CH294510A - Procédé de préparation du bitartrate d'hexaméthylène-1,6-triméthylammonium. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du     bitartrate        d'hexaméthylène-1,6-triméthylammonium.       Il est connu que les sels     d'hexa.méthyiène-          l,6-trirnéthylanrrnonium    possèdent une acti  vité     ganglioplégique    et. ont été récemment  introduits en thérapeutique sois forme du       dibromure    ou di-iodure. Toutefois. l'expé  rience a montré que ces composés peuvent  donner naissance à des effets accessoires  indésirables, notamment dans le traitement       (les    malades hypertendus.

   Ces effets acces  soires     peuvent.        ître    attribués à l'ion     bromure     ou iodure et l'emploi du chlorure correspon  dant a été suggéré.  



  Des     essais    comparatifs avec les trois     halo-          'y        (B.:11..1.    1950 II, 807) ont     montré          que,    par exemple, le chlorure produit une  plus     faible    chute de l'acidité     gastrique    que  le bromure ou l'iodure.     Ion    outre, le chlo  rure est     hy(,-roscopique;    il. est possible que ce       désavantage        pratique    ait pour résultat,     dans     les essai, la contamination des échantillons  par ]'eau, ce qui affectait les résultats des  essais comparatifs.

    



       Après    avoir effectué un. nombre considé  rable d'essais, la titulaire a trouvé un nou  veau sel dont la fabrication est relativement  simple et qui a des     avantages    thérapeutiques  par rapport au     brornure    et à l'iodure corres  pondants, tout en possédant des     propriétés          phvisiques    telles qu'il peut être facilement       assimilé    à. l'état pur, et être mis sous     forme     (le     comprimés    ou toutes autres présentations  pharmaceutiques.

      Ce nouveau sel est le     bitartrate    qui,  d'après les essais     cliniques    et chimiques faits  jusqu'à ce jour, s'est révélé posséder, à l'in  verse des autres sels examinés tels que le sul  fate neutre, le sulfate acide, le carbonate, le  phosphate acide, le tartrate neutre, le citrate  et le     méthylsulfate,    les propriétés désirables  rappelées ci-dessus.  



  Ce nouveau sel, soit le     bitartrate        d'hexa-          rnéthylène-1,6-triméthylammonium,    permet de       fabriquer    des préparations pharmaceutiques  possédant une activité ganglioplégique, de  préférence sous forme de comprimé ou  d'élixir, dans lesquelles il est mélangé à un  excipient ou diluant du type normalement  employé dans les préparations     pharmaceu-          tiques,    exempt de toute activité     pharmacolo-          Mique    indésirable.  



  La présente invention a pour objet un  procédé de     préparation    du     bitartrate        d'hexa-          méthyiène-1,6-triméthylammorrium.    Ce pro  cédé est caractérisé en ce que     l.'on    effectue  une double     décomposition        entre    un     composé          d'hexaméthylène-1,6    -bis     -trimétliylammoni-Lim.     et l'acide tartrique ou un sel de ce dernier.  Ledit. composé est de préférence le sel cor  respondant de l'acide     méthylène-di(f-oxy-          naphtoïque)    ou l'hydroxyde correspondant.

    Selon le mode de réalisation préféré, on  forme d'abord le sel d'ammonium     quaternaire     de l'acide     méthy        lène-di        (f-oxynaphtoïque)        ci-          après    appelé, pour plus de brièveté,  acide       rnéthylène-dinaphtoïqtte,    le sel formé étant      appelé      méthylènedinaphtoate ),    qui est très  peu soluble dans l'eau, et on traite     ensuite     une solution aqueuse chaude dudit sel avec  l'acide tartrique de façon à libérer et préci  piter l'acide     méthylène-di(l-oxynaplitoïque)     insoluble,

   le     bitartrate    désiré restant en solu  tion.  



  Le     méthylènedinaphtoate    initial peut  être obtenu par double     décomposition    à par  tir d'une solution aqueuse contenant, par  exemple, le sulfate ou     l'halogénure        d'aninio-          nium    quaternaire correspondant. et un     iné-          thylènedinaphtoate    soluble dans     l.'eaii,    par  exemple le     méthy        lènedinaphtoate    de sodium.

    Plus     particulièrement,    il peut être isolé di  rectement à partir de solutions aqueuses  contenant un sel     d'ammonium    quaternaire  correspondant., en ajoutant à. ces solutions  un     méthylènedinaplitoate    soluble dans     l'eau.     Ce fait, est d'une     grande    importance com  merciale, comme on v a maintenant l'exposer.  



