CH310651A - Procédé de préparation d'un sel de chlorotétracycline. - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation d'un sel de   chlorotétracycline.   



   La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de   ehlorhydrate    de chlorotétracycline pratiquement pur, procédé caractérisé par le fait qu'on dissout une matière impure contenant de la   chlorotétracycline    sous forme libre ou sous forme   dsun    de ses sels autre que le chlorhydrate dans un solvant polaire à l'aide   dun    composé basique, de manière à obtenir une solution présentant un   Pa    compris entre 5 et 10 et en ce que, après élimination de toute matière insoluble, on ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique, après quoi on recueille le chlorhydrate ainsi obtenu.



   Comme solvant   polaire,    on peut employer un solvant organique ou de l'eau. Dans ce dernier eas, on prépare de préférence une solution présentant un PH compris entre 7,5   et 10.   



  De plus, il est également préférable d'utiliser un équivalent d'acide chlorhydrique si la   solu-    tion présente un   Ps    compris entre 5 et 7,5, et deux équivalents d'acide chlorhydrique si la solution présente un   PH    compris entre 7,5 et 10.



   Comme composé basique, on utilise de préférence une base azotée présentant une constante de dissociation d'an moins 10-7 ou un composé basique d'un métal alcalin. En outre, il peut être avantageux de traiter la solution avec un agent décolorant, avant   d'ajouter    l'acide chlorhydrique.



   Le composé basique à l'aide duquel s'effectue la dissolution de la matière de départ renfermant de la chlorotétracyeline dans le solvant polaire réagit avec celle-ci pour former soit de la   chiorotétracycline    libre, soit un sel de   ehlorotétraeycline    avec la base.



   Parmi les solvants polaires convenables, on peut citer notamment l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, les alcools supérieurs, le 2-méthoxy-éthanol, le   2-éthoxy-éthanoi,      l'éthy-    lène-ehlorhydrine, le dioxane, l'éther éthylique de   diéthylèneglycol,      l'éthylèneglycol,    l'alcool benzylique, le nitrométhane,   l'acétonitrile,    la   propylène-chlorhydrine,    l'alcool diacétonique, l'aeétophénone, l'acétate de l'éther monométhylique   d'éthylèneglyeol    et l'eau, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants.



   On préfère généralement les éthers monométhylique et mono éthylique   d'éthylèneglycol    et les alcools inférieurs, notamment l'alcool méthylique, car la   chiorotétracycline    présente une solubilité plus   avantageuse    dans ces solvants,   étant    relativement plus soluble du côté basique et moins soluble du côté acide.



   En utilisant des solvants polaires organiques, on obtient généralement un produit plus pur avec moins de pertes qu'en utilisant l'eau seule comme solvant   Moins    il   y aura    d'eau dans le solvant, moins la chlorotétracycline se décomposera, en particulier aux températures plus élevées ou en milieu nettement alcalin.



   -Pour la détermination du   Pir    des solutions non aqueuses, on a procédé comme suit: on .dilue la solution avec   lui    volume égal d'eau,  puis on mesure le   p,i    de la couche aqueuse, si elle n'est pas miscible, ou du mélange avec une électrode de verre.



   Comme composé basique, on utilise de préférence la triéthylamine qui provoque une solubilisation particulièrement rapide de la matière de départ renfermant de la ehorotétracycline. On peut toutefois aussi obtenir des résultats satisfaisants avec d'autres amines telles que la diéthylamine, la tri-n-butylamine, la   cyclohexylamine,    la morpholine, la di-npropylamine, la   jB-phényl-éthylamine,    l'éthanolamine,   l'isoamylamine,    l'éthyl-morpholine, la diméthylbenzylamine, la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la   dicyclohexylamine,    la diéthanolamine, la triéthanolamine, le   S-diéthyl-    aminoéthanol, la triméthylamine et des mélanges de ces bases.



   En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de 10-7 au moins et avantageusement de   104    ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.



   Après la précipitation de la chlorotétracycline sous forme de ehlorhydrate, on peut procéder comme suit: on recueille les cristaux, on les lave pour éliminer le solvant et toutes les impuretés comme dans les procédés de cristallisation ordinaires. Il est avantageux, mais non nécessaire que le solvant de lavage soit le même que celui dans lequel on a dissous initialement la matière de départ renfermant de la   chiorotétracycline;    après lavage avec ce solvant, on lave encore les cristaux avec une petite quantité   d'eau,    puis avec de l'alcool. L'eau tend à éliminer tons les sels étrangers pouvant être présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former simultanément. On sèche ensuite la matière pour l'utiliser ultérieurement comme médicament ou pour la préparation d'autres sels.



   Les exemples suivants décrivent certains modes de réalisation de l'invention.



   Exemple i:
 A 8   ema      d'éthanol    contenant   10 0/o    d'eau on ajoute 1 gramme de   chiorotétracycline    sous forme de la base libre. On élève le   pH    à une valeur comprise entre 7,5 et 8 par addition de triéthylamine. On   v    ajoute environ   lA    de gramme de charbon décolorant (produit marque  Darco G-60 ) et on filtre. On abaisse le   PH    du filtrat à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On l'agite et on le refroidit, on filtre et on lave les cristaux. On obtient ainsi un rendement   de 78,1 0/o    de chlorotétracycline sons forme de   ehlorhydrate.   



      EzenzpZe :   
 On ajoute 1 gramme de   ehlorotétraeyeline    sous forme de la base libre à 4   cm3    de   2-éthoxv-    éthanol et on provoque la. dissolution en ajoutant suffisamment de triéthylamine pour élever le   p,    à une valeur comprise entre 7,5 et 8. On ajoute du charbon de bois décolorant, on filtre et on ajoute de l'acide   ehlorhydrique    6N jusqu'à atteindre un PH de 1,5. On refroidit la solution résultante, on filtre, on lave les cristaux de chlorhydrate de ehlorotétracycline au   2-éthoxy-éthanol,    puis à l'eau, puis à l'éthanol. On obtient ainsi un rendement de   76,3 O/o.   



     Exemple    3:
 A 1 gramme de sulfate de   chiorotétra-    cycline amorphe, on ajoute suffisamment de triéthylamine pour provoquer la dissolution à un   pH    égal à 8 dans 10 cm3 de   2-éthoxvétha-    nol. On agite le mélange, on le filtre pour   ]e    clarifier et on y ajoute 2 équivalents d'acide chlorhydrique. On sépare le précipité résultant de chlorhydrate de   ehlorotétraeyeline,    on le lave une fois au 2-éthoxy-éthanol, pour obtenir ainsi une   ehlorotétraeyeline    cristallisée   sots    forme de   ehlorhydrate.   
  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de ehlorhvdrate die chlorotétracycline pratiquement pur, caractérisé en ce qu'on dissout une matière impure contenant de la chlorotétraeycline sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels autre que le chlorhydrate dans un solvant polaire à l'aide d'un composé basique, de manière à obtenir une solution présentant un PH compris entre 5 et 10 et en ce que, après élimination de toute matière insoluble, on ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique, après quoi on recueille le chlorhydrate ainsi obtenu.

   SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant polaire est un solvant organique.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé basique une base azotée présentant une constante de dissociation d'au moins 10-7.