORIORY, ou - SC(=O)NR*'R*, e onde cada de dita molécula alquita, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguila, — heterocicloalquila, arilay arilaalguila, heteroarila, —heteroarilaalquila, halo, -OH, -R**”, —CF3, —=OCF3, -OR*', —O-arila, =-NRºRº, — NR*R* —C(O)R*|, -COaR*, -C=oNR*ÉRÉ, ou -C(=ONRR*?; (WI) é -NH-, =N(H)C(O)- ou -N(H)S(0)2—; R? é hidrogênio, halogênio, -OR”, —=NR$R?, —NRºYR*”, -C(O)R”, — COR”, -CEONRRI C=oNRRÓ-S(0)2R, —-SONRºR? —
Ns 208/2091
SO2NR*ÉR*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1.,0alquila, Cagcicloalquila, Ci,oalquila-Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalquita- - Ci.,0alquila, C2. 10alquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,0alquila, C1.10alquilabicicloarita, bicicloarila—C.,oalquila, substituída C, ,oalquilaarila, substituída arila-C1.,oalquila,
—Crioalquilaheteroarila, Cioalquilaheterociclila, — Ca,10alquenila, = C210alquinila, heterociclila, heterociíclila C1.,oalquila, heterociclila-C2,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C.,oalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterocíclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, -OR**, -NRºR?, -NR*R*, -C(O)R**, -CO2R*, -C(=O)NRºR”, — CEEOINRÉR*, -NO», CN, S(O)L2R, —SOANRR?, -SONRºR”, - NR CEO)R?, -NRC(=O)JORY, -NR?C(ZONRR?, NRÓS(0)AR?, — CESOR”, -CE=O)ISR”, NR CENRÔNRIR?A NRSCENRÁORE, —
15º NRICENRÁSR?, cOCc(=0)OR*, -OC(=EONRIR?, cOCc(eo)sR”, - SC(=0)OR*', -P(O)OR? OR”, ou -SC(=OINRºR*”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R*º, —CF3, -OCF3, —-OR*', —O-arila, — NR$R?, -NRºR* -C(O)R*!, -COR**, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NR*R*”,;
R!, Rº, e Rº, em cada caso, são independentemente H ou C,.,oalquila, onde a C1..oalquila é insubstituída; e
Rº e Rº em -NRºR”, -C(=O)NRºR”, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente
—insubstituído ou é substituído por um ou mais —NR*'R”, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula 11-A-1:
is 209/2971 o is R$ Rº N
W e x ' R; Fórmula 11-A-1 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: E? é —-H; Xxé CH e Xc é N; R1 é —L-Ci.i9alquila, -L-Cz.gcicloalquila, -L- Cioalquitlaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R*; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*!)-,-S-, -S(O)-, - S(O)2-, -S(O)LN(R**)-, ou -N(R*)-; R? é hidrogênio, -OH, -OR”, -NRºRº?, —C(O)R*, -C(=O)NRºR”, — CEONR*R*”, arila, heteroarila, Cialquila, Cioalquila, Cagcicloalquila, ou heterocíclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalguila, arilay arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, -OCF3, —“OR**, —=NRRº, —=NR$ºR%, — C(O)IR**, -COLR*, -C(=O)NR*R*?, -C(=O)NR*R*, -NO2, -CN, -S(O)J-2R”", — 15º SONRRY, — -SONRºR%º, -NRºC(EORY, — -NRºC(2OJORY, —-— NR? C(EONRPR?, —NRÍS(O)LAR?, ——CESOR”, —cEeosR”, - NR? C(ENRNRPR?, -NRº C(ENROR”, -NRC(ENRSR?, -OC(=0) OR”, —OC(=ONRºRY, —OC(=O)SR”, -SC(=0)OR, -P(O)JORNOR?, ou - SC(=O)NR?'R*, e onde cada de dita molécula alquilta, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalguila, — heterocicloalquila, —arila, arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, -Rº”, =CF3, =OCF3, -OR?*', —O-arila, -NRºRº, — NR*YR* —C(O)R?!, —-COaR!, -C(=O)NRºYR*, ou -C(=O)NRR*?: (WI) é “NR, —=N(RÚ)C(O)- ou -N(R)S(0)2-; ké O ou 1; R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, =OCF3, -OR?, —-NR$R?, — NRºR”, -C(O)R, —COR**, -C(=ONRUR?, -C(=O)NRÉR*, -NOs, CN, —
DS 210/291
S(0)oaR??, -SOWNR$RI, -SONRÉRS, -NRÍCEOIR?, -NRºCE=O)OR?, — NR CEONREARE — NRSS(0)AR?, —cCEesoR”, -ceosRº, - NR CEENRNRR?, NR CENROR?, -NR CENRSR*, -OC(=0)OR*, COC(=OINRR?, —cOC(i=O)SRº, -SC(=O)OR”, —P(OJORNORY?, -— —SC(=ONRR”, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1. 10alquila, Ca gcicloalquila, C1-,0alquila-C3.gcicloalquila, C3.gcicloalquila- C1-10alquila, Ca.gcicloalguila- — Ca.,oalquenila, = Ca.gcicloalquila- — Ca.,oalquinila, — Ca-10alquila- monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,oalquila, C1-,oalquitabicicloarila, bicicloarita- —Cr-10alquila, substituída Ci oalquilaarila, substituída arila-Ci,oalguila, Cr. 1oalquilaheteroarila, Ci,oalquilaheterociclila, C2,oalquenila, C2-,oalquinila, C2. 10alquenilaarila, — Ca,oalquenilaheteroarila, — Co,oalquenilaheteroalquila, — C2. 10alquenilaheterociclila, C2.-10alquinilaarila, Co-10alquinilaheteroarila, C2. 10alquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2,oalquenita-C3.gcicloalquila, Ca.10alquinila-C3 gcicloalquenila, Ci,0alcóxi C1.,0alquila, C1-10alcóxiCa.,calquenila, 15º CisoalcóxiCa.,oalquinila, heterociíclila, heterociíclila Ci,oalquila, heterociclilaC2. 10alquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila-C>2,oalquenila, arila-C2,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C>.,oalquenila, heteroarila— Ca-10alquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila, heteroarila—heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -Rº, - CF3, -OCF3, -OR**, -NRR?, -NRºR*, -C(O)R**, =—CO2R**, -C(=O)NRºR”, — C(ZOINRºR”, -NO, CN, S(O)2R”, -SOANRR?, -SOaNRºRÉ, - NR CEOIR?, -NRÓC(EO)JOR?, -NRC(=OINRRE, NRÓS(O)SAaR?, - CESOR”, -CEOISR, -NRUCENRÔNRIR?, NR C(ENRBOR?, -— NR C(ENRASR*, —COci=0)OR?, cOC(=ONRºR?, -OC(=EO)SR”, - SC(=0)ORº, -P(O)ORSOR?, ou —SC(=ONRºR*, e onde cada de dita 1 molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR*', —O-arila, —
NRÓRº, -NRÉRÉ —C(O)R?!, -COaR”, -C(=O)NRºR*, ou -C(=O)NRR*; R*, Rº, e R*, em cada caso, são independentemente H ou C1-,calquila, onde a C1.,palquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais grupo arila, heteroalquila, heterociíclila, ou heteroarila, onde cada de dito grupo arila,
—— 211/2091 heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais halo, -OH, — C1-1calquila, —CF3, -O-arila, -OCF3, -OC1-10alquila, -NH>2, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), NRºR”, -C(O)(C1. 10alquita),). =—C(O)(C1-,0alquila-arila), —C(O)(arila), —CO2-C1.-10alquila, —CO2-C1- —1oalquilaarila, -COz-arila, -=C(=O)N(C1-10alquila)( Ci1oalguila),, -C(=O)NH( Cr. 10alquila), —C=oONR*R”*, —C(=O)NH>2, -OCF3, -O(C1-,0alquila), -O-arila, -N(arila)( Ci0alquila), —NO>2, —-CN, -S(O)1-2 C1-10alquila, -S(O)o-2 Ci-oalquilaarita, -S(O)o- 2 arila, -SOzN(arila), —-SO2 N(C1-,0alquila)( C1-10alquila), -SO2 NH(C1-,0alquila) ou — SO2NRºR*; Rº e Rº em —NR$R, -C(=OINRÉR*, ou -SOANRºR*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NR?'R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio; Ré hidrogênio, C1-10alquila, Ca10alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou Ca.,ocicloalquila, cada dos quais exceto para o hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituinte independente Re R$ é halo, -OR$', -SH, —=NHo, -NR$Rº, — NRGR?, -CO2R**, -COzarila — CEO)INRR?, c(=0) NRÉR, —-NO2, -CN, -S(O) 0-2 C1-10alquila, -S(O) 9-2arila, — SO2NRÉRÉ, -SONRR?, Cricalquila, C2.,oalquenita, C2.10alquinila, —arila-C7. 1calquila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2.,calquinila, heteroarila-C1.,oalquila, heteroarila-C2 ,oalquenila, ou heteroarila-C2,calquinila, cada dos quais é —insubstituído ou é substituído com um ou mais independente halo, ciano, nitro, — OCr110alquila, C1.10alquila, Ca10alquenila, C210alquinila, haloC1.,calquila, haloC,. 10alquenila, haloC2.,0alguinila, =COOH, -C(=O)NRºR?, -C(=0) NRºRº , — SOANRÉR, -SO2 NR IR, -NRÍR?, ou — NRºR.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula |I-A- 1 ouum sal seu farmaceuticamente aceitável, onde:
Na 212/291
E?é-H X é CHeXéN;
R1 é —L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- C1-,oalquilaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?;
L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O) N(R*!)--S-, -S(O)-, -S(O)2>-, - S(O)2N(R*)-, ou -N(R*)-;
Rº é hidrogênio, -OH, -ORº”, —-NRºR?, —c(o)R?", -C(=ONRºR*, — C(=OINR*R”, arila, heteroarila, Cialquila, Ciioalquila, Cagcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arilay arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —R**, =<CF3, —=OCF3, -OR?*, »-NR$Rº, -NR*R%, — COR, -COaR, -C(=ONRÍR?, -C(=O)INRºR, -NO2, CN, —-S(O0)a.2R””, — SOANRÍR?, — SONRºRº, —-NRºCEEOR%Y, — NRºC(=O)ORY, =—-—
15º NRIC(ZOINRRE, — —NRÍS(0)LAR?, =. -C(ESjOR”, -CceosRº, - NR? C(ENRINRER?, -NR CENRAOR*, -NRC(ENRISR?*, -OC(=0)OR*, COC(=O)NRºR?, -OC(=O)SR”, -SC(=0)OR”, -P(O)ORNOR?, ou - SC(=O)NR*R* e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociíclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila,
alquinila,y cicloalquilar heterocicloalquila, arilay arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R?*, =CF3, =OCF3, -ORº*', —O-arila, -NRºRº, — NR$R* —C(O)R?', -COaR, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NRR”;
(WI) é -NH-, -N(H)C(O)— ou -N(H)S(0)2-;
R? é hidrogênio, halogênio, -OH, —Rº*, —CF3, -OCF3, -OR”, —-NRºR*, —
25º NRºR”, -C(O)R”, -COR”, -C(=ONRR?, -C(=ONR*ÉR”, -NO,z, CN, — S(O)d2aR*, -SONRR?, -SOANRºR”, -NRC(=O)R?, -NR$C(=0)ORP, — NR? C(=ONRR?, — NRS(0)2R?, — —C(ESoOR”, -CEeosRº, - NR? C(=NRINRR?, “NR CENRIOR?, -NR C(ENROSR*, -OC(=0)OR*, OC(=O)NRºR%, — -OC(=O)SR”, -SC(=O)JOR, —P(O)ORNORY, —
SC(=OINRR*, bicíclica arila, substituida monocíclica arila, heteroarila, C;. 10alquila, Ca.gcicloalquilta, C1-,oalquila-C3 .gcicloalquila, C3.acicloalquila- C1-,0alquila, Csa.gcicloalquila- - Ca.,oalguenila, = Cagcicloalguita- — Ca. ,oalquinila, — Ca ,oalquila- monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,0alquila, C1-,oalquilabicicloarila, bicicloarila-
Na 213/291 —Ci-10alquila, substituída Ci ,oalquilaarila, substituída arila-C1,calguila, C1. 10alquilaheteroarila, C1,oalquilaheterociíclila, C2.,0alguenila, Ca10alquinila, C>2. 10alquenilaarila, C>z10alquenilaheteroarila, C>a,oalquenilaheteroalquila, C>2 10alquenilaheterociclila, C>a-10alquinilaarila, Ca-10alquinilaheteroarila, C>2 —ioalquinilaheteroalquila, C2,oalquinilaheterociíclila, C2,oalquenila-C3-gcicloalquila, Ca.10alquinila-C3.gcicloalquenila, C1-10alcóxi Ci,oalquila, C1-10alcóxiCa.,oalquenila, C110alcóxiCa,oalquinita, heterociíclila, heterociclila Ci,oalquila, heterociclilaC2. 10alquenila, heterociclila-C2.,alquinila, arila-C>.,calquenila, arila-C>2.,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,.,.calquila, heteroarila—-C2.,oalquenila, heteroarila-
10. Caoalquinila, heteroarila—-C3.gcicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monociíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, -OR*', =-NR?º'R?, —NRºR*, -C(O)R*', -CO2R**, -C(=O)NR*R*, — 15º C(ZONRºR”, -NOz -CN, -S(O)2R”, -SONRºR?, -SONR*ºR”, - NR C(=O)RY, -NRºC(=EOJORY, NR? CEONRºR?, -NRS(O)SaR?, — CESOR”, -C(=O)SRº, NR? C(ENRNRER?, -NRC(ENRMOR”, — NR C(ENROSR?, cOc(=0)JOR?, cOC(=ONRºR?, -OC(=O)SRº, - SC(=0)ORº', -P(O)OROR?, ou -SC(=ONRºR*?, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —CF3, -OCF3, -OR**, —O-arila, — NRR?, -NRºR —C(O)R**, -COaR**, -C(=ONR*R*, ou -C(=O)NRR*; Rº, Rº, e R*º, em cada caso, são independentemente H ou Ci.,calquila, onde a C;.,palquila é insubstituída; e R*º e Rº em -NRºR”, -CEONR*ÉR”, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRº$ºR*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 — saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um composto de Fórmula Il- A-1 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde:
E?é-HX é CHe XcéN; R1 é —L-C1.,0alquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- C1-,oalquilaheterociclila, ou -L- heterocíclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente Rº?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O) N(R”)--S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)aN(R*)-, ou -N(R*)-; Rº é hidrogênio, -OH, -OR*, —-NRºRº, —C(O)R”, -C(=O)NRºRP, — CE=O)INRºR, arila, heteroarila, Cialquila, Ci0alquila, Ca.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, —arila,y arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —R**, —CF3, =OCF3, -OR**, -NRºR*º, —=NR$R”, — C(OIR*, -COR, -C(=OINRºR?, -C(=ONRºR”, -NO2, -CN, -S(O)o2R*", — SONRºR?, — CSONRºRS, -NRºCEOR?, — -NRºC(=EOJORY, = — 15º NRFC(EONRERS, — NRÍS(0)L2AR?, -CESOR”, -—CcEeO)SRº, - NR? C(=NRINRÉR?, —-NR CEENRIOR*, -NR C(ENRSR?*, -OC(=0)OR*, OC(=ONRR?, cOCc(=O)SR*, -SC(=0)OR”, -P(OJORNOR?, ou - SC(=O)NRºR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila,y cicloalguilay heterocicloalquila, arilay arilaalquilay heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, -Rº?*, —CF3, —=OCF3, -OR**, —O-arila, =-NRºR*, — NR*ºR* -C(O)R?, -COR”, -C(=O)NR*ºR*, ou -C(=O)NRÓR*; (WI) é -NH-, =N(H)C(O)- ou -N(H)S(0)2-; R? é hidrogênio, halogênio, -ORº, -NRºR?, —NRYR”, -c(o)R”, — COR, -CEONRIR?, —CEONRºR”-S(0)AaR”, —SONRºR?, -— SO2NR*R*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1.,0alquila, Ca.gcicloalquila, C1,oalquila-C;a.gcicloalquila, Cagcicloalquila- Cioalquila, Ca gcicloalquila- C2.,oalquenila, Ca .gcicloalquila- C2-,oalquinila, C2.,oalquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,calguila, = Cioalquilabicicloarila, —bicicloarila-—C1.
1calquila,y substituída Cioalquilaarila, substituída arila-Ci,oalguitay, Cr 10alquilaheteroarila, C1.,oalquilaheterociíclila, C2,oalquenila, C2,oalquinila, C2. 1oalquenilaarila, — Co,oalquenilaheteroarila, — Ca, oalquenilaheteroalquila, — C>. 10alquenilaheterociclila, Co10alquinilaarila, Ca-10alquinilaheteroarila, C>2.
a 215/2971 1oalquinilaheteroalquila, C>2.,oalquinilaheterociclila, C2,oalquenila-C;3.gcicloalquila, Ca-10alquinila-Cz3.gcicloalquenila, C1i.,0alcóxi Ci10alquila, C1-109alcóxiC,,oalquenila, CrioalcóxiCa,oalquinila, heterocíclila, heterocíclila C,i,calquila, heterociclilaC,. 10alquenila, heterociclila-C2.,0alquinila, arila-C2,alquenita, arila-C2.,oalquinila, — arila-heterociíclila, heteroarila-C,.,oalquila, heteroarila-C,2.,palquenila, heteroarila- Ca-10alquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila, heteroarila—heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R**, — CF3, -OCF3, “OR”, -NR$R?, -NRºR*, -C(O)R*, -CO2R**, -C(=O)NRR*, — C(=OINRºR*, -NO», -CN, -S(O)aR”, —-SOANRºR?, -SONRºR”, - NRºCEO)R?, -NRC(=0)OR?, -NR$C(EOINRER?, -NRS(0)SaR?, - CESOR, -C(=OISRº, NR CENRANRR?, NR? CEENRBORE, - NR? CENRÁSR?, COc(=0)OR?, —OC(=ONRºRº, —OC(=0)SRº, - 15º SC(=EO)JOR”, -P(O)JOR?OR?, ou -SC(=OINRR”, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, -OH, -R**, —-CF3, -OCF3, —OR*', —O-arila, — NR?'R?, -NRºR* ZC(O)R!, -COaR**, -C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NRºR*; Rº, Rº, e Rº, em cada caso, são independentemente H ou C;.,calquila, ondeaCricalquila é insubstituída; e R* e Rº em -NRºR”, -C(=ONRºR*, ou -SONR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRºR?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
Em outro aspecto, o composto de Fórmula 1|-A-1 é um composto de Fórmula 11|-A-1a:
a 216/291 —R2 na EO Ns E N 2
R Fórmula 11|-A-1a ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: E? é -H; Xx é CH e Xc é N; R1 é —L-C1.,oalquila, -L-Cz3.gcicloalquila, -L- C1-,oalquilaheterociclila, ou -L- heterociclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais independente R?; L é ausente, -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*º)-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(0)2N(R*)-, ou -N(R*)-; Rº é hidrogênio, -OH, -OR*”, -NRºR?, -c(o)R”, -C(=O)NRºR*, — CEONR*R*, arila, heteroarila, Cialquila, Cri0alquila, Ca.cicloalquila, ou heterociclila, onde cada de dita molécula arila ou heteroarila é insubstituída ou é . substituída com uma ou mais independente alquila, heteroalquila, alquenila, . alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, —arila, arilaalguila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, —=Rº*, =CF3, =OCF3, -OR””, —-NRºR*º, —NR$YR%*, — C(OIR!, COR”, -C=eONRºR?, -CEONR*R”, -NO2, —CN, -S(O)J.aR”, — SOANRR?, — CSONRºRº —NRºCEOR”, — -NRºC(=zOJORY, = -— NR CEONRARS, — “NRÍS(0) AR? —-CESOR”, —c(O)sSRº, - NR C(ENRNRER?, -NR C(ENRIOR, -NR C(ENRÁ SR, -OC(=0)OR*, COC(=ONRºR?, cOC(=O0)SRº, -SC(=O0)ORº, —P(O)JORNOR?, ou -— SC(=O)NR$R”? e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com uma ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, —arila, arilaaliquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —R?*, =CF3, =OCF3, =OR*!, —O-arila, -NRºR?, — — NRÍRÉ —C(O)R!, -COR*, -C(=O)NR*RÉ, ou -C(=O)NRRE; WI é -NH-, —-N(H)C(O)- ou -N(H)S(O)2—; R? é hidrogênio, halogênio, -OR””, —-NR$Rº?, —NRºR*, -c(o)Rº, — COR, cCEONRIR? CEeoNRÁR*-S(0)) AR, -SONRRE — SO2NR*R”*, bicíclica arila, substituída monocíclica arila, heteroarila, C1,0alquila,
Í 217/291 Ca.scicloalquila, C1-,0alquila-C;.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila- C1-,oalquila, C>2. 10alquila-monocíclica arila, monocíclica arila-C2.,0alquila, C1.,0alquilabicicloarila, bicicloarila—C-,alquila, substituída C,.,oalquilaarila, substituída arila-C;-,alquila, Ci-oalquilaheteroarila, — Ci1oalquilaheterociclila, — Ca ,oalquenita, = C10alquinila, —heterociclila, heterocíclila C1-,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2. 10alquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C1-,0alquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterociclila, onde cada de dita molécula bicíclica arila ou heteroarila é insubstituída, ou onde cada de dita molécula bicíclica arila, heteroarila ou monocíclica arila é substituída com um ou mais independente halo, -OH, -R*”, — CF3, -OCF3, -“ORº*, -NRºR?, -NRÉR”, -C(O)R*', -COR**, -C(=O)NRR*, — CEONR*R, -NO», CN, S(O)aR”, —-SONR”R?, -SONRºR”, - NR? C(=O)R?, —NRºCEO)OR?, -NRCEONRAR?, “NRS(O0)LaR?, — C(ESJOR?, -C(=OISR, -NRCENRÔNRIR?, NRSCENRÁOR?, — NR CENRASR?, cOC(=O)OR*, —OC(=OINRºRº, —OC(=O)SR*, - 15º SC(=OJOR, -P(O)OROR?, ou -SC(=ONRR*, e onde cada de dita molécula alquila, cicloalquila, heterociíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais halo, =-OH, -Rº*, —CF3, =OCF3, -OR*', —O-arila, — — NRÍR?, -NRÁRÊ -C(O)R”, COR”, C(=O)NR*R*, ou -C(=O)NR*R*; Rºº, R2, e Rº, em cada caso, são independentemente H ou C,.,0alquila, ondeaC;ialquila é insubstituída; e Rº e Rº em -NRºR”, -C(=ONR*R*, ou -SO2NR*R*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais —NRºR*, hidroxila, halogênio, —oxo, arila, heteroarila, Ci .salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém O, 1, ou 2 mais heteroátomos em adição ao átomo de nitrogênio.
