CH253952A - Procédé pour séparer l'isomère chloré en 7 de celui chloré en 5, à partir d'un mélange contenant les acides isomères 7-et 5-chloro-4-oxy-3-méthylquinoléine-2-carboniques ou leurs esters isomères. - Google Patents

Description

  Procédé pour séparer l'isomère chloré en 7 de celui chloré en 5, à partir d'un mélange  contenant les acides     isomères        7-et        5-chloro-4        oxy-3-méthylquinoléine-2-carboniques    ou  leurs esters     isomères.            Quand    on condense à froid la     métachlor-          aniline    avec     l'oxalpropionate        diéthylique,    on  obtient le métachlor-phénylimino-méthyl-         succirnate        diéthylique,        représenté    par la for  mule I.

   Ce corps, chauffé, se cyclise comme  suit:  
EMI0001.0014     
         -t    donne     principalement    deux isomères déri  vés de la     quinoléine,    le     7-chlor-4-oxy-3-          méthyl-quinoléine:-2-carbona.te    d'éthyle, re  présenté par la formule II, et     le        5-chlor-4-          oxy-3-méthyl-quinoléine-2-caÉbonate        -l'éthyle,          représenté    par la. formule III.  



  A     partir    de ce mélange,     par    saponifica  tion,     déca;rboxylation    et     ehloruration,    on ob  tient: un mélange de     3-méthyl-4-7-.dichloro-          quinoléine.    et de     3-méthyl-4-5-dichloroquino-          léine,        mélange    qu'il a été proposé d'utiliser  au lieu de     3-méthyl-4-7-dichloroquinoléine     pure pour la. préparation     de    produits.     chimio-          thérapiques.     



  Cette     substitution    se fait au détriment       d-    l'activité thérapeutique des produits en  question, mais, en fait, l'isolement du com  posé chloré en 7 se     heurte    à -de très grosses  difficultés, ce qui explique la proposition       d'utiliser    le     Mélange        d'isomères,       Au     stade    des     esters        ci-dessus    décrits, on  peut profiter de leur     différence    de solubilité  dans les     solvants    organiques, en     particulier     dans le chloroforme et l'alcool,

   pour les     sépa;          rer,    mais cette méthode est loin d'être quan  titative et implique l'emploi toujours gênant  de produits volatils.  



  Il a été maintenant trouvé qu'à des     tem-          pératures    faciles à déterminer, les acides       chlorés    en 7 -et leurs esters sont insolubles  dans les acides forts,     tandis    que leurs iso  mères en 5 sont solubles.  



  La présente invention a donc pour objet  un procédé pour séparer .l'isomère chloré en  7 de celui chloré en 5, à partir ,d'un mélange  contenant les acides isomères 7- et     5-chlor-4-          oxy-3-méthylquinoléine-2-carboniques    ou leurs  esters isomères.  



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  soumet ledit     mélange,    en présence d'un acide      fort, à des     conditions    d e     température        telles     que l'on     obtienne    l'isomère chloré en 5 sous  forme d'une solution et l'isomère chloré en 7  sous forme     -d'un    produit solide.  



  Parmi les     acides        forts        minéraux,    on peut  employer     l'acide        sulfurique    et     l'acide    chlor  hydrique; par contre, l'acide     nitrique    ne peut  être     utilisé    à     cause    de sa     réactivité    chimique.  Comme     représentant    des acides     organiques,     on peut citer l'acide     formique.    La concentra  tion à choisir dépend de l'acide.  



  Dans le cas de l'acide     sulfurique,    la diffé  rence de solubilité des isomères est moindre  dans l'acide très concentré. Dans l'acide sul  furique trop dilué, la solubilité des     -deux    iso  mères devient nulle. La     concentration    opti  mum est voisine de 50 à<B>70%.</B> Ainsi, l'acide       sulfurique    d'une concentration entre 55 et  <B>65%</B>     @dissout    l'acide     5-chlor-4-oxy-3-méthyl-          quinoléine-2-carbonique    à froid.

