CH317024A

CH317024A - Procédé de préparation de chlortétracycline pratiquement pure

Info

Publication number: CH317024A
Authority: CH
Inventors: Winterbottom Robert; Eichler Peter; Pidacks Charles
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1950-02-02
Filing date: 1951-02-01
Publication date: 1956-10-31

Description

Procédé de préparation de chlortétracycline pratiquement pure
La chlortétracycline est un antibiotique d'un genre particulier, vu qu'elle est amphotère; elle présente en effet dans sa molécule des groupements basique et acide et réagit tantôt comme acide et tantôt comme base. Par suite, les procédés déjà utilisés pour la purification des antibiotiques acides ou basiques ne sont généralement pas applicables à la chlortétracycline. De plus, elle a tendance à subir une polymérisation ou des transpositions partielles la rendant inactive, à moins d'être traitée dans des conditions particulièrement modérées.

Bien que l'on ait préparé la chlortétracycline sous des formes thérapeutiquement satisfaisantes par des procédés ordinaires de cristallisation et recristallisation dans des solvants, on a constaté que les rendements de ces procédés sont relativement faibles, de sorte qu'ils augmentent notablement le prix de la chlortétracycline thérapeutiquement pure. L'adsorption chromatographique donne un produit satisfaisant, mais, du point de vue commercial, elle est beaucoup trop compliquée et coûteuse.

En raison de l'instabilité et du caractère amphotère de la chlortétracycline, il s'est avéré nécessaire de recourir à un principe de purification entièrement différent de ceux déjà connus pour d'autres antibiotiques. De plus, on a constaté que certaines des impuretés ont tendance à rester avec la chlortétracycline quand on utilise les procédés ordinaires de cristallisation. En revanche, en opérant selon la présente invention, il est possible d'obtenir à partir des sels impurs de la chlortétracycline des rendements élevés en chlortétracycline libre pratiquement pure.

Le procédé selon l'invention pour laprépa- ration de chlortétracycline pratiquement pure est caractérisé en ce qu'on dissout une matière impure contenant un sel de chlortétracycline dans un solvant organique polaire à l'aide d'un composé acide ou basique, de manière à obtenir une solution présentant un PH compris entre 5 et 7,5 et en ce que, après élimination de toute matière insoluble, on ajoute à la solution de l'eau pour précipiter la chlortétracycline libre et on recueille la chlortétracycline ainsi précipitée.

Selon un premier mode d'exécution, la matière impure peut être dissoute à un PH supérieur à 7,5, après quoi on ajoute de l'acide pour amener le PH à une valeur comprise entre 5 et 7,5. Selon un autre mode d'exécution, la matière impure peut être dissoute à un PH inférieur à 5, après quoi on ajoute une base pour amener le PH à une valeur comprise entre 5 et 7,5.

A cet effet, on peut employer une base azotée ou une base de métal alcalin.

Parmi les solvants organiques polaires qui conviennent, on peut citer l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, les alcools supérieurs, le 2méthoxy-éthanol (méthylcellosolve), le 2 éthoxy - éthanol (celiosolve), l'éthylène -chlorhy- drine, le dioxane, l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (carbitol), l'éthylène-glycol, l'alcool benzylique, le nitrométhane, l'acétonitrile, la propylène-chlorhydrine, l'alcool diacétonique, l'acétate de méthylcellosolve et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants.

On préfère généralement les cellosolves inférieures et les alcools inférieurs parce que la chlortétra- cycline présente de meilleures caractéristiques de solubilité dans ces solvants, étant relativement plus soluble du côté basique et moins soluble du côté acide et parce que l'eau est plus soluble dans ceux-ci. Parmi ces derniers, l'alcool méthylique, la cellosolve et méthylcellosolve sont particulièrement indiqués, car ils sont relativement peu coûteux. L'alcool éthylique et le méthylcarbitol (éther monométhylique du diéthylèneglycol) sont également très efficaces, bien qu'un peu plus coûteux. On peut obtenir d'excellents rendements en chlortétracycline libre en utilisant du méthanol anhydre ou de l'éthylènechlorhydrine anhydre.

Le danger de décomposition de la chlortétracycline est généralement moins grand lorsque ces solvants ne contiennent pas d'eau, en particulier aux températures plus élevées ou dans les domaines les plus alcalins.