B.
ESQUEMAS DE REAÇÃO Os compostos divulgados aqui podem ser preparados pelas vias descritas abaixo.
Materiais utilizados aqui são tanto disponíveis comercialmente ou são elaborados por métodos sintéticos geralmente conhecidos na arte.
Estes esquemas não estão limitados aos compostos listados ou por qualquer al 218/291 substituintes particular empregado para fins ilustrativos.
A numeração não corresponde necessariamente aos das reivindicações ou outras tabelas.
Esquema À E.
HCONHZ O ME a Rilo HNN 16090 6h,90% S/ N 80 ºC, 16 h, 90% SS vá Base Al A2 AB Se.
ArB(OH); Nã2 ar o 2 EI amooo OO R, R A-4 A-5 Em uma concretização, compostos são sintetizados por condensação de um heterociclo A-1 funcionalizado com formamida, para fornecer uma pirazolopirimidina A-2. A pirazolopirimidina é tratada com N-iodosuccinimida, que introduz um substituinte iodo no anel pirazol como em A-3. O substituinte R, é " introduzido pela reação da pirazolopirimidina A3 com um composto de Fórmula R1-Lg na presença de uma base como o carbonato de potássio para produzir um f composto de Fórmula A-4. Outras bases que são adequadas para uso nesta etapa incluem mas não estão limitadas a hidreto de sódio e potássio t-butóxido.
O composto de Fórmula R,-Lg tem uma molécula R, tal como definido para R; de “ um composto de Fórmula |--A ', e onde -Lg é um grupo de saída apropriado tais como haleto (incluindo bromo, iodo, e cloro), tosilato, ou outro grupo de saída adequado.
Os substituintes correspondente a M;, são posteriormente introduzidos pela ” reação de arila ou heteroarila ácidos borónico com o composto de Fórmula A-4 para obter o composto A-5. Esquema A-1 NÉ SFA ó 27 Ss ) W PPha, DIAD Os: R; AB As
A 219/2091 Alternativamente, química Mitsunobbu pode ser usada para obter pirazolopirimidina — alguilada A-4, como mostrado no Esquema A41. lodopirazolopirimidina A-3 é reagida com um álcool apropriado, na presença de trifenilfosfina e diisopropilazodicarboxilato (DIAD) para produzir pirazolopirimidina ; AA. Esquema B Ra, R QB: O:
V GO N V R Ri Fórmula A Fórmula B Fórmula C " Os compostos da invenção podem ser sintetizados através de um esquema de reação representado geralmente no Esquema B. A síntese prossegue via acoplamento de um composto de Fórmula A com um composto de Fórmula B para produzir um composto de Fórmula C. A etapa de acoplamento é f tipicamente catalisada usando, por exemplo, um catalisador de paládio, incluindo v mas não limitado a tetraquis paládio (trifenilfosfina). O acoplamento é geralmente realizado na presença de uma base adequada, sendo o carbonato de sódio um exemplo não limitante. Um exemplo de um solvente adequado para a reação é dioxano aquoso. Um composto de Fórmula A para uso no Esquema B tem uma estrutura de ” Fórmula A, onde T, é triflato ou halo (incluindo bromo, cloro, e iodo), e onde R,, X1, X2o, X3, R31 E R32 são definido como um composto de Fórmula I'-A'. Para ácidos borónicos e derivados do ácido, conforme ilustrado na Fórmula B, M é tanto M: ou M>. M; é definido como um composto de Fórmula 1'-A'. Por exemplo, M; pode ser uma molécula 5-benzoxazolil ou 6-benzoxazolil, incluindo mas não ” limitado as moléculas M; divulgadas aqui M, é uma molécula que é sintéticamente transformada para formar M;, após a molécula M> ser acoplada ao núcleo bicíclico do composto de Fórmula A. Para um composto de Fórmula B, G é hidrogênio ou Rei, onde Ra; é alquila, alquenila ou arila. Alternativamente, B(OG)> é tomado juntamente para a 220/291 formar uma molécula cíclica de 5- ou 6- membros. Em algumas concretizações, o composto de Fórmula B é um composto tendo uma estrutura de Fórmula E:
G Nro Fórmula E Á onde G é H ou Re; Re, é alquila, alguenila ou arila. Alternativamente, so, forma uma molécula cíclica de 5- ou 6- membros; e R2 é uma molécula Pa Ro2, onde a molécula Rec2 é H, acila, ou um grupo amino de proteção incluindo mas não limitado a terc-butil carbamato (Boc), carbobenziloxi (Cbz), benzila (Bz), fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC), p-metoxibenzil (PMB), e similares.
Esquema C Re1O, HO, TAM > BMC BM Rei:O HO f Fórmula D Fórmula B' Fórmula B" ] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula B é um composto . de Fórmula B', onde G é Re, ou um composto de Fórmula B", onde G é hidrogênio. Esquema C descreve um esquema exemplar para a síntese de um composto de Fórmula B' ou, opcionalmente, Fórmula B"para uso no Esquema de Reação C. Esta reação ocorre através da reação de um composto de Fórmula D ” com um borato de trialquila ou um ácido borónico derivado para produzir um composto de Fórmula B'. A reação é tipicamente executada com um solvente, tal como dioxano ou tetrahidrofurano. O borato de trialquila inclui, mas não está limitado a borato de triisopropil e os derivados de ácido borónico incluem mas não estão limitados a bis(pinacolato)diboro.
” Quando a reação é realizada com borato de trialquila, uma base tal como o n-butil-lítio é primeiramente adicionado ao composto de Fórmula D para gerar um ânion, antes da adição do borato. Quando a reação é executada com um derivado de ácido borónico tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio e uma base são utilizados. Catalisadores de paládio típicos incluem mas
Nm 221/2091 não se limitam ao cloreto de paládio (difenilfosfina)ferroceno). Uma base adequada inclui mas não se limita ao acetato de potássio. Um composto de Fórmula D para uso no Esquema C é um composto onde T2 é halo ou outro grupo de saída, e M é como definido acima no Esquema B. O É composto de Fórmula B' pode ainda ser convertido em um composto de Fórmula B" pelo tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico. Em uma concretização de um composto de Fórmula B, B', B", ou E, os grupos G são hidrogênio. Em outra de um composto de Fórmula B, B', B", ou E, " os grupos G são Re. Em algumas concretizações, nenhuma transformação sintética adicional da molécula M; é realizada após a reação de acoplamento, quando, por exemplo, M; é 2-N-acetil-benzoxazol-5-il. Alguns compostos exemplares de Fórmula B que podem ser sintetizados " através do Esquema C incluem mas não estão limitados a compostos das seguintes Fórmulas: . SIS-mcocr ss Q- . -O- O . no s PA o a o NHCOCH3 : Hã F7 Ge Ha TS SO no ÁS NH O Edo
OH G-7 G-8 G-9 XY 3 o Rs mA 3 HNCH3 o mos Moo NHCOCH; o o J4 K-s L6 tHcoCH no, Ho, o e PQ 2Qx, TA, F7B 668 -4-B ua 222/2901 HQ QH mA q HN-CH3
OS O O o NHCOCH; J-4-B K-6-B L-6-B YHCOCH o, . -Q- LO pot RAMPA, o HT F7 G-6 4 pads EO Or Deo o é Ad
T OH G-7 G-8 G-9 Em outras modalidades da invenção, um composto de Fórmula E é sintetizada a partir de um composto de fórmula F, como mostrado no Esquema C-1: Esquema C-1
H H Fórmula F Fórmula E Esquema C-1 mostra um Esquema exemplar para a síntese de um composto de Fórmula E. Esta reação ocorre através de reação de um composto de Fórmula F com um borato de trialquila ou um ácido borónico derivados para produzir um composto de Fórmula E. As condições da reação são descrito acima no Esquema C. Um composto de Fórmula F para uso em Esquema C-1 é um composto onde T2 é halo (incluindo Br, CI, e |) ou outro grupo abandonador (incluindo mas não limitado a triflato, tosilato, e mesilato), e o grupo Gp é H, acila, ou um grupo amino de proteção incluindo mas não limitado a terc-butil carbamato (Boc), carbobenziloxy (CBZ), benzila (Bz), fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), p- metoxibenzil(PMB), e assim por diante. O composto de Fórmula E, em que G é alquila, pode ainda ser convertida em um composto de Fórmula E, em que G é hidrogênio, por tratamento com um ácido, como ácido clorídrico.
Se desejado, desproteção de um substituinte (por exemplo, a remoção de proteção Boc de um substituinte amino) sobre a fração benzoxazol|il (ie M1 de Fórmula C) é realizada após o acoplamento do composto de fórmula B ao composto de Fórmula A.
Alguns compostos exemplares com tais grupos de proteção, incluem mas não estão limitados a compostos das seguintes Fórmulas: ' o CS LOOT Ss À, BAN Ho” Y o! Y TA PogmrA : O IS H d+ x Po S og SR or OH , Um exemplo de transformação de M> para M; pode ser realizado pelo Esquema D . como mmostrado abaixo. : Esquema D OH oH H Ran (Roz O Ra1, Roz Ra1, .Ra2 NOz OA. (oh, x N OO era SS SO 2 step 1 Ox Step2 O xo Step 3 Ri R À À Fórmula 3-1 Fórmula 3-2 Fórmula 3-3 Fórmula 3-4 NH: H T 2 Ron (Roz NH Ran (Roz TO O e N O x OO x Nx seo? Nx R, Ri Fórmula 3-5 Fórmula 3-6 Na Etapa 1, um composto de fórmula 3-1 é reagido com ácido borónico 3-2, na presença de base de paládio tetraquis (trifenilfosfina) adequados, tais como
Cha 224/291 carbonato de sódio em uma mistura aquosa / solvente orgânico para produzir um composto de fórmula 3-3. Na Etapa 2, o composto de fórmula 3-3 é reagido com cerca de 2 equivalentes de ácido nítrico em ácido acético como solvente para produzir um composto de Fórmula 3-4. Duas transformações alternativas podes ser usadas para efetuar a transformação seguinte da Etapa 3. No primeiro método, o composto de fórmula 3-4 é tratado com hidróxido de sódio ditionito e na água para produzir um composto de Fórmula 3-5. Alternativamente, o composto de fórmula 3-4 é reduzido usando paládio ou carbono em um solvente apropriado sob uma atmosfera de hidrogênio para produzir um composto de Fórmula 3-5. Na Etapa 4, composto de 3-5 é reagido com cerca de 1,2 equivalentes de brometo de cianogênio em um solvente, como metanol / tetrahidrofurano mistura para produzir um composto de Fórmula 3-6. O composto de Fórmula maio 3-6 : ainda ser transformado por outra substitlção, ou derivatização. 15º Um composto de Fórmula 3-1 útil no método de Esquema D é um composto tendo uma estrutura de Fórmula 3-1, onde onde T1 é triflate ou halo (incluindo bromo, cloro, iodo e), e na qual R1, X1, X2 , X3, R31 e R32 são definidos como de um composto de Fórmula |I*-A '. Compostos exemplar tendo um núcleo pirazolopirimidina pode ser sintetizado através Esquema E.
É Esquema E NH, NS NH q, Õo DMF Os o NON e ” NON O iecosovF A2 Step 1 41 Step2
“ “ 225/291 NH? NH2 2 GO, Pd(PPhsa)a N Nú NX > De N Wo mn SO 4-2 Formula B Step 3 Formula c Na etapa 1 do Esquema E, composto A-2 em dimetilformamida (DMF), é reagido com um N-halosuccinimide (NT1S) em cerca de 80 º C, para fornecer compostos 4-1, onde T1 é iodo ou bromo. Na Etapa 2, composto por 4-1 em DMF é reagido comum composto R1Tx, na presença de carbonato de potássio, para fornecer compostos 4-2. Na Etapa 4, composto de 4-2 é acoplado com um composto de Fórmula B usando catálise de paládio, como o paládio tetraquis (trifenilfosfina), e na presença de carbonato de sódio, para produzir um composto pirazolopirimidina como mostrado.
Um composto de Fórmula R1Tx adequado para uso em Reação Esquema E é o composto em que R1 é cicloalquila ou alquila e Tx é halo (incluindo bromo, iodo ou cloro) ou um grupo de sair, incluindo mas não limitado ao mesilato ou tosilato. Esquemas reação FM ilustrar métodos de síntese de reagentes borano úteis na preparação de intermediários de uso na síntese dos compostos da invenção, conforme descrito no Esquemas Reação A, B, E e acima, para introduzir : substituintes M1. Í Esquema de reação F
OH OH OH À
OH NH. O HNO3/ HySO, CS Noz SnCl2.2H70 ÇS" NH,SCN NH 2 0ºC, 0.5h EtoH H2O/reflux Br Br 75ºC, 2h Br Overnight Br FA F-2 F3 F-4 o od NH A Og-gºo NH PbO/MeOH o NH 0 oO or le: N CH3COoC! o, N pyridine Bremight e 0ºC, 1h RocizdPot Br As B. Br 1,4-Dioxane oO O 80 ºC, 5h AT F-5 F-6 F7 Esquema Reação G
- r 226/291
NH o OH oTs 2 o ——— E —tr td ND) /MeOH EtgN/DCM NON pe o o DMF a 1 Fe Ss & to O O NH. NH? x B-B É ox *? o“ o o % N e PdClxdppf KOAc B. Br 1,4-Dioxane o oO 80 ºC, 5h AT G-5 Gs Esquema Reação H OH DS OH OH y HNOsH,SO, JS" SnClz.2H50 IS" NH,SCN É AN NH? Br oºcosh Br EtoH Br HOmreflux Br Ss 75ºC, 2h Overnight H1 H-2 H-3 Ha4 o - > : o HN NH> Á o Oo )=N ox NH B-B O. PLO/MeOH Nº CH;COCI ox“ o o Reflux, 3h LO Pyridine LS — r KOAC B. 0h 1,4-Dioxane oO Oo o IF Hs Hs H7 Esquema Reação r 227/291 o o Br. CN N O CH;áCOC!
ME LE ZOO E *BuOK, DMF Br TEA K RT, 3h NH? 0.5h H 2 o o
BB o, o o o,
N N Br OB dppfPACla/KOAC/DME NHCOCH; deptPaCia o NHCOCH; rs 1-4 Esquema Reação J o A —oH CN N Br O. CH3COC! OE LE Mom mo tBuOK,DMF Br f RT. 3n NH? sS J1 2 o o e o | so i ” O. : TR | jS oo NHCO: dppfPdCla/KOAC/DME Hs Reflux, 2h NHCOCH;3 e Ja
“ r 228/291 Reação Esquema K Cc Br. NHÇOH HC! NCS/DMF TO NaOH(ag/EtoH “OO 60 ºC, 1h Br. Sn >> O À F RT, Over night e O e OH K1 K2 K-3 A Na A HN A x B- É HoN Br. HN o .. SN DBU/THF Br. í ————> DO T XL X nt OH Seal-tube N RT overnight F 150ºC o dppfPdCI/KOAC/DME Overnight Reflux, 2h K4 K-5 De -B. to) Oo K-6 Esquema Reação L NH2OH HCl! NCSDMF B [2 Br. NaOH(ag)/EtoH Tr. pp no OO
OH . F e OH F LH L2 L-3 O, Ao HN + a O — ; HJN “OO DBU/THF Br. À o o I-tub: N e eemidhe e O se " dppfPdCi/KOA/DME ' Overnight Reflux 2h LA L-5
AEE o L6
“ 1 229/291 Esquema Reação M bis(pinacolato)diboron, Tarde 110 sé LX BrCN, MeOH SOB er on LIAN Br NH 350 B' NS nHOL, 80% OH M-1 Step1 Mm2 Step 3 G-6-B Esquema Reação N Rei Rs 1 o Rath /Rsz 2 Mi
N TIM MM VA e a xo nao Nn2 LR Em um método alternativo de síntese, um composto de fórmula N-1 e um composto N-2 são acoplados para produzir um composto de Fórmula C. A etapa de acoplamento catalisada é tipicamente usando, por exemplo, um catalisador de paládio, incluindo mas não limitado a tetraquis paládio (trifenilfosfina).K. O acoplamento é geralmente realizado na presença de uma base adequada, sendo um exemplo não limitante carbonato de sódio. Um exemplo de um solvente para a reação é dioxano aquoso.
Um composto de fórmula N-1 para uso em Esquema N tem uma estrutura de Fórmula N-1, onde G é hidrogênio ou RG1, onde RG1 é alquila, alguenila ou arila. Alternativamente, B (OG) 2 do composto de fórmula N-1 é tomado em conjunto para formar uma 5 - ou 6 - porção cíclica membros. R1, X1, X2, X3, R31 e R32 do composto de fórmula N-1 são definidos como de um composto de Fórmula I-A '.
Um composto de fórmula N-2 para uso em Esquema N tem uma estrutura de Fórmula N-2 onde T1 é triflate ou halo (incluindo bromo, cloro, iodo e). M do composto de fórmula N-2 é ou M1 ou M2. M1 é definido como um composto de Fórmula |. Por exemplo, M1 pode ser a 5 - benzoxazolil ou um 6 - moiety benzoxazolil, incluindo mas não limitados aos metades M1 divulgados neste documento. M2 é uma molécula sintética que é transformado para formar M1, M2, após a metade foi acoplado ao núcleo bicíclico do composto de fórmula N-1.
-“ * 230/291 Esquema N-1 Ran Roz 7 Ren Rea? " SE — SS
NX NX R. Ri Fórmula N-3 Fórmula N-1 Um composto de fórmula N-1 pode ser sintetizado como mostrado no Esquema —N-t.Um composto de fórmula N-1 é reagido com um borato de trialquila ou um derivado de ácido borónico para produzir um composto de fórmula N-1. A reação é normalmente executam um solvente como dioxano ou tetrahidrofurano. O borato de trialquila inclui, mas não limitado a triisopropil borato e os derivados de ácido —borónico inclui, mas não limitido a diboro (pinacolato). Quando a reação é realizada com trialquila borato, uma base, tais como n-butil- lítio é adicionado ao composto de fórmula N-3 para gerar um ânion, antes da adição do borato. Quando a reação é executada com um derivado de ácido | borónico como bis diboro (pinacolato), um catalisador de paládio e bis base é utilizada. Catalisadores de paládio típicos incluem mas não se limita ao cloreto de
15. paládio (difenilphosphino) ferroceno). A base ideal inclui mas não se limita ao acetato de potássio.
