Procédé de préparation du V-1-(4-biphénylyl)-2-acétamido-propanediol-1,3. La présente invention concerne la prépa ration clé nouveaux 1-(4-biphénylyl)-2-acyl- amido-propanediols-1,3 de formule générale
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par réduction des hydroxycétones correspon dantes portant le groupe cétone en position 1. Les aeylamidopropanediols-1,3 ainsi obtenus sont des substances importantes soit par leurs propriétés thérapeutiques et antibiotiques, soit comme produits intermédiaires pour la prépa ration d'autres substances possédant des pro priétés thérapeutiques.
On sait que les composés représentés par la formule précédente peuvent exister aussi bien sous forme d'isomères de structure que sous forme d'isomères optiques. Par isomères de structure ou isomères géométriques , on entend les dérivés cis et trans, c'est-à-dire les dé rivés qui se distinguent par la position stérique, relativement à un même plan, des groupes po laires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Pour différencier ces deux différentes formes diastéréoisomériques, il con vient de dénommer réguliers (reg.) les com posés cis, et pseudo (y) les composés trans. Les composés cis ou reg.
peuvent aussi être désignés par le préfixe érythro, et les com posés trans ou pseudo par le préfixe thréo. Les composés ayant la configuration eis sont ceux dont les deux groupes les plus forte ment polaires sur les deux atomes de carbone asymétriques sont du même côté du plan dans lequel se trouvent ces deux atomes de carbone. Réciproquement, les composés trans ou pseudo sont ceux dont les deux groupes les plus forte ment polaires sont de part et d'autre du plan dans lequel se trouvent les deux atomes de carbone asymétriques.
Chacune des deux formes régulière et pseudo peut exister elle-même sous forme de trois isomères optiques: la forme racémique (dl) et deux isomères optiquement actifs: un isomère dextrogyre (d) et un isomère lévo gyre (1).
Par suite de la difficulté qu'il y a à repré senter ces différences de configuration par des formules graphiques, on utilise ici les formules développées ordinaires, une notation placée au-dessous. ou à côté de la formule dé signant la structure particulière et la configu ration optique du composé.
Le présent brevet a. pour objet un pro cédé de préparation de l'un de ces biphénylyl- acylamido-propanediols, c'est-à-dire du y@-1- (4-biphénylyl)-2-acétamido-propanediol-1,3. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on soumet à une réduction de son groupe cétone la 4-bi- phénylyl-a-ac.étamido- -hydroxy-éthyl-cétone de formule
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à l'aide d'un agent réducteur, dans des con ditions telles que le groupe cétone se trans forme en un groupe -CHOH- et en ce que l'on isole le y-1-(4-biphénylyl)
2-acétamido- propanediol-1,3 du mélange réactionnel. Ce diol est une nouvelle substance cristallisée fondant à 190-191 C (forme racémique). Toutes les formes optiques (dl, 1 et d) possè dent une activité antibiotique contre diffé rentes bactéries et peuvent en outre être utili sées comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres antibiotiques. Pour la mise en oeuvre dit procédé selon l'invention, on peut employer différents agents réducteurs.
Par exemple, il est avantageux d'utiliser l'hydrogène gazeux, un alcoolate d'aluminium oxydable, un hydrure d'un mé tal alcalin et d'aluminium (par exemple LiAlH4), un borohydrure d'un métal alcalin, de l'hydrogène naissant engendré dans le mé lange réactionnel par interaction d'un métal sur un acide, un alcool aliphatique inférieur, de l'eau ou des mélanges de ces corps.
Pour effectuer l'hydrogénation par des moyens catalytiques, on peut utiliser de l'hydrogène sous une pression comprise entre 1,75 et<B>280</B> kg/cm2 et à une température infé rieure à. 100 C. Cependant, pour éviter une réduction ultérieure par l'hydrogène du pro duit obtenu, il est préférable de maintenir la pression et la température aussi basses que possible. Une température comprise entre 25 et 45 C et une pression comprise entre 2,8 et 70 kg/cm2 sont ordinairement suffisantes pour produire la réduction dans un temps raison nable et sont, par conséquent, préférées.