  De tous les composés     hexaméthyléniques     convenant théoriquement à la production de  ces     sels    d'ammonium quaternaires particu  liers,     l'hexaméthylènediamine    est l'intermé  diaire préféré, du fait de son accessibilité.

    Théoriquement, ce composé peut être directe  ment     méthylé    et     quaterné    en une seule opé  ration en utilisant par exemple du     diniéthy        1-          sulfate    ou un autre ester méthylique réactif  tel qu'un halogénure, mais dans la pratique  un tel procédé présente de sérieux inconvé  nients provenant,

   de la formation de     sous-          produits    de la réaction de     méthylation        (c'est-          à-dire    les acides libres provenant des agents       méthylants    ou les sels correspondants si on  a utilisé des accepteurs d'acides) qu'il est.  extrêmement. difficile de séparer des sels  d'ammonium quaternaires désirés.

   Si, toute  fois, on ajoute un     méthylènedinaplitoate    so  luble dans l'eau au mélange réactionnel brut  débarrassé de tout acide libre par neutrali  sation, et après élimination éventuelle des  corps solides qui pourraient s'y trouver en       suspension,    on précipite le     méthylènedinaph-          toate    correspondant. au sel désiré et on l'isole.

    Après recristallisation (par exemple dans  l'eau) le     méthylènedinaphtoate        peut    être         transformé    en le     bitartrate    désiré par     i-raite-          ment    au moyen d'acide     tartrique    ou     d'un        tar-          trate    acide.  



  Selon un autre mode de réalisation de  l'invention, on fait     réagir        l'hexaméthylène-          diami3ie        avec    un agent de     inéth,--lation    et de       quaternation    sous forme d'un     ester        méthy-          lique    réactif, tel que par exemple le     dinié-          thyisulfate    ou le bromure de méthyle et,     1111          mélange    réactionnel brut,

       exempt        d'acide.        on     ajoute un     niéthy-lènedina.lilitoi.1    e     soluble        dans     l'eau. Le     métliylènediiiapl.#toate    qui préci  pite est isolé et transformé,     par    double dé  composition, en le     bitartrate    désiré.  



  Alternativement on peut préparer l'hy  droxyde d'ammonium     quaternaire,    par     exeiii-          ple    par     quaternation    de     la,1.,',N'-tét.ia-          inéthylhexaméthylènediamine,    puis décom  position du produit obtenu au moyen de  soude ou de potasse caustique dans des     coil-          ditions        provoquant    la précipitation substan  tiellement complète du sel     inorganique    formé  et traitement final de     1'liyclro::

  yde        d'ammo-          nium    quaternaire par     l'acide    tartrique.  



  Le procédé selon la présente invention est  illustré par les exemples suivants       Exe-fuplc   <I>l:</I>  116     g        d'llexaméthylènedianiine,    466     g    de  carbonate de sodium, 800     cm-    d'eau sont  chauffés à 60 , et on ajoute 830     g    de     dimé-          thylsulfate    au cours     d'une    heure et demie en  agitant et maintenant la température     au-          dessous    de     90 .    Le     niélang-e    réactionnel est  encore agité pendant deux heures à.

       90 ,    puis  refroidi à ?0 , additionné de 120     em3    d'acé  tone et, le tout. est refroidi à. 0 .  



  Le sulfate de sodium formé est. éliminé  par     filtration    et lavé avec 150     em3        d\acé-          tone.    Le filtrat. et les     lava-es    sont dilués à  l'eau jusqu'à un volume de 4 litres et chauf  fés à 60  sous reflux. On ajoute alors une  solution de 388     g    de     bis[?-oxy-3-carboxy-          liaphtyl-(1)]-m6thane    et 80 - de soude caus  tique solide dans 5 litres d'eau, chauffe le  tout, à reflux pendant 10 minutes et aban  donne ensuite au     refroidissement        jusqu'au     lendemain.

        Le     méthylènedinaphtoate    résultant, 530     g.     est filtré, lavé avec une solution de 75 cm  d'acétone dans     -12:ï        cni@,    d'eau et séché à  100 . 508     @@    du     inétlivlènedinaphtoate    sont  dissous dans 4 litres d'eau bouillante.  



  On ajoute lentement, à l'ébullition, une  solution de 300 g d'acide tartrique dans  un litre d'eau et l'acide     méthylène-dinaph-          toïque    (lui précipite     est    éliminé par filtrage  à     chaud    et lavage avec un litre d'eau chaude.  Le filtrat et les lavages sont évaporés au  bain de vapeur jusqu'à     l'obtention    d'un sirop       épais    (lui est- granulé par agitation avec  1500     cm-3    d'alcool éthylique.