Um composto de fórmula N-3 adequado para uso em Esquema N-1 é um composto onde T2 é halo ou outro grupo deixando como mesilato, tosilato, ou triflate. X1, X2, X3, R1, R31, R32 e do composto de fórmula N-3 é definido para um composto de Fórmula |'-A'.
Em algumas modalidades da invenção, um composto de Fórmula A, B/B',B",C, C",D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3 -5, 06/03, N-1 ", N-3", 01/03 ", 03/03", 04/03 ",
05/03", 06/03 ", N-1", ou N-3 "é fornecido como seu sal, incluindo mas não limitado ao cloridrato, acetato, formato, boronato nitrato, sulfato e,. Em algumas modalidades da invenção, um composto de paládio, incluindo mas não limitado ao cloreto de paládio (difenilphosphino) ferroceno) e paládio tetraquis (trifenilfosfina), é usado na síntese de um composto de Fórmula A, B, B', B", C, C",D, E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1 ", N-3", 3-1 ", 03/03 ", 04/03", 05/03 ", 06/03", N-1 ", ou N-3". Quando um composto de paládio está presente na síntese de um composto de Fórmula A, B, B', B", C, C", D, E, E ", 3-1, 3-2, 3-3, 3 - 4, 3-5, 3-6, N-1 ", N-3", 01/03 ", 03/03", 04/03 ", 05/03", 06/03 ", N-1", ou N-3 ", está presente em um montante variando de cerca de 0,005 molar equivalentes a cerca de 0,5 equivalentes molar, de cerca de 0,05 molar equivalentes a cerca de 0,20 equivalentes molar, de cerca de 0,05 molar equivalentes a cerca de 0,25 equivalentes molar, de cerca de 0,07 molar equivalentes a cerca de 0,15 . equivalentes molar, ou cerca de 0,8 equivalentes de molar a cerca de 0,1 equivalentes molar do composto de fórmula a, B, B', B", C, D, E, 3-1, 3-2, 3-3, 3- 4, 3-5, 3-6, N-1, ou N-3. | n algumas modalidades, aa composto paládio, incluindo mas não limitado ao cloreto de paládio (difenilphosphino) ferroceno) e paládio tetraquis (trifenilfosfina) está presente na síntese de um composto de Fórmula a, B,B'B",C,C",D,E, E", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 06/03, N-1 ", N-3", 01/03 ", 03/03", 04/03", 05/03", 06/03", N-1", ou N-3 ", em cerca de 0,07, cerca de 0,08, cerca de 0,09, cerca de 0,10, cerca de 0,11, cerca de 0,12, cerca de 0,13, cerca de 0,14, ou cerca de 0,15 equivalentes molar de um material de partida de Fórmula A, B, B', B", C, C"”, D/ E, E ", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1", N-3 ", 01/03", 03/03 ", 04/03 ", 05/03", 06/03 ", N-1", ou N-3 "que é usado para sintetizar um composto de Fórmula a, B, B', B'(, C, C ", D, E, E ", 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3- 6, N-1", N-3 ", 01/03", 03/03 ", 04/03 ", 05/03", 06/03 ", N-1", ou N-3 ". Em algumas modalidades da reação acima Esquemas B, D, E, N ou N-1, uma outra modalidade dos compostos de Fórmula A, C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6 , a-2, 4- 1,4-2, N-1 e N-3 é como mostrado na Esquemas B '. D'. E ', N' ou N-1 'abaixo. Nessas sínteses alternativas, produzindo um composto de Fórmula C, 3-1, 3-3, 3- 4, 3-5, 3-6, A-2, 4-1, 4-2, N-1 ou N-três compostos, use que compreendem uma porção amino tendo uma porção RG2 presente durante um ou mais dos passos sintéticos, onde RG2 é um grupo amino proteger incluindo mas não limitado a terc-butil "carbamato —(Boc)) carbobenzylooy (CBZ) benzila (Bz), fluorenyImetiloxycarbonila (Fmoc), p-metoxibenzi(PMB), e assim por diante. Estes compostos incluem um composto de Fórmula Um ", C", 01/03 ", 03/03", 04/03 ", 05/03", 06/03 ", A-2", 4-1",4-2", N-1" ou N-3".
; A porção RG2 é removidao, utilizando métodos adequados, em qualquer ponto 15º desejado, quando então o composto de fórmula C, 3-1, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, A-2, 4- 1, 02/04, N-1 ou N-3 tem um hidrogênio R31 substituindo a metade RG2 na porção amino. Esta transformação é ilustrado especificamente para a conversão de um composto de fórmula C "a um composto de C (ie, como no Passo 4 do Esquema E ') e para a conversão de um composto de fórmula 06/03" a um composto de fórmula 06/03 (ou seja, como na Etapa 5 do Esquema D '). Esta ilustração é de forma alguma limitação quanto à escolha de passos em que um composto compreendendo uma porção NR31RG2 pode ser convertido em um composto compreendendo uma porção NR31R32 onde a metade R32 é hidrogênio Esquema B'
. . 233/291 R$ Rea R3! .Re2 RR? Mi SEN AN DB» ss VE à N |
TAXA BM TIO TIO NX so NX Nó O Ri R ' No B ec" c Ri Esquema D' oH oH Ran Roz 7 Rat, (Roz Rats (Roz NO?
CE AS OS LE x OTOx. YOTOX Step3 XIX, Step 1 A Step2 A nO xe Nx SO R Ri R: Fórmula 3-1' Fórmula 3-2" Fórmula 3-3" Fórmula 3-4" O- NHo NH2
É FS À Ra1, Rea: NH? R31, Rez Ra1, Ro2
N N N N po T——— N LOJO NX Step4 to o MA Step5 (O o MA Wo x Nº x. Nº x ; R Ri R Fórmula 3-5" Fórmula 3-6" Fórmula 3-6 Esquema E' Re R NH Po À x À : FR 2 RT, ÉS SN XD O "o. OS + De NOTN SW" N NON Go Step 1 4 —Step2 Ri Fórmula A-2" Fórmula 4-1" Fórmula 4-2" Fórmula B Rex. NH NH> nÔ W nÔ — OOo — EO Step 3 NON Step 4 NO TN Ri Ri Fórmula C" Fórmula C Esquema N' e N-1" Rats Ro? Rat. RF? R31, .Re2 R31, .Ra2 Ta N gp os N M N M
NAAS DE TIM Wo N —— .N —— N V Ox Í LO Ox (O x O x Ç NO NX NO Xe NE Xa Ri Ri 5 Ri J R Fórmula N-1" Fórmula N-3" Fórmula D Fórmula C" Fórmula C
Além disso, a invenção abrange métodos de síntese dos compostos de A, B, B', B",C, E, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, N-1 ou N-3, em que um ou mais dos M, M1, ou R1 tem um grupo de proteção presentes durante uma ou mais etapas da síntese. grupos proteção adequados para o uso de uma fracção M, M1, ou R1 — são bem conhecidos na arte, bem como os métodos de remoção e incorporação e os reagentes adequados para tais transformações. Compostos da invenção onde X4 é C-R9 podem ser preparados por métodos análogos aos descritos na Esquemas ilustrado acima. Subclasses C. ilustrativas de compostos da invenção Alguns compostos ilustrativos da invenção são descritos abaixo. Os compostos da invenção não se limitam de forma alguma para os compostos ilustrados aqui.
XÁ TX h N NH> NH? N DN Ne NÃ x H Xi 17 / == / A x Ps S R Ri ' Subclasse la Subclasse 1b yv o" A ná
N N NH? NH NORA nO DE | A Ss ode Xi—H aê N en É Ro Rs Subclasse 2a Subclasse 2b
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N N NH NH? NORA nO DE CHa PA A cs à da AH NA nO CH Rs CH, R, Subclasse 3a Subclasse 3b DA o” x 7
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SA E | ã SOS Q Ra R Subclasse 6a Subclasse 6b o. N Y ; NH2 K NS * Pd AA NON ss R. “ = ”P. Re
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LA CÊ EONÓON Es NO 2h bi dA R Subclasse 8a Subclasse 8b
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R R Subclasse 9a Subclasse 9b Ny xy N. N. = = pá pá NH NHo TI É Tm 4 = ne N no <
R R Subclasse 10a Subclasse 10b
N N. x Não DÁ pá NH Ne
SERA CENA p. A me À N | “o cd ne R ne R Subclasse 11a Subclasse 11b v
N xy =
S S "| ad NH) ne ZE % Xe Ss = SA o
R R í Subclasse 12a Subclasse 12b N N. N Ns =
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OS OO
R R Subclasse 13a Subclasse 13b
N N. NM =
SS TS e NH Não NÓ =
N SON SS JJ AH es NÓ Es NO SR Dm: R ha Ra Subclasse 14a Subclasse 14b ne Não " y S
NA NH NORA, NÓ DA, x A GC Na 6 SO
R R
Subclasse 15a Subclasse 15b v So
E É = & = 4 so) SS) Subclasse 16a Subclasse 16b Compostos llustrativos da invenção incluem os da subclasse 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a , 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14b, 14a, 15a, 15b, 16a, 16b ou, onde os substituintes R1, X1, e V são como descrito abaixo.
Em algumas concretizações, quando R; é H e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2z, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, ou NHSO2Me. Em outras concretizações, quando R; ié He X É N, Vé fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>Me. Em outras concretizações, quando R, é CH3 e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO,Me.
, Em outras concretizações, quando R, é CH; e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila,, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMEe, ou NHSO>Me. Em outras concretizações, quando R, é Et e X; é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO2Me. Em outras concretizações, quando R; é Et e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>Me. Em outras concretizações, quando R; é iPr e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>Me. Em outras concretizações, quando R, é iPre X é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO2Me. Em outras concretizações, R é iPr, X1 is N e V é NH>. Em outras concretizações, R, é iPr, XxX é Ne Vis NHCOMe. Em outras concretizações, quando R, é ciclobutil e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações,
quando R, é ciclobutil e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me.
Em outras concretizações, quando R; is ciclopentyl e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO2Me. Em outras concretizações, quando R; é | ciclopentil e X, é N V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO,2Me. Em outras concretizações, quando R, é fenil e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NHz, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>MEe. Em outras concretizações, quando R, é fenil e X é N, V é fenilamino, benzila, fenila,, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quando R, é piridin-2-il e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH), NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou 15º NHSOXMe. Em outras concretizações, quando R, é piridin-2-il e X7 é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>xMe. Em outras concretizações, quando R; é N-metilaminociclohex-4-il e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, | NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMe, ou NHSOxMe. Em outras concretizações, quando R, é N- metilaminociclohex-4-il e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIiPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO,Me. Em outras concretizações, quando R; é N-metilpiperidin-4-il e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH», NHEt, NHCOH, NHCOMEe, —NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSOxMe. Em outras concretizações, quando R, é N-metilpiperidin-4-il e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>xMe. Em outras concretizações, quando R, é N- metilaminociclobut-3-il e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH>, NHEt NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>Me. Em outras concretizações, quando R, é N-metilaminociclobut-3-il e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO-Me. Em outras concretizações, quando R, é fert-butyl e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila,, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, ou NHSO>2Me. Em outras concretizações, quando R, é fert-butyl e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO, Me. Em outras concretizações, quando R, é 1-ciano-but-4-il e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>Me. Em outras concretizações, quando R, é 1-ciano-but-4-il e X; é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSOXMe. Em outras concretizações, quando R,; é 1-ciano-prop-3-il e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSOzMe. Em outras concretizações, quando R, é 1-ciano-prop-3-il e X, é N, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO,Me. Em outras concretizações, quando R, é 3-azetidinil e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMe, ou NHSOxMe. Em outras concretizações, quando R, é 3-azetidinyl e Í X; é N, V é fenilamino, benzila, fenila,, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, — NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, ou NHSO>Me.
A Em outras concretizações, quando R, é D- e X, é CH, V é fenilamino, benzila, fenila, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>XMe. Em outras concretizações, quandoR;, is
A De X1isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH., NHEt, NHCOH, — NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO>xMe. Em outras É. concretizações, quandoR, is Ow e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, & CONHMe, or NHSO»2Me. Em outras concretizações, quandoR; is Cie XiisN, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt,
NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. — Em outras concretizações,
À quandoR; is io” e X, is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO, Me.
À Em outras concretizações, quandoR, is "Ow, Xi is N, Vis fenilamino, benzyl, fenil NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
A CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR; is Yo eXis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2o, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt, NHCOiPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras
A concretizações, quandoR, is YO, eXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
E CONHMe, or NHSO>2Me. Em outras concretizações, quandoR; is PD Niz e Xi is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras *º concretizações, quandoR, is Dn eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, x CONHMe, or NHSO»Me. Em outras concretizações, quandoR;, is ds eXis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOXMe. Em outras Pr concretizações, quandoR; is Qs eX is N Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIiPr, NHCOOMe, CONHMEe, or < NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is . eX is CH Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me. Em outras concretizações,
X quandoR; is ns e X, is N, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me. $ Em outras concretizações, quandoR; is so e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, 2 —CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR, is so eX isN,V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. Em outras concretizações, “ quandoR; is O e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO, Me. Em outras concretizações, quandoR; is Co eXisN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe,
Á CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR; is Cê eXis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH,, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras "x concretizações, quandoR; is O e Xi isN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or o NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR, is O eX is CH Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações,
E —quandoR; is O eXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO»Me.
R Em outras concretizações, quandoR; is OD e X, is CH, Vis fenilamino, benzy|, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
À CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is O eXisNn, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>o, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, —NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO.Me. “Em outras concretizações, à quandoR, is N exX,isCH Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me.
Ô Em outras concretizações, quandoR, is N eX isN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe,
A CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is A eX is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, à quandoR; is eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-oMe.
15º Em outras concretizações, quandoR; is AR e X is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, quandoR; is AR eXisN, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações, quandoR;is v e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
A Em outras concretizações, quandoR; is Y eXisN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH», NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
A CONHMe, or NHSO>Me. Em outras concretizações, quandoR; is k eXis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, —NHCOEt NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações, quandoR; is o eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHz, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, “Oo CONHMEe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, quandoR; is ex is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, 10º NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras “Oo concretizações, quandoR; is eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
Á CONHMe, or NHSO»Me. Em outras concretizações, quandoR; is N eX is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHÇOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações,
Á quandoR; is NS eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO-sMe.
A Em outras concretizações, quandoR, is A e X, is CH, V is fenilamino, benzy|, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe,
A
CONHMe, or NHSO>Me.
Em outras concretizações, quandoR; is A. eXisNV is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO»Me.
Em outras concretizações, quandoR; is & e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>2, NHEt,
—NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>Me.
Em outras concretizações, quandoR; is & eXisN, Vis fenilamino, benzy, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe,
2
CONHMe, or NHSO2Me.
Em outras concretizações, quandoR; is Ç eX is CH,
V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>o, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt,
NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
Em outras concretizações, quandoR; is “o” e X, is N, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,MEe.
Em outras concretizações, quandoR; is Q e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>o, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe,
15º CONHMe, or NHSOxMe.
Em outras concretizações, quandoR; is Q eXisNV is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH», NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
Em outras concretizações, quandoR; is OH e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt,
NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO, Me.
Em outras concretizações, quandoR; is & eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMEe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, quandoR; is em eXis s CH Vis fenilamino, benzyl, fenili NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações, quandoR;, is O eXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is SA eXis CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIiPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, quandoR, is q eXisN, Vis fenilamino, benzy), fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or " NHSO2XMe. Em outras concretizações, quandoR; is Ne e X; is CH, Vis 15º fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, N:
RR quandoR, is —MeeX, isN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>2, NHEt, NHCOH, NHÇOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>,Me. Em outras concretizações, quandoR; is Nou e X, is CH, V is fenilamino, benzy|, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
ex: CONHMe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, quandoR, is None X,isN, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2z, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, & quandoR; is Nº ome e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, —NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,>Me. Em outras concretizações, quandoR, is Nome e X, is N, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2z, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is Q eX is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR; is Q eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me.
O Em outras concretizações, quandoR; is Po e X is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIiPr, NHCOOMEe,
O CONHMEe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR; is o eXisNV is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is ó1 e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
Em outras concretizações, quandoR; is ôn e X1 is N, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, o CONHMe, or NHSOXMe. Em outras concretizações, quandoR; is MK eX, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, —NHCOIiPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, 2 O Ns ! quandoR, is KeXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>Me.
N Em outras concretizações, quandoR; is Q e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe,
N CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR;, is Q eXisNV is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações, quandoR; is E eX is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>o, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO»sMe. Em outras concretizações, quandoR; is E eX isN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR, is N eXiis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>Me. Em outras concretizações,
quandoR; is NH eXiisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me.
OQ Em outras concretizações, quandoR; is /re Xi, is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
OQ — CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR, is /-eX isN,V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. — Em outras concretizações,
O quandoR; is Nor eX,isCH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
O Em outras concretizações, quandoR, is Nor e X, is N, Vis fenilamino, benzy|, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMe, or NHSO2xMe. Em outras concretizações, quandoR; is Nove eXis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. Em outras concretizações, quandoR;, is Nove eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, ú O) CONHMEe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is Ne e Xiis CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>o, NHEt, NHCOH, NHCOMe,
NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras í O) concretizações, quandoR; is NO e x, is N, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOME:e,
É
A CONHMEe, or NHSO,Me. Em outras concretizações, quandoR; is WoeXiis CH Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMEe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. Em outras + concretizações, quandoR; is o eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMe, or NHSO,Me.
VT Em outras concretizações, quandoR, is =« OH eX, is CH Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is
Y “ OHeXiisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2xMe. Em outras
A concretizações, quandoR,; is Tou e X, is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe,
A CONHM:e, or NHSO>Me. Em outras concretizações, quandoR; is on eXis N, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEI, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações,
A —quandoR, is You e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or
A NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is ou eXxXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt,
NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações,
A quandoR; is 2X OH e x, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or
FE NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is 2X OH ex isN Vis fenilamino, benzyl, fenil NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEI, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações,
A on quandoR; is OH e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or
A Ton NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is oH eXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2o, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me. Em outras concretizações,
FE quandoR; is Ye e X is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or
EK NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is Xe eXisN Vis fenilamino, benzyl, fenil NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. — Em outras concretizações,
FE quandoR; is 2X NH e x, is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH,, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or
K NHSOMe. Em outras concretizações, quandoR; is 2O NbexXxisN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEI, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
Em outras concretizações, quandoR; is Õ eX is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR; is * eXisN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIiPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me. Em outras concretizações,
Õ quandoR, is “N e X, is CH, V is fenilamino, benzy|, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO, Me.
Q Em outras concretizações, quandoR, is NNW eXis N, V is fenilamino, benzy, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR, is 4.6 e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOE, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. Em outras concretizações, quandoR; is 2 eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, 15º NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO-Me.
Em outras concretizações, quandoR; is “n e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR;, is
ST W eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, — NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO»Me. Em outras *X
Õ concretizações, quandoR; is “n e X, is CH, Vis fenilamino, benzy, fenil, NHMe,
NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or *x à NHSO» Me. Em outras concretizações, quandoR; is “ne X, is N, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOxMe. Em outras concretizações, quandoR; is
LST E e X, is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO>Me.
FS Em outras concretizações, quandoR, is E eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSOMe. Em outras concretizações, quandoR, is Are) e X is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO, Me. Em outras concretizações, quandoR; is Xe) eX is N, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is
O e X, is CH, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH2, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO»Me. Em outras
O concretizações, quandoR; is *. eX is N Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH>, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO2Me. Em outras concretizações, quandoR; is x” eXx is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO»Me. Em outras concretizações, quandoR; is O eXiisN, Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHz, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMEe, nO CONHMe, or NHSO>xMe. Em outras concretizações, quandoR; is pa e
Xi is CH, V is fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NH, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIPr, NHCOOMe, CONHMe, or NHSO,Me.
Em outras NO" concretizações, quandoR; is ** eX isN Vis fenilamino, benzyl, fenil, NHMe, NHo, NHEt, NHCOH, NHCOMe, NHCOEt, NHCOIiPr, NHCOOMe, CONHMEe, or NHSO-Me.
Ns Ih the noted concretizações, pyridin-2-yl is O N-metilaminociclohex-4-yl O ÃO, NA A is wow, N-metilpiperidin-4-yl is “er, E N-metilaminociclobut-3-yl is er, Ilustrativos compostos da invenção incluem os da subclassee 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a , 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14b, 14a, 15a, 15b, 16a, 16b ou, onde os substituintes R1, X1, e V são como descrito abaixo.
