CH327511A - Procédé pour la préparation de 9a-halo-stéroïdes du groupe pregnane - Google Patents

Procédé pour la préparation de 9a-halo-stéroïdes du groupe pregnane

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CH327511A
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Fried Josef
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Olin Mathieson
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description


  Procédé pour la     préparation    de     9a-halo-stéroides    du groupe     pregnane       La présente invention a pour objet un pro  cédé pour la préparation de     9a-halo-stéroïdes     du groupe     pregnane.    Ce procédé est caractérisé  en ce que l'on fait réagir un     9(3,11        p-oxydo-          stéroïde    du groupe     pregnane    avec un halogé-         nure    d'hydrogène, ce qui donne le     9a-halo-11(3-          hydroxy-stéroïde    correspondant.  



  La réaction en question peut être représen  tée par l'équation suivante  
EMI0001.0013     
    dans laquelle X est un halogène, tel que brome,  iode ou chlore, Y peut être de l'hydrogène ou  un groupe<I>-OH,</I> ou     -O(acyle),    Z peut être de  l'hydrogène ou un groupe     a-hydroxyle,    la liai  son entre les positions 4 et 5 est saturée ou non  saturée, R peut être de l'hydrogène, R' peut  être un groupe hydroxyle, ou encore R et R'  peuvent former ensemble un groupe     céto    ou  un groupe transformable par hydrolyse en un  groupe hydroxyle ou     céto.    Parmi les groupes  transformables en un groupe     céto    se trouvent  les groupes acétal, en particulier acétal cy  clique.

      Le procédé ci-dessus peut, le cas échéant,  être complété par l'oxydation du dérivé     11(3-          hydroxy    obtenu en le     9a-halo-11-céto-stéroïde     correspondant. Cette oxydation peut être ef  fectuée par les procédés conventionnels d'oxy  dation, par exemple au moyen d'acide     chro-          mique    dans l'acide acétique glacial.  



  Le procédé selon l'invention s'applique en  particulier à la préparation d'une     17a-hydroxy-          corticostérone,    et également d'autres stéroïdes  à activité physiologique.  



  Les stéroïdes du groupe     pregnane    ayant un  substituant     9a-halogéné    et un substituant 11(3-           hydroxy    ou     11-céto,    contrairement à ce qui  pourrait être prévu, possèdent une activité     cor-          ticoïdale    dans l'essai du glycogène vivant.  



  Un autre avantage du procédé de synthèse,  objet de l'invention, réside dans le fait qu'il  permet l'introduction d'halogène radioactif dans  la position 9 stable.  



  Comme     9P,11(3-oxydo-stéroïde    de départ,  on peut utiliser : la     9(3,11(3-oxydo-A4-pregnène-          17a,21-diol-3,20-dione    ou un     ester-21    de     celle-          ci,    la     9(3,11(3-oxydo-A4-pregnène-21-ol-3,20-          dione    ou un     ester-21    de celle-ci, la     9(3,11(3-          oxydo-A4-pregnène-17a-ol-3,20-dione    ou la     9(3,          11P-oxydo-A4-pregnène-3,20-dione.     



  Lorsque le     9(3,11(3-oxydo-stéroïde    de départ  est     l'acétate-21    de     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-          17a,21-diol-3,20-dione,    il peut être obtenu à  partir de     l'acétate-21    de     9a-bromo-A4-pregnène-          11(3,17a,21-triol-3,20-dione    de la manière sui  vante  Une solution de 2,5 g     d'acétate-21    de     9a-          broMo-A4-pregnène-11        [3,17a,21-triol-3,20-dione     et de 6,25 g d'acétate de potassium     dans     190 ml d'alcool absolu est soumise au reflux  pendant 50 minutes.

   Après addition de 20 ml  d'eau, la solution est concentrée dans le vide  pour une cristallisation naissante. De l'eau est  à nouveau ajoutée (50 ml) et la cristallisation  est complétée dans le réfrigérateur. La pre  mière     fraction    (environ 1,31 g) fond à environ  209,5 - 210,50 ; une seconde fraction (environ  ,291 mg) fondant à environ 206 -     208o    est ob  tenue par concentration des     liqueurs-mères.    Le  composé analytique pur obtenu par cristallisa  tion avec l'acétone fond à environ 210 - 2120  et a     (a)2D    =     -f-    410 (c = 0,70 dans     CHCl3)   <I>;</I>  243 mu     (s    = 15,500).

   Son analyse     ap-          max.     



       proximative    (calculée pour     C23140c   <I>C =</I>  68,63 ; H = 7,51) donne C = 69,02 ; H =  7,42.  



