CH298328A

CH298328A - Verfahren zur Herstellung einer neuen Naphthylpropionsäure.

Info

Publication number: CH298328A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1948-07-30
Filing date: 1948-07-30
Publication date: 1954-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung einer neuen Naphthylpropionsäure. Es wurde gefunden, dass man zu einer neuen Naphthylpropionsäure gelangen kann, wenn man ein durch Verseifung die freie Carbonsäure ergebendes ss-Naphthyl- (2) -ss äthyl-propionsäurederivat, das in a-Stellung höchstens durch eine Methylgruppe substitu iert ist, methyliert und das Methylierungs- produkt zur freien ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl- a,

a-dimethyl-propionsäiire verseift.

Das neue Verfahrensprodukt, die oestrogen wirksame ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-a,a-dimethyl- propionsäure vom F. = 124-125 C soll thera peutische Verwendung finden oder als Zwi- schenprodukt zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Die Hethylierung kann z. B. durchgeführt werden, indem man ein Alkalisalz eines ss- Naphthyl- (2) -ss-äthyl - prop ionsäure - derivates, hergestellt aus dem Säurederivat z.

B. durch Reaktion mit Natriumamid, -hydrid oder Tri- phenylmethylnatrium, mit methylierenden Mitteln, wie Methylhalogeniden, z. B. Me- thyljodid, oder Dimethylsulfat, -umsetzt. Man arbeitet dabei zweckmässig in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Toluol oder Gemischen davon.

Das verfah- rungsgemäss erhältliche Carbonsäurederivat lässt sich z. B. durch Hydrolyse mittels einem alkalischen Mittel, wie Natronlauge, in die freie ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-a,a-dimethyl-pro- pionsäure überführen.

Das als Ausgangsstoff verwendete ss-Naph- thyl-(2)-ss-äthyl-propionsäurederivat lässt sich z. B. herstellen, indem man ein Halogenessig- säurederivat in Gegenwart eines Metalles, wie Zink oder Magnesium, mit Naphthyl-(2)-äthyl- keton umsetzt, das erhaltene Produkt dehydra tisiert und die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt.

Beispiel 1: ss-Naphth yl -(2)- ss-äthyl-a,a-dimethyl - pro- pionsäure.
EMI0001.0065
Zu einer Lösung von '36 Gewichtsteilen Triphenylmethylnatritim in 1200 Volumteilen Äther gibt man im Stickstoffstrom unter Um schütteln 22,6 Gewichtsteile ss-Naphthyl-(2)-ss- äthyl=a-methyl-propionsäure-methylester in 100 Voliimteilen Äther.

Nach 1 Stunde wird mit 50 Gewichtsteilen Methyljodid versetzt und über Nacht stehengelassen. Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft.

Den Rückstand ver setzt man mit 200 Volumteilen Methylglykol und 100 Voliunteilen 30 /o iger Natronlauge und kocht 2i/2 Stunden unter Rückfluss. Nach Zugabe von 1500 Volumteilen Wasser wird mit Äther ausgeschüttelt.

Aufs der wässerig alkalischen Lösung wird die ss-Naphthyl-(2)- ss-äthyl-a,a-dimethyl-propionsäure durch Zu- satt von 150 Volumteilen konzentrierter Salz säure freigesetzt und in Äther aufgenommen. --Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand zwecks Reinigung mit Diazomethan verestert und im Hochvakuum destilliert. Kp.o,o5 140 .

Nach Umlösen des Destillates aus Methanol schmilzt der erhaltene ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl- a,a-dimethyl-propionsäure-methylester bei 70 bis 71 .

6,57 Gewichtsteile dieses Esters werden mit 60 Volumteilen 30 % iger Natronlauge und 180 Volumteilen Glykolmonomethyläther 114 Stunde im Stickstoffstrom unter Rückfloss gekocht.

Nach Abdestillieren von 120 Volumteilen Lö- sungsmittel versetzt man die Verseifungslö- sung mit 600 Vohunteilen Nasser und schüt telt mit Äther aus. Aus der wässerig-alkali- schenLösung wird die ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl- a,a-dimethyl-propionsäure nach Ansäuern mit 90 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Äther gewonnen. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124 . bis 125 .

Der als Ausgangsstoff verwendete ss-Naph thyl-(2)-ss-äthyl-a-metllyl-propionsäure-methyl- ester kann z. B. wie folgt hergestellt werden In einem mit Rührwerk, Stickstoffeinlei- tungsrohr, Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen Dreihalskolben gibt man 15,5 Ge wichtsteile mit 1,5 Gewichtsteilen Jod aktivier tes Magnesium und 120 Volumteile Äther.

Zur auf 30 erwärmten Ätherlösung fügt man im Stickstoffstrom unter Rühren 2,8 Gewichts teile Benzylchlorid in 80 Vohimteilen Äther.

Wenn die Reaktion eingesetzt hat, wird eine Mischung von 55,2 Gewichtsteilen Naphthyl- (2)-äthylketon, 109 Gewichtsteilen .a-Brom- propionsäure-äthylester und 1 Gewichtsteil Benzylchlorid in 250 Volumteilen Benzol und 80 Volumteilen Äther mit einer solchen Ge schwindigkeit zugetropft, dass die Reaktions mischung nicht zu stark ins Sieden gerät.