Em algumas modalidades, quando R1 é He X1 é CH, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é He XT É N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é CH3 e X1 é CH, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é CH3 e XT é N V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é Et e X1 é CH, Vé —ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é Ete XT é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é ipr e X1 é CH, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é ipp e XT É N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é ciclobutil e X1 é CH, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropitamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é ciclobutil e X1 é N, Vé —ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando Ri é ciclopenty! e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é ciclopentyl e X1 é N, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, s —ou N-morfolino.
EM algumas modalidades, quando R1.é Fenile XT'éCH, V é cielepropandcamboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou Nimorfolino: Em outras modalidades, quando R1 é Fenil e X1 é N, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é piridin-2-il e X1 é CH, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é piridin-2-l e X1 é N, Vé ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é N-metilaminociclohex-4-il e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é N- metilaminociclohex-4-il e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é N-metilpiperidin-4-il e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras “modalidades, quando R1 é N-metilpiperidin-4-l e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em algumas modalidades, quando R1 é N-metilaminociclobut-3-il e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é N- —metilaminociclobut-3-il e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é terc-butil e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é terc-butil e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, —morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é 1-ciano-mas-4-il e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras modalidades, quando R1 é 1-cianomas4-4l e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino. Em outras modalidades, quando R1 é 1-ciano-prop-3-il e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino. Em outras modalidades, quando R1 é 1-ciano- prop3il e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino. Em outras modalidades, quando R1 é de 3 azetidinyl e X1 é CH, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino. Em outras modalidades, quando R1 é de 3 azetidiny|l e X1 é N, V é ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A ou N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is D- eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is De XisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
É or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Dw eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
É or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is Ow, XisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
À or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Om eX is CH, Vis —ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
À or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Ow, XNisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is You eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is YO eXxXisN, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
Fã or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR;, is a NH2 e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, Po or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is ONE e XNisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
x orN-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR, is Ás eX isCH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
El or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR, is ds eXxisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
< or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR, is no e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
< or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is ns e X, is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
$ or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is so e X; is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR, is :: eXxisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR: is Co eX is CH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR, is Co eXisN Vis —ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
FF. or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is O eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, E. or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is a eXxisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, . orN-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is O eX is CH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, Es or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is O eXxXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
FP or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is O eX isCH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
À or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is O eXxXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
Ô or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is N e»X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, à or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is N eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is À eX is CH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, à or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is eXxXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is AR eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is AR eXisN Vis s —ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;, is Y eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Y eXxXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is o eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is eXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, “O or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is eX is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is Oo e Xº is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
Á quandoR; is N e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, —morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
Á quandoR, is N eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
A quandoR; is A. e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
A — quandoR, is & eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is & e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is & eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, o Dex: o A quandoR; is “0” e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, o - quandoR; is Ç eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, 15º quandoR, is oH e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
quandoR, is 2 eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR;, is OH e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, —quandoR,; is & eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is SM e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is SA eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, —morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR;, is —NHac e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is NnNHac e X, is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ou N-morfolino.
Em outras concretizações, " 15º quandoR is MeeXiisCH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, 2 quandoR, is “MNeeXiisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações,
quandoR;, is Nor e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is Nox eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;is NomeeX, isCH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Nove e X, is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Q e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Q e X isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
Q quandoR; is o e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, 15º quandoR, is /“o e X, is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is ôs e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
quandoR; is à eXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropitamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, 2 quandoR;, is KM eX is CH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, 2 quandoR is KMeXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, 2 quandoR;, is & e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, 2 quandoR; is & eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is DK e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR;, is E e X1 is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is N eXi is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
Em outras concretizações, quandoR; is N eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino,
morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is > e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;, is me X:1 is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, —morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, . W 7 AS . . " . quandoR, is Nox e X;, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropitamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
5. Y a. 5 5 5. An Fr a quandoR; is Nox eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;is NoveeX, isCH Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is — Nome e X; is N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, ú
NO quandoR; is to e Xi is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
É
NO quandoR; is NO exis N, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
É quandoR; is Ao, e X, is CH, V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, + quandoR; is o eX isN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. W ! —Em outras concretizações, quandoR, is « OHeXisCH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
W or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is = OHeX(isN,Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
KR or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;, is Don eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is om eXisN,Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, Pr or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is X ou eXis CH,V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is
A or e Xi is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
E quandoR; is 2X OH e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras
E concretizações, quandoR; is DX OHex isN,Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras
FS Tou concretizações, quandoR, is OH eX,isCH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras
RA Von concretizações, quandoR; is OH exXiisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras
EK concretizações, quandoR, is Xe e Xi is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Xe eX is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino Em outras
FE concretizações, quandoR; is 2X NH ex, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
K or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is 2X NH ex isN, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino.
o Em outras concretizações, quandoR; is O eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is O eXisN,Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
O —orN-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is “N e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
O or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is "N e X is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, o or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is 1:€ eX,is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, —orN-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;, is 2 eXisN, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is “n eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is “N eXisN Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
A à or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is “nº e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, ó or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is nW eX, is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
J orN-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is É V eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Av, PP e Xi is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, —quandoR;is tres e Xi is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is Are] eXisN,Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR; is eX is CH,V is ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, —hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR, is
O Tr e X1 is N, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras concretizações,
O quandoR; is *; e X, is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras
O concretizações, quandoR; is < e Xi isN, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Em outras
NO concretizações, quandoR, is 7* eX is CH, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino,
IO or N-morfolino. Em outras concretizações, quandoR;, is ** eXisN, Vis ciclopropanocarboxamido, ciclopropilamino, morfolinoetilamino, hidroxietilamino, or N-morfolino. Nas concretizações notadas, ciclopropanocarboxamido is WO v, o ciclopropilamino is * * 2-morfolinoetilamino is “XT , hidroxietilamino is YA”, e N-morfolino is O Tabela 1. Atividade biológica de vários compostos ilustrativo da invenção.
IC (MM) | 1CÁ(OM) | 1CH(OM IC (MM) | 1Cs5o (OM. EC50 (nM
1 Px +++ +++ ++ +++ +++ +++
NM NH2
OO Lo = 2 o TO ++ ++ + ++ ++ ++ nO NA, Le nº = 3 ps +" + ++ ++ ++ o NA,
EL dy N = n. ção +++ ++ +" ++ +++ ++ nO
NORA | N Lya * o NH +++ +++ ++ +++ +++ +++ x
N a
NS lh
O o Oo +++ ++ + ++ +++ +++
À NH
NOSSA i N Len > o 7 o O ++H++ +++ ++ ++ +++ ++ So
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NH; ++++ +++ + +++ +++ +++ o * NH;
NOSSA Le NH; +++ ++ + +++ +++ +++ e nO
NÓS ter
Q à ++ + NH; NH2 NS A, ” Le * o +++ + mo
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N > "e 12 HaN +++ + =N
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NS | N Le * 3 nn + ++ +++ +++ =N
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NH EE : Ly ja 17 PN + + + + nO
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O Ss PN ++ + + +
N ES N
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EP LT í ps 21 PA ++ + + + +
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NS A No = 22 Px ++H++ ++++ ++ +++ +++ ++ nO NSA, WaR.) NE, 257 É
Ç D
23 x +++ ++ + ++ + NH; NOSSA,
LAS NONO on Pa 24 Ho + + + +
E NORA
LAN o Os 25 Px +++ ++ +++ +++ NHz
O R NH; 26 q 2 +H+H+ ++ ++++ ++ NH? oo &— 27 o ++ + + ++ NH?
NOSSA Ly No 5. Tabela 1 mostra a atividade biológica em mTOR e ensaios quinase PI3K de vários compostos da invenção. A escala utilizada na Tabela 1 é a seguinte: + + + + menos de 100 nM; + + + inferior a 1,0 MM; + + menos de 10 mM; e + superior a mM. Em concretizações outros, a presente invenção fornece os compostos seguintes: o mê” HAN O -N =N = o o Oo ' Ye X XxX NH x N to AA AA ao o NON NÓ N NÕN i N a a
“e o Px a * e " 2 x 2 a A N Ro So E Po Pa NH; o NH; "a N * N ? 2 A, o NHz o N N v > no ' x Wi Q GQ “SS ss.
Qualquer um dos compostos acima podem mostrar uma atividade biológica em um ensaio de inibição ou MTOR PI3K entre 0.5nM e 25 uM (ICso).
—Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção podem se ligam especificamente a uma quinase ou PI3 quinase uma proteína selecionada do grupo consistindo em mTOR, DNA-dependentes da proteína quinase dependente do DNA da proteína quinase (Pubmed número de adesão de proteínas (PPan) AAAT9184) , tirosina cinase Abl (CAA52387), Bcr-Abl, quinase de células hematopoiéticas (PPan CAI19695), Src (PPan CAA2Z4495), receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (PPan ABB82619), vascular do fator de crescimento endotelial receptor-2 (PPan ABB82619), epidérmica receptor do fator de crescimento (PPan AG43241), EPH receptor B4 (PPan EAL23820), caule receptor do fator de célula (PPan AAF22141), a proteína tirosina-quinase do receptor TIE-2 (PPan Q02858), fms relacionados tirosina quinase 3 (PPan NP 004110), plaquetas derivado do fator de crescimento receptor alfa (PPan NP. 990080), RET (PPan CAA7Z3131), e qualquer outras proteínas cinases listados no anexo figuras Tabelas e, assim como qualquer mutantes funcional dos mesmos. ou p110 é inferior a cerca de 1 uM, a menos de cerca de 100 nM, a —menos de cerca de 50 nM, a menos de cerca de 108 ,y ,Bp110,p110p110 aEm algumas concretizações, o IC50 de um composto da invenção para nM, menos de 1 nM ou até menos do que cerca de 0,5 Nm. Em algumas concretizações, o IC50 de um composto da invenção de mTOR é inferior a cerca . de 1 uM, a menos de cerca de 100 nM, a menos de cerca de 50 nM, a menos de —cercade 10 nM, menos de 1 nM ou até menos do que cerca de 0,5 NM . Em algumas concretizações outro, um ou mais compostos da invenção e especificidade apresentam dupla ligação são capazes de inibir a PI3 quinase À (por exemplo, uma classe que eu PI3 kinease), bem como uma proteína quinase (por exemplo, MTOR) com um valor menor do que IC50 cerca de 1 uM, a menos de cerca de 100 nM, a menos de cerca de 50 nM, a menos de cerca de 10 nM, —menosde1nM ou até menos do que cerca de 0,5 nM. Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção pode ser capaz de inibir tirosina quinases, incluindo, por exemplo, DNA-dependente de proteínas, DNA quinase dependente de proteína quinase (Pubmed número de adesão de proteínas (PPan) AAA79184), cinase Abl tirosina (CAA5S2387) , Bcr-Abl, quinase de células hematopoiéticas (PPan CAII19695), Src (PPan CAA24495), receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (PPan ABB82619), fator de crescimento endotelial vascular do receptor-2 (PPan ABB82619), receptor do fator de crescimento epidérmico (PPan AG43241) , EPH receptor B4 (PPan EAL23820), caule receptor do fator de célula (PPan AAF22141), a proteína tirosina-quinase do receptor TIE-2 (PPan Q02858), fms relacionados tirosina quinase 3 (PPan NP 004110), o crescimento derivado de plaquetas do receptor do fator alfa ( PPan NP. 990080), RET (PPan CAA73131) mutantes, e funcional dos mesmos. Em algumas concretizações, a tirosina quinase é Abl, Bcr-Abl, EGFR, ou FIt-3, e qualquer outras quinases listados na Tabelas aqui.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção rendimento inibição seletiva da mMTOR mediada transdução de sinal em relação a PI3K upstream. Em algumas concretizações outros, os compostos podem inibir aqui fornecidas mMTOR mediada por atividade mais eficaz do que a rapamicina, portanto, fornecer um tratamento alternativo para rapamicina resistente condições.
Em algumas concretizações, os compostos da invenção incluindo mas não limitado a aqueles mostrados na Tabela 1 seletivamente inibem tanto e MTORC1 mTorC2 atividade em relação a um, dois, três ou todos os tipo | fosfatidilinosito! 3- quinase (Pl3-quinase). Como observado acima tipo | Pl3-cinases são PI3-quinase a, PI3 quinaseB, PI3 quinase y, e Pl3-quinase 8. Por exemplo, um ou mais compostos da invenção podem inibir MTORC1 e mMTORC2 com um IC50 que é 1/10th, 1/20th, 1/25th, 1/50th, 1/100th, 1/200th, 1/300th, 1 / 400, 1/500th, 1/1000th, 1/2000th ou menos do que o IC50 para um ou mais tipo | Pl3-quinase consistindo de PI3-quinase a, PI3 quinase B, PI3 quinase-y, e Pl3-quinase à.
Em algumas —concretizações, um ou mais compostos da invenção são substancialmente ineficaz em inibir um tipo de PI3 quinaseme a uma concentração de 100 nM, 200nM, 500nm, ou 1um, 5 uM ou 10um, ou mais, em umensaioin vitro quinase.
Em concretizações outros, os compostos da invenção incluindo mas não limitado a um composto de outros e mostrado na Tabela 1 seletivamente inibem tanto e mMTORC1 mMTORC? atividade relativa a um, dois, três ou todo o tipo Il ou II! PI3- quinase, por exemplo, PIBKC2 ,a ,B PISKC2 e VPS34. Em particular, um ou mais dos compostos da invenção podem inibir MTORC1 e mMTORC2 com um IC50 que é 1/10th, 1/20th, 1/25th, 1/50th, 1/100th, 1/200th, 1/300th, 1/400th, 1/500th, 1/1000th, 1/2000th ou menos do que o IC50 para um ou mais tipo Il ou mm PlI3-quinase.
Em outra concretização ainda, os compostos da invenção incluindo mas não 15º limitado a um composto de outros e mostrado na Tabela 1 seletivamente inibem tanto e MTORC1 mMTORC?2 atividade relativa a um ou mais Pl4-quinases, como PI4K a e B PI4K.
Por exemplo, um ou mais compostos da invenção podem inibir MTORC1 e MTORC2 com um IC50 que é 1/10th, 1/20th, 1/25th, 1/50th, 1/100th, 1/200th, 1/300th, 1 / 400, 1/500th, 1/1000th, 1/2000th ou menos do que o IC50 paraumourmais Pl4-quinases.
Em ainda outra encarnação, os compostos da invenção incluindo mas não limitado a aqueles mostrados na Tabela 1 seletivamente inibem tanto MTORC1 e mMTORC? atividade relativa a uma ou mais proteínas quinases, incluindo serina / treonina-quinase como o DNA-PK.
Inibição seletiva como pode ser evidenciado, —por exemplo, o valor de IC50 dos compostos da invenção que pode ser 4, 1/3rd, 1/4th, 1/Sth, 1/7th, 1/10th, 1/15th, 1 / 20, 1/25th, 1/30th, 1/40th, 1/50th, 1/100th, 1/150th, 1/200th, 1/300th, 1/400th, 1/500th, 1/1000th, 1/2000th ou menor quando comparado ao de uma proteína quinase de referência.
Em alguns casos, não os compostos da invenção incluindo mas não limitado aos mostrados na Tabela 1 substancial falta de reactividade cruzada com pelo menos cerca de 100, 200, 300, ou mais proteínas quinases que não MTORC1 ou mMTORC?2. A falta de substancial reatividade cruzada com outras quinases não-mTOR proteína pode ser evidenciado, por exemplo, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou maior atividade quinase retidos quando o composto da invenção é aplicada para a proteína quinase com uma concentração de 1 MM, 5 mM, 10 mM ou superior.Em algumas concretizaçõesó, um ou mais compostos da invenção inibe selectivamente tanto a atividade de MTOR com um valor de IC50 de cerca de 100 nM,50nM,10nM, 5 nM, 100 pM, 10:00 ou mesmo pM 1, ou menos como apurado em ensaio in vitro quinase.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção inibe a fosforilação de Akt (S473) e Akt (T308) mais eficaz do que a rapamicina, quando testado em uma concentração comparável molar em um ensaio in vitro quinase.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção compete com o ATP para a ligação com ATP-binding site em mTORC1 e / ou mTorC2. Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção são capazes de inibir e / ou de outra forma modular transdução de sinal de celular por um ou mais proteínas quinases ou kianses lipídica divulgados neste documento.
Por exemplo, um ou mais compostos da invenção são capazes de inibir ou modular a saída de uma via de transdução de sinal.
Saída de sinalização de uma via de transdução de dado pode ser medido pelo nível de fosforilação, desfosforilação, a fragmentação, a redução, a oxidação de uma molécula de sinalização na via de interesse.
Em uma outra modalidade específica, a saída da via pode ser uma saída celular ou fenotípica (inibição de modulação / por exemplo, da proliferação celular, morte celular, apoptose, autofagia, phagocytocis, progressão do ciclo celular, metástases, invasão celular, angiogênese, vascularização, ubiquitinação, transcrição, tradução, tráfico de proteínas, a função mitocondrial, função golgi, função reticular enodplasmic, etc). Em algumas concretizações, um ou mais —compostos da invenção são capazes de, a título de exemplo, causando apoptose, causando parada do ciclo celular, inibindo a proliferação celular, o crescimento do tumor ea angiogênese, inibindo, inibir a vascularização, metástases inibindo, e / ou células inibindo Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção faz com que a —apoptose de células disse ou parada do ciclo celular.
Cyle célula pode ser preso na fase GO/G1, fase S, e / ou G2 / M fase pelos compostos assunto.
Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção incluindo mas não limitado aos compostos listados na Tabela 1 são capazes de inibir a proliferação celular. Por exemplo, em alguns casos, um ou mais compostos da invenção listadas na Tabela 1 pode inibir a proliferação de células tumorais ou linhagens de células tumorais com uma grande variedade de composição genética. Em alguns casos, os compostos da invenção podem inibir a proliferação das células PC3 in vitro ou em um modelo in vivo, como um modelo de camundongo xenoenxerto. Em alguns casos, proliferação in vitro de cultura de células PC3 pode ser inibida com um IC50 de menos de 100 nM, 75nm, 5O0nm, 25nm, 15nm, 10nm, 5nm, 3NM, 2nm, 1nm, 0,5 Nm, 0,1 nm ou menos por um ou mais compostos da invenção listadas na Tabela 1.
Em alguns casos, fosforilação de AKT pode ser inibida com um IC50 de menos de 100 nM, 75nm, 50nm, 25nm, 15nm, 10nm, 5nm, 3SNM, 2nm, 1nm, 0,5 Nm, 0,1 nm ou menos por um ou mais Compostos da invenção listadas na Tabela 1. Inibição da fosforilação da AKT pode ser uma parcial ou completamente bloqueada pela adição de sangue total humano. Em alguns casos, a um ou mais Compostos da invenção listadas na Tabela 1 mostra específicos de ligação e / ou inibição da MTOR tal como evidenciado por um pequeno (por exemplo, menos do que cerca de 0,5 vezes, uma vezes, duas vezes, ou 3 - vezes aumento) de IC50 para a inibição da fosforilação da AKT em células cultivadas de sangue total, em comparação com steard cultura da mídia (por exemplo, DMEM 10% FBS).
Em alguns casos, proliferação de tumores primários derivados de sujeitos (por exemplo, doentes de câncer) pode ser inibida por um composto da invenção, conforme mostrado por ensaios in vitro ou em modelos in vivo (por exemplo, usando células dos sujeitos tumor para gerar um modo de xenoenxerto) . Em alguns casos a proliferação do tumor primário linha celular pode ser inibida com um lIC50 de menos de 100 nM, 75nm, 50nm, 25nm, 15nm, 10nNm, 5nm, SNM, 2nm, 1nm, 0,5 Nm, 0,1 nm ou até menos por um ou mais compostos da invenção listadas na Tabela 1. Em alguns casos, o IC50 média de um composto da invenção de um painel de inibição de 10, 20, 30, 40, 50, 100 ou mais células do tumor primário pode ser de cerca de 200nM, 100 nM, 75nm, 50nm, 25nm, 15nm, —10nm, 5nm, 3NM, 2nm, 1nm, 0,5 Nm, 0,1 nm ou até menos. As células do tumor que pode ser inibida pelos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a pancreáticas, renais (rins), osso, nasofaringe, estômago,
estômago de ovário, de mama, oral, sangue, próstata, reto, cólon, colo-retal , blial, pulmão, neural, células e dérmica.
