CH263974A

CH263974A - Verfahren zur Trennung von Octahydrophenanthrencarbonsäureestern.

Info

Publication number: CH263974A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1947-04-11
Filing date: 1947-04-11
Publication date: 1949-09-30

Description

Verfahren zur Trennung von Oetahydrophenanthrenearbonsäureestern. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von Diastereo- isomerengemischen von 1-Keto-2-alkyl-1,2,3, a9,10,11,12 - octahydro- phenanthren-2-carbon- säureestern, die in 7-Stellung einen durchHy- drolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten.

Solche Verbindungen können z. B. als Aus gangsstoffe für die Synthese von Oestron und seinen Homologen dienen. Bei ihrer Herstel lung entstehen jedoch Diastereoisomeren- gemische. So haben Bachmann und Mit arbeiter [Journal of the American Chemieal Society, Band 64, Seiten 974 bis 981 (19.12)] den 1-Keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octa- hydro - phenanthren - 2-c arbonsäuremethylester als Öl erhalten.

Robinson und Walker (Journal of the Chemieal Society of London,1936, Seiten 747 bis 752, und 1938, Seiten 183 bis 188) be schreiben den entsprechenden Äthylester, eben falls als ein Öl. Für die weitere Verwendung sol cher Verbindungen zur Oestronsynthese ist es offensichtlich ein grosser Vorteil, wenn die Diastereoisomerengemische getrennt werden können. Es war aber nicht vorauszusehen, dass dies verhältnismässig leicht gelingt.

Es wurde nun gefunden, dass sich Diastereo isomerengemische von 1-Keto-2-alky 1-1,2,3,4,9, 10,11,12 - octahydro - phenanthren -2 - carbon- säureestern, die in 7-Stellung einen durchHy- drolyse in die Hydroxylgruppe überführ baren Substituenten enthalten, überraschen- derweise trennen lassen, wenn man sie einer fraktionierenden Kristallisation unterwirft.

Die Ausgangsstoffe können in 7-Stellung z. B. eine verätherte oder veresterte Hydroxyl- giuppe, wie eine Alkoxy-, beispielsweise Me- tlioxy- oder Äthoxygruppe, eine Aralkoxy-, wie eine Benzy loxygruppe, oder eine Acyloxy-, wie eine Acetoxy gruppe, enthalten.

Die Alkyl- gruppe in 2-Stellung kann z. B. die Äthyl-, Propyl-, besonders aber die Methylgruppe sein.

Es hat sieh gezeigt, dass die einzelnen Di- astereoisomeren in unerwarteter Weise zum Teil sehr grosse Lösliehkeitsunterschiede auf weisen und sieh in kristallisierter Form ge- @vinnen lassen. Nach dem vorliegenden Ver fahren können die theoretisch möglichen vier Racemate getrennt erhalten werden. Sie die nen z. B. als Ausgangsstoffe zur Herstellung einheitlicher Doisynolsäuren oder Oestrone.

Es empfiehlt sieh, die fraktionierende Kri stallisation mit. einem organischen Lösungs mittel, wie z. B. Aceton, Methanol, Äthanol und dergleichen vorzunehmen. Es kann, zu der fraktionierenden Kristallisation hinzu, für die Trennung auch die Chromatographie mit. Hilfe eines geeigneten Adsorbens, wie Ahi- miniumoxyd, Calciumoxy d und dergleichen, und Eluieren mit verschiedenen Lösungsmit teln Anwendung finden. Man kann z.

B. die Diastereoisomerengemisehe in einem Lösungs mittel, wie Aceton, auflösen und dann bei ver- sehiedenen Temperaturen auskristallisieren lassen. Es kann -unter Umständen vorteilhaft sein, für die fraktionierende Kristallisation oder eine weitere fraktionierende Kristallisa tion statt Aceton Methanol oder Äthanol zu verwenden. Die bei diesen Kristallisationen erhaltenen Fraktionen können eventuell dann durch Chromatographie, z. B. an Aluminium oxyd, und/oder durch Sublimation weiter ge reinigt werden.