Nach einer Stunde wird unter Zusatz von 80 Volum- teilen Äther noch eine Stunde -unter Rückfloss gekocht und anschliessend 3 Stunden bei Zim mertemperatur gerührt. Nach der üblichenAuf- arbeitung erhält man 102 Gewichtsteile eines öligen Rückstandes, welcher zur Wasserabspal tung mit 120 Gewichtsteilen Kaliumbisulfat im Stickstoffstrom eine halbe Stunde auf 180 erhitzt wird. Nach Zusatz von Wasser und Äther zum Reaktionsprodukt wird die äthe rische Lösung mit Wasser, verdünnter Natron lauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird im Hoch vakuum destilliert und zur Verseifüng mit 425 Volumteilen 30 % iger Natronlauge und 1300 Volumteilen Glykolmonomethyläther 114 Stunde im Stickstoffstrom unter Rückfloss gekocht. Die sauren Anteile werden mit ätherischer Diazomethan-Lösung verestert.

Der so erhal tene ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-a-methyl-aeryl- säure-methylester siedet unter einem Druck von 0,5 mm bei 150 .

Nach Hydrierung mit einem Palladium- Katalysator in Methanol wird daraus der ss Naphthyl- (2) - ss - äthyl-a-methyl-propionsäure- methylester vom Kp.o,15138 erhalten.

Beispiel 2: Zu einer Lösung von 38 Gewichtsteilen Tri- phenylmethylnatrium in 1400 Volumteilen Äther gibt man im Stickstoffstrom unter Um schütteln 12 Gewichtsteile ss-Naphthyl-(2)-ss- äthyl-propionsäure-äthylester in 50 Volumtei- len Äther. Nach einstündigem Stehen unter zeitweisem Umschütteln wird mit 50 Gewichts teilen Methyljodid versetzt und über Nacht. stehengelassen. Anschliessend wird die äthe rische Lösung mit Wasser gewaschen, getrock net und eingedampft.

Den Rückstand verseift man mit '120 Vol-imteilen Glykolmonomethyl- äther und 60 Vol-unteilen 30%iger Natron- lauge durch 21/2stündiges Kochen unter Rück fluss. Nach Zugabe von 1000 Volumteilen Was ser wird mit Äther ausgeschüttelt. Aus der wässerig-alkalischen Lösung werden die sauren Anteile durch Zugabe von 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure freigesetzt und in Äther aufgenommen.

Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand zwecks Reinigung mit Diazo- methan verestert und im Hochvakuum destil liert. Das Destillat wird, wie oben beschrieben, einer Nachmethy lierung mit 20 Gewichtsteilen Triphenylmethylnatrium und 25 Gewichtstei len Methyljodid unterworfen. Der erhaltene ss-Naphthyl - (2) -ss-äthyl-a,

a-dimethyl -propion- säure-methylester schmilzt nach Umlösen aus Methanol bei 70-71 und wird wie in Bei spiel 1 beschrieben mit Natronlauge verseift. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man die ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-a,a-dimethyl-pro- pionsäure, die nach Umlösen aus Methanol bei 124-125 schmilzt.

Der als Ausgangsstoff verwendete ss- 1Vaphthyl - (2) -ss-äthyl -propionsäure-äthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: Zu 20 Gewichtsteilen durch Waschen mit Säure aktiviertem,

trockenem Zink wird unter Rühren und Ausschluss von Feuehtigkeit eine Lösung von 46 Gewichtsteilen Naphthyl-äthyl- keton und 42 Gewichtsteilen Bromessigsäure- äthylester in 150 Volumteilen absolutem Ben zol langsam zugetropft. Die Reaktion wird durch Erwärmen eingeleitet und die Benzol lösung in der Weise zugetropft, dass die Re aktionsmischung stets im Sieden gehalten wird.' Nach vollendeter Zugabe wird noch eine Stunde am Rückfluss gekocht,

abgekühlt und mit 100 Volumteilen 20 % iger Schwefel- säure versetzt. Nach der üblichen Aufarbei tung erhält man ein Öl, das zur Wasser abspaltung mit 60 Gewiehtsteilen Kaliumsul- fat erhitzt wird. Nach Zusatz von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther extra hiert, die ätherische Lösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrock net und eingedampft.

Der ölige Rückstand wird im Hoehvakuum destilliert und die kon stant siedende Fraktion in TivIethanol gelöst und mit einem Palladium-Katalysator hy driert. Nach dem Eindampf Qn erhält man den rohen ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-propionsäure- äthylester, der zur Reinigung im Hochvakuum destilliert wird.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer neuen Naphthylpropionsäure, dadurch gekennzeich net, dass man ein durch Verseifung die freie Carbonsäure ergebendes ss-Naphthyl- (2) -ss- äthyl-propionsäure-derivat, das in a-Stellung höchstens durch eine Methylgruppe substi tuiert ist, methyliert und das Methylierungs- produkt zur ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-a;

a-di- methyl-propionsäure verseift. Das neue Verfahrensprodukt, die oestrogen wirksame ss-Naphthyl-(2)-ss-äthyl-a,a-dimethyl- propionsäure vom F. = 124-125 soll thera peutische Verwendung finden oder als Zwi schenprodukt zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Triphenylme- thylnatritun und Methyljodid methyliert.