CH307800A - Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur Herstellung von</B>     Cumarinderivaten.       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von Verbindun  gen der allgemeinen Formel  
EMI0001.0002     
    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man  auf ein     3-Aeyl-4-oxy-cumarin        (II)    eine metall-    organische Verbindung     (III)    der allgemeinen  Formel     R-X,    worin X den Rest     Li,_        MgCl,          MgBr    oder     MgJ,    und R einen     Arylrest,

      falls  der dreiständige     Substituent    ein     aliphatischer     Säurerest ist, oder einen     Alkylrest,    falls der  dreiständige     Substituent    ein aromatischer  Säurerest ist, bedeuten, einwirken lässt, aus  der entstandenen Verbindung gegebenenfalls  Wasser abspaltet und das gebildete Reaktions  produkt hydriert.  



  Die sich beim erfindungsgemässen Verfah  ren abspielenden Reaktionen lassen sich wie  folgt darstellen:  
EMI0001.0016     
    Als Ausgangsverbindungen verwendet man  zweckmässig     einerseits        3-Benzoyl-4-oxy-cuma-          rin    und     aliphatische    metallorganische Verbin  dungen, vorzugsweise Äthylmagnesiiunhaloge-         nide,        n-Propylmagnesiumhalogenide,        n-Butyl-          magnesiumhalogenide,    anderseits     3-Propionyl-          4-oxy-cumarin    und aromatische metallorga  nische Verbindungen,

       vorzugsweise    Phenyl-           magnesiumhalogenide,        Phenyllithium,        Naph-          thy1magnesiumhalogenide.     



  Das aktive, saure Wasserstoffatom in der  vierständigen     Hydroxylgruppe    bindet einen  Teil der metallorganischen Verbindung. Es ist  deshalb zweckmässig, letztere im Überschuss  zu     verwenden.     



  Der durch Einwirkung der metallorgani  schen Verbindung     III    auf das     acylierte        4-Oxy-          cumarin        II    entstehende tertiäre     Carbinol    IV  wird zweckmässig nicht isoliert, sondern sofort  einer     Dehydratisierung    zur     ungesättigten    Ver  bindung V unterworfen.

   Man     bewerkstelligt     diese     Dehydratisierung    vorzugsweise durch  Erhitzen des     Carbinols    IV mit geringen Men  gen     p-Toluolsulfosäure    in     Toluol,    wobei das  entstehende Wasser durch     azeotrope    Destil  lation mit dem     Toluol    fortlaufend entfernt       wird.    Das für die Wasserabspaltung benötigte  Wasserstoffatom wird von der ersten CH.  Gruppe des     Alkylrestes    des tertiären     Carbi-          nols    IV geliefert.  



  Die ungesättigte Verbindung V kann iso  liert werden oder auch ohne Isolierung nach  der Wasserabspaltung direkt der Hydrierung  unterworfen werden. Die Hydrierung erfolgt       zweckmässig    in einem Lösungsmittel (vorzugs  weise Alkohol oder     Dioxan)    mit Hilfe eines  schwach aktiven Katalysators (vorzugsweise       Palladiumkohle).     



  Die erfindungsgemäss hergestellten Ver  bindungen stellen weisse, stabile, kristalli  sierte Substanzen dar. Sie sind schwer löslich  in Wasser und mässig löslich in den gebräuch  lichen organischen Lösungsmitteln. Sie lösen  sich leicht in     Alkalien    und kohlensauren     Al-          kalien.    Pharmakologisch zeichnen sie sich da  durch aus, dass sie den     Prothrombinspiegel     des Blutes in ganz geringen Konzentrationen  zu senken vermögen. Sie sollen als Arznei  mittel verwendet werden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     3-(1'-Phe-          nyl-propyl)-4-oxy-cumarin,    das dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man auf     3-Benzoyl-4-          oxy-cumarin        Äthyllithium    oder ein     Äthyl-          magnesiumhalogenid    einwirken lässt, die er  haltene     Organometallverbindung    hydrolytisch    zersetzt, aus dem entstandenen     Carbinol    Was  ser abspaltet und das gebildete Reaktionspro  dukt hydriert.  



  <I>Beispiel:</I>  In einer aus 4 Gewichtsteilen Magnesium  und 18 Gewichtsteilen     Äthylbromid    in etwa  400 Raumteilen absolutem Äther wie üblich  zubereiteten     Ät.hy        lmagnesiumbromidlösung     werden unter Rühren 13,3 Gewichtsteile     3-          Benzoy        1-4-oxy-cumarin    (Journal of     the        Che-          mical        Society    London     [1.927],    Seite 1705) ein  getragen und noch 3 Stunden     unter    Rühren  am     Rückfluss    gekocht.

   Man fügt ein Gemisch  von 1.5 Raumteilen konzentrierter Salzsäure  und 400 Raumteilen Wasser zu. Die Äther  schicht wird mit 200 Raumteilen     3n-Natron-          lauge    ausgeschüttelt, die     wässerig-alkalisehe     Schicht mit 50 Raumteilen     Toluol    gewaschen  und hernach mit konzentrierter Salzsäure vor  sichtig angesäuert.

   Das hierbei ausfallende Öl  wird in 200 Raumteilen     Toluol    aufgenommen,  die     Toluollösung    kurz mit     Chlorealcium    ge  trocknet, nach     Abfiltrier    en des Trockenmit  tels mit 100 mg     p-Toluolsulfosäure    versetzt  und am     Wasserscheider    so lange am     Rückfluss     gekocht, bis sich keine Wassertröpfchen mehr  abscheiden. Die     Toluollösung    wird im Va  kuum bei 40-50  C zur Trockne eingedampft  und der Rückstand in 100 Raumteilen Alko  hol gelöst.

   Hierbei scheiden sich geringe Men  gen (0,8-0,9 Gewichtsteile) unverändertes     3-          Benzoyl-4-oxy-eumarin    ab, die durch     Abfil-          trieren    entfernt werden. Aus dem Filtrat wird  der Alkohol im Vakuum abgedampft und das  zurückbleibende Harz mit Äther     angeteigt.     Hierbei erfolgt die     Abscheidung    der ungesät  tigten Verbindung     3-[1'-Phenyl-propen-(1')-          yl]-4-oxy-cumarin.    Schmelzpunkt 178-179 C.  



  1,4 Gewichtsteile     3-[1'-Phenyl-propen-(1')-          yl]-4-oxy-cumarin    werden in 30 Raumteilen       Dioxan    gelöst und unter Zusatz von wenig       Palladiumkohle    hydriert. In kurzer Zeit er  folgt die für die Doppelbindung berechnete  Wasserstoffaufnahme. Nach     Abfiltrieren    des  Katalysators, Abdampfen des     Dioxans    im Va  kuum und     Umkristallisieren    aus     Toluol    erhält  man das     3-(1'-Phenylpropyl)-4-oxy        -cumarin     in weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 179      bis 180  C.

   Mit der ungesättigten Verbindung  gibt sie in der Mischprobe eine Depression  von 25-30  C.  



  Man kann auch so verfahren, dass man  nach Abfiltrieren des unveränderten     3-Ben-          zoyl-4-oxy-cumarins    das alkoholische Filtrat  unter Zugabe von     Palladiumkohle    direkt der  Hydrierung     unterwirft,    wobei das     3-(1'-Phe-          nyl-propyl)-4-oxy-cumarin    ohne Isolierung der  ungesättigten Verbindung erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-(1'-Phe- tiyl-propyl)-4-oxy-cumarin, dadurch gekenn- zeichnet, dass man auf 3-Benzoyl-4-oxy-cuma- rin Äthyllithium oder ein Äthylmagnesium- halogenid einwirken lässt, die erhaltene Or- ganometallverbindung hydrolytisch zersetzt, aus dem entstandenen Carbinol Wasser ab spaltet und das gebildete Reaktionsprodukt hydriert. Die neue Verbindung bildet weisse Kri stalle, die bei 179-180 C schmelzen.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Äthylmagnesiumbromid verwendet wird.