Em algumas concretizações, os compostos da invenção são eficazes no bloqueio de sinais de proliferação celular em células deficientes na atividade PTEN, mas expressando PI3K a. Em alguns casos, sinalizando a proliferação celular pode ser inibida por um ou mais compostos da invenção incluindo mas não limitado a aqueles mostrados na Tabela 1 como evidenciado por Western blot de fosforilação das proteínas AKT, tais como (a fosforilação T308 ou S473), 4EBP1 (fosforilação no S65), S6 (fosforilação em S240/244), FOXO1 (fosforilação em T24/3a T32), GSK3B (fosforilação em S9), PRAS40 (fosforilação em T246), ou fosforilação MAPK. Em alguns casos, os compostos da invenção podem inibir a fosforilação de qualquer uma dessas metas a um grau maior do que a rapamíicina nas condições testadas. Em outros casos, os compostos da invenção podem inibir a fosforilação das proteínas de sinalização e suprimir a proliferação de células que contêm essas proteínas de sinalização, mas são resistentes aos agentes quimioterápicos existentes, incluindo mas não limitado a rapamicina, Gleevec, o dasatinib, alquilaating agentes, antimetabólitos, antraciclinas planta, alcalóides, inibidores da topoisomerase e outros agentes antitumorais divulgados neste documento.
Em algumas concretizações, os compostos da invenção incluindo mas não limitado a aqueles mostrados na Tabela 1, pode inibir as células do tumor que compreende uma grande variedade de ativação ou tumor que causam mutações. BRAF, TSC1 / 2, PBKclass A, LAT1, e PTEN. , aTais mutações incluem mas não estão limitados a mutações no KRAS, PISKC Por exemplo, um ou mais —compostos da invenção, como os compostos na Tabela 1, incluindo mas não limitado a composto 1 pode inibir a proliferação de células tumorais compreendendo mutações no KRAS no G12, G13, ou mutações em Q61, incluindo mas não limitado ao G12V, G128S, G13D, O61K, mutações e Q61H. Em outro exemplo, um ou mais compostos da invenção podem inibir a proliferação de células tumorais compreendendo mutações em BRAF em V600 incluindo mas não limitado ao V800E mutação. no E545, P449, ou H1047 incluindo mas não limitado ao ES45K, H1047R, mutações e P449TaEm outro exemplo, um ou mais compostos da invenção, como os compostos na Tabela 1 pode inibir a proliferação de células tumorais compreendendo uma mutação no PISKC . Em outro exemplo, um ou mais compostos da invenção, como os compostos na Tabela 1, pode inibir a proliferação de células tumorais compreendendo mutações ativadoras em um ou mais combinações de genes, como por exemplo mutações s —ativadoras no PTEN e KRAS, PTEN e BRAF .a, ou PTEN e PI3KC .gÉEm ôltro exémplo, um ou! mais compostos da invenção, como os compostos na Tabela 1 pode!inibir as! Células do túmor ou linhas de células tumorais compreendendo mutações afivádoras em um ou mais combinações de gênes, como por! éxemplo Mutações ativadoras no gene BRAF e PI3KC
[0012] Em algumas concretizações, um ou mais compostos da invenção incluindo aqueles em Tabela 1 pode causar parada cyle celular. Em alguns casos, as células tratadas com um ou mais compostos da invenção incluindo outros compostos 1 e na Tabela 1, pode prender ou levar mais tempo para prosseguir com um ou mais estágios do ciclo celular, tais como GO0/G1, S ou G2 / M. Por exemplo, as células tratadas com um ou mais compostos da invenção podem prender ou levar mais tempo para prosseguir com a fase do ciclo celular G0/G1. Em alguns casos, cerca de 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% ou mais das Células tratadas com um ou mais compostos da invenção pode ser na fase G0/G1 do ciclo celular. Em alguns casos, as células exibindo parada do ciclo celular na fase GO0/G1 do ciclo celular em resposta ao tratamento com os compostos da invenção são células tumorais ou células que se dividem rapidamente. Em alguns casos, as células exibindo parada do ciclo celular na fase G0/G1 do ciclo celular em resposta ao tratamento com um ou mais compostos da presente invenção são HCT116 células ou células SW620. Em alguns casos, um ou mais compostos da invenção, como os compostos no Tabela 1, incluindo mas não limitado a um composto exibem uma comparáveis ou um maior grau de G0/G1 prisão, em comparação com um inibidor que inibe um ou mais Pl3-quinases. Em alguns casos, os compostos da invenção um efeito comparável ou maior grau de G0/G1 prisão, em comparação com um inibidor que inibe a MTOR e um ou mais PI3Ks nas células tumorais. Em alguns casos, os compostos da invenção efffect um comparáveis ou um maior grau de G0/G1 prisão, em comparação com rapamíicina ou doxorrubicina.
Em algumas concretizações, a sinalização celular em células de tumor em mulheres xenografted atímicos camundongos nude pode ser inibida por um ou mais compostos da invenção, como os compostos na Tabela 1, incluindo mas não limitado a um composto. Em alguns casos, a sinalização celular pode ser —inibida por um ou mais compostos da invenção como evidenciado pela detecção de western blot da fosforilação de proteinas extraídas de tumores homogeneizada, como AKT fosforilação em T308 ou S473, 4EBP1 fosforilação em S65, S6 fosforilação em S240 / 244. Em alguns casos, a inibição da fosforilação pode ser comparável ou maior do que o previsto pelos inibidores da fosforilação conhecido como um inibidor da PI3K Pan, que também inibe um ou mais isoformas de mMTOR (Pan inibidor PIS8K/mTor), nas condições testadas. Em outros casos, um ou mais compostos da invenção podem inibir a fosforilação de proteínas que outros inibidores tais como os inibidores PI3K/mTor Pan não afetam, ou têm pouco efeito sobre, por exemplo, a fosforilação da AKT em T308 eSs473 Em algumas concretizações, os compostos da invenção incluindo mas não limitado a um composto de outros e mostrado na Tabela 1, causar uma redução no volume do tumor de tumores em mulheres nuas xenoenxerto ratos atímicos. Por exemplo, o tratamento com um ou mais compostos da invenção resultados em uma redução no crescimento ou o volume do tumor causado por enxerto de U87-MG, A549, ZR-75-1, ou 786-O células tumorais em camundongos nude. Os compostos da invenção pode ser administrado por via oral, subcutânea ou intravenosa, ou qualquer outros métodos de administração composto prevê. Em alguns casos, os compostos são administrados uma vez por semana, em dias — alternados, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia ou mais. Em alguns casos, 0.01mg/kg do composto é administrado,
0.05mg/Kkg, 0.1mg/Kg, 0.2mg/kg, 0.4mg/Kkg, 0,5 mg, 1mg/kg, 1.5mg/kg, 2mg/kg , 3mg/kg, 4mg/kg, 5mg/kg, 7.5mg/Kkg, 10mg/Kkg, 100mg/kg ou mais composto é administrada ao mesmo tempo. Em alguns casos, uma redução significativa no volume do tumor pode ser detectado dentro de 5, 10, 15, 20, 25 ou 30 dias de enxerto tumor .. A invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos divulgados neste documento. Em algumas concretizações da invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios como doenças hiperproliferativas, incluindo mas não limitado a tipos de câncer como a leucemia mielóide aguda, linfoma, timo, cérebro, pulmão de células escamosas, pele, olhos, retinoblastoma, melanoma intra-ocular, mesotelioma , —mediastino, cavidade oral e orofaringe, bexiga, estômago, estômago, pâncreas, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, sistema hepatobiliar, intestino delgado, cólon, reto, ânus endometrial, próstata, colo-retal, uretra, esôfago, testicular, do pênis, ginecológicas, testículos, ovários, sistema endócrino, pele, tireóide, CNS, PNS, AIDS relacionadas relacionadas com a AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi), outros viral-nduced cânceres, sarcomas do e tecidos moles óssea, melanomas e de origem cutânea e intra- ocular. Cânceres inclui tumores sólidos, bem como doenças hematológicas. Além disso, um câncer em qualquer estágio de progressão pode ser tratada, como primário, metastático, câncer e recorrentes.
15º Em algumas concretizações, a dita composição farmacêutica para o tratamento de uma doença não-cancerosas hiperproliferativas, tais como um tumor benigno, por exemplo, mas não limitado a, para o tratamento de uma hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), mama, pulmão, rim, pâncreas, reestenose, ou da próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
Em algumas concretizações, a invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou condições relacionadas a um indesejável, sobre- ativo, a resposta prejudiciais ou nocivos imune em um mamífero. Resposta indesejáveis, tais imune pode ser associada ou por exemplo, resultar em asma, enfisema, bronquite, psoríase, alergias, anaphylaxsis, doenças auto-imunes, artrite rhuematoid, enxerto versus hospedeiro diseas, lúpus eritematoso e. As composições pharmacuetical da presente invenção pode ser usada para tratar outras doenças respiratórias, incluindo mas não limitado a doença que afeta os lobos do pulmão, da cavidade pleural, brônquios, traquéia, trato respiratório superior, ou o músculo e os nervos responsáveis pela respiração.
A invenção também fornece composições para o tratamento da insuficiência de múltiplos órgãos.
A invenção também fornece composições para o tratamento de doenças hepáticas (incluindo diabetes), pancreatite, doença da vesícula biliar (cálculos biliares inluding), ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa, e diabetes induzida por doença renal) ou dor em um mamífero. A invenção ainda fornece uma composição para a prevenção de implantação de blastocistos em um mamífero.A invenção também se refere a uma composição para tratar uma doença relacionada ao vasculogênese ou angiogênese em um mamífero, que pode se manifestar como angiogênese do tumor, doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, aterosclerose, doenças de pele como eczema, psoríase, e esclerodermia, diabetes, a retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, idade degeneração macular relacionada à, hemangioma, glioma, melanoma, ovário e sarcoma de Kaposi, mama, pulmão, pâncreas, próstata, cólon e carcinoma epidermóide. A invenção ainda fornece composições para o tratamento de distúrbios que envolvem a agregação plaquetária ou a adesão plaquetária, incluindo mas não
15. limitado a síndrome de Bernard-Soulier, trombastenia de Glanzmann, síndrome Scott, Willebre von doença, Hermansky-Pudlak Síndrome, e síndrome de cinza de plaquetas. Em algumas concretizações, as composições são fornecidas para o tratamento de uma doença que é a atrofia dos músculos esqueléticos, esquelética ou a hipertrofia muscular. A invenção ainda fornece composições para o tratamento de doenças que incluem mas não estão limitados ao câncer, como discutido aqui, o transplante de desordens relacionadas (por exemplo, baixando as taxas de rejeição do enxerto contra o hospedeiro da doença, etc), esclerose muscular (MS), doenças alérgicas (por exemplo, artrite, encefalomielite alérgica) e outros —imunossupressores distúrbios relacionados, distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes), reduzindo o espessamento intimal após lesão vascular, e misfolded distúrbios de proteínas (por exemplo, Doença de Alzheimer, doença de Gaucher, Doença de Parkinson, Doença de Huntington, fibrose cística, a degeneração macular, retinose pigmentar, distúrbios prion e) (como a inibição de MTOR pode aliviar os efeitos dos agregados de proteínas deformadas). Os transtornos também incluem síndromes hamartoma, tais como a doença de Cowden e esclerose tuberosa (também conhecida como síndrome de Cowden e síndrome do hamartoma múltiplo) Em algumas algumas concretizações, a invenção fornece uma composição farmacêutica para tratar distúrbios oftalmológicos.
À composição é formulada para a administração ocular e que contém uma quantidade eficaz de um Composto da invenção eA presente adequados excipiente farmacêutico para a administração ocular.
Composições farmacêuticas da invenção adequados para administração ocular pode ser apresentado como formas de dosagem discretos, tais como gotas ou sprays cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, um óleo-in de água da emulsão, ou uma água-em-óleo de emulsão líquida.
Colírio pode ser preparada dissolvendo o ingrediente ativo em uma solução aquosa estéril, como soro fisiológico, solução tampão, etc, ou pela combinação de composições em pó para ser dissolvido antes do uso.
Outros veículos podem ser escolhidos, como é conhecido na arte, incluindo mas não limitados a: solução de equilíbrio de sal, solução salina, poliéteres hidrossolúveis, como polyethyene glicol, polivinis, tais como álcool polivinílico e povidona, derivados de celulose, como metilcellulose e hidroxipropil metilcellulose, derivados de petróleo, como óleo mineral e vaselina branca, gorduras animais como a lanolina, polímeros de ácido acrílico, como carboxypolymetilene gel, gorduras vegetabela como polissacarídeos de óleo de amendoim e como dextranos, glicosaminoglicanos e como o hialuronato de sódio.
Se dessjado, aditivos comúmente utilizados na colírios podem Ser adicionados: Tais aditivos incluem agentes isotonizing (por exemplo, cloreto de sódio, etc), agente de buffer (eg, ácido bórico, sódio monohidrogênio fosfato de sódio dihidrogênio fosfato, etc), conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetónio, clorobutanol, etc) , espessantes (por exemplo, sacarídeo, como lactose, manitol, maltose, etc, por exemplo, o ácido hialurônico ou seu sal como o hialuronato de sódio, potássio hialuronato, etc, por exemplo, mucopolissacarídeos como o sulfato de condroítina, etc, por exemplo, poliacrilato de sódio , polímero carboxyvinyl, poliacrilato reticulado, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulose, hidroxi propil metilcellulose, hidroxietil celulose, —carboxymetil celulose, hidroxi propil celulose ou outros agentes conhecidos por aqueles hábeis na arte). As composições farmacêuticas em tela são tipicamente formuladas para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da presente invenção com o ingrediente ativo, ou um sal farmaceuticamente aceitávela, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou seus derivados. Se desejar, as composições farmacêuticas contêm sal farmaceuticamente aceitável e / ou complexos de coordenação dos mesmos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, incluindo sólidos inertes enchimentos e diluentes, solventes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, promotores de permeação, e solubilizantes adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas sozinhas ou em combinação com um ou mais outros agentes, que também são normalmente administradas na forma de composições farmacêuticas. Se desejar, um ou mais Compostos do agente da invenção (s) podem ser misturados em uma preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para usá-los em conjunto ou separadamente, ao mesmo tempo. Em algumas concretizações, a concentração de um ou mais Compostos fornecidos nas composições farmacêuticas da presente invenção é menos que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%,
0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%,
0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%,
0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%,
0.0003%, 0.0002%, ou 0.0001% ww, w/iv or vv. Em algumas concretizações, a concentração de um ou mais compostos da invenção é maior do que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%,
19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14,75%,
14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%,
9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%,
6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, - 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%,
0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%,
0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%,
0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%,
0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% ww, wiv, or v/v. Em algumasconcretizações, a concentração de um ou mais compostos da invenção está em um intervalo de aproximadamente0.0001% até s — aproximadamente50%, aproximadamente0.001% até aproximadamente4O %, aproximadamente0.01% até aproximadamente30%, aproximadamente0.02% até aproximadamente29%, —. aproximadamente0.03% até aproximadamente28%, aproximadamente0.04% até aproximadamente27%, aproximadamente0.05% até aproximadamente26%, —. aproximadamente0.06% até aproximadamente25%, aproximadamente0.07% até aproximadamente24%, aproximadamente0.08% até aproximadamente23%, —. aproximadamente0.09% até aproximadamente22%, aproximadamente0.1% até aproximadamente21%, aproximadamente0.2% até aproximadamente20%, aproximadamente0.3% até aproximadamente19%, aproximadamente0.4% até aproximadamente18%, aproximadamente0.5% até
15. aproximadamente17%, aproximadamente0.6% até aproximadamente16%, aproximadamente0.7% até aproximadamente15%, aproximadamente0.8% até aproximadamente 14%, aproximadamente0.9% até aproximadamente12%, aproximadamente 1% até aproximadamente 10% ww, w/v or v/v. Em algumas concretizações, a concentração de um ou mais compostos da invenção está em um intervalo de aproximadamente0.001% até aproximadamente 10%, aproximadamente0.01% até aproximadamente5%, aproximadamente0.02% até aproximadamente4.5%, aproximadamente0.03% até aproximadamente4%, aproximadamente0.04% até aproximadamente3.5%, aproximadamente0.05% até aproximadamente3%, aproximadamente0.06% até — aproximadamente2.5%, aproximadamente0.07% até aproximadamente2%, aproximadamente0.08% até aproximadamente1.5%, aproximadamente0.09% até aproximadamente1%, —aproximadamente0.1% até aproximadamente0.9% ww, wv or vv. Em algumas concretizações, a quantidade de um ou mais compostos da invenção é igualou menor do que 10 g, 9.59g,9.09g,8.5g,8.0g,7.59,7.09g,6.59g,6.09g,
5.5 g, 5.09, 4.59, 4.0 g, 3.59, 3.0g, 2.59, 2.09, 1.59, 1.0g, 0.95 g, 0.99, 0.85 g, 0.8 9, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3g, 0.25 9, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.029,
0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g,
0.001 g, 0.00089 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g,
0.0002 g, or 0.0001 g. In some concretizações, the amount of one or more compostos of the invenção is —morethan0.0001g,0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g,
0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 9,
0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g,0.095g,0.1g,,0.159,0.2g,,0.259g,0.3g,,0.359g,0.49,,0.459g,0.59,0.55 9, 0.6g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.959, 1g, 1.59, 29,2.5,39,
3.5, 49, 4.59, 59, 5.59,6 g, 6.59, 7 g, 7.59, 8 g, 8.59, 9 9, 9.59, ou 109g. Em algumas concretizações, a quantidade de um ou mais compostos da invenção está no intervalo de 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05- 59,0.1-49,0.5-49,0u1-39g. Os Compostos de acordo com a invenção são eficazes ao longo de um intervalo de dosagem de largura. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, as doses,01-1000 mg, 0,5-100 mg, 1-50 mg por dia, e 5-40 mg por dia são exemplos de doses que podem ser usados. Uma dosagem exemplar é de 10 a 30 mg por dia A dosagem exata dependerá da via de administração, a forma em que o Composto é administrado, o assunto a ser tratado, o peso do corpo sobre o assunto a ser tratado, e da experiência e preferência do médico assistente. Uma composição farmacêutica da invenção tipicamente contém um ingrediente ativo (por exemplo, um Composto) da invenção presente ou um sal —farmaceuticamente aceitáveis e / ou complexos de coordenação dos mesmos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, incluindo mas não limitado a sólido inerte diluentes e enchimentos, solventes, e solução aquosa estéril vários solventes orgânicos, promotores de permeação, adjuvantes e solubilizantes. —Descritos a seguir não são limitantes exemplar farmacêutica e métodos de composições para a preparação do mesmo. Composições — farmacêuticas para administração oral Em algumas concretizações, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral contendo um Composto de, eA invenção adequados excipiente farmacêutico para a administração oral.
Em algumas concretizações, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida para administração oral contendo: (i) uma quantidade eficaz de um Composto da invenção; opcionalmente, (ii) uma quantidade efetiva de um segundo agente; e (iii) um adequados excipiente farmacêutico para administração oral.
Em algumas concretizações, a composição contém ainda: (iv) uma quantidade efetiva de um terceiro agente.
Em algumas concretizações, a composição farmacêutica pode ser uma composição líquida adequados farmacêuticos para consumo oral.
Composições farmacêuticas da invenção adequados para administração oral podem ser apresentadas como formas farmacêuticas discretos, tais como cápsulas, cápsulas, ou tabletes, ou líquidos ou sprays aerosol cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo na forma de pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo em água, ou uma emulsão líquida de água em óleo.
Tais formas de dosagem podem ser preparados por qualquer um dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em associação com a transportadora, o que constitui um ou mais ingredientes necessários.
Em geral, as composições são preparadas por uniforme e intimamente admixing o ingrediente ativo com as operadoras líquidos ou sólidos finamente divididos portadores ou ambos e, em seguida, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada.
Por exemplo, um tabelat podem ser preparados por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessório.
Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequados o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um excipiente tais como, mas não limitado a, um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte, e / ou um agente de superfície ativa ou dispersar.
Tabletes moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequados uma mistura de pó Composto umedecido com um diluente inerte líquido.
