CH263279A - Verfahren zur Darstellung eines am Indolstickstoff halogenierten Derivates der Lysergsäure-Reihe. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines am     indblstickstoff        halogenierten    Derivates  der     Lysergsäure-Reihe.       Die Herstellung von     Halogenverbindim-          gen    in der     Lysergsäure-Reihe    begegnet in  folge der grossen Empfindlichkeit dieser  Stoffe, vor allem gegen Säuren und Oxyda  tionsmittel, grossen Schwierigkeiten. Reagen  zien, die z.

   B. freies Halogen oder Halogen  wasserstoff entwickeln, reagieren unter weit  gehender Zersetzung und     Verharzung    des  Ausgangsmaterials; wo trotzdem aber in sehr  geringer Menge     halogenierte    Verbindungen  gefasst werden können, handelt es sich<B>Um</B>  wenig     definierte    Produkte.  



  Es wurde nun gefunden, dass man wohl  definierte, am     Indolstickstoff        monohalo-          genierte        Verbindungen    der     Lysergsäure-Reihe     dadurch herstellen kann, dass man die zu       halogenierende    Verbindung in einem     inerten     Lösungsmittel mit einem am Stickstoff     halo-          genierten        Carbon-    oder     Sulfonsäureamid    oder       -imid    umsetzt.  



  Als     Halogenierungsmittel    eignen sich u. a.       N-Brom-acetamid,        N-Brom-phthalimid,        N-          Brom-p-toluolsulfamid,        N-Brom-di-p-toliiol-          sulfimid,        N-Brom-succinimid,    N-Jod-succin-         imid,        2,6-Dichlor-4-nitro-N-chlor-acetanilid     und     N-Chlor-benzoesäuresulfimid.     



  Die     Halogenierung    von Derivaten der       Lysergsäure-Reihe    wird vorzugsweise in einem       inerten    Lösungsmittel, wie     Dioxan,    Äther,       Tetraehlorkohlenstoff    usw., bei Zimmer- oder  etwas erhöhter Temperatur vorgenommen und  die neuen     Halogenverbindungen    am vorteil  haftesten     durch        Chromatographieren    ihrer  Lösungen von den Begleitstoffen abgetrennt.

    Die neuen Verbindungen werden dabei als  ölige Substanzen gewonnen,     können    aber  durch Auflösen in einem geeigneten Lösungs  mittel, wie Aceton, Benzol, Chloroform,  Äther, Methanol usw., zur Kristallisation ge  bracht werden, wobei man im allgemeinen  schön ausgebildete,     gegebenenfalls    Kristall  lösungsmittel enthaltende Kristalle erhält.  



  Das Halogenatom tritt bei Verwendung  der genannten     Halogenierungsmittel    an den       Indolstiekstoff.    Die neuen Verbindungen ent  sprechen z. B. den     Formeln        C15H1Í\T@@    .     COR     und     C"H"N@X.        COR    (X= Halogen). Einige  Vertreter sind in den Tabellen I und     II    auf  geführt.

    
EMI0001.0051     
  
    <I>Tabelle <SEP> I.</I> <SEP> C"H14NZX. <SEP> COR; <SEP> R <SEP> = <SEP> OH <SEP> Halogen-Lysergsäure
<tb>  OCH, <SEP> Halogen-Lysergsäuremethylester
<tb>  N(C,H,)" <SEP> Halogen-Lysergsäurediäthylamid
<tb>  C"H"04N@ <SEP> Halogen-Ergotamin
<tb>  C"H2404N3 <SEP> Halogen-Ergocornin
<tb>  Halogen-Ergocorninin
<tb>  CSH"ON <SEP> Halogen-Ergobasin
<tb>  <B>C"H"0,N3</B> <SEP> Halogen-Ergocristin       
EMI0002.0001     
  
    <I>TabeZZeII.</I> <SEP> C"H"N,_X.COR;

  R=OCH#, <SEP> Halogen-Dihydrolysergsäuremethylester
<tb>  C,HZO04N, <SEP> IIalogen-Dihydroergotamin
<tb>  C19H"0,Nz, <SEP> Halogen-Dihydroergocristin       Die neuen Halogenderivate sind sehr sta  bile, schön kristallisierte Verbindungen     und     geben die für     Mutterkornalkaloide    charak  teristische     Kellersche    Reaktion. Die Verbin  dungen sollen als     Therapeutica    und als Zwi  schenprodukte für solche     Verwendung    fin  den.  



