CH385839A - Procédé de préparation de nouveaux prégnadiènes-1,4 - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux prégnadiènes-1,4Info
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Description
Procédé de préparation de nouveaux prégnadiènes-1,4 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux pregnadiènes-1,4 de formule
EMI0001.0004
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, et Hal est un halo gène.
Les composés en question possèdent un degré élevé d'activité glucocorticoïde. De façon générale, ils ont une activité 6 à 8 fois plus grande que l'hy drocortisone dans le test de glycogène du foie. Les nouveaux composés ne causent pas de rétention de sodium. Ils sont utiles comme agents antiinflamma- toires dans les désordres arthritiques, dermatologi ques et ophtalmiques, et sont utiles aussi dans le traitement des affections telles que l'asthme, les brû lures, la bursite, etc.
On peut administrer ces composés à des patients souffrant desdites affections, par voie buccale, en tablettes, capsules, etc., par voie parentérale en sus pensions ou solution, ou topiquement en onguents, crèmes, etc. La matière première qui sert à pré- parer ces composés est obtenue suivant le procédé du brevet suisse No 366833.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on déshydrogène un stéroïde de formule
EMI0001.0016
dans laquelle R est un radical alcanoyle inférieur et X est le radical divalent .' C = O, ou un groupe transformable en radical cétonique par oxydation et dans le cas où X représente un groupe transformable en radical cétonique par oxydation, l'on oxyde le composé obtenu pour convertir X en - C = O. Après la formation du pregnadiène-1,4, on peut enle ver les groupes ester en position 16 et 21 en sapo nifiant à l'aide d'un alcali.
L'oxydation des 16a,21-bis-(alcanoyle inférieur) 11(3,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-9a-halogéno-2-méthyl- pregnadiènes-1,4, par exemple,- peut être effectuée à l'aide d'anhydride chromique.
<I>Exemple ,</I> A une solution de 500 mg de 16a,21-diacétoxy 11#,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-9a-fluoro-2a-méthyl- pregnène-4 dans 75 cms de butanol-t et 2,5 cm3 d'acide acétique, on ajoute 250 mg d'anhydride sélé- nieux. On place le mélange sous atmosphère d'azote et on chauffe au reflux pendant 24 heures. L'ana lyse par chromatographie de bande de papier montre que la réaction est, complète à 20 % environ.
On ajoute un supplément de 250 mg d'anhydride sélé- nieux et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 24 heures de plus ; à ce moment, l'analyse par chromatographie de bande de papier indique une conversion de 50 % environ. On ajoute de l'an hydride sélénieux (250 mg) et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 24 heures de plus. L'analyse par chromatographie de bande de papier indique maintenant une conversion de 70 %.
On ajoute encore 250 mg d'anhydride sélénieux, on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, on refroidit à la température ambiante et on sépare les solides par filtration. On évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution à trois reprises avec une solution de soude 1N, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité.
On traite par le sulfate de magnésium et le charbon activé, on filtre sur de la terre d'infusoires, on évapore, et on obtient une huile que l'on acétyle pendant une nuit dans de la pyridine avec de l'anhydride acétique. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, et on obtient 500 mg d'huile.
On fractionne celle-ci sur une colonne de terre d'infusoires (60 g) avec le système solvant 4:2:3:2 éther de pétrole (point d'ébullition 90-100 ) : acétate d'éthyle : méthanol : eau. On réunit le volume de retenue 5 et une partie de 6, et on évapore pour obtenir une huile que l'on cristallise par l'acétone et l'éther de pétrole.
On obtient 160 mg de 16a,21- diacétoxy-l 1(3,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-9a-fluoro-2- méthyl-pregnadiène-1,4, solide, quia un point de fusion de 154-203o C ; tache unique dans l'analyse chromatographique de bande de papier; test de céton au bleu tétrazolium positif, spectre ultraviolet: I.,, 245 ml. (s 16.400) ; spectre infrarouge :
vmBBy 3480, 1750, 1738, 1730, 1670, 1630, 1235 cm-'. Une nouvelle cristallisation ne modifie pas le point de fusion.
On oxyde dans la pyridine le composé 16a,21- diacétoxy-3,20-dioxo-l 1(3,17a-dihydroxy-9a-fluoro-2- méthyl-pregnadiène-1,4 à l'aide d'un complexe anhy dride chromique pyridine, pour obtenir le 16a,21 diacétoxy-9a-fluoro-17a-hydroxy-2-méthyl-3,11,20- trioxo-pregnadiène-1,4.
Les groupes esters en position 16 et 21 peuvent être saponifiés de la manière suivante A une solution de 70 mg de 16a,2.1-diacétoxy- 11 p,17a-dihydroxy- 3,20-dioxo- 9a-fluoro-2-méthyl- pregnadiène-1,4 dans 8 cm3 de méthanol, refroidie à Oo C et placée sous atmosphère d'azote, on ajoute 25 mg de potasse dans 3 cm3 de méthanol.
On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on le neutralise par l'acide acétique et on évapore sous pression réduite à 40-50 C. On délaie le résidu solide avec de l'eau, on filtre, on lave à l'eau, on dissout dans l'acétone, on sèche et on cristallise par un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour obtenir 40 mg de produit; point de fusion 232-240 C. Deux cristal lisations par le mélange acétone-éther de pétrole don nent 15 mg de 3,20-dioxo-9a-fluoro-2-méthyl-11p, 16a,17a,21-tétrahydroxy-pregnadiène-1,4, point de fusion 239-242o C.
EMI0002.0065
Analyse <SEP> calculée <SEP> pour <SEP> C <SEP> 2H2gO6F <SEP> (408,45)
<tb> <B>C64,69; <SEP> H7,15;</B> <SEP> F4,65.
<tb> Analyse <SEP> effective<B>:</B> <SEP> C <SEP> 64,36; <SEP> H <SEP> 7,31 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 4,39. Dans une autre opération, 150 mg du diacétate ci-dessus donnent 47 mg de stéroïde libre, point de fusion 240-242o C ;spectre ultraviolet: 1.y 245 m#t (E 15.500) ; test de cétol positif ;
spectre infrarouge vm#BX <I>3420,</I> 1718, 1670, 1628 cm-1; [a]D +43,7o (c =1,097 pyridine).
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de 2-méthyl-@1,4-pre- gnadiènes de formule EMI0002.0079 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur et Hal est un halogène, caractérisé en ce que l'on déshydrogène un stéroïde de formule EMI0002.0081 dans laquelle R est un radical alcanoyle inférieur et X est le radical divalent _ C = O, ou un groupe transformable en radical cétonique par oxydation et dans le cas où X représente un groupe transformable en radical cétonique par oxydation,l'on oxyde le composé obtenu pour convertir X en '_ C = O. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la déshydrogénation se fait au moyen de l'anhydride sélénieux. 2. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que la déshydro- génation se fait dans un solvant, de préférence un alcool. 3.Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, pendant la réaction, un acide carboxylique aliphatique infé rieur, de préférence l'acide acétique, est également présent. 4. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on con- duit la réaction en chauffant au reflux pendant 2 à 96 heures environ. 5.Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'addition d'anhydride sélénieux se fait par portions au cours de la réaction de déshydrogénation. 6. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction de déshydrogénation se fait sous atmosphère inerte. 7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'oxydation du reste X se fait au moyen d'un complexe de pyridine et de trioxyde de chrome.
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