   L'isomère       chloré    en 7 n'est soluble qu'à     chaud.    On     peut          dissoudra    un mélange des deux acides iso  mères à chaud, puis refroidir. Tout l'isomère  chloré en 7 cristallise,     probablement    sous  forme de     sulfate.    On l'essore et le lave à  l'acide     sulfurique    de même concentration.       Repris    par l'eau, l'acide libre est obtenu pra  tiquement pur. On retire     quantitativement    de  la solution     sulfurique    l'isomère chloré en 5  par dilution     avec,de    l'eau.  



  L'acide chlorhydrique concentré dissout à  chaud l'isomère 5.  



       L'acide    formique concentré     dissout    à  chaud     les    deux isomères. En     refroidissant,     l'isomère 7     précipite.     



  Si on veut     séparer    les     esters    isomères,  on     peut    les traiter avec de l'acide chlor  hydrique à chaud, qui ne dissout que l'iso  mère 5. On     retire    cet isomère par     refroidisse-          ment    de la solution chlorhydrique sans qu'il  se soit produit une     saponification.     



  On     peut    aussi     séparer        les    acides isomères,  qui ont été par exemple obtenus     sans    isole  ment     intermédiaire    de leur mélange, par sapo  nification ?des     esters        correspondants    en     trai-          tant    le mélange de     ces    esters par de l'acide       sulfurique    à chaud, pendant un     temps    suffi  sant pour     assurer    la     saponification        intégrale,

         en refroidissant simplement ce mélange, ce  qui provoque la     séparaMon    de l'acide iso  mère 7.  



       Exemple   <I>1:</I>  Dans 2200     parties    en poids d'acide sulfu  rique de     densité    1,470 on dissout, en agitant  et en chauffant de 90 à 115 , 180 parties en  poids du mélange     brut    des acides isomères  provenant de la saponification     alcaline    des       esters    résultant de lai     cyclisation    du produit  de     condensation    à froid de la.     métachloraniline     avec     l'oxalpropionate    d'éthyle, on obtient une  dissolution     complète.    Lorsque la température  est descendue à 90 , la cristallisation com  mence.

   Elle est très abondante de 90 à 80 .  A 20  on filtre, lave à l'acide sulfurique de       -densité    1,470 jusqu'à ce qu'une goutte du       filtrat    ne précipite plus par addition d'eau.  Les cristaux retirés du filtre sont mis à  bouillir     avec,de    l'eau. On refroidit, filtre, lave  le produit .à l'eau et sèche à l'étuve. On retire  ainsi 81 parties en poids d'un acide à     point     de fusion de     310-312 ,    qui est l'isomère  chloré en 7. Les     acides-mères    et acides de  lavage sont additionnés de leur volume d'eau,  ce qui provoque la précipitation d'un produit  blanc.

   On le filtre et le lave jusqu'à.     dispa-          rition    de l'acide sulfurique. On le sèche  l'étuve et obtient 88 parties en poids (P. F.  275 ). C'est l'acide isomère chloré en 5. On a  donc une séparation parfaite des isomères à  l'état pur, à partir du produit brut de sapo  nification.  



  Au lieu     d'utiliser    un acide sulfurique de  densité 1,470, on peut utiliser avec le même  succès un acide .de densité 1,530. Dans ce       cas,    on peut dissoudre 180     parties    du mé  lange des acides dans 1530 parties en poids  d'acide sulfurique au lieu de 2200 parties  en poids.  



       Exemple   <I>2:</I>  Pour montrer que la séparation par  l'acide sulfurique non seulement donne     de#     produits purs, mais encore qu'elle est quan  titative, on a effectué l'essai suivant sur un  mélange des acides isomères purs:  Dans 110 parties en poids d'acide sulfu  rique, de densité 1,470, on ajoute un     mélange         composé     de   <I>4,5</I> parties en poids d'acide       a-ehloro-4-oxy-3-méthylquinoléine-2-carboni-          que    pur (P. F. 275 ) et 4,5 parties en poids   < l'acide     7-ehloro-4-oxy-3-méthylquinoléine-2-          carbonique    pur (P. F. 310-312 ).