  Les exemples     ci-après    sont destinés à illus  trer le procédé suivant l'invention (toutes les  températures sont indiquées en degrés centigra  des et toutes les dilutions sont effectuées à  l'eau, sauf indications contraires)    <I>Exemple 1</I>  <I>Préparation de</I>     l'acétate-21   <I>de</I>     9a-bromo-          A4-pregnène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione     A une solution de 25 mg     d'acétate-21    de       A4-pregnène-9(3,11(3        -oxydo-17a,21-diol-    3,20     -          dione    dans 0,5 ml d'acide acétique glacial et  0,5 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute  à la température ambiante 0,

  04 ml d'acide  bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique  glacial. Au bout de 10 minutes, on ajoute  10 ml de chloroforme, et le mélange est extrait  avec du bicarbonate de sodium dilué et avec  de l'eau. La solution au chloroforme est séchée  sur du sulfate de sodium et est évaporée à sic  cité dans le vide, et le résidu (pesant environ  33,5 mg) est cristallisé avec l'acétone.     L'acé-          tate-21    de     9a-bromo-A4-pregnène-11(3,17a,21-          triol-3,20-dione    est obtenu avec un rendement  d'environ 29 mg, fondant à environ 126 -     128      et ayant     (a)n    =     -I-    1400 (c = 0,98 dans       CHCl3).     



  <I>Préparation de</I>     l'acétate-21   <I>de</I>     9a-bromo-          cortisone   <I>à partir de</I>     l'acétate-21   <I>de</I>     9a-          bromo-A-1-pregnène-11(3,17a,21-        triol        -3,20-          dione     A une solution de 149 mg     d'acétate-21     de     9a-bromo-A4-pregnène-11(3,17a,21-triol-          3,20-dione    dans 6 ml d'acide acétique glacial,  on ajoute à la température ambiante une solu  tion de 40 mg d'acide     chromique    dans 4 ml  d'acide acétique glacial.

   L'addition est effec  tuée en quatre fractions de 1 ml, en attendant  chaque fois que la couleur de la solution ait  changé du brun au vert. Au bout de 70 minu  tes, la réaction est arrêtée en ajoutant 1     ml     d'alcool et, au bout de 10 nouvelles minutes,  (a solution est évaporée très près de la siccité.       Le    résidu est réparti entre 5 ml d'eau et 20 ml  de chloroforme et la solution résultante au  chloroforme est extraite à l'eau, au bicarbo  nate de sodium dilué et de nouveau à l'eau.  Après séchage sur du sulfate de sodium, le  chloroforme est éliminé dans le vide et le résidu  (environ 158 mg) contenant l'acétate de     9a-          bromo-cortisone    est cristallisé avec du mé  thanol.

   On obtient un total d'environ 83 mg      de composé cristallisé qui, après une cristalli  sation additionnelle, a les propriétés suivantes  point de fusion environ 2200 ;     (a)2    =     -I-        2351,     (c = 0,62 dans     CHCl3)   <I>;</I>     #,mâY.    = 237     mN.     (e = 16,100). Un échantillon analytique séché  à     100     dans le vide     donne    l'analyse suivante  (calculée pour     C'1,3H#Y,O6Br    : C = 57,41 ; H =  6,03 ; Br = 16,61) ; trouvée (approximative  ment) C = 57,30 ; H =<B>6,16;</B> Br = 16,15).  



  L'acétate de     9a-bromo-cortisone    présente  approximativement la moitié de l'activité de  l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt au  glycogène vivant.  



  <I>Exemple 2</I>  <I>Préparation de</I>     l'acétate-21   <I>de</I>     9a-iodo-          A4-pregnène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione     Une solution de 204 mg     d'acétate-21    de       A4-pregnène-        9(3,11(3    -     oxydo    -17a,     21-diol-3,20-          dione    dans 20     ml    de chloroforme est refroidie  à - 20- dans un bain de sel et de     glace,    et l'on  ajoute 0,4 ml d'acide iodhydrique aqueux à  55 % fraîchement distillé.

   Le mélange est agité  complètement pendant 20 minutes, après quoi  de l'eau est ajoutée et les couches sont sépa  rées. La solution au chloroforme est lavée avec  du bicarbonate de sodium dilué, du sulfite de  sodium dilué et de l'eau, et est finalement sé  chée sur du sulfate de sodium.

   L'évaporation  du solvant dans le vide laisse environ 279 mg  d'un résidu cristallisé qui est recristallisé avec  de l'acétate d'éthyle, en prenant soin de main  tenir la température au-dessous de 40 .     L'acé-          tate-21    de     9a-iodo-A4-pregnène-11(),17a,21-          triol-3,20-dione    pur obtenu commence à bru  nir à environ 800, se fritte à environ     100o    et se  décompose à environ 110  ; il a (a) =     -1400          n     (c = 0,53 dans     CHCl3)   <I>;</I> jale.<B>=</B> 243 mu     (F     11,000).

   Son analyse (calculée pour     C,3H31061   <I>;</I>  C = 52,08 ; 1-1 = 5,89 ;<B>1</B> = 23,93) donne  C = 52,54 ; H = 6,44 ; 1 = 22,60.  



  On peut oxyder     l'acétate-21    de     9a-iodo-A4-          pregnène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