Esta invenção ainda inclui composições farmacêuticas anidro e formas de dosagem compreendendo um ingrediente ativo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns Compostos. Por exemplo, a água pode ser adicionado (por exemplo, 5%) nas artes farmacêutica como meio de simulação de armazenamento de longo prazo, a fim de determinar as características tais como prazo de validade ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Anidro — composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção podem ser preparados com umidade baixa anidro ou que contenham ingredientes de umidade e baixa ou condições de baixa umidade. Farmacêutica composições formas e dosagem da invenção que contêm lactose pode ser feita se anidro contacto substancial com a umidade e / ou umidade durante a fabricação, embalagem, e / ou armazenamento é esperado. Uma composição farmacêutica anidra podem ser preparados e armazenados de tal forma que sua natureza anidro é mantida. Assim, composições anidro pode ser embalado com materiais conhecidos para evitar a exposição à água de modo que possam ser incluídos em kits adequados formulário. Exemplos de embalagens adequados incluem, mas
15. não estão limitados a, folhas hermeticamente fechado, de plástico ou similar, recipientes de dose unitária, blister, strip e packs. Um ingrediente ativo podem ser combinados em uma mistura íntima com um transportador farmacêutica de acordo com as técnicas convencionais compostoing farmacêutica. A transportadora pode levar uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Na preparação das composições para uma forma de dosagem oral, qualquer um dos meios de comunicação usual farmacêutica podem ser empregadas como transportadores, tais como, por exemplo, e água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, corantes, o como é o caso oral de preparações líquidas (como suspensões, soluções, elixires e) ou aerossóis, ou portadores, tais como amidos, açúcares, micro-cristalinas de celulose, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes e desintegração pode ser usado no caso de via oral preparações sólidas, em algumas concretizações sem empregar o uso da lactose. Por exemplo, as operadoras adequados incluem pós, cápsulas, tabletes e, com a preparações sólidas orais. Se desejar, tabletes podem ser revestidos por aquosa steard ou técnicas não aquoso. Aglutinantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formas farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, fécula de batata, ou amidos outras, gelatina, gomas naturais e sintéticas, como o de acácia alginato de sódio, ácido algínico, alginatos outros, tragacanth em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, celulose carboxymetil cálcio, sódio, celulose carboxymetil), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina, e misturas dos mesmos.
Exemplos de cargas adequados para uso na indústria farmacêutica composições e formas de dosagem divulgados neste documento incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, amido, sorbitol, pré-gelatinizado, amido e misturas dos mesmos.
Desintegrantes podem ser usados nas composições da invenção para fornecer tabletes que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso.
Muito de um desintegrante pode produzir tabletes que pode se desintegrar na garrafa. 15º Muito pouco pode ser insuficiente para a desintegração de ocorrer e pode, assim, altera o alcance e taxa de liberação do ingrediente ativo (s) a partir da forma farmacêutica.
Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é nem tão pouco, nem muito para alterar prejudicialmente a liberação do ingrediente ativo (s) podem ser usados para formar a formas de dosagem dos Compostos divulgados neste documento.
A quantidade de desintegrante usados podem variar de acordo com o tipo de modo de formulação e de administração, e pode ser facilmente perceptível aos de habilidade comum na arte.
Cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante, pode ser usado na composição farmacêutica. —Desintegrantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilato de potássio, amido glicolato de sódio, batata ou amido de tapioca, outros amidos, féculas pré-gelatinizadas, outros amidos, argilas, algins outras, outras celuloses, gomas ou suas misturas.
Lubrificantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, o ácido estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral, glicerina, )
sorbitol, manitol, polietileno glicol, glicóis outros, esteárico , lauril sulfato de sódio, talco, hidrogênioated vegetabela óleo (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato de zinco, etil oleato, laureado com o etil, agar, ou suas misturas.
Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica syloid, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou suas misturas.
Um lubrificante pode, opcionalmente, ser adicionado, em um montante inferior a cerca de 1 por cento em peso da composição farmacêutica.
Quando suspensões aquosas e / ou elixires são desejáveis para a administração oral, o ingrediente ativo nele pode ser combinado com edulcorantes ou vários agentes —aromatizantes, corantes ou corantes e, se assim o desejar, emulsificantes e / ou suspensão de agentes, juntamente com diluentes como água , etanol, glicol propilene, glicerina e várias combinações dos mesmos.
Os tabletes podem ser revestidas ou não, através de técnicas conhecidas para retardar a absorção e desintegração no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada por um longo período.
Por exemplo, um material de atraso de tempo, tais como monoestearato de glicerila ou diestearato Ê gliceril podem ser empregadas.
Formulações para uso oral também pode ser * apresentado como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente inerte sólido, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou uma meio do óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Surfactante, que pode ser usado para formar composições farmacêuticas e — formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, tensoativos hidrofílicos, tensoativos lipofílicos, e misturas dos mesmos.
Isto é, uma mistura de tensoativos hidrofílicos podem ser empregadas, uma mistura de tensoativos lipofílicos podem ser empregadas, ou uma mistura de pelo menos um tensoativo hidrofíico e pelo menos um tensoativo lipofílico pode ser empregado.
Um surfactante adequados hidrofílico pode geralmente têm um valor de HLB de pelo menos 10, enquanto surfactantes adequados lipofílico pode geralmente têm um valor HLB ou menos do que cerca de 10. Um parâmetro empírico utilizado para caracterizar a hidrofobicidade e hidrofiliidade relativa de não-iônica
Compostos anfifílicos é o balanço hidrofílico-lipofílico ("HLB" value). Surfactantes com valores mais baixos de HLB são mais lipofílica ou hidrofóbica, e têm maior solubilidade em óleos, enquanto a superfície com os maiores valores HLB são mais hidrofílicos e, têm maior solubilidade em soluções aquosas.
Tensoativos —hidrofílicos são geralmente considerados como os Compostos tendo um valor HLB maior que cerca de 10, bem como aniônicos, catiônicos Compostos, ou zwitteriônico para o qual a escala de HLB não é de aplicação geral.
Da mesma forma, lipofílicas (ou seja, hidrofóbicas) surfactantes são Compostos tendo um valor HLB igual ou inferior a cerca de 10. No entanto, HLB valor de um surfactante é apenas um guia geral usado para ativar Formulação de industrial,
emulsões e farmacêutica, cosmética.
Tensoativos hidrofílicos podem ser iônicos ou não iônicos.
Tensoativos iônicos Adequados incluem, mas não estão limitados a, sais alguilaammonium; sais de ácido fusídico; derivados de ácidos graxos de aminoácidos, oligopeptídeos, polipeptideos e; derivados glyceridê de aminoácidos, oligopeptídeos, polipeptídeos e; lecitinas e lecitinas hidrogênioated; Iysolecithins e Iysolecithins hidrogênioated ; fosfolipídios e seus derivados; Iysophospholipids e seus f derivados; carnitina sais de ésteres de ácidos graxos, sais de alquilasulfates; sais ” de ácido graxo; docusato de sódio; lactylates acila; mono-e di-acetilado ésteres de ácido tartárico de mono-e di-glicerídeos; mono succinylated - é di-glicerídeos: éstêres crtricós! ide * mono-ei diglicerídeos e misturas! e dos mesmos.
Dentro do referido grupo, iónicos incluem, a título de exemplo: lecitinas, Iysolecithin, fosfolipídios, derivados Iysophospholipids e dos mesmos; carnitina sais de ésteres de ácidos graxos, sais de alquilasulfates; sais de ácido graxo; —docusato de sódio; acylactylates; mono-e di-acetilado ésteres de ácido tartárico de mono-e di-glicerídeos e misturas e dos mesmos; succinylated mono-e di- glicerídeos; ésteres cítricos de mono-e di-glicerídeos. lónicos podem ser as formas ionizadas de lecitina, lysolecithin, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, — fosfatidilglicerol, “ácido fosfatídico, fosfatidilserina, —lisofosfatidilcolina, Iysophosphatidylethanolamine, Iysophosphatidylglycerol, ácido Iysophosphatidic, — Iysophosphatidylserine, — PEG-fosfatidiletanolamina, — PVP- fosfatidiletanolamina, ésteres lactylic de ácidos graxos, estearoil- 2-lactylate, estearoil lactilato, succinylated monoglycerides, mono / diacetilados ésteres de ácido tartárico de mono / diglicerídeos, ésteres cítricos de mono / diglicéridos, cholylsarcosine, caproate, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenate , estearato, lauril sulfato, sulfato teracecy|, docusato, Carnitina Lauroyl, Carnitina palmitoil, Carnitina myristoyl, misturas e saisedomesmo.
Hidrofílicos = não-lónicos podem incluir mas não estão limitados a, alquilaglucosides; alquilamaltosides; alquilathioglucosides; lauril macrogolglycerides; éteres polyoxyalquilaene alquila tais como éteres de glicol de polietileno alquila; alquilaphenols polyoxyalquilaene tais como fenóis polietileno glicol alquila; polyoxyalquilaene alquila fenol ésteres de ácidos graxos como polietileno glicol monoésteres de ácidos graxos e polietileno glicot diésteres de ácidos graxos; polietileno glicol glicerol! ésteres de ácidos graxos; ésteres de poliglicerol de ácido graxo; polyoxyalquilaene sorbitano ésteres de ácidos graxos como o polietileno glicol sorbitano ésteres de ácidos graxos e outros produtos de transesterificação hidrofílica de um poliol com pelo menos um membro da do grupo que consiste de glicerídeos, óleos vegetabela, óleos hidrogêniocated vegetabela, ácidos graxos, esteróis e; esteróis polyoxyetilene, derivados, í análogos e dos mesmos; polyoxyetilated vitaminas e seus derivados; copolímeros “ polyoxyetilene-polyoxypropilene block; e misturas dos mesmos; polietileno glicol —sorbitano ésteres de ácidos graxos produtos de transesterificação e hidrofílicas de um poliol com pelo menos um membro do grupo consistindo de triglicérides, óleos vegetabela, e hidrogênioated óleos vegetabela.
O poliol pode ser glicerol, etilene glicol, polietileno glicol, sorbitol, glicol propilene, pentaeritritol, ou um sacarídeo.

Claims (1)

  1. : 1/21 Ê REIVINDICAÇÕES:
    1. Um composto de fórmula II-A-1: quer"
    RR RP A
    E N jo Ox BóNDNO TX R1 Formula 1|-A-1 —Ouunm;salfarmaceuticamente aceitável onde: X: é Nou C-E' e X2 é N; ou X1 é NH ou CH-E' e Xpé C; R: é hidrogênio, -L-C1.,0alquila, -L-Cz acicloalquila, -L- C1-10alquila -C;z.gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1,calquilaarila, -L- C1.,0alquilaheteroarila, -L- Ci. 10alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2.10alquinila, -L-C2.,oalquenila-C3.
    gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-C3 gcicloalquila, -L-heteroalquila, -- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- * heteroalquila-Ca.gcicloalquila, — -L-aralquila, — -L-heteroaralquitla, — or -L- heterociclila, cada dos quais é m insubstituída ou substituída por um ou mais substituintes independentes R; L está ausente, C=O, -C(=0)O-, -C(=O) N(Rº))-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(0)2N(R*)-, ou -N(R**)-; ké O ou; E e E? são independentemente —(W'); -Rº; jem E' ou j em E?, é independentemente O ou 1; Wi é O, “NR, -S(O)a.2-,-C(0)-, -C(O)N(R?)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O0)-, — NIRIS(O)a-, C(O)JO, “cCH(RÔN(ICIOJOR-, CH(RINICIOIR-, — CH(RIN(SO2RÔ-, -CH(RIN(R)-, -CH(R)C(O)N(Rº)-, -CH(RIN(R3YC(O)-, “CH(RIN(RÔS(O)-, ou -CH(RIN(RÓS(O)2-; Wº é O, NR, -S(O)2z--C(O0) FC(OIN(R')-, -N(RNC(IO), —- “ N(RDCIOINIRI, — N(RNS(O), — -N(RÍS(0), — -C(0)O-, - CHIRIN(C(OJORI, — -CH(RINCCIOIRA-, — -CH(RÔN(SORº)-, — -
    À CHIRIN(R-, -CH(R)C(O)N(Rº)-, CH(RIN(RHC(O)-, -CH(RMN(RS(O)-,
    ou -CH(RI)N(RÔ)S(O)2-; R? e R são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, —R, -CF3, —-OCFs, - OR”, NRÍRE NRºRS cc(oRS, COR, -CEONRºRE, - Ss CI=OINRÉRS, -NOz CN, -S(O)o2R”, -SONRºRº”, —SOANRºR”, - . NR? C(=O)R?, -NRºC(=0)ORP, NR$CEONRER?, -NRºS(O)aR”, — -— CESOR”, -CEOISR”, -NRºCENRANROR?, NR C(ENROR?, — NR CIENRSRE, OC(=0)OR%, -OC(=OINRÍR?, -Ocl=O)sRº, - SC(=0)OR*', -P(O)OROR?, -SC(=OINRºR? , arila, heteroarila, Cr. 10alquila, Ca.gcicloalquila, Ci0alquila-Cz.gcicloalquila, Ca.gcicloalquita -C1. 10alquila, Casgcicloalquila -C>.,oalquenila, Cascicloalquila- C2.,0alquinila, C1. 10alquila- -C>a.,oalquenila, = C1.,0alquila- Ca10alquinila, C1.,alquilaarila, C1. 10alquilaheteroarila, C1-,0alquilaheterociclila, Ca10alquenila, Ca-10alquinila, C2. 10alquenila -C1,oalquila, Ca,oalquinila -Ci0alquita, C2,calquenilaarita, C2. ,0alquenilaheteroarila, C2,palquenilaheteroalquila, C>.10alquenilaheterociclila, Ca 10alquenila-Cz.gcicloalquila, Ca10alquinila-C3.gcicloalquila, C2.,calquinitaarita, Ca-10alquinilaheteroarila, C>a10alquinilaheteroalquila, Cz10alquinilaheterociclila, Ca10alquinila-C3 gcicloalquenita, — C1.10alcóxi Cioalquila, — Cioalcóxi-C2. 1oalquenila, C110alcóxi-C2.,10alquinita, heterociclita, heterociclila -C1.,oalquila, , heterociclila-Cz,oalquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila- C1-,0alquila, arila- Ca.10alquenila, arila-C>2.,0alquinila, arila-heterocíclila, heteroarila-C1.,0alquila, heteroarila-C>.,oalquenila, heteroarila-C,.,palquinila, heteroarila-Cz3. gcicloalquila, — heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, “ou heteroarila- heterociíclila, onde cada de ditas moléculas de arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou maé halo independentes, -OH, — R$, —CF3, -OCF3, -OR?, —NRÍR?, —NRÉRS, -C(O)R?, -COR”, - CEO)INRÍRE, -C(=OINR*R*, -NO, CN, -S(0)o2R”, —SONRºR?, — SONRÍRÊ, -NRÍCEEOR?E, NRÍCIEO)OR?, NRC(ZOINREºR?, - NRS(0)o.2R?, CESOR, -C(=O)ISR, NR ÚCENRÔNRIARO, — NR CENRORS, -NRÍCENRASR?, -OCEO)OR”, -OC(=O)NRÍR”, — OC(=O)SR*', -SC(=0)OR*', -P(O)JOR? OR”, or-SC(=OINRR?, e onde cada de ditas moléculas de alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila
    Ê é insubstituída ou substituída com um ou maé halo , -OH, -R**, —CF3, -OCFs, OR, -O-arila, -NRR2, =NRºRÉ ZC(O)R, -COLR, -C(=O)NRÉR, ou
    -CEO)NRºR*; - R? é hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, -OCF3, -OR”', -NRº'R”*, NRºR”, É C(O)R, -CO2Rº, -C(=O)NRºR?, -C(=O)NRºR*, -NO2, -CN, —S(O)a-2R”, f SONRÍRE — CSONRÍRS, NRºCEOIR?, NRºCEOJORY, - NR? C(=OINR2RE, — “NRÍS(O)AR?, — -CEes)OR”, -C(=OISRº, - NR CEENRANRER?, — SNRSC(ENROR, ANRºCENRÁSRS?, — OC(=0)OR?, — -OC(=OINRºR?, — "oc(=0)SR”, -SC(=0)OR”, P(O)JOROR?, -SC(EOINRÍR, arila bicíclica, substituída arila monocíclica, heteroarila, Ci.i0alquila, Ca.gcicloalquila, Ci1-10alquila-Cz.gcicloalquila, C3. gcicloalquila- C1.,0alquila, Ca.scicloalquila- C2-10alquenita, Caegcicloalquila- C2. 1calquinila, C2-10alquila- arila monocíclica, arila monocíclica -C2.,oalquila, C1- 10alquilabicicloarila, — bicicloarila—C;-,oalquila, substituída — C11oalquilaarila, substituída arila-C1.,0alquila, Ciioalquilaheteroarila, C1,oalquilaheterociclila, Ca.10alquenila, C2.10alquinila, C2.,oalquenilaarila, Ca10alquenilaheteroarila, C2. 10alquenilaheteroalquila, = Ca ,oalquenilaheterociclila, Ca-10alquinilaaritla, C2. 1oalquinilaheteroarila, C2 1oalquinilaheteroalquila, Ca 10alquinilaheterociclila, Ca. 10alquenila-C;.gcicloalquila, Ca2-10alquinila-C;3.gcicloalquenila, Ci.10alcóxi Cr. 10alquila, — Ci10alcóxiC2.10alquenila, C110alcóxiCa ,oalquinila, — heterociclila, heterociclila C,1,oalquila, heterociclilaC2.,calquenila, heterociclila-C2.,0alquinila, arila-C>.,oalquenila, —arila-C2.,calquinila, — arila-heterociclila, heteroarila-C;. » 10alquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C2.,oalquinila, heteroarila-C>3. acicloalquila, heteroarila-heteroalquila, ou heteroarila-heterocíclila, onde cada de ditas arila bicíclica, arila monocíclica, ou molécula de heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independentes halo, -OH, — R$, -CF3, -OCFs, -OR*, —NRºRº, —NRÍRÉ, -C(ORº, -CORY, — COINRÍR, -C(=ONR*R*, -NO, -CN, -S(O)a.2R*, -SONRºR?, — SONRÉRÉ, -NRÍCEEOR?, "NRÍCEO)JOR?, -NRCIZONRARO, — NRS(O)L AR —C(ESOR, -C(=O)SRº, NRºCENRÔNRER? — NR? C(ENRIORE, NR C(ENRSRE, -OC(=0)OR*, -OC(=O)NRÓR*, — OC(=O)SR*', -SC(=0)ORº', -P(O)ORSOR?, ou-SC(=O)NRºR”, e onde
    À " cada de ditas moléculas de alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou maé halo , -OH, —Rº, —CF3, — OCF3, OR”, —O-arila, -NRºR2, NRÍÉRS cc(oR*, -CORÍ, - - CEONR*ÉR, ou -C(=O)NRR*; —CadadosR”', Re R* são independentemente H ou Cri.i0alquila , onde a C1. e 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais substituíntes arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, em que cada de ditos substituintes de arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou maé halo , -OH, — C1-,10alquila, —CF3, -O-arila, —OCF3, —OC1.10alquita, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquila), — NH( arila), =-NR$R*, -C(O)(C1-10alquila), =-C(O)(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), — CO2-C1-10alquila, —-CO2-C1-10alquilaarila, —CO>-arila, —C(=O)N(C1-10alquila)( C1- 10alquita), -C(=O)NH( Cr10alquila), =C(=O)NRÉR*, -C(=O)NH2, -OCF3, — " O(Cicalquila), -O-arila, -N(arila)( C1.,0alquila), —NO;>, —CN, —-S(O)t-2 C1- 10alquila, -S(O)o-2 Cr-10alquilaarila, -S(O)o-2 arila, —SO,N(arila), -SO2 N(C+1. 1oalquila)( C1-10alquila), -SO2 NH(C1-,0alquila) ou —-SO2aNRºR*; Rº eRôem “NRÉRS, -CEONR*RS, ou -SONRÓR*, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados para formar um anel ramificado 3-10 saturado ou insaturado; onde dito anel é é independentemente insubstituído ou substituído por um ou mais —NR*R”, hidroxita, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramíificado 3-10 saturado ou insaturado independentemente contém mais O, 1, ou 2 heteroátomo em adição ao átomo de nitrogênio; Cada dos R e Rº são independentemente hidrogênio, C1.10alquila, C2..0alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou C3,ocicloalquila, CAD dos quais exceto por hidrogênio é insubstituído ou é substituído por um ou mais substituíntes — independentes Rº; e Rº é halo, -ORº', -SH, NH, -NRºRS, — NRÍR?, COR”, -COzarila, — C(=OINRR?, c(=0) NRÉR* , -NOz, -CN, —-S(O) 0-2 C1-10alquita, -S(O) o- 2arila, =-SOANR*ÉR*, -SONR*R*?, Cricalquila, Cz10alquenila, Cz10alquinila, arila-C,1.,0alquila, — arila-C2.,0alquenila, — arila-C2,oalquinila, heteroarila-C,. 1calquila, heteroarila-C2.,calquenila, or heteroarila-C2.,0alquinila, cada das
    Í
    É quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais independentes halo, ciano, nitro, -OC1..0alquila, C1-10alquila, Ca10alquenila, C2.10alquinila, haloC1. 10alquila, haloC2,oalquenita, haloC2.,0alquinita, -COOH, —C(=O)NRºR?, — f CEO) NR$R , -SONRÉR, -SO2 NRR?, -NRR?, ou — NRÓRE, s 2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado Á em 1 e ainda caracterizado por o composto ser: NH, x 2 NH? nO De
    R e onde Xi is Nor C-E' and X2is N; R' is —L-Cipalquila, -L-Cagcicloalquila, -L-C1.,oalquilaheterocíclila, or -L- « heterocíclila, cada das quais é insubstituída ou substituída por um ou mais substituintes independentes Re Rº is hidrogênio, OH, OR”, -NRÍR2, -C(O)R”, -CEOINRÍR?, — CEO)NR*R*, arila, heteroarila, C1.19alquila, C3.scicloalquila, ou heterocíclila, onde cada de ditas moléculas de arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais independentes alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, =OH, —Rº*, —CF3, =OCF3, —“ORº', -NR$'R?, -NR$R”, C(O)R, COR, -C(=O)INRR?, -C(=O)NRÉR*, -NO2, -CN, —S(0)o-2R”, CSOANRÍRE — cSONRERS, NRUCEOR? —NRºCEOJOR?E, — NRSC(=ONR2RE, — NRS(O)LAR?, ——CEES)OR”, —C(=O)SR”, - NR$ C(ENRNRIR?, — NR CENRAOR”*, NR C(ENROSR?, — OC(=O0)ORE, — OC(=O)NRÍR?, — -OC(=0)SR*, -SC(=0)OR”, — '" P(O)JORNOR?, ou -SC(=O)NR'R*, e onde cada de ditas moléculas de alquila, cicloalquila, ou heterociclila é insubstituída ou é substituída com um ou mais alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilaalquila, heteroarila, heteroarilaalquila, halo, -OH, -R*, —CF3, -OCFs,
    É OR, -O-arila, -NRÍR2, <NRÍR ZC(O)Rº!, -CO2R, -CEO)INRÁRE, ou —C(=O)NR*R*?,.