   Le premier       .zc#    dissout     immédir        @Kement    dès la. température  ordinaire. Pour     iîsoudre    le deuxième, on       chauffe        vers    110 . A cette température, on a       sine    dissolution totale. Par refroidissement,  la     cristallisation        débute    vers 90  en de     petites     aiguilles brillantes. Lorsque la température  est descendue à 20 , on filtre et lave     le.s          erislaux    avec de l'acide sulfurique de même  teneur due celui employé au début et on traite  comme dans l'exemple 1.

    



  On retire 4,5 parties de l'acide chloré en  7, fondant     à,        310-312     et, d'autre part,  4,5 parties de l'acide chloré en 5, fondant à       275'.    La séparation est donc quantitative.         Exemple   <I>3:</I>  40g du mélange des     esters    résultant de  la cyclisation du produit de condensation de  la     métachloraniline    avec     l'oxalpropionate     d'éthyle sont chauffés en agitant à 80  avec  200 cm' d'acide chlorhydrique de densité  1,l50-1,170. Après 10 minutes de .chauf  fage. on essore à chaud. L'isomère chloré en  7, insoluble,     reste    sur le filtre. On lave à  l'acide chlorhydrique chaud, puis à. l'eau.

   On  obtient ainsi l'ester     7-ehloro-4-oxy-3-méthyl-          quinoléine-2-carbonique,    qu'une simple re  cristallisation dans le chloroforme amène au  point de fusion de     l'ester    pur (P. F. 230 à  231 ).  



  Par refroidissement de la. solution     chlor-          liydrique,    on obtient après filtration et lavage       l'ester    chloré en 5, dont on amène le point de       fusion,    par     recristallisation    dans l'alcool, à.       2\20-\221 ,    point de fusion du produit pur.

    <I>Exemple</I>  En saponifiant 'à 100-115  C, par 2200       parties    en poids d'acide sulfurique, de den  sité 1,470, 200 parties en poids du mélange       des    esters résultant de la. cyclisation du pro  duit de condensation de la.     métachloraniline     avec     l'oxalpropionate    d'éthyle, on a obtenu  une     solution        fiulfurique        des    acides isomères    correspondants. Par refroidissement, comme  dans l'exemple 1, on obtient 84     parties    de  l'acide chloré en 7 (P. F. 312 ) et environ  86 parties d'acide isomère chloré en 5 (P. F.  275 ).

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé pour séparer l'isomère chloré en 7 de celui chloré en 5, à partir d'un mélange contenant les acides isomères 7- et 5-chlor-4- oxy-3-méthylquinoléine-2-carboniques ouleurs esters isomères, caractérisé en ce qu'on sou met ledit mélange, en présence d'un acide fort, à des conditions de température telles que l'on obtienne l'isomère chloré en 5 sous forme d'une solution et l'isomère chloré en 7 sous forme d'un produit solide. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit acide fort est l'acide sulfurique. 2. Procédé selon la revendication, caracté- risé en ce que ledit acide fort est l'acide chlorhydrique. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé -en ce que ledit acide fort est l'acide formique. 4. Procédé selon la. revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un acide sulfurique d'une concen tration comprise entre 50 et<B>70%.</B> 5.

   Procédé selon la revendication, carac- t6risé en ce qu'on traite à chaud le mélange des isomères solides avec ledit acide, de ma nière à le dissoudre entièrement, puis en ce qu'on le laisse refroidir jusqu'à ce que l'iso mère chloré en 7 précipite, et en ce que l'on isole cet isomère. 6. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on traite le mélange des iso mères solides avec ledit acide jusqu'à disso lution complète de l'isomère chloré en 5, et en ce que l'on isole l'isomère chloré en 7 non dissous.