Die zu trennenden Diastereoisomeren- gemische werden nach verschiedenen bekann ten Verfahren erhalten. Man verwendet zu ihrer Herstellung zweckmässig y-Tetralyl-(1)- buttersäureester,

die in 2-Stellung eine ver- esterte Carboxylgruppe und in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxyl- gruppe überführbaren Substituenten auf weisen.

Durch Dieckmann-Kondensation wer den daraus die entsprechenden ss-Keto-säure- ester erhalten, die anschliessend zu dem ge- wünschten 1-Keto-2-alkyl-1,2,3,4,9,10,11,12- octahydro-phenanthren-2-carbonsäureester al- kyliert werden können.

Zu den gleichen Ver bindungen gelangt man auch, wenn 1-Keto- 1,2,3,4,9,10,11,12-oetahydro-phenanthrene, die in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituen- ten aufweisen, in die 2-Oxalate überführt und diese nach Abspaltung von Kohlenmonooxyd zu-. den gewünschten fl-Keto-säuireestern alky- liert werden.

Die Verfahrensprodukte sollen als Aus gangsstoffe zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.

Bei dem folgenden Beispiel besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen werden in Cel siusgraden angegeben. Beispiel: Ausgangsmaterial ist das z.

B. wie folgt erhältliche Produkt: Zu einer Aufschlämmung von 40 Gewichts teilen y- (6 - Methoxy - 2 - carboxy - tetralyl -1) - buttersäure vom F. 151 bis 156 und der Formel
EMI0002.0064
in 300 @Volumteilen Aceton lässt man bei etwa -5 unter Rühren ätherische Diazomethan- lösuing fliessen, bis die Säure vollständig ge löst ist.

Der durch Verdampfen der Lösungs mittel erhaltene rohe Dimethylester stellt ein hellgelb gefärbtes Öl dar und wird ohne wei tere Reinigung in 400 Volumteilen Benzol ge löst. In die Benzollösung gibt man Natrium- methylat, erhalten durch Lösen von 5,86 Ge wichtsteilen Natrium in Methanol und Ver dampfen der Lösung mir Trockne, und kocht die Mischung während 8 Stunden unter Rüh ren in Stickstoffatmosphäre.

Das Natriumsalz des 1-Keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octa- hydro- phenanthren-2-carbonsäuremethylesters fällt dabei als leicht gefärbte Kristallmasse aus. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch wer den hierauf 130 Volumteile Methanol und 130 Volumteile Methyljodid gegeben. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird noch 1 Stunde am Rückfluss gekocht.

Das mit Eis abgekühlte Reaktionsgemisch macht man mit verdünnter Essigsäure schwach sauer und schüttelt nach Zugabe von Äther mit verdünn ter Sodalösung und Wasser aus.

Durch Ver dampfen der getrockneten Benzol-Ätherlöstmg erhält man das erfindungsgemäss zu trennende Diastereoisomerengemisch des 1-Keto-2-methyl 7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-oetahydro-phenan- thren-2-carbonsäiiremethylesters der Formel
EMI0002.0102
welches ein hellbraun gefärbtes öl darstellt. Zwecks Trennung in die einzelnen Diastereo- isomeren löst man das rohe Reaktionsprodukt in etwa 200 Volumteilen heissem Aceton.

Fraktion A: Beim Erkalten auf Raum temperatur kristallisieren 14,3 Gewichtsteile eines Produktes, das nach Sublimation im Hochvakuum bei 129 bis 131 schmilzt und nach Umlösen aus Aceton wasserklare Pris men vom F. 132 bis 134 darstellt (diastereo- isomerer Ketoester A).

Fraktion B: Die Mutterlauge der Fraktion A wird in die Kälte gestellt, wobei eine weitere Kristallfraktion ausfällt. Sie bildet ein unein heitlich aussehendes, 5 Gewichtsteile betragen- des Kristallisat vom F. 93 bis 103 . Man löst es in Aceton und lässt langsam bei Raumtempe ratur auskristallisieren. Das zuerst ausfallende Produkt. schmilzt bei 120 bis 125 . Durch wiederholtes Lösen in Aceton und langsames Auskristallisieren erhält man daraus wasser klare, rhombische Tafeln vom F.127 bis l28 (diastereoisomerer Ketoester B).