  Das vorliegende Patent betrifft ein Ver  fahren zur Herstellung von     Brom-ergotamin,     welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man  auf     Ergotamin    ein am Stickstoff     halogenier-          tes        Carbonsäure-    oder     Sulfonsäure-amid    bzw.       -imid        einwirken    lässt.  



  <I>Beispiel:</I>  500 mg     hochvakuumtrockenes        Ergotamin     werden in 45     eins        Dioxan    von 650 C gelöst  und eine Lösung von 185 mg     Brom-succin-          imid    in 10     eins        Dioxan    von 650 C     zugesetzt.     Das Gemisch, das noch 5 Minuten bei 700 C  gehalten     wird,    färbt sich sofort gelbbraun       und    innerhalb einer Minute schwarzrot, unter  leichter Trübung.

   Zur     Abscheidung    der rohen       Reaktionsprodukte    wird die     Dioxanlösung     mit 200     cms        Chloroform    verdünnt und im    Scheidetrichter mit     natriumbicarbonathalti-          gem    Wasser gewaschen. Die     Chloroform-Di-          oxanschicht        wird    abgetrennt, mit Natrium  sulfat getrocknet     und        zür    Trockne verdampft.

    Der Trockenrückstand, das rohe Reaktions  produkt enthaltend, wird der     chromatogra-          phischen    Trennung     unterworfen.    Zu diesem  Zweck wird er in 5     cm3    absolutem Chloro  form gelöst, die Lösung auf eine Säule von  40g     Aluminiumoxyd    gegossen     und    das     Chro-          matogramm    mit     abs.    Chloroform entwickelt.  Aus einer einheitlichen, im     ultravioletten     Licht schwach leuchtenden Zone gehen 331 mg  farbloses Öl ins Filtrat.

   Dieses     wird    zur  Trockne verdampft und der Trockenrück  stand aus 90%igem Aceton     hinkristallisiert.     Es werden 260 mg rechteckige -Platten vom  Schmelzpunkt 197 bis 1980 C erhalten. Aus  Methanol kristallisieren fünf- bis sechseckige  Blättchen, die erst bei 207 bis 2080 C schmel  zen.  



  [a.] D =<B>-1630</B> C (Chloroform).       Keller-Reaktion:    wie     Ergotamin.          Brom-Ergotamin    fluoresziert in     methano-          lischer    Lösung im ultravioletten Licht nicht.  
EMI0002.0055     
  
    <I>Analysenwerte:</I>
<tb>  <B>C33H3406N,Br</B> <SEP> her.: <SEP> C <SEP> 59,98 <SEP> H <SEP> 5,19 <SEP> N <SEP> 10,61 <SEP> Br <SEP> 12,10
<tb>  gef.: <SEP> 60,17 <SEP> 5,25 <SEP> f <SEP> 10,88 <SEP> <B>12,53%</B>
<tb>  59,90 <SEP> 5,33 <SEP> <B>10,77%</B>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Brom ergotamin, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Ergotamin ein am Stickstoff halogenier- tes Carbonsäure- oder Sulfonsäureamid bzw. -imid einwirken lässt.

   Die neue Verbindung, Brom-ergotamin, besitzt die Bruttoformel C.H"0,N,Br. Sie kristallisiert aus Methanol in fünf- bis sechs eckigen Blättchen, welche bei 207 bis 2080 C schmelzen. Aus 90 % igem Aceton erhält man Brom-ergotamin in rechteckigen Platten vom Sinp. 197 bis 1980 C.

   Die neue Verbindung zeigt die gleiche Keller-Reaktion wie Ergot- amin. Die methanolische Lösung von Brom- ergotamin fluoresziert im ultravioletten Licht nicht. [a] D = -1630 C (Chloroform). Brom-ergotamin soll als Therapeutikum und als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen Ver wendung finden.