    3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado - em 2 e ainda caracterizado por X, e X> serem N, ou onde X; é CHe X é N. s 4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado f " em 2 e ainda caracterizado por R, ser insubstituída —Ci-,oalquila, ou —C1. 10alquila substituída com -OH.
    5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado em 2 e ainda caracterizado por R, ser insubstituída —Cz.gcicloalquila, ou R, is - Cioalquilaheterociclila que é insubstituída ou substituída com R3.
    6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado em 1 e ainda caracterizado por -(W2)- ser —NR'-, —-N(RÚ)C(O)- ou — N(RI)S(O)2-, onde R' é H.
    7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado em 6 e ainda caracterizado por R, ser —L-C,.,calquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1-10alquilaheterociclila, ou -L-heterocíclila, cada das quais é insubstituída ou é substituída por um ou mais substituintes independentes Rô, onde Rº é hidrogênio, -OH, —ORº*, -C(O)R”', -CEO)NRÉR”, C(=O)NR*R*”, arila, — heteroarila, C1,oalquila, Ca.gcicloalquila, ou heterociclila, onde cada de ditas moléculas de arila, heteroarila, alquila, cicloalquila, ou heterocíclla é insubstituída ou é substituída com um ou mais alquila ou -OH.
    8. Composto de fórmula: NH; OX e NH2 /
    NON Ri Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R ié -C1.,oalquila, — Ca.gcicloalquila, ou -C1-,0alquitaheterociclila. | 9. Composto como reivindicado em 8 e ainda caracterizado por R; ser isopropil.
    À e OH
    10. Composto como reivindicado em 8 e ainda caracterizado por R, ser a " 11.Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto como reivindicado em 1, 2 ou 8 e ainda caracterizado por o composto inibir mTor em um valor de . ICso menor de cerca de 100 nM em um ensaio in vitro.
    12.Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em 1, 2 ou 8 e um » transportador farmaceuticamente aceitável.
    13.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em quaisquer das reivindicações precedentes caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para inibir atividade de uma quinase de proteína e ou quinase de lipídios presente em uma célula.
    14.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em 13 e ainda caracterizado por a quinase de proteína ser mTor.
    15.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em 13 e ainda caracterizado por o composto inibir mTor a um valor de 1C50 menor do que aproximadamente 10 nM.
    16.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em quaisquer das reivindicações precedentes para a manufatura de um medicamento para melhorar uma doença selecionada do grupo consistindo de câncer, doenças renais, doenças ósseas, doença inflamatória, — doença imunológica, doença do sistema nervoso, doença metabólica, doença respiratória e doença cardíaca.
    17.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em 16 e ainda caracterizado por a doença ser mediada por mTorC1 e/ou mTorC2.
    18.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em 16 e ainda caracterizado por dito composto ou sal farmaceuticamente aceitável ser usado juntamente com um segundo agente anticancerígeno.
    19. Um processo para sintetizar um composto de fórmula C: |
    Rats (Roz e.
    Ran /Ro2 " Cox * Pam —— CO: : NOR Go NÓ PN Ri Ri Formula A Formula B Formula C É Compreender o passo de permitir que um composto de fórmula A reaja com Oo composto de fórmula B sob condições que são eficazes para sintetizar um —composto de fórmula C; onde: Ti, é halo; XMé N ou C-E' e Xo é N; ou X: é NH ou CH-E' e Xp é C; X;éC; R1 é hidrogênio, -L-C1.,0alquila, -L-C3 gcicloalquila, -L- C1-10alquila -Ca.gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1.,oalquilaarila, -L- Cioalquilaheteroarila, -L- Ci 10alquilaheterociclila, = -L-C2,oalquenila, -L-Ca.10alquinila, — -L-C2-,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C2.,oalquinila-C3.gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C; gcicloalquila, -L-aralquila, -L-heteroaralquila, ou -L-heterociclila, cada uma das quais é insubstituída ou substituída por um ou mais independentes R?: L está ausente , -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=0) N(R*)-,-S-, -S(O)-, -S(O0)2-, - S(O)AN(R?))-, ou -N(R**)-; Cada um dos G é independentemente H ou Rat; e Re é alquila, alquenila, ou arila; co, Ft Ou os grupos Gde GO — juntam-se para formar uma porção cíclica ramificada deS-oub-; M de fórmula B é uma porção M:, e onde a porção M, de fórmula B e porção Mi de fórmula C são idênticas e são: o mma E? é -W"') -Rº onde jé O ou 1;
    À W' é O, -NR/-, -S(O)a.2-,-C(O0)--, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, —N(R)S(0)-, — * N(RÍS(O), —C(O0)O-, -CH(RÔN(CIOJOR-, —CH(RIN(C(OR)-, — CHIRÔN(SO2R)-, -CH(RIN(Rº-, -CH(RNCIOIN(R-, -CH(RUN(RYC(O)-, . “CH(RIN(RS(O)-, ou -CH(RÔN(RS(0)2; kéOou F W é O, “NRO, —S(O)z C(0) CC(OIN(IR)-, -N(R)C(O), - NIRNC(O)N(R?)-, —N(RÚ)S(0)-, —N(R)S(O)2-, —C(0)O-, - CH(RONCCIO)JORA-, — -CH(RIN(C(O)R?)-, “CH(RIN(SOR, — — CHIRIN(RÔ)-, -CH(RMC(O)IN(R-, -CH(RNIRÓC(IO)-, CH(R'N(R3S(O0)-, ou -CH(R')N(R)S(0)2-; R? é hidrogênio, halogênio, =OH, —Rº*, —CF3, =-OCF3, =-ORº', -NR*'Rº, -NR$ºR”, C(O)R?!, -CO2R, -C(=O)NRºR?, -C(=O)NRºR*, -NO2, -ON, —S(O)o-2R”, —SOANRIRE, —CSONRºRS, CNRSCEOR?A NRºCEOIOR?, - NR CEONR2RS, —NRÍS(O)LAR?, ——cEes)joR*, —C(=O)SRº, - 15º NRSCENRÔNRERA, — ONRSCENRORS, —NRSCENRÁSRO, — OC(=0)OR?, — OC(=OINRIR?, —cocrleo)isR”, -scri=ojOR”, - P(O)OR? OR? -SC(=O)NRR”P, arita bicíclica, arila monocíclica substituída, heteroarila, Cioalquila, Cagcicloalquila, Ci10alquila-Cs.gcicloalquila, Cs. gcicloalquila- C1.10alquila, C3.gcicloalquila- Ca10alquenila, Cagcicloalquila- C2.
    a0alquinila, C1.10alquila- C2.,0alquenita, C1-,0alquila- C2.,0alquinita, C>2.10alquila- arila monocíclica, arila monocíclica-C2,0alguila, —C11oalquilabicicloarila, bicicloarila—C..calquila, — Ci,oalquilaarita substituída, arila- alquila Ci11o substituída, C1-10alquilaheteroarila, C1.,oalquilaheterociclila, Ca 10alquenila, C2 10alquinila, = Co,oalquenita — -C1.,0alquila, Ca.10alquinitla — -Ci,0alquila, = C2 10alquenilaarita, — Ca,oalquenilaheteroarila, Ca 1oalquenilaheteroalquila, = C2. 10alquenilaheterociclila, C210alquenila-C;.scicloalquila, Ca10alquinilaarila, C2 ; 10alquinilaheteroarila, C2.,oalquinilaheteroalquila, C>2.10alquinilaheterociclila, C2. 10alquinila-C3.gcicloalquenila, C1.,0alcóxi C1-10alquila, CioalcóxiCa.,palquenila, Ci10alcóxiCa.,oalquinila, heterociclila, heteroalquila, heterocíclila -C110alquila, heterociclila-C2,calguenila, — heterociclila-C2,oalquinila, arila-C2.,oalquenila, arila-C2.,oalquinila, arila-heterociclila, or heteroarila-C1.,oalquila, heteroarila- Ca10alquenila, heteroarila—-C>.,calquinila, heteroarila-C;.gcicloalquila,
    É heteroarila-heteroalquila, or heteroarila-heterociclila, onde cada de ditas porções arila ou heteroarila bicíclicas é insubstituída, ou onde cada porção de arila, heteroarila bicíclica ou monocíclica é substituída com um ou mais de õ — independentes halo, OH, -Rº', —CF3, -OCF3, -OR*, -NRºR?, NRºR”*, — Ss C(OIR, COR, -C(EONRNRE, -CEO)NRÁR”, -NO2, -CN, —S(O)o-2R”, ' CSONRSRE, —CSONRºRS, NRÍCEOIR? NRÍCEOJORY, - NR C(ZOINRER?, —NRÍS(O)aR?, Ccees)oR”, -ci=O)IsRº, - NRSCENRNRER?A, — NRSCIENRBORS, —NRSCENRÁSRO, OC(=O0)ORE, — -OC(=ONRºR?, — -OC(=0)SR*, —Sc(=0)JORº, - P(O)JOR? OR? ou-SC(=O)NR*'R*?, e onde cada de ditas porções de alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais de halo, =OH, -Rº*, —CF3, =OCFs3, -ORº', —O-arila, -NRº'R?, —
    NR$R? ZC(O)R!, -CO2R, -C(=ONRÉR, ou -C(=O)NRR*; Rº e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R?', —CF3, -OCFs, ORM, NRURS, cNRSRS, cC(OIRS, COR, -C(=ONRÍR?, - CEOINRÉRS, -NOz CN, -S(O)o2R”", -SONRIRY?, -SONRÉRS, - . NRSCEOIR?, -NRºC(=0)OR?, -NR* C(=O)INRºR”, -NRºS(0)o oR*, — CES)JOR, -CEOISR, -NRÍCENRANRAR?, "NRSCENRPORS, — NR CENRASRS, COC(=0)OR*, -OC(=OINRR?, -OC(=O)SR”, - SC(=0)JORt, -P(OJORIOR?, —SC(=OINRºR? , arila, heteroarila, Cr. 10alquila, C; gcicloalquila, Ci10alquila-Cz.gcicloalquila, Ca.gcicloalquila -C1. 10alquila, Ca.scicloalquila -C2,oalquenila, Cs; gcicloalquila- C2-10alquinila, Cx. 10alquila- Cr10alguenila, C110alquila- C2,oalquinila, Cioalquilaarita, C1. 10alquilaheteroarila, C1.,0alquilaheterociclila, Ca10alquenila, C2.,oalquinila, C2. 10alquenila -C;1.,oalquila, C2.,0alquinila -Ci10alquila, C2.,oalquenilaarila, C2 10alquenilaheteroarila, Ca-10alquenilaheteroalquila, Ca10alquenilaheterociclila, Ca10alquenila-C; gcicloalquila, C210alquinila-Ca.scicloalquila, Ca10alquinilaarila, Crocalquinilaheteroarila, C2,oalquinilaheteroalquila, Ca-10alquinilaheterociclila, Co10alquinila-Ca.gcicloalquenita, — C1,0alcóxi Crioalquila, — Ci.,9alcóxi-C2. = 10alquenila, Ci0alcóxi-C2,9alquinila, heterociclila, heterociclila -C1.,oalquila, heterociclila-C2.,0alquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila- Ci-10alquila, arila- Ca10alquenila, arila-C2,oalquinila, arila-heterociclila, heteroarila-C,.,calquila,
    é heteroarila-C>.,oalquenila, heteroarila-C2.,calquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, — heteroalquila, — heteroarila-heteroalquila, — or heteroarila— heterocíclila, onde —cada de ditas porções de arila ou heteroarila é Li insubstituída ou é substituída com um ou mais de independentes halo, -OH, — R$, —CF3, =OCF3, -OR?, —NR$R?, —NR*ºR%, -C(O)R, -COR”, - f CEOINRR?, -C(=OINR*RS, -NOz, CN, -S(O)o2R”, -SONRR?, — SOANR*ºR”, -NRÍCEOIR?A, -NRÍCI=ZO)JOR?, -NRC(EONRER?, — * NRIS(O)LAR?, -CESOR”, -CEO)ISRº, —NRSCENRÔNRARA, — NR !C(ENRIIJOR, -NRCEENRSRS, -OC(=0)OR*, -OC(=O)NRRP?, — OC(=O)SR', -SC(=0)ORº?, -P(O)JOR?OR?, ou-SC(=O)NRºR*, e onde cada de ditas porções alquila, cicloalquila, heterociíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais de halo, -OH, -R**, -CF3, — OCF3, OR”, —O-arila, -NRºR?, —NRºRº Cc(o)Rº, -CORº, - C(=OINR*ÉR, ou -C(=O)NRºR*; 15º Ré hidrogênio; cada de Rº', Rº, e Rº é independentemente H ou Ci,0alguila , onde a Cr. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais dos grupos arila, heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila, onde cada de ditos grupos arila, : heteroalquila, heterocíclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com 2º um ou mais de halo, OH, — Cicalquitla, —-CF;3, -O-arila, -OCF3, -OC7. : 10alquila, -NH2, — N(C1-10alquila)(C1-10alquila), — NH(C1-10alquita), — NH( arila), — NR$R, -C(OXC1-10alquila), -C(O)(C1-10alquila-arila), -C(O)(arila), —CO2-C+. 10alquila, = =CO2-C1.10alquilaarita, =“ =COz-arila, — —C(=O)N(C1-10alquila)( Cr 10alquila), =C(=O)NH(/ Cr110alquita), C(=O)NRºR”, -C(=O)NH72, -OCF3, — O(C1-10alquita), -O-arila, -N(arila)( C110alquila),) —NO2, CN, —-S(O).-2 C1. 10alquila, -S(O)o-2 C1-10alquilaarita, -S(O)-2 arila, -SO2N(arila), -SO2 N(C1- 10alquita)( C1-10alquila), —-SO2 NH(C1-,0alquila) or -SONRºR*; Rº eRº em -NRºRÉ, -C(=ONRºR”, ou -SOANR*R*”, são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados para formar um anel ramificado saturado ou insaturado de 3-10; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais de — NRº$R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C1.salquila, ou O-arila, e
    DJ : 12/21 i onde dito anel ramificado saturado ou insáturado 3-10 independentemente contém 0, 1,ou2 mais heteroátomos além do átomo de nitrogênio; cada de R e Rº é independentemente hidrogênio, C;1-10alquila, C2-,0alquenila, . arila, heteroarila, heterociclila or C3a.,ocicloalquila, cada uma das quais com exceção do hidrogênio é insubstituída ou é substituída por um ou mais de ç independentes R$; e R$ é halo, “OR”, -SH, NH, —=NRºRº, — NRÍR?, -COR”, -CO,arila, — C(=O)NR*Rº, C(=0) NR*ºR* , -NO2, -CN, —-S(O) 0-2 Cr1-10alquita, -S(O) 9- . 2arila, -SONRºR, -SONRºR?, Cri.oalquila, Ca.,oalquenilta, C2.,9alquinila, arila-C1..calquila, — arila-Ca.,0alquenila, — arila-Ca.10alquinila, — heteroarila-C1. 10alquila, heteroarila-C2.,9alquenila, ou heteroarila-C2.,0alquinila, cada um dos quais é insubstituído ou é substituído com um ou mais de independentes halo, ciano, nitro, -OC1.,0alquila, C1-,oalquila, C2-10alquenila, C2-10alquinila, haloC1. 10alquila, haloC2.10alquenila, haloC2,oalquinila, -COOH, -C(=O)NRºR”, — C(=O) NRºR*, =SO2aNR*R, -SO2 NR R?, -NRR?, ou — NRºR*; e R, de fórmula A e R; de fórmula C são os mesmos; Ra, de fórmula A e Ra, de fórmula C são os mesmos; R32 de fórmula A e R32 de fórmula C são os mesmos; X; de fórmula A e X, de fórmula C são os mesmos ; X> de fórmula À e X> de fórmula C são os mesmos ; e X; de fórmula A e X; de fórmula C são os mesmos .