Comme exemples de catalyseurs d'hydrogéna tion qui peuvent être employés, on peut citer le nickel de Raney, le palladium, l'oxyde de palladium, le platine, l'oxyde de platine, etc. Les alcools aliphatiques inférieurs et. des solu tions aqueuses de ces derniers, les acides ali phatiques inférieurs et les mélanges de dioxane et d'eau constituent des solvants appropriés pour la réduction.
Quand on utilise une méthode de réduc tion à l'hydrogène naissant, on peut faire agir des métaux tels que le sodium, le potassium, le calcium, l'amalgame de sodium, l'amalgame de potassium, le fer, etc., ou des alliages, avec le solvant utilisé, cette réaction produisant de l'hydrogène dans le mélange réactionnel. On utilisera par exemple comme solvants des alcools aliphatiques inférieurs tels que le mé thanol, l'éthanol et l'isopropanol; des acides aliphatiques inférieurs tels que l'acide acéti que; des mélanges aqueux d'alcools ou d'acides aliphatiques inférieurs; des dialcoyl-éthers hu mides tels que l'éther diéthylique, et des mé langes d'eau, d'acides et d'alcools aliphatiques inférieurs.
Des mélanges particulièrement effi caces pour assurer la réduction du composé cétonique sont constitués par du sodium, du potassium ou du calcium et de l'éthanol ou du méthanol absolu; de l'amalgame de sodium ou de potassium dans de l'éther humide, de l'éthanol ou de l'acide acétique, et du fer dans de l'éthanol dilué contenant de l'acide acéti que.
Quand on utilise un alcoolate d'aluminium oxydable comme réducteur, la réaction s'effec tue à une température comprise entre 20 et 125 C, dans un alcool aliphatique inférieur, qui est de préférence l'alcool correspondant à l'alcoolate. On utilise de préférence les alcoolates des alcools secondaires tels que l'iso- propanol et l'alcool butyrique secondaire, car ces alcoolates sont. facilement oxydés et, ainsi, on peut. employer des conditions de réaction douces.
La quantité de l'alcoolate d'aluminium oxydable utilisée, relativement à la quantité du composé cétonique à. réduire, peut varier dans de larges limites. Dans la plupart des cas, il est rarement nécessaire d'employer plus de trois équivalents environ de l'alcoolate, mais, si on le désire, on peut utiliser même un équi valent et jusqu'à vingt ou trente équivalents.
Quand on utilise un aleoolate dérivant d'un alcool aliphatique secondaire, dans un solvant constitué par l'alcool correspondant à l'alcoolate, la méthode préférée pour effectuer la réaction est de traiter à reflux le mélange réactionnel contenant un équivalent, ou légèrement plus, de l'alcoolate d'aluminium, et. de séparer par distillation l'alcool oxydé (cétone aliphatique inférieure) qui se forme dans le mélange réactionnel.
Quand on utilise un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, ou un borohydrure d'un métal alcalin comme agent réducteur pour la cétone de départ, on peut effectuer la réaction à une température inférieure à 50 C et dans un solvant approprié. Parmi les hydrures des métaux alcalins, on peut citer l'hydrure de lithium et d'aluminium, le boro- hydrure de lithium, l'hydrure de sodium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de potassium et d'aluminium et le borohydrure de potassium. Lorsqu'on utilise un hydrure de lithium,
on effectue la réaction dans un solvant sec tel que l'éther ou le tétra- hydrofurane. Lorsqu'on utilise un hydrure de sodium ou de potassium, on peut effectuer la réaction dans un solvant sec non hydroxylé ou dans un solvant aqueux ou hydroxylé tel que l'eau, un alcool aqueux, l'éthanol ou un autre solvant contenant dans sa molécule un groupe hydroxyle. Comme déjà indiqué, la réduction à l'aide d'un hydrure est effectuée à une température inférieure à 50 C; lors qu'on utilise un solvant aqueux, on préfèré opérer à des températures inférieures à 15 C, et lorsqu'on emploie un solvant anhydre, une température comprise entre 25 et 40 C est toutefois préférée.
