Procédé de préparation de l'acide P-imidazolyl-propionique. La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de l'acide fl-imidazolyl- propionique, selon lequel on prépare la semi- aldéhyde de l'acide glutamique en réduisant un éther sel de l'acide glutamique, on la con vertit en acide ,B-(2-thioliinidazolyl)-propio- nique en faisant réagir sur elle du sulfo- cyanate et on désulfure ledit acide fl-(thio- limidazoyl)
- propionique. Le but de l'inven tion est d'obtenir par synthèse une substance permettant l'obtention de l'histamine d'une façon simple et économique. L'acide ,8-imidazolyl-propionique (I) a tout d'abord été obtenu par F. Knoop et A. Windaus en réduisant l'oxydiamino- histidine (Beitrage zur chemischen Physiolo gie und Pathologie 7, 144,<B>1905,</B> II 830) et ces auteurs ont confirmé sa constitution par synthèse.
Plus tard, A. Windaus et B. W. Vo:gt (Ber. 40, 3691, 1907) ont réussi à faire la synthèse de l'histamine (II) en ap pliquant la réaction de Curtius au corps pré cité: "
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L'histamine est un des principes efficaces de l'ergot, elle est une substance précieuse ayant des actions physiologiques puissantes.
Pour faire la synthèse de l'histamine sui vant la méthode de Windaus et Vogt, il est nécessaire de préparer d'abord l'acide imid- azolyl-propionique, bien que ce soit très dif ficile suivant la méthode connue.
gnoop et Windaus ont préparé l'acide glyoxyl-propionique à partir de l'acide lévuli- nique et firent la synthèse de l'acide imifl- azolyl-propionique en le condensant avec de la formaldéhyde et de l'ammoniaque. Cepen dant, il est difficile de préparer de l'acide glyoxyl-propionique et cette méthode ne con vient donc pas à des buts pratiques. La mé thode de F. L. Pyman's permet de faire la synthèse de l'histamine (J. Chem. Soc.
Lon don 99, 668, 1911) mais elle nécessite aussi des opérations compliquées.
La présente invention résout le problème de la préparation de l'acide fl-imidazolyl- propionique à partir de l'acide glutamique et en fait la matière de départ pour la synthèse de l'histamine. E. Fischer (Ber. 41, 965,1908), E.
Fischer et T. Kametalia (Ann. 365, 7, 1909); et C. Neuberg (Ber. 41, 965, 1908) ont montré que lorsqu'on réduit par l'amalgame de so dium un éther sel d'un acide a-amino, on ob tient l'aldéhyde u-amino. Dans la présente invention, on applique ce fait à l'acide g1 a- tamique, c'est-à-dire que l'on prépare tout d'abord l'acide glutamique semi-aldéhyde, par exemple sous forme de chlorhydrate (III) et en faisant agir du sulfocyanate sur lui,
on fait la synthèse de l'acide P-(2-thiol- imidazolyl)-propionique (IV) d'après la réaction suivante et l'on obtient en le désul- furant de l'acide fi-imidazolyl-propionique:
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Ces réactions peuvent être effectués comme suit:
Après que l'on a piéparé suivant la mé thode ordinaire le chlorhydrate de l'éthersel de l'acide glutamique, on le dissout dans de l'eau et refroidit, puis en faisant agir sur lui -du sodium en le maintenant à l'état acide, il se produit la semi-aldéhyde de l'acide gluta mique qui a la propriété de réduire la liqueur de Fehling.
Après cela, la solution acide est concentrée sous pression réduite et peu après on fait agir sur elle du sulfocyanate de potas sium ou du sulfocyanate d'ammonium pour obtenir l'acide f-(2-thiolimidazolyl-p.ropioni- que) (IV); on a pu obtenir ainsi un produit avec un rendement de 30-40% de la théorie. En désulfurant ce thio-composé avec du chlo rure ferrique ou du peroxyde d'hydrogène on a. pu obtenir l'acide fi-imidazolyl-propionique (I), avec un rendement de 70-80 % de la théorie.
L'acide P-(2-thiolimidazoolyl)-propionique n'a jamais été trouvé dans la littérature, mais l'ergothionine (V) qui a une constitution ana logue est un des constituants de l'ergot et se trouve dans le sang des animaux à sang chaud.
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Ainsi, même au point de vue de la chimie biologique, c'est un problème très important d'obtenir par des réactions douces de l'acide fl-imidazolyl-propioniqne, corps qui a une re- lation intime avec un amino acide important tel que l'histidine, à partir de l'acide gluta mique, un des amino acides naturels.