    20. Uma composição compreendendo um composto de fórmula A e um composto » defórmulaB: Rat Roz rã Co * gm NX co Ri hi Formula A Formula B —Ou saldos mesmos, onde: Té halo; X, é Nou C-E' e Xo é N; ou X; é NH ou CHE! e Xp é C; XséC; Cada G é independentemente H ou Ra:; e Re: é alquila, alguenila, ou arila;
    i sa Bt : ou os grupos G de GO juntam-se para formar uma porção cíclica ramificada 5- ou 6-; q M de fórmula B é uma porção M1 , e onde M; de fórmula B é: NE ne Soa Dá ; s E! é-W'))-Rº onde jé O ou;
    W' é =O-, -NR”-, -=S(O)o 2, -C(O)—, -C(O)N(R”)--, -N(R)C(O)-, —N(R)S(O)-, —
    " N(RIS(O), —-C(OJO-, -CH(RIN(IC(OJORº-, -CH(RÔN(CIOIR)-, — CH(RIN(SO2.R)-, -CH(RIN(IR-, -CH(R)C(OINIR-, -CH(R'N(R$YC(O)-, -CH(RIN(RÍS(O)-, ou -CH(RN(RÔIS(0) 2;
    ké0Ooul;
    We é O, NR, —S(O))2--C(O) C(OIN(IR'), —N(RÍ)C(IO), - N(RC(O)N(R)-, —N(R)S(0)-, —N(R)S(O)2-, —C(0)O-, - CH(RÔNCIC(IO)OR-, — cCH(RONCIC(IO)RÔT, — -CH(RON(SORº)-, — — CH(RIN(Rô)-, -CH(R)C(OINIR-, -CH(R'N(RYC(O)-, -CH(RN(RS(O)-,
    ou -CH(RIN(RÓS(0)2;
    R1 é hidrogênio, —L-C1.,0alquila, -L-C3.scicloalquila, -L- C1-10alquila -C3.gcicloalquila, -L- arila, -L-heteroarila, -L-C,1.,oalquilaarila, -L- Ci,oalquilaheteroarila, -L- Cx. 10alquilaheterociclila, -L-C2.,oalquenila, -L-C2,oalquinila, -L-C2 ,oalquenila-Cz3. gcicloalquila, -L-C>2.,0alquinila-C3 gcicloalquila, -L-heteroalquila, -L-
    : heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C;3.gcicloalquila, — -L-aralqguila, — -L-heteroaralquila, — or —-L- heterocíclila, cada uma das quais é insubstituída ou substituída por um ou mais independentes Rº;
    L está ausente , -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R**)--S-, -S(O)-, -S(O)>-, -
    25º S(O)AN(R”)-, or -N(R**)-;
    R? is hidrogênio, halogênio, -OH, -Rºº, -—CF3, -OCF3, —OR*”, —NRºR*, —
    NRºR*, -C(O)R**, -COR, -C(=ONRR?, -C(=ONR*R*, -NO2, -CN, —
    Á S(O)oaR*?, -SOANRR?, -SONRÉR, -NRC(=O)R?, -NRC(=0)ORP, — * NRSC(EOINR2Rº, “NRÍS(O)ARR?, —CEsoR”, -CEeosRº, - NR CENRÔNRR?, — NRSCENRÃOR”, —NRSCEENRÁSRO, — . OC(=O0)OR?, — -OC(=OINRÍR?, — OC(=O)ISR”, “-SC(=0)OR, — s P(O)OR! OR? -SC(=O)NR*R*, arila bicíclica, arila monocíclica substituída, F heteroarila, Ci,calquila, Ca.gcicloalquila, Ciioalquila-Ca gcicloalquila, Ca. scicloalquila- C,.,calquila, Ca.gcicloalquila- C2,palquenila, Ca-gcicloalquila- C2. 10alquinila, Ci.,0alquila- C2 ,oalquenila, C1-,9alquila- C2.,oalquinila, C2-,0alquila- monocíclica arila, monocíclica arila-C>,5alguila, — Ci,oalquitabicicloarila, bicicloarila—C,-,oalquila, substituída C;.,oalquilaarila-C,.,.alquila substituída, Cr-10alquilaheteroarila, C,1,oalquilaheterociclila, C2,oalquenila, C2,oalquinila, Ca.10alquenila -C;i-,9alquila, C2-10alquinila -C;1.,oalquila, C2.,0alquenilaarila, C2. 10alquenilaheteroarila, C>.,calquenilaheteroalquila, C2,oalquenilaheterociclila, : C>z.10alquenila-C;.gcicloalquila, C2.,oalquinilaarita, C2,oalquinilaheteroarila, C2. i 10alquinilaheteroalquila, Ca-10alquinilaheterociclila, Ca-10alquinila-Ca. gcicloalquenila, C1.,0alcóxi C1-,oalquila, C1.,0alcóxiCa.,oalquenila, Ci-,0alcóxiCa. 10alquinila, heterociclila, heteroalquila, heterociclila -C,-,oalquila, heterociclila- Ca10alquenila, — heterociclila-C2.,oalquinila, — arila-C2.,oalquenila, — arila-C2. 10alquinila, —arila-heterociclila, or heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C2. 10alquenila, heteroarila-C2.,9alquinila, heteroarila-C;3.gcicloalquila, heteroarila— heteroalquila, or heteroarila-heterociclila, onde cada de ditas porções arila ou heteroarila bicíclicas é insubstituída, ou onde cada porção de arila, heteroarila bicíclica ou porção de arila monocíclica és substituída com um ou mais de independentes halo, -OH, -R?*, —-CF3, -OCF3, -OR**, =-NRºR*, -NR*R%, — C(O)R|, -COR”, -C(=OINRR?, -C(=ONR*R*, -NO>, -CN, -S(O).-2R”, —SONRR?, —cSONRºR”º, NRÍCEOR?, NRºC(=0)ORY, — . NRSCEEONRAR?, NRÍS(O)LAR?, —C(ESoOR”, -C(=O)ISRº, - NR CEENRNRERA, — NRSCEENRAOR?, —NRSC(ENRÁSRS, — OC(=O0)JOR*, —OC(=ONRºR?, -OC(=O)SR”, -SC(=0)OR, - P(O)OR? OR? ou-SC(=O)NRR*, e onde cada de ditas porções alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com
    : um ou mais de halo, -OH, -Rº', —CF3, -OCFs3, =OR”', —O-arila, -NRºR*, —
    NR$R —C(O)R?!, -CO2R, -CEONRÉR, ou -C(=O)NRR*; R? e Rº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -Rº*, —CF3, -OCFs, r » OR, NRÚRB, NRÉRS, cC(OIRT, -COR, -CEONRÍR?, - CEOINR*R*, -NO CN, -S(O)6aR*, -SONRºR?, -SOaNRºR”, - Ô NR C(=EO)R2, "NR? C(=0)OR?, NR CEOINRR?, NR S(0)o.2R”, — CES)OR, -C(=O)SRº, -NRÍCENRÔNRIR?, NRSC(ENRAOR?, — NR CENRAÁSR?, -OC(=0)OR?, cOC(=ONRºR?, -Oc(=0)SR”, - SC(=0)OR*, -P(O)JORIOR?, -SC(=ONRºR* , arila, heteroarila, C1. 10alquila, Ca.gcicloalquila, C1.,oalquila-C; gcicloalquila, Ca.gcicloalquila -C1. 10alquila, Cagcicloalquila -C2.,oalquenila, Ca.gcicloalquila- C2.,oalquinila, C1. 10alquila- C2.,oalquenila, Cioalquila- C>,oalquinila, Cr-,oalquilaarita, Cr. 10alquilaheteroarila, C;,oalquilaheterociclila, C2.,oalquenila, C2.,oalquinila, C2. 10alquenila -Ci.,oalquila, Ca10alquinila -Ci.,oalquila, Ca,oalquenilaarila, C2. 10alquenilaheteroarila, C2,oalquenilaheteroalquila, C2.,oalquenilaheterociclila, Ca10alquenila-C3.gcicloalquila, C2-,oalquinila-C;3 .gcicloalquila, C2-,oalquinilaarila, "* Ca1oalquinilaheteroarila, C2.,oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, Ca 10alquinila-C;3 .gcicloalquenila, — Cipalcóxi —Ciioalquila, — Cr10alcóxi-C2. 10alquenila, C1.10alcóxi-C2.,palquinila, heterociclila, heterociclila -C1-,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,oalquinila, arila- C1-,calquila, arila- Ca.10alquenila, arila-C>.,oalquinila, arila-heterocíclila, heteroarila-C;.,calquila, heteroarila-C2.,oalquenila, heteroarila-C>.,oalquinila, heteroarila-C3. gcicloalquila, — heteroalquila, — heteroarila-heteroalquila, “ou heteroarila- heterociclila, onde cada de ditas porções arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais de independentes halo, -OH, -R**, -CF;3, — OCF3, -OR**, -NRºRº?, —NR$ºR*, -C(O)R*, -COR*, -C(=O)NRÍR?, — CEEO)INR*R*, -NO2z CN, -S(O)LaR**, -SONRºR?, -SONRºR”, - NR CEO)R?, "NR CEOJOR?, -NRC(=ONRºR*, NR S(O0)o2aR”, — CESOR, -C(=O)ISR, "NR C(ENRNRIR?, NR C(ENROR”, — " NRUCENRÁSRO?, -OC(=0)JOR*, -OC(=ONRºR?, COC(=0)SR”, - SC(=0)OR*', -P(O)OR?OR?, ou-SC(=O)INRºR*, e onde cada de ditas porções alquila, cicloalquila, heterociíclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é
    ? substituída com um ou mais de halo, -OH, -Rºº, -CF3, -OCF3, -OR”', —O- arila, -NRºR2, —NRºRº CCc(oR?, -COR”, -C(=OINRYR”, ou -— C(=O)NR*R*; . R$ é hidrogênio; cadadeR' eRº é independentemente hidrogênio, C1-10alquila, C2.10alquenila,  arila, heteroarila, heterociclla ou Csaocicloalquila, cada dos quais com " exceção do hidrogênio é insubstituída ou é substituída por um ou mais de independente Rº; R$ é halo , “OR”, -SH, NH, —=NRºRº , — NRÍR?, COR”, -CO,arila, — C(=OINRºR*, C(=0) NR*R* , —NO2, —CN, —S(O) 0-2 Cr1-10alquila, -S(O) o- 2arila, =-SOaNRÓR, -SONR$R??, Cr-10alquita, Ca.10alquenila, C2.10alquinila, arila-C1.,0alquila, — arila-C>.,9alquenila, — arila-Caz.,calquinila, — heteroarila-C,. 10alquila, heteroarila-C2.,palquenila, ou heteroarila-C2.,oalquinila, cada uma das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais de independentes halo, ciano, nitro, -OC1.,0alquila, C1-10alquila, C2.,oalquenita, C2.,oalquinila, haloC,. 10alquila, haloC2,alquenita, haloC210alquinila, -COOH, —C(=O)NRR*?, — C(=0) NRÉR, -SOaNRÉR, -SO2 NRR?, -NRR?, ou — NRºR; cada de Rºº, Rº, e R* é independentemente H ou Ci,oalquila , onde a Cr. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais dos grupos arila, 2 heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de ditos grupos alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais de halo, -OH, — C1.,0alquila, -CF3, -O-arila, -OCF3, -OC+1. 10alquila, -NH2, — N(C1-,0alquila)(C1-,oalquila), — NH(C,1-,calquila), — NH( arila), — NR*R*, -C(OX(C1-10alquila), =C(OX(C1-10alquila-arila), —C(O)(arila), —CO2-C1. 1oalquila, = —CO>-C1.,oalquilaarila, = —-CO;-arila, =C(=O)N(Ci-,9alguila( Ci. 10alquila), =C(=O)NH( Cricalquila), —C(=O)INRÚR*, -C(=O)NH2, -OCF3, — O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci-10alguila),) —NO,, -CN, —-S(O).2 C1- 10alquila, —S(O)-2 C1i-0alquilaarila, -S(O);-2 arila, -=SOzN(arila), -SO2 N(C;. 10alquila)( C;1.,0alquila), -=SO2 NH(C1.,0alquila) qu -SOaNRÚR*; e Rº eR” em -NRºR”, -C(=ONR*R”, ou -SONRºR*, são tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel i ramificado saturado ou insaturado 3-10; onde dito anel é independentemente
    Á insubstituíido ou é substituído por um ou mais de —NRººR*?, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C, .salquila, ou O-arila, e onde dito anel ramificado saturado ou insaturado 3-10 independentemente contém 0, 1,ou2 , mais heteroátomos além do átomo de nitrogênio. s —21.Composição como reivindicado em 20 e ainda caracterizada por compreender É um composto de fórmula C: R31, ,Ra2 N Mi; o NO Na Ri Formula C Ousaldo mesmo, onde : M; de fórmula B e M;, de fórmula C são os mesmos ; R, de fórmula A e R, de fórmula C são os mesmos ; R3, de fórmula A e R3, de fórmula C são os mesmos ; R32 de fórmula A e R32 de fórmula C são os mesmos ; X, de fórmula A e X, de fórmula C são os mesmos ; X, de fórmula A e X, de fórmula C são os mesmos ; e 15º X3de fórmula A e X;de fórmula C são os mesmos .
    22. Um processo para sintetizar um composto de fórmula 3-4: Da É pe SN o EEN IE (OE Ri Ri Formula 3-3 Formula 3-4 compreendendo o passo de permitir a um composto de fórmula 3-3 reagir com um haleto de cianogênio sob condições efetivas para sintetizar um a composto de fórmula 3-4; onde : Xi é Nor C-E' e Xoé N; ou Xy é NH ou CHE e Xp é C; Xs;éC; E! é -W")) -Rº onde jé O ou 1;
    : 18/21 í W' é O, -NR/=, -S(O)a.2=-,-C(O0)-, -C(O)N(R”)--, -N(R)C(O)-, —N(R)S(0)-, — N(RIS(O)a-, —C(O)O-, -CH(RÔN(CIO)JOR-, -CH(RÔN(C(OIR-, - CHIRIN(SO2.Rô-, -CH(RÔNIRI-, -CH(R)C(OINIR-, -CH(RNC(RÓYC(O)-, : -CH(RIN(RÍS(O)-, ou -CH(RIN(RS(0)2-; s —Rié hidrogênio, -L-C1.,oalquila, -L-C3.gcicloalquila, -L- C1.,0alquila -C3 gcicloalquila, E -L- arila, -L-heteroarila, -L-C1-,oalquilaarila, -L- Ci ,oalquilaheteroarila, -L- Cx. 10alquilaheterociclila, -L-C2,oalquenila, -L-C>.,oalquinila, -L-C2.,oalquenila-C3. gcicloalquila, -L-C>2.,oalquinila-Cz3.gcicloalquita, -L-heteroalquila, -- heteroalquilaarila, -L-heteroalquilaheteroarila, -L-heteroalquila-heterociclila, -L- heteroalquila-C3.gcicloalquila, — -L-aralguila, — -L-heteroaralguila, — or -L- heterociclila, cada uma das quais é insubstituída ou substituída por um ou - mais independentes Rº; L está ausente , -(C=O)-, -C(=0)O-, -C(=O0) N(R*º)--S-, -S(O0)-, -S(O)>, - S(O)AN(R?!)-, or -N(R**)-; RºeRº são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -R?', —CF3, =OCF3, OR”, NRºR?, <NRºR”, -C(ORº, -COR”, -C=ONRÍRE, - C(=OINR*R*, -NOz CN, -S(O)SaR”, -SOANRºR”?, -SONR*R”, - NR CEOIR?, "NR C(=0)OR?, -NRCEONRR*, "NRS(O)..2R?, — C(=S)OR*, -C(=O)SR*, -NRC(ENRNRR?, NR C(=NRIOR*, - NR? C(ENRSR?, OC=O)JOR*, -OC(=OINRºR?, -OC(=O0)SR”, - SC(=0)OR*, —P(O)JOROR?, -SC(=ONR*R” , arila, heteroarila, Cx. 109alquila, Cagcicloalquila, Ci.,oalquila-Ca.gcicloalquila, Ca.gcicloalguila -C1. 10alquila, Ca.gcicloalquila -C2 ,oalquenila, C3gcicloalquila- C2.,oalquinila, Cr. 10alquila- C2.,palquenila, Ci.oalquita- C>.,oalquinila, Ci,oalquilaarila, C;.
    " oalquilaheteroarila, Ci.,oalquilaheterociíclila, C2.,oalquenila, C2,oalquinila, C2. 10alquenila -C,i ,oalquila, Ca,oalquinila -Ci.,oalquitla, Ca.,oalquenilaarila, C>. 10alquenilaheteroarila, C2,oalquenilaheteroalquila, C>.,oalquenilaheterociclila, C2-10alquenila-C3.gcicloalquila, C2.,oalquinila-C;3.gcicloalquila, C2,oalquinilaarila, Ca-10alquinilaheteroarila, C2.,oalquinilaheteroalquila, C2.,oalquinilaheterociclila, C2-10alquinila-C;3 gcicloalguenita, — Ciioalcóxi —Ciialquila, — Ciioalcóxi-Ca. 10alquenila, C;i.,oalcóxi-C2.,palquinila, heterociclila, heterociclila -C;1.,oalquila, heterociclila-C2.,oalquenila, heterociclila-C2.,calquinila, arila- C1.,oalquila, arila-
    É Ca10alquenila, arila-C2,oalquinila, arila-heterocíclila, heteroarila-C,.,calquila, heteroarila-C,.,calquenila, heteroarila-C2.,alquinila, heteroarila—-Cz. “ gcicloalquila, heteroalquila, heteroarila-heteroalquila, — or heteroarila— * heterociíclila, onde cada de ditas porções arila ou heteroarila é insubstituída ou é substituída com um ou mais de independentes halo, -OH, —-R*º, —CF3, — E OCF3, -ORº, —NRºRº2, —NR$R*, -C(O)R, -CO2R”, -C(=O)NRÍRCP, — C(=ZOINR*R*, -NOz CN, -S(O)aR”, -SOANRºR?, -SONRºRS, - NR$C(=O)R?, NR C(=O)JOR?, NR CEONRAR?, -NRS(O)o2R”, — C(ESJOR”, -C(=O)SR*, -NRºCENRANRER?, NRC(=NROR”, — NR? CENRASR?, "OC(=0)OR*, —COC(=OINRºR*, -OC(=O)SR”, - SC(=0)OR*|, -P(O)OR? OR, ou-SC(=O)NRºR”, e onde cada de ditas porções alquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroalquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais de halo, -OH, -R**, =-CF3, =-OCF3, -OR”', —O- arila, —NRR?, —NRºRº” C(o)R, COR”, -C(=ONRºYR*, ou — C(=EONRºR?; éada de Rºº, Rº, e Rº é independentemente H ou Ciicalquila , onde a C,1. 10alquila é insubstituída ou é substituída com um ou mais dos grupos arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila, onde cada de ditos grupos alquila, arila, heteroalquila, heterociclila, ou heteroarila é insubstituído ou é substituído com um ou mais de halo, -OH, — C1.,oalquila, —-CF3, -O-arila, -OCF3, -OC71. 10alquila, -NH2, — N(C1-,0alquila)(C1-,0alquila), — NH(C1-,0alquila), — NH( arila), — NR*R*, -C(O)(C1-10alquila), -C(O)(C1.10alquila-arila), -C(O)(arila), -CO2-C1. 10alquila, = —CO>-C1.,0alquilaarita, — —CO;z-arila, — =C(=O)N(C;1-,oalguila(— Cr. 10alquila), -C(=O)NH( Cr-10alquila), =C(=OINRÁYR, -C(=O)NH2, -OCF3, — O(C1-10alquila), -O-arila, —N(arila)( Ci,0alquila), —NO2, —CN, —S(O).2 C1- 10alquila, -S(O)-2 C1-10alquilaarila, -S(O)o-2 arila, -SO2N(arila), -SO2 N(C1.
    10alquila)( C1.,0alquila), =SO2 NH(C-10alquila) ou -SONR*ºR*; Rº eR” em -NRºR”, -C(=OINRºR”, ou -SONR*R*, são tomados junto * com átomo de nitrogênio ao qual são ligados para formar um anel 3-10 ramificado saturado ou insaturado; onde dito anel é independentemente insubstituído ou é substituído por um ou mais de —NR*R*, hidroxila, halogênio, oxo, arila, heteroarila, C,1.salquila, ou O-arila, e onde dito anel 3-10 ramificado saturado ou insaturado independentemente contém 0, 1,o0u2 ou mais heteroátomos além do átomo de nitrogênio; cada de R' e Rº é independentemente hidrogênio, C1-,0alquila, C2.,0alquenilta, . arila, heteroarila, heterocíclila ou C3.,ocicloalquila, cada uma das quais com : exceção do hidrogênio é insubstituída ou é substituída por um ou mais Mu independentes Rº; e Rº é halo , -OR”, -SH, NHz, -NRºRº, — NRÍR?, -COR*, -CO,arila, — C(=O)NR*R?, C(=o) NRºR* , -NO2, -CN, -S(O) 0-2 Cr1-10alquila, -S(O) o- 2arila, -SONR*R”, -SOaNRR*”, Cr.10alquila, Ca 10alquenila, C2.,alquinila, arila-C1-,0alguila, — arila-Ca.,0alquenila, — arila-C2.,oalquinita, — heteroarila-C1. 10alquila, heteroarila-C2.,oalquenila, or heteroarila-C2.,calquinila, cada uma das quais é insubstituída ou é substituída com um ou mais de independentes halo, ciano, nitro, -OC1,oalquila, C1.,0alquila, Ca.,calquenila, C2.,oalquinila, haloC1. 10alquila, haloC2.10alquenila, haloC2,oalquinila, -COOH, -C(=O)NRÓR*, — C(=0) NRÉR, =SOaNRÉR, -SO2 NRR?, -NRR?, ou — NRºR*; e onde R, de fórmula 3-3 e R, de fórmula 3-4 são os mesmos ; Ra, de fórmula 3-3 e . Ra1de fórmula 3-4 são os mesmos ; Ra, de fórmula 3-3 e R32 de fórmula 3-4 são os mesmos ; X, de fórmula 3-3 e X, de fórmula 3-4 são os mesmos ; X; de fórmula 3-3 e X> de fórmula 3-4 são os mesmos ; e X; de fórmula 3-3 e X; de fórmula 3-4 são os mesmos .
    23. Um processo para sintetizar um composto de fórmula 1-2: Br Ea ABr N a Oo
    OH Formula 1-1 Formula 1-2 Caracterizado por compreender o passo de permitir a um composto de fórmula 1- —1 reagir com haleto de cianogênio sob condições efetivas para sintetizar o composto de fórmula 1-2.
    24.0 processo como reivindicado em 23 e ainda caracterizado por o haleto de , Cianogênio ser brometo de cianogênio.
    25.Um processo para sintetizar um composto de fórmula G-6-B:
    õ 21/21 3-(- -QO- + Su ita o Sai . es G-6-B - Caracterizado por compreender o passo de permitir ao composto de fórmula G-6 - reagir com ácido sob condições efetivas para sintetizar o composto de fórmula G- 6-B. s 260 processo como reivindicado em 25 e ainda caracterizado por o ácido ser ácido hidroclorídrico.
    27.Um processo para sintetizar um composto de fórmula G-6: Og e — PE. Formula 1-2 Formula G-6 Caracterizado por compreender o passo de permitir ao composto de fórmula 1-2 reagir com bis(pinacolato)diboro sob condições efetivas para síntese do composto de fórmula G-6.
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