   L'alcool est éli  miné     par    filtration et, par     recristallisation     dans 700     cni3    d'alcool méthylique, on obtient       -l00        1;    de     bitartrate        d'hexainéthylène-7,6-fri-          iuéthyianunoniuni    sons forme de     nionohy-          drate.    Le point de décomposition de ce sel  carie selon l'allure du chauffage.

   Il est, en  général, compris entre 185 et     l88 .    Ce sel se       présente    sous forme de fines aiguilles  blanches     peu        hj-groscopiques,    stables à 66     0-1,          d'humidité;    il est soluble dans l'eau à raison  d'une partie pour 0,8 partie d'eau, très so  luble     dans    le     méthanol        chaud    d'où il recris  tallise par refroidissement, peu soluble dans       l'éthanol,    insoluble à chaud comme à froid  dans l'acétone, l'éther, le chloroforme et le  benzène.  



  Le     I)is[2-oxy-3-carboxynal)lityl-(1)]-mé-          t1iane    régénéré peut. être, bien entendu, uti  lisé pain' une opération ultérieure. En rai  son de sa très grande     insolubilité,    la perte est  extrêmement faible.

           Exemple        ,2:     Un     inélang-e    de     174,5        g    de     1,6-bis(N-cli-          inétliyl)-hexaniétliylènediamine    et 160     @,    de       niéthaiiol    pur est chauffé à l'ébullition sous  reflux et additionné de 264 g de     diméthyl-sul-          fate    à une     vitesse    suffisante pour     maintenir     le reflux.

   L'addition demande une     demi-          lieure.    Après ébullition à reflux pendant une  demi-heure, on élimine le méthanol par dis  tillation et on ajoute 100 en) .3 d'eau an résidu.       1:'n        dosage,    à ce moment-, montre que     l.'aci-          (lité    libre (le la solution correspond à 0,06         molécule        d'H2SO-1    par molécule de base. Le  mélange est alors chauffé à l'ébullition pen  dant une nuit, puis on distille 200     eni3    de       mélange    méthanol/eau.  



  On ajoute alors de l'eau dans la mesure       ou    on distille l'eau contenant un peu de mé  thanol jusqu'à ce que l'acidité libre corres  ponde à une molécule     d'11280-1    par     molécule     de base.  



  La solution restante est évaporée à petit.  volume et le     bisulfate    de la base est. préci  pité par addition d'acétone. Le produit est  filtré, lavé à. l'acétone et séché. Le rende  ment correspond à     901/o    de la théorie.  



  Le bisulfate brut est     iris    en suspension  dans 5     volumes    d'alcool absolu et la suspen  sion est additionnée de soude caustique       aqueuse    à     40%        en        poids,        en        quantité        légère-          ment    inférieure à celle qui est     nécessaire     pour     précipiter    la totalité des ions sulfate  sous forme de sulfate de     sodiiini.     



  Après l'agitation, on filtre le     sulfate    de  sodium et on ajoute de l'acide tartrique au  filtrat, jusqu'à ce que la couche     inférieure     qui se sépare ne soit plus alcaline à la plié  nolphtaléine. On ajoute alors une     quantitP     d'acide tartrique égale à. celle     précédemment     ajoutée, on agite, laisse reposer et sépare par  décantation la couche alcoolique supérieure.  



  La     couche    inférieure     esl    diluée à L'eau,  traitée au noir, filtrée et concentrée à une       température    de 113  dans le     Liquide.    Par       refroidissement    et amorçage, il se sépare des  cristaux du     bitartrate    désiré.     Ceux-ci    sont.  filtrés, lavés à l'alcool et: séchés.

Claims (1)

1. <B>REVENDICATION:</B> Procédé de préparation du bitartrate d'h@xaméthylène-l.,6-triméthy laniinoniuni, ca ractérisé en ce que l'on fait réagir, par double décomposition, un composé d'liexanié- tliylène - 1,6 - bis - triméthylammonium avec l'acide tartrique ou un tartrate. Le sel ob tenu se présente sous forme de fines aiguilles blanches peu hygroscopiques, stables à 661/o < ?'humidité, fondant à 185--1_88 , soluble dan:

   l'eau; ce sel présente une activité gang lio- plénique et trouve des applications en théra peutique. SOCTS-REVENDICATIONS: 1. Procédé selon la revendication, dans lequel ledit composé est un sel d'acide mé- tliylènerdi(P-oynaphtoïque), employé en mi lieu aqueux. 2. Procédé selon la revendication, dans lequel ledit composé est. l'hydroxyde, eiïi- ployé en milieu aqueux.