Die Mutterlauge des obigen Produktes vom F. 120 bis 125 wird mit Methanol versetzt, eingeengt, kristallisieren gelassen und das so erhaltene Produkt sublimiert und wiederholt aus Aceton umgelöst. Auf diese Weise wird ein weiterer Anteil an Prismen vom F. 132 bis 134 (diastereoisomerer Ketoester A) iso liert. Die beiden diastereoisomeren Ketoester A und B geben, miteinander gemischt., eine starke Sehmelzpunkterniedrigung.

Die Auftrennung der Fraktion B in die beiden Ketoester A (F. 132 bis 134 ) und B (F. 127 bis 128 ) lässt sich auch so durchfüh ren, dass man in einer Mischung von Benzol- Petroläther löst, an Aluminiumoxyd adsor- biert und mit. Petroläther eluiert.

Fraktion C: Die nach Abtrennung der Fraktion B erhaltene Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt und im Kühlschrank kri stallisieren gelassen. Beim Abnut.schen ge winnt man 7 Gewichtsteile eines klebrigen Pro duktes, das unscharf bei 50 bis 60 schmilzt. Es wird darauf nochmals aus Methanol um gelöst, wobei der Schmelzpunkt. auf 87 bis 89 steigt. Die so gereinigte Fraktion bildet dicke Rhomben (diastereoisomerer Ketoester C). Fraktion D: Das nach dem Eindampfen der Mutterlauge der Fraktion C erhaltene braun gefärbte (>l kristallisiert auch nach län gerem Stehen in der Kälte nicht.

Es wird zweeks weiterer Reinigung im Iloehvakuum destilliert., wobei unter einem Druck von 0,05 mm und bei 170 bis 180 6,5 Gewichts- teile eines farblosen Öles gewonnen werden. Dieses wird mit dem gleichen Volumen lIe- thanol angerührt und längere Zeit im Kühl.- sehrank stehen gelassen. nachdem ungefähr die Hälfte kristallisiert ist wird abgenutscht und das klebrige Produkt mit wenig Methanol ausgewaschen.

Nach viermaligem L"mlösen aus einem Aceton-lIetlianol-Gemiseh erhält man daraus den diast.ereoisomeren Ketoester D in Form glänzender Plättchen vom F. 101 bis 102".

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Trennung von Octahydro- phenanthrencarbonsäureestern, dadurch ge kennzeichnet., dass man Diastereoisomeren- gemisehe von 1-Keto-2-alkyl-1,2,3,4,9,10,11,12- octahydro - phenanthren - 2 - carbonsäureestern, die in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substitu- enten enthalten,

einer fraktionierenden Kri- staIlisation unterwirft. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Diastereo- isomerengemische einer fraktionierenden Kri stallisation und hierauf die einzelnen Frak tionen einer Chromatographie unterwirft. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man diastereoiso- mere 1-Keto-2-alkyl -1, 2, 3, 4, 9,10,11,12-oeta- hydro-phenanthren-2-carbonsäureester, die in 7-Stellung eine verätlierte Hydroxylgruppe enthalten, einer fraktionierenden Kristallisa tion unterwirft. 3.

Verfahren nach Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, dass man diastereoiso- mere 1-Keto-2-alkyl -1, 2, 3, 4, 9,10,11,12-oeta- hydro-phenanthren-2-carbonsänreester, die in 7-Stellung eine veresterte tIydroxylcruppe enthalten, einer fraktionierenden Kristallisa tion unterwirft. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man diastereoiso- mere 1-K.eto-2-meth5-1-7-alkoxy-1,2,3,4,9,10,11, 12-oetahydro = phenanthren -2- carbonsäureester einer fraktionierenden Kristallisation unter- wirft. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man dia.stereoiso- mere 1-Keto-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9,10, 11,12-octahydro - phenanthren - 2 a carbonsäure- inethylester einer fraktionierenden Kristalli sation unterwirft.