CH289845A - Verfahren zur Herstellung des Piperidinoäthylesters der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung des     Piperidinoäthylesters    der     4-Amino-2-oxy-benzoesäure.       Die Ester der     4-Amino-2-oxv-benzoesäure     mit     Aminoalkoliolen,    die am Stickstoffatom  substituiert sind, stellen, wie gefunden wurde,  zum Teil ausgezeichnete Lokalanästhetika dar.  



       Alkaminester    der     Salicylsäure    sowie der       p-Amino-benzoesäure,    wie z. B. der     Diäthyl-          aiiiinoätliylester,          I1-N-C6H4-COOCH2CH.N(C2'-15)2,     sind bereits bekannt. Hingegen sind Ester von       Aminooxybenzoesäuren    mit am Stickstoffatom  substituierten     Aminoalkoholen    noch nicht be  schrieben worden.

   Die     Schwierigkeiten    ihrer  Herstellung sind offenbar darauf     zurückzu=     führen, dass manche     Aminooxybenzoesäuren     leicht Kohlensäure abspalten und dabei in       Aminophenole    übergehen. So wird zum Bei  spiel die     4-Amino-2-oxy-benzoesäure    beim Er  hitzen in neutraler, schneller noch in schwach  saurer Lösung völlig in Kohlendioxyd und       m-Amino-phenol    gespalten (K. G.     Rosdahl,     Chemisches     Zentralblatt    1948, Ausgabe West,  2.     Halbj.,    Seite 477).  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung des     Piperidino-          äthylesters    der     4-Amino-2-oxy-benzoesäure,     welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man       4-Amino-2-oxy-benzoesäure    in Gegenwart eines  grossen Überschusses an einer starken Säure,  z. B. einer Mineralsäure oder     Arylsulfonsäure,     mit einem     Äthylhalogenhydrin,    wie z. B.     Äthy-          lenehlorhydrin,    umsetzt und den entstandenen       Halogenäthylester    anschliessend mit     Piperidin     zur Reaktion bringt.

      Überraschenderweise treten bei der Umset  zung der     4-Amino-2-oxy-benzoesäure    mit dem       halogenierten    Alkohol keine nennenswerten  Nebenreaktionen auf, obwohl man hätte er  warten können, dass auch die     Aminogruppe     der     4-Amino-2-oxy-benzoesäure    mit dem Halo  genatom des Alkohols reagieren würde oder  dass der     halogenierte    Alkohol mit der     pheno-          lischen        Oxygruppe    der     4-Amino-2-oxy-benzoe-          säure    unter Austritt von Halogenwasserstoff  eine Ätherbildung eingehen würde.

   Es zeigt  sich jedoch, dass diese Reaktionen praktisch  unterbleiben und im wesentlichen nur die       Carboxylgruppe    der     4-Amino-2-oxybenzoe-          säure    und die     Hydroxylgruppe    des     halogenier-          ten    Alkohols miteinander unter Bildung eines       halogenierten    Esters reagieren.

   Als starke  Säure verwendet man zweckmässig konzen  trierte Schwefelsäure oder eine andere starke  Mineralsäure oder eine     Arylsulfonsäure.    Die  Umsetzung des so erhaltenen     Halogenäthyl-          esters    der     4-Amino-2-oxy-benzoesäure    mit     Pi-          peridin    verläuft ebenfalls glatt.  



  <I>Beispiel:</I>       a)        Darstellung   <I>des</I>     f-Chlor-üthylesters   <I>der</I>       4-E1        mino-salieylsdure.     



  100 g     p-Amino-salicylsäure    werden in  500     em3        Äthylenehlorhydrin    gelöst und nach  Zugabe von 200     cm3    konzentrierter Schwefel  säure 8 bis 10 Stunden auf 100  erhitzt. Der  Überschuss des     Äthylenchlorhydrins    wird im  Vakuum     abdestilliert        (Kp        i2    : 36 ). Das ver-      bleibende Öl wird in 2 Liter Eiswasser gegos  sen, die Lösung mit     Kaliumkarbonat    alkalisch  gemacht und der     ,B-Chlor-äthylester    mit  Chloroform extrahiert.

   Die Ausbeute beträgt  1.00     g    = 71     1/o    der Theorie. Der     Schmelzpunkt     des Esters liegt bei 121 bis 122 .  



  <I>b)</I>     Umsetzung   <I>des</I>     l-Chlor-äthylester-s   <I>mit</I>       Pip        eridin.     



  50     g        ss-Chlor-äthylester    der     p-Amino-sali-          eylsäure    werden in 200     em3    Benzol suspen  diert und im     Autoklanen    mit 70     g        Piperidin     10 Stunden bei 1l0  umgesetzt. Das Reaktions  gemisch wird     dureh    Abdampfen im Vakuum  vom Benzol befreit.

   Der ölige     Rüekstand    mit  Wasser aufgenommen und die wässerige Sus  pension bis zur deutlich kongosauren Reaktion  mit konzentrierter Salzsäure versetzt.     Dureh     Extraktion mit Chloroform oder Äther wer  den nicht umgesetzte Anteile des     eingesetzten          fl-Chlor-äthylesters    entfernt.     Dureh        Alkalisie-          ren    mit Natriumkarbonat wird der     Diäthvl-          aminoäthylester    der     p-Amino-salie@rlsäiire    ,in  Freiheit     gesetzt    und hierauf mittels Chloro  form isoliert.

   Nach -dem Eindampfen erhält  man 46     g    rohen Ester in Form eines wein  roten Öls. Das     Hydroehlorid    des Esters bildet  weisse Kristalle (aus     Äthanol    oder Wasser)  vom     Schmelzpunkt    226 bis 227      (Zersetzung).     



  Das     Monochlorhydrat    des Endstoffes soll.  für therapeutische Zwecke verwendet werden.  Dieser Ester weist eine starke anästhesierende       Wirkung    auf und übertrifft in dieser Hinsieht  sogar     erheblieh    den     Diäthylaminoäthylester     der     p-Amino-benzoesäure.  

Claims (1)

1. P ATENT ANSPRUCIl Verfahren zur Herstellung des Pipei-iclin.o- äthylesters der -1-Amino-2-oxy-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet,

   dass man 4- .Amino-'?- oxy-benzoesäure in Ge-enwart eines grossen Übersehusses an einer starken Säure mit einem Äthylenhalogenhydrin umsetzt und den ent standenen IIalogenäthylester der-Amino-2- oxy-benzoesäure ansehliessend mit Piperidin behandelt.

   Der erhaltene 4- Amino-?-oxy -benzoesäilr e piperidinoät.hylester stellt eine kristalline Sub stanz dar, die in verdünnter Säure leieht lös lich ist. Der Ester bildet. ein -Monohydrat in Form weisser Kristalle vom Kehmelzpunkt 73 , während die wasserfreie Verbindung bei 68 sehmilzt. Das 'T#Tonoehlorlivdrad des Esters er hält man in Form weisser Kristalle vom Selimelzpunkt '212171 (Zersetzung), die in Was ser leieht löslich sind.

   UNTERANSPRÜCHE 1.. Verfahren naeh Patentansprueh, da dureli gekennzeichnet, dass man als starke Säure eine Mineralsäure verwendet.. 2. Verfahren naeh Patentanspruch, da- dureli gekennzeichnet, d\ass man als starke Säure eine Arylsulfonsä.ui@e verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentansprueli, da- dureh eekennzeiebnet, dass man Äthylenehlor- hydrin verwendet.