CH262434A - Procédé de préparation d'un dérivé du biguanide. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un dérivé du     biguanide.       lia présente invention a pour objet un  procédé de préparation du     p-chlorophényl-          Nl-isopropyl-N;-biguanide,    destiné à des usa-         ges    thérapeutiques, par condensation de     l'iso-          propylguanidine    avec la     p-chlorophény        ley        an-          amide    selon l'équation:  
EMI0001.0011     
    (ou les formes     tautomères    équivalentes).  



  Si, dans la littérature, on trouve     fréquein-          ment    cités des exemples de préparation de     bi-          guanides    par condensation d'anilines plus ou  moins substituées avec la     dicyandiamide          (cyan-guanidine),    le type de     condensation     décrit ci-dessus a été très peu étudié et n'est    cité dans la littérature que par     Rathke    et       Oppenkeim        (Berichte    der     Deut.        Chem.        ges.     1890 T. 23 p.

   1673) qui ont décrit la prépara  tion du     triphénylbiguanide    par action de la       phénylcyanaznide    sur la     N,N'-diphénylgua-          nidine    selon l'équation:  
EMI0001.0030     
         Cependant,    le mode opératoire suivi par  ces auteurs est peu commode et difficile à uti  liser à grande échelle (réaction à température  ordinaire pendant une semaine ait sein de  l'éther). De plus, les rendements obtenus sont  médiocres.  



  Or, il a été trouvé que l'on pouvait obte  nir rapidement et avec Lin très bon rendement    la condensation de la     p-chlorophényleyan-          amide    avec     l'isopropylguanidine    en opérant à  chaud, dans un solvant non     hydroxylé    et à  haut point d'ébullition, tel que     l'anisol,    le  xylène, le toluène, l'oxyde de butyle, au point  d'ébullition dudit solvant.

   Les exemples sui  vants montrent comment l'invention peut être  mise en pratique           Exemple   <I>1:</I>  A une solution méthylique de     méthylate     de sodium, obtenue à partir de 23 g de sodium  et 300     cm3    d'alcool     méthylique    absolu, on  ajoute 1500     cm'        d'anisol.     



  On     distille    le mélange jusqu'à ce que la  température de la vapeur atteigne 150 . Après  refroidissement, on ajoute 150 g de     sulfate          d'isopropylguanidine    et 153 g de     p-chloro-          phénylcyanamide,    puis on porte à nouveau à  l'ébullition. Il     distille    d'abord     un    peu d'alcool  mis en     liberté    par la réaction du sulfate     d'iso-          propylguanidine    sur le     méthylate    de sodium,  puis     l'anisol    commence à distiller.

   A ce mo  ment, on fait     bouillir    à     reflux    pendant  3 heures, puis on refroidit à la température       ordinaire.    On ajoute alors 90     cm3    d'eau. On  essore l'insoluble, puis on ajoute 100     cm3     d'acide acétique cristallisable. L'acétate de       p-chlorophényl-N,-isopropyl-N,-biguanide    cris  tallise. On l'essore, on le lave à l'éther et on  le sèche à 50  sous     vide.    On récolte ainsi 200 g  d'un produit de premier jet fondant vers 183   au tube capillaire et     qui,    par     recristallisation     dans l'eau acidulée à l'acide acétique, fond  vers 188  au tube capillaire.  



  Après séparation du     premier    jet,     l'anisol     peut donner un deuxième jet: pour cela, on  extrait à l'eau, sature cette eau de chlorure  de sodium, on recueille ainsi environ 21 g de  chlorhydrate de     p-chlorophényl-Ni        isopropyl-          N,-biguanide.     



       _    Le rendement global est de plus de 70  de la théorie.  



  Pour régénérer la base, on dissout  le     chlorhydrate    ou l'acétate dans l'alcool mé  thylique et ajoute de la potasse caustique en  solution dans l'alcool     méthylique.    On mélange  et verse dans de l'eau froide. La base préci  pite, on     agite        i/@    heure pour qu'elle se solidifie  complètement. On essore, lave à l'eau     distillée,     sèche dans le vide. La base ainsi obtenue fond  à 109  (point de fusion instantanée, bloc     lUIa-          quenne).     



  Le sulfate     d'isopropylguanidine    qui sert  de matière première peut être préparé par  n'importe quelle méthode appropriée, par    exemple, par action de     l'isopropylamine    sur  le     sulfate    de     S-méthyl-isothiourée.    Ce sulfate  fond à     275-276     (au bloc     Maquenne)    : sa com  position correspond à une molécule d'acide  sulfurique pour deux molécules     d'isopropyl-          guanidine.     



  La     p-chlorophénylcyanamide    est, d'autre  part, obtenue à partir de     p-chloraniline    et de  chlorure de cyanogène de la façon décrite  dans la littérature pour le cas de la     phényl-          cyanamide.    Ce corps fond à 107-108  (au bloc       Maquenne).     



  <I>Exemple 2:</I>  A une solution méthylique de     inéthylate     de sodium, obtenue à partir de 0,2 g de sodium  et 120     cm3    d'alcool méthylique absolu, on  ajoute 600 cm? de toluène.  



  On distille le mélange jusqu'à ce que la  température de la vapeur atteigne 110 , puis  on introduit dans l'appareil 320     cm     de to  luène neuf (pour remplacer celui qui a été       distillé    avec l'alcool méthylique). Après re  froidissement, on ajoute 60 g de sulfate     d'iso-          propylguanidine    et 61 g de     p-chlorophényl-          cy        anamide,    puis on porte de nouveau à l'ébul  lition pour distiller. On sépare la fraction qui  passe avant 110 , puis on chauffe, à reflux  pendant 3 heures. On refroidit à la tempéra  ture ordinaire.

   On ajoute alors 36     cm3    d'eau,  on agite     1/2    heure, puis on essore.  



  Le filtrat, traité par l'acide acétique jus  qu'à réaction acide au tournesol (12     cm3     d'acide acétique) donne un précipité blanc  d'acétate de     p-chlorophényl-Nï        isopropyl-I#',-          biguanide    que l'on essore, lave à l'éther et  sèche à 50  sous vide.  



  Les cristaux essorés du toluène sont repris  par 250     cm3    d'eau et 750     cm3    d'éther; on dé  cante. La couche aqueuse est jetée, tandis que  la couche éthérée est clarifiée par     un    peu de       sulfate    de sodium sec et filtrée. Par addition  d'acide acétique à celle-ci jusqu'à réaction  acide au     tournesol    (12 cm-), on obtient un  deuxième précipité blanc d'acétate de     p-chloro-          phényl-Nï        isopropyl-N;-biguanide    que l'on  essore, lave à l'éther .et sèche dans le vide à  50 .

   La récolte totale constituée par ces deux      précipités est de 92 g, ce qui représente un  rendement de     73,35,v    de la théorie.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du p-chlorophényl- N,-isopropyl-N,-bigttanide, caractérisé en ce que l'on condense à chaud de la p-chlorophé- nylcyanamide avec l'isopropy lguanidine, dans un solvant non hydroxylé et à haut point d'ébullition, la condensation étant conduite à la température d'ébullition du solvant. <B>SOUS-REVENDICATIONS:</B> 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit solvant est l'anisol. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit solvant est le toluène. 3.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit solvant est le xylène. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit solvant est l'oxyde de butyle.