Lorsqu'on part d'une matière impure contenant un sel d'acide de la chlortétracycline, on utilise une base pour porter le PH de la solution dans le solvant organique à la valeur voulue tandis que, lorsque la matière impure de départ renferme un sel métallique de la chlortétracy dinde, on utilise un acide pour ajuster le PH
Pour la détermination du PH des solutions non aqueuses, on a procédé comme suit : on dilue la solution organique avec un volume égal d'eau, puis on mesure le PH de la couche aqueuse, si elle n'est pas miscible, ou du mélange, avec une électrode de verre.

Comme composés basiques, les amines sont plus favorables que les alcalis métalliques. I1 est indiqué d'utiliser une amine non toxique et de préférence à bas poids moléculaire et à bas prix, de façon à réduire au minimum la dépense et la quantité d'amine nécessaire et d'éviter la nécessité d'une élimination complète de l'amine. L'ammoniaque, qui peut être considérée comme le premier terme de la famille des amines, convient très bien car elle est relativement non toxique et s'il en reste un peu, par exemple sous forme d'un sel d'ammonium, dans le produit obtenu, cela ne gêne pas.

La triéthylamine est particulièrement utile, car elle provoque une solubilisation rapide et on la manipule facilement. D'autre amines, telles que la diéthylamine, la tri-n-butylamine, la cyclohexylamine, la morpholine, la di-n-propylamine, la p-phényl-éthylamine, l'éthanolamine, l'isoamylamine, l'éthylmorpholine, la diméthylbenzylamine, la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le p-diétbylamino-éthanol et la triméthylamine, et des mélanges de ces amines donnent des résultats satisfaisants, bien que les frais de récupération ou leur rareté les rendent moins intéressants du point de vue commercial.

En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de 10-7 au moins, et avantageusement, de 10- ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.

Après la-séparation de la chlortétracycline sous sa forme libre, il est indiqué de la laver pour éliminer le solvant et toutes les impuretés comme dans les procédés de cristallisation ordinaires. I1 est avantageux, mais non nécessaire, que le solvant de lavage soit le même que celui dans lequel on a dissous initialement la matière de départ, car cela simplifie les problèmes de récupération du solvant. On peut ensuite laver le produit avec une petite quantité d'eau, puis avec de l'alcool. L'eau tend à éliminer tous les sels pouvant etre présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former. On sèche ensuite le produit.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :
On met en suspension 60 grammes de sel de sodium de chlortétracycline relativement sec, présentant une activité correspondant à 890 microgrammes par milligramme, dans 300 cc de 2-éthoxy-éthanol. A la suspension on ajoute 18,1 cc d'acide chlorhydrique 6,8 N et on obtient ainsi une solution dont le Pg, mesuré après dilution avec une quantité égale d'eau, est de 6,75. A la solution filtrée, on ajoute 600 cc d'eau distillée en agitant pendant une heure. On constate que le PH est monté à 7,7 et l'on ajuste à 7 avec 3 cc d'acide chlorhydrique. On refroidit le mélange pendant 2 heures, on élimine les cristaux formés par filtration et on les lave trois fois avec de l'eau.

On sèche les cristaux à la température ambiante sur du pentoxyde de phosphore pendant 1 heure et on obtient ainsi 39,1 grammes de chiortétracycline libre dont l'activité correspond à 1100 microgrammes par mg. Ceci représente une récupération de 81 O/o de l'activité de la chlortétracycline.

Exemple 2 :
On prépare une suspension de 30 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline brut dans 150 cc de 2-éthoxy-éthanol. A cette suspension on ajoute suffisamment d'une solution de soude 10 N pour élever le pg à 8,5. On agite rapidement le mélange pour éviter toute suralcalinisation locale et l'on prend soin de s'assurer que la quantité totale de soude caustique est ajoutée en peu de temps ; la solution obtenue est rela- tivement claire. On y ajoute 1 gramme de charbon décolorant, on agite le mélange, on le laisse reposer, puis on le filtre. On élimine ainsi la plus grande partie de la coloration et des impuretés.

On ajoute au filtrat ainsi obtenu suffisamment d'acide chlorhydrique pour abaisser le PH à 6.