La quantité de la cétone de départ mise en réaction peut. varier dans de larges limites, puisqu'il semble qu'un excès de l'agent réducteur n'ait pas beaucoup d'influence sur le rendement. en produit. final. En général, on peut utiliser des quantités d'agent réducteur allant de 1 à 10 équiva lents, mais, en pratique, il est plus économi que d'employer de 1,5 à 3 équivalents d'agent réducteur par équivalent de cétone mise en réaction.
Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il se forme les isomères pseudo et régulier du 1-(4-biphénylyl)-2-acétamido- propanediol-1,3, l'un à côté de l'autre.
Ces diastéréoisomères sont facilement séparables par cristallisation fractionnée et, dans la plu part des cas, la séparation a lieu pendant les opérations habituelles de traitement final du mélange réactionnel. Quelques--unes des mé thodes de réduction mentionnées ci-dessus, en particulier celles utilisant un alcoolate d'alu minium oxydable, donnent des quantités supé rieures en isomère pseudo qu'en isomère régu lier, ce qui facilite la séparation de ces deux diastéréoisomères.
Le corps de départ utilisé dans le présent procédé, c'est-à-dire la. 4-biphénylyl-a-acét- amido fl-hydroxy-éthyl-cétone, peut être obtenu à partir de la 4-biphénylyl-bromométhyl-cétone en quatre étapes de la façon suivante:
La première étape consiste à condenser la 4 - biphénylyl - bromométhyl - cétone avec de l'hexaméthylène-tétramine dans un solvant inerte tel que le chloroforme pour obtenir un complexe de 4-biphénylyl-broinométhyl-cétone et d'hexaméthylène-tétramine de formule
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La deuxième étape consiste à hydrolyser ce complexe pour obtenir la 4-biphénylyl- aminométhyl-cétone. Cette hydrolyse est d'ordi naire effectuée à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide .chlorhydrique, et le produit est isolé sous forme d'un sel de cet acide minéral.
On obtient les meilleurs résultats lorsqu'on ajoute au mélange réactionnel une petite quantité d'un alcool aliphatique inférieur, afin d'éliminer sous forme d'un acétal le formaldéhyde formé pendant la réaction.
La troisième étape consiste à convertir la 4-biphénylyl-aminométhyl-cétone en la 4-bi- phénylyl-acétamidométhyl-cétone. Pour effec tuer cette, acétylation, on utilise comme corps de départ un sel de ladite aminocétone et on le fait réagir avec un halogénure d'acétyle ou avec l'anhydride acétique en présence d'une substance faiblement alcaline. Par exemple, on fait réagir ledit sel avec de l'anhydride acé tique en présence d'acétate de sodium, à la température ordinaire et dans un solvant cons titué par de l'acide acétique glacial.
La quatrième étape consiste à condenser la biphénylyl-acétamidométhyl-cétone ainsi ob tenue avec du formaldéhyde en présence d'un catalyseur de condensation alcalin pour obte nir la 4-biphénylyl-a-acétamido-, hydroxy- éthyl-cétone. Pour réaliser cette condensation, on préfère utiliser un excès de formaldéhyde et un catalyseur faiblement alcalin dans un milieu alcoolique et à une température com prise entre 25 et 50 C.
Le présent procédé est illustré par l'exem ple suivant: <I>Exemple:</I> On mélange 50 g de 4-biphénylyl-a@acét- amido-p-hydroxy-éthyl-cétone avec 75 g d'iso- propylate d'aluminium et 1 litre d'isopropanol et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. Pendant la période de chauffage, on enlève l'acétone formée par distillation et on fait. passer un courant d'azote à travers la solution. On élimine par distillation l'iso- propanol du mélange réactionnel, sous pres sion réduite, et on traite le résidu à l'aide d'environ 1 litre d'eau.
On chauffe le mé lange jusqu'au point d'ébullition pour être sûr que l'hydroxyde d'aluminium se soit tota lement déposé, puis on filtre à l'état chaud et on laisse refroidir le filtrat. On obtient. ainsi par cristallisation le dl-V-1-(4-hiphénylyl)-2- acétamido-propanediol-1,3 qui se sépare de la solution refroidie et est recueilli par filtration et purifié par recristallisation dans de l'étha nol à 40 %. Ce diol fond à 190-191 C et a la formule suivante:
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Si l'on désire, on peut. récupérer l'isomère dl-reg. dans les filtrats aqueux.