Voici, par exemple, une façon de mettre l'invention en pratique: 1. Préparation de l'acide fi-(2-thiolimid- azolyl) propionique (IV).
On dissout le chlorhydrate de l'éther sel de l'acide glutamique, obtenu en transfor mant 10 grammes d'acide glutamique en éther sel par la méthode ordinaire, dans '.e mélange formé par 50 cm' d'alcool et 100 cm' d'eau, on refroidit au-dessous de<B>-10'</B> au moyen d'un mélange réfrigérant et on y jette lentement 250 grammes d'amalgame de so dium à 2,5% en remuant violemment. D'un autre côté, on laisse tomber au moyen d'un entonnoir à séparation de l'acide chlorhydri que 5 fois normal et ajoute l'amalgame du rant environ une heure en maintenant la so lution acide.
Après avoir ajouté tout l'amal game, on continue de remuer durant environ une demi-heure, puis sépare le mercure -et con centre la solution sous une pression réduite et à une température ne dépassant pas 50 C jus qu'à ce qu'elle passe à l'état sirupeux.
Après y avoir ajouté 50 cm' d'alcool à 90 % et avoir filtré le chlorure de sodium non dissous, on évapore le filtrat de nouveau sous une pres sion réduite jusqu'à ce qu'on obtienne un si rop, puis on le dissout dans 50 cm' d'eau, on lui ajoute la solution obtenue en dissolvant 26 grammes de sulfocyanate de potassium (4 molécules grammes pour 1 molécule gramme d'acide glutamique) dans 30 cm' d'eau, puis on sèche le mélange sur un bain- marie. Ensuite on le chauffe, ajoute 60 cm' d'alcool absolu puis refroidit. On filtre en suite, lave la substance insoluble avec une petite quantité d'alcool, ajoute la liqueur la vée au filtrat et élimine l'alcool par distilla tion.
On dissout le résidu obtenu par distil lation de l'alcool dans 60 cm' d'eau et fait bouillir la solution en ajoutant une petite quantité de charbon décolorant. Après l'a- vôir filtrée, on y verse une solution de sul fate mercureux à 10 % jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipité. On sépare le pré- cipité blanc ainsi produit par filtration, le met en suspension dans de l'eau chaude, puis le décompose en faisant passer de l'hydro gène sulfuré.
On évapore au bain-marie la so lution de laquelle le sulfure mercurique ainsi produit a été séparé, jusqu'à environ 100 cm' et refroidit; il se produit un précipité cri-#- tallin. On le recueille et le sèche à la tem pérature de la chambre; on obtient environ 3,5 grammes de produit ayant un point de fusion de 20,3-205 C. Si on le recristallise dans de l'eau, il se produit des cristaux en forme d'aiguilles dont le point de fusion est 2i05-206,5 C.
L'analyse montre qu'il s'a git d'acide fl-(2-thiolimidazolyl)-propionique (C6H802NzS.H20) contenant une molécule d'eau de cristallisation. Le rendement est 27 % de la théorie.
Si, dans ce cas, on utilise du sulfocyanate d'ammonium à la place de sulfocyanate de potassium, le rendement s'élève à 40% de la théorie ainsi qu'il suit: Transformer 20 grammes d'acide gluta mique en éther sel, puis le réduire comme précédemment en employant l'amalgame de sodium. Après en avoir séparé le mercure, l'évaporer sous pression réduite pour le con centrer à 80 cm'; y ajouter 80 cm' d'eau et filtrer la matière insoluble. Ajouter la solu tion obtenue en dissolvant 40 grammes de sulfocyanate d'ammonium dans 50 cm' d'eau, laisser le mélange reposer @à la température ordinaire durant la nuit, puis sécher sur un bain-marie.
Y ajouter ensuite 250 cm' d'al cool absolu et lessiver le mélange en chauf fant. Après l'avoir refroidi, filtrer la matière insoluble et enlever l'alcool du filtrat par dis- tillation, il restera une matière sirupeuse; 'la dissoudre dans 150 cm' d'eau et faire bouillir en ajoutant du charbon actif. Après filtra tion et refroidissement, il se dépose 10,5 grammes de cristaux atteignant 40% de ïa théorie et ayant un point de fusion de 200-203 C. Les recristalliser dans de l'eau et l'on obtiendra le même acide P-(2-thiol- imidazolyl)-propiotique que celui qui a été mentionné plus haut.
