CH294904A - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'acide barbiturique. - Google Patents

Description

  <B>Procédé de préparation</B>     d'un   <B>nouveau dérivé de l'acide</B>     barbiturique.       On connaît, déjà un nombre considérable  de dérivés de l'acide barbiturique de formule  suivante  
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    obtenus par substitution (les hydrogènes Mo  biles en position 5 du noyau fondamental. Par  le choix judicieux des substituants, il a été  possible, dans une large mesure, d'orienter  les effets physiologiques des     molécules    corres  pondantes. Ainsi, l'action hypnotique, que  manifeste généralement la plupart des déri  vés de l'acide barbiturique, peut quelquefois  faire place à des propriétés stimulantes, ou  même     eonvulsivantes,    sur l'organisme animal.  



  Les préparations le plus souvent adoptées  en série barbiturique comportent comme subs  tituants du carbone 5: des alcoyles linéaires,  des alcoyles ramifiés, des alcoyles éthyléni-         ques,    des aryles et     aralcoyles.    On utilise plus  rarement des substituants halogénés, tels que  le     2-br        omoéthyle,        alcoxylés    ou aminés.  



  La titulaire a trouvé que les dérivés de  l'acide barbiturique, dans lesquels l'un au  moins des substituants des hydrogènes mo  biles du carbone 5 est un groupement cyclique  présentant une double liaison     juxtanucléaire     et plus particulièrement les dérivés de l'acide  barbiturique dans lesquels ledit substituant  cyclique est le radical     f-cyelohexylidène-          éthyle    de formule:  
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    ont des     propriétés    intéressantes.  



  Parmi ces dérivés de l'acide barbiturique  sont tout     particulièrement    intéressants ceux  de     formule    générale suivante  
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    dans laquelle le deuxième substituant Il du  carbone 5 peut être l'un des groupements  usuels des dérivés barbituriques déjà connus,  par exemple comme il est dit     phis    haut: un  alcoyle saturé ou     éthy    ligue, linéaire ou ramifié,    un aryle ou un     aralcoyle,    ou bien encore le  radical     P-cyclohexylidène-éthyle    lui-même.  



  Plusieurs représentants de ces     nouveaux     dérivés se prêtent à des     applications    intéres-           santes.    Ainsi, l'acide     5-(P-cyclohexylidène-          éthyl)-5-éthyl-barbiturique    en particulier,  exerçant surtout des effets analeptiques res  piratoires, offre un intérêt industriel.

      Dans la préparation de ces dérivés de  l'acide barbiturique, on forme d'abord les  esters     P-cyclohexylidène-éthyl-maloniques    de  formule  
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    dans laquelle R a la même signification que  plus haut et R' représente un radical alcoyle,  de préférence le radical éthyle, par conden  sation d'un     halogénure    de     P-cyclohexylidène-          éthyle    (P.

   Karrer, F.     Kehrer,        Helv.        Chim.            Acta,    1942, t. 25, p. 29), en présence d'un  agent alcalin et dans un solvant organique  avec un ester     malonique        monosubstit.ué    de  formule  
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    dans laquelle R et R' ont les significations  indiquées     phis    haut.  



  Les esters     fl-cyclohexylidène-maloniques     ainsi obtenus sont ensuite condensés avec  L'urée, en présence d'agents de condensation  alcalins et dans un solvant organique.    Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation de l'un de ces dérivés de l'acide  barbiturique, à savoir l'acide     5-(fl-cyclo-          hexylidène-éthyl)-5-éthyl-barbiturique    de for  mule  
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    Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on  condense en milieu organique (éthanol, ben  zène, carbonate d'éthyle,     etc.),    en présence  d'un agent alcalin (par exemple     l'éthylate    de  sodium),

   un halogénure de     f-cyclohexylidène-          éthyle    avec un ester     malonique        monosubstitué     de formule  
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    dans laquelle R' représente     lui    groupe alcoyle,  puis l'ester     fl-cyclohexylidène-éthyl-malonique     obtenu avec l'urée.

           Exemple:     On ajoute goutte à goutte à une solution  de 12 g     d'éthyl-malonate    d'éthyle dans 40     cm3     de carbonate d'éthyle en présence     d'éthylate     de sodium préparé à partir de 1,5 g de sodium  et 30     cm-'    d'alcool éthylique, une solution de  15. g de bromure de     fl-cyclohexylidène-éthyle     dans 20     cm3    de carbonate d'éthyle.  



  Après chauffage d'une heure à 100  C, le  mélange est repris par l'eau, extrait à l'éther  et la solution éthérée est concentrée sous vide.  



  Le     (fl-cyclohexylidène-éthyl)        -éthyl-malo-          nate    d'éthyle est un liquide soluble dans la  plupart des solvants organiques et distillant  à 146-147  C sous une pression de 2 mm.    
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    Rendement: <SEP> 60%.
<tb>  Analyse:

   <SEP> Calculé <SEP> C <SEP> 68,9 <SEP> H <SEP> 9,5
<tb>  Trouvé <SEP> C <SEP> 68,9 <SEP> H <SEP> 9,7       On chauffe 48 heures au reflux une solu  tion alcoolique de 12 g du     (P-cyclohexylidène-          éthyl)-éthyl-malonate    d'éthyle ainsi obtenu et  6 g d'orée, en présence     d'éthylate    de sodium  préparé à     partir    de     \?    g de sodium et 40 cm  d'alcool éthylique.  



  Après neutralisation de la solution alca  line et distillation du solvant, le produit est  repris par l'eau et extrait à l'éther.  



  La solution organique concentrée sous vide  conduit à un résidu qui, par recristallisation  dans l'éthanol, à 50 /o, fournit le barbiturique  avec un rendement de 600/0.    Celui-ci se présente sous forme de     cristaiiz     incolores, très solubles dans l'alcool, l'éther,  peu solubles dans l'eau, insolubles dans l'éther  de pétrole, de point de fusion 165  C.  
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    Analyse
<tb>  Calculé <SEP> C <SEP> 63,6 <SEP> H <SEP> 7,6 <SEP> N <SEP> 10,6
<tb>  Trouvé <SEP> C <SEP> 63,7 <SEP> H <SEP> .7,8 <SEP> N <SEP> 10,8       Cette substance, qui est capable d'exercer  des effets analeptiques respiratoires, offre un  intérêt pour le traitement de l'asthme.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 5-(fl- cyclohexylidène-éthyl)-5-éthyl-barbitürique de formule: EMI0003.0011 caractérisé en ce qu'on condense en milieu organique, en présence d'un agent alcalin, un halogénure de fl-cyclohexylidène-éthyle avec un ester malonique monosubstitué de formule: EMI0003.0016 dans laquelle R' représente un groupe alcoyle puis l'ester fl-cyclohexylidène-éthyl-malonique obtenu avec l'urée.

   Cet acide se présente sous forme de cris taux incolores, très solubles dans l'alcool, l'éther, peu solubles dans l'eau, insolubles dans l'éther de pétrole, de point de fusion 165 C. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on emploie, comme agent alca lin de condensation, l'éthylate de sodium. 2. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on em ploie, comme solvant organique, l'éthanol. 3. Procédé selon la. revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant organique, le benzène. 4.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant organique, le carbo nate d'éthyle.