On agite le mélange, puis on lui ajoute 50 cc d'eau distillée et on le laisse reposer jusqu'au lendemain dans un réfrigérateur à 4O C, ce qui provoque la formation de cristaux. On sépare par filtration la chlortétracycline libre ainsi cristallisée, on la lave une fois à l'eau, une fois à l'alcool éthylique, puis on la laisse sécher. On obtient ainsi de la chlortétracycline libre purifiée sous forme de cristaux jaune pâle.

Exemple 3 :
A 25 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline dont l'activité correspond à 850 microgrammes par mg, on ajoute 200 cc de méthanol et 6,4 cc de triéthylamine, et on agite le mélange résultant pour obtenir une solution présentant un pu de 5,03. On sépare les produits insolubles par filtration et on lave la matière filtrée à l'aide de 25 cc de méthanol frais. Aux filtrats réunis, on ajoute 33 cc d'eau en 15 minutes en agitant constamment et on précipite ainsi la chlortétracycline libre. On continue l'agitation pendant une heure et on conserve la matière à 40 C jusqu'au lendemain. On filtre la chlortétracycline libre, on la lave 2 fois avec 25 cc de méthanol à 85 o/o et on la sèche sous vide.

Le rendement correspond à 90 O/o de l'activité initiale, le produit obtenu présentant une activité correspondant à 1030 microgrammes par mg.

Exemple 4 :
A 275 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline impur, on ajoute 2200 cc de méthanol anhydre et 72 cc de triéthylamine. On agite soigneusement le mélange et on trouve que son PH est de 5,3. On élimine les produits insolubles par filtration et on les lave avec 180 cc de méthanol, le liquide de lavage étant ajouté au filtrat. Le volume final de la solution est de 2540 cc. A celui-ci, on ajoute 20 /o en volume d'eau distillée, on agite le mélange, on le laisse reposer pendant 16 heures à 4O C et on filtre la chlortétracycline libre ainsi précipitée, on la lave deux fois avec 250 cc de méthanol à 80 O/o et on la sèche sous vide.

On obtient ainsi un rendement de 95 o/o par rapport à l'activité de la matière de départ, le produit obtenu ayant une activité correspondant à 970 microgrammes par mg.

Exemple 5:
On met en suspension 25 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline brut dans 200 cc de méthanol. On ajuste le PR à 5,71 avec 6 cc d'éthyl-morpholine. On filtre la solution et on lave le résidu de filtration avec 25 cc de méthanol. On précipite la chlortétracycline libre par addition de 30 cc d'eau en agitant. Après repos pendant 16 heures, on filtre la chlortétracycline libre, on la lave deux fois avec 20 cc de méthanol à 80 O/o, et on la sèche sous vide.

On obtient ainsi 19,8 grammes (rendement 87 /o) d'un produit purifié dont l'activité correspond à 1010 microgrammes par mg.

Exemple 6:
On procède de la même manière que dans l'exemple 5, sauf que l'on utilise de l'éthanol- amine comme base azotée. On obtient 18,7 g d'un produit purifié dont l'activité correspond à 990 mcg par mg.

Exemple 7:
On procède de la même manière que dans l'exemple 5, sauf que l'on utilise de la ss-phényl- éthylamine comme base azotée. On obtient ainsi 19,6 g d'un produit purifié dont l'activité correspond à 905 mcg par mg.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de chlortétracycline pratiquement pure, caractérisé en ce qu'on dissout une matière contenant un sel de chlortétracycline dans un solvant organique polaire à l'aide d'un composé acide ou basique, de manière à obtenir une solution présentant un PH compris entre 5 et 7,5 et en ce que, après élimination de toute matière insoluble, on ajoute à la solution de l'eau pour précipiter la chlortétracycline libre et on recueille la. chlortétracy dinde ainsi précipitée.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on dissout la matière impure à un PH supérieur à 7,5 et qu'on ajoute de l'acide pour porter le psi de la solution à une valeur comprise entre 5 et 7,5.

2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on dissout la matière impure à un PH inférieur à 5 et qu'on ajoute une base pour amener le pg de la solution à une valeur comprise entre 5 et 7,5.

3. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on emploie une base azotée présentant une constante de dissociation d'au moins 10-;.

4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise une base de métal alcalin.

5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la solution est traitée par un agent décolorant avant de lui ajouter de l'eau.