L'acide obtenu de cette façon se dissout bien dans l'eau chaude, mais se dépose pres que complètement en cristaux à forme d'ai guilles par refroidissement. Il est soluble dans l'alcool ou l'acide acétique, mais il est difficilement soluble dans l'éther et 1e ben zène.
Lorsqu'il est dissous dans du carbonate de sodium et qu'on lui ajoute l'acide diazo- benzène sulfonique, il prend une coloration rouge (réaction de Pauli). Lorsqu'on le dis sout dans de l'alcali et qu'on y ajoute du nitroprussiate de sodium, il prend une colo ration rouge passagère.
2. Préparation de l'acide fi-imidazolyl- proprionique.
a) Désulfuration avec du peroxyde d'hy drogène.
Mettre en suspension 5 grammes d'acide f-(2-thiolimidazolyl)-propionique (contenant l'eau de cristallisation) dans 50 cm' d'eau et refroidir avec de l'eau froide ayant moins de 5-10 C, puis laisser tomber lentement en remuant<B>130</B> cm' d'une solution à 3 % de per oxyde d'hydrogène. La liqueur prend tout d'abord une coloration jaune, puis redevient graduellement incolore. En même temps, les cristaux d'acide thiolimidazolyl-propionique se dissolvent graduellement et passent à l'état de solution transparente. Après quoi la concentrer sous pression réduite et éliminer l'acide sulfureux gazeux qui a été produit en même temps, puis ajouter un excès de car bonate de baryum, faire bouillir le mélange et filtrer.
Ajouter ensuite une petite quantité d'acide sulfurique dilué au filtrat pour pré cipiter complètement le baryum. Filtrer à nouveau et évaporer le filtrat sur un bain- marie. Lorsqu'il commence à cristalliser, y ajouter une grande quantité d'alcool.
Agi ter et laisser refroidir, il cristallisera de l'a cide imidazolyl-propionique. Lorsqu'on l'a filtré et séché, on obtient 2,5 grammes de produit d'un point de fusion de 203-205 équivalent au<B>68%</B> de la théorie. Recristal- lisé dans l'alcool butylique, il donne des cris taux transparents de forme rhombique qui ont un point de fusion de 206-207,5 C (208-209 suivant Knoop et Windaus) et l'analyse montre qu'il correspond à l'acide imidazolyl-propionique (C,H802N2).
b) Désulfuration avec le chlorure ferrique. Dissoudre 5 grammes d'acide P-(2-thiol- imidazolyl)-propionique (contenant l'eau de cristallisation) dans 100 cm' d'eau chaude. Le remuer, y laisser couler lentement la solu tion obtenue en dissolvant 43 grammes de chlorure ferrique dans 70 cm' d'eau. Puis le chauffer sur un bain-marie bouillant durant une demi-heure et ajouter la solution obte nue en dissolvant 70 grammes d'acide phospho-tungstique à 70 cm' d'eau; il se pro duit une grande quantité de précipité blanc. Après l'avoir laissé refroidir une nuit, filtrer le précipité produit. Bouillir de nouveau le précipité dans 200 cm' d'eau et séparer les matières insolubles.
Puis laisser refroidir le filtrat; il se produira le phosphotungstate de l'acide imidazolyl-propionique sous forme de paillettes cristallines brillantes. Filtrer ces cristaux et les mettre en suspension dans 1.00 cm' d'eau, y ajouter la. solution obtenue en dissolvant 50 grammes d'hydrate de ba ryum cristallisé dans 150 cm' d'eau chaude, après quoi chauffer sur un bain-marie pen dant un .certain temps, puis filtrer. Broyer 1 précipité avec 50 grammes d'hydrate de ba ryum cristallisé et une petite quantité d'eau, puis filtrer.
Réunir le premier et le second filtrats et filtrer le précipité de carbonate de baryum obtenu en saturant la liqueur ci- dessus avec du bioxyde de carbone. Puis ajouter de l'acide sulfurique dilué au filtrat. Après avoir ainsi précipité complètement le baryum, le filtrer, évaporer et sécher le fil trat sur un bain-marie; on obtient 2,8 gram mes d'acide fl-imidazolyl-propionique; le ren dement atteint 77 % de la théorie, la sub stance est la même que celle qui a été obte nue par oxydation au moyen du peroxyde d'hydrogène.
L'acide fl-imidazolyl-propionique se dis sout facilement dans l'eau mais difficilement dans l'alcool. Le sel complexe du chlorure de platine cristallise en épaisses feuilles de couleur rouge brun, Il fait effervescence -et se décompose à 208-209 , il correspond à la description faite par gnoop et Windaus: