CH333365A - Procédé pour la préparation de tétracycline libre pratiquement pure - Google Patents

Description

  
 



  Procédé pour la préparation de tétracycline libre pratiquement pure
 La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de tétracycline libre pratiquement pure à partir d'un sel impur de la tétracycline.



   La tétracycline est un antibiotique amphotère. Par suite, les procédés déjà utilisés pour la purification des antibiotiques acides ou basiques ne sont généralement pas utilisables pour la tétracycline. De plus, elle est susceptible de subir une polymérisation ou des transpositions partielles la rendant inactive, à moins d'être traitée dans des conditions particulièrement modérées.



   La tétracycline peut être purifiée, par exemple, par cristallisation dans des solvants chauds, par chromatographie ou par fixation sur des résines échangeuses d'ions, mais ces moyens sont compliqués et moins intéressants économiquement que le procédé de la présente invention.



   Dans le procédé suivant la présente invention, on dissout un sel impur de la tétracycline dans au moins un solvant polaire organique, on sépare toutes les impuretés insolubles, on ajoute de l'eau à la solution en une quantité suffisant à précipiter la tétracycline libre après un ajustement ultérieur du PH à   5-7,5,    on ajuste le pu de la solution à une valeur comprise entre 5 et 7,5 et on sépare la tétracycline libre qui précipite.



   On peut d'abord préparer une solution dont le PH est supérieur à 7,5 et ensuite ajouter de l'acide, afin d'ajuster le   p    à une valeur comprise entre 5 et 7,5. On peut aussi d'abord préparer une solution dont le PH est inférieur à 5 et ensuite ajouter une base afin d'ajuster le PH à une valeur comprise entre 5 et 7,5.



  A ces fins, on peut utiliser une base azotée ou une base d'un métal alcalin.



   Parmi les solvants polaires organiques de la tétracycline que   l'on    peut utiliser, figurent les alcools contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, tels que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, le 2-méthoxy-éthanol et le 2-éthoxyéthanol, l'éthylène-chlorhydrine, le dioxane, le diéthylène-glycol, l'éther éthylique, l'éthylèneglycol, l'alcool   benzylique,    le nitro-méthane, l'acétonitrile, la propylène-chlorhydrine, l'alcool diacétonique, l'acétate de 2-méthoxyéthanol et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants.

   On préfère généralement les 2-alcoxy-alcanols contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et les alcools contenant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la molécule, car la tétracycline présente une solubilité plus avantageuse dans ces solvants, étant relativement plus soluble du côté basique et moins soluble du côté acide, et l'eau étant plus   so-    luble dans ceux-ci.  



   L'alcool méthylique, le 2-méthoxy-éthanol et le 2-éthoxy-éthanol sont particulièrement efficaces, car on les obtient facilement industriellement, ils sont relativement peu coûteux et leur domaine d'utilisation est très satisfaisant. Si, pour une raison quelconque, on ne dispose pas de ces solvants ou si, pour d'autres raisons industrielles, d'autres solvants sont désirables, on peut très efficacement utiliser des termes supérieurs. L'alcool éthylique et l'éther monométhylique du diéthylène-glycol sont parmi les solvants les plus efficaces, bien qu'un peu coûteux. On obtient d'excellents rendements en tétracycline libre en utilisant du méthanol anhydre ou de   l'éthylène-chlorhy-    drine. Moins il y aura d'eau dans le solvant, moins la tétracycline se décomposera, en particulier aux températures plus élevées ou dans la gamme de PH plus alcalins.



   La quantité de base ou d'acide à utiliser pour ajuster le PH à 5-7,5 peut être déterminée, soit à partir de la pureté et de la quantité du sel de tétracycline utilisé, soit par une mesure réelle du PH existant. Pour la détermination du   PH des    solutions non aqueuses, on a procédé comme suit: on dilue la solution organique avec un volume égal d'eau, puis on mesure le PH de la couche aqueuse, si elle n'est pas miscible, ou du mélange, avec une électrode de verre.



   Pour ajuster le   pH    de la solution, on préfère les amines aux alcalis. Il convient d'utiliser une amine non toxique, de préférence à bas poids moléculaire et à bas prix, de façon à réduire au minimum la dépense nécessaire, la quantité et la nécessité d'une élimination complète de l'amine. Ainsi l'ammoniaque, qui est relativement non toxique, convient bien; s'il. en reste un peu sous forme d'un sel d'ammonium, c'est un diluant inoffensif de la tétracycline finale recueillie.



   La   triéthylamine    est particulièrement utile, car on l'obtient facilement dans l'industrie elle a un poids moléculaire relativement bas et elle est généralement très utile, car elle provoque une solubilisation rapide et on la manipule facilement. D'autres amines, telles que la   diéthylamine,    la tri-n-butylamine, la cyclohexylamine, la morpholine, la di-n-propylamine, la   P-phényl-éthylamine,    l'éthanolamine, l'isoamylamine, l'éthylmorpholine, la diméthyl  benzylamine,    la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le   ss-diéthylamino-    éthanol et la triméthylamine, et des mélanges de ces bases convenables donnent des résultats satisfaisants,

   bien que les frais de récupération ou leur rareté les rendent moins désirables du point de vue commercial.



   En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de   10-    au moins et avantageusement de 10-6 ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.



   Avant d'ajuster le   PH    de la solution à une valeur comprise entre 5 et 7,5, on peut la traiter par un agent décolorant, laisser le mélange se déposer et le filtrer pour éliminer les impuretés colorées.



   Après la séparation de la tétracycline sous forme libre, on peut procéder comme suit: on recueille le précipité, on le lave pour éliminer le solvant et toutes les impuretés, comme dans les procédés de cristallisation ordinaires.



  Il est avantageux, mais non nécessaire, que le solvant de lavage soit le meme que celui dans lequel on a dissous initialement la tétracycline ; après lavage avec ce solvant, on lave encore les cristaux avec une petite quantité d'eau, puis avec de l'alcool. L'eau tend à éliminer tous les sels étrangers pouvant être présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former simultanément.



  On sèche ensuite la matière pour l'utiliser.



   Les exemples suivants décrivent certains modes de réalisation de l'invention.



   Exemple I
 On prépare une solution de 25 g de chlorhydrate de tétracycline brut dans 150   cm2    de méthanol sec, en ajoutant 14,6 cm3 de triéthylamine et en agitant pendant 10 minutes.



  Le PH de la solution obtenue est de 8,3. Après filtration, on ajoute 30 cm3 d'eau et on ajuste le PH à 5,6 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La tétracycline libre commence à cris  talliser, mais on laisse reposer le mélange pendant 20 heures avant filtration. On lave les cristaux de tétracycline libre avec un mélange de méthanol et d'eau, puis avec de l'eau, puis avec de l'alcool isopropylique. Les cristaux de tétracycline libre pèsent 17,3 g et titrent 985 microgrammes par mg.



   Exemple 2
 On dissout 10 g de chlorhydrate de tétracycline brut dans 50 cm3 de 2-éthoxy-éthanol contenant   5 0/o    d'eau, en agitant pendant 15 minutes avec 5,9 cm3 de triéthylamine. Le   p,    de la solution obtenue est de 8,5. Après avoir filtré pour séparer les impuretés, on ajoute 100 cm3 d'eau et on ajuste le   PH à    5,6 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On laisse reposer le mélange pendant 17 heures tout en agitant, on sépare les cristaux par filtration, on les lave au 2-éthoxy-éthanol et au chloroforme. Après séchage sous vide, on obtient 6,7 g de tétracycline libre titrant 965 microgrammes par mg.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé pour la préparation de tétracycline libre, pratiquement pure, à partir d'un sel impur de la tétracycline, caractérisé en ce qu'on dissout le sel de tétracycline dans au moins un solvant polaire organique, on sépare toutes les impuretés insolubles, on ajoute de l'eau à la solution en une quantité suffisant à précipiter la tétracycline libre après un ajustement ultérieur du PH à 5-7,5, on ajuste le pu de la solution à une valeur comprise entre 5 et 7,5 et on sépare la tétracycline libre qui précipite.

   SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord une solution de la matière contenant le sel de tétracycline à un PH supérieur à 7,5 et on ajoute ensuite un acide afin d'ajuster le PH à une valeur comprise entre 5 et 7,5.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord une solution de la matière contenant le sel de tétracycline à un PH inférieur à 5 et on ajoute ensuite une base afin d'ajuster le PH à une valeur comprise entre 5 et 7,5.

   3. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise une base azotée ayant une constante de dissociation d'au moins 10-7.

   4. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise une base d'un métal alcalin.

   5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la solution par un agent décolorant.

   6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant polaire, un alcoxy-alcanol ne renfermant pas plus de 4 atomes de carbone.

   7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant polaire, un alcanol ne renfermant pas plus de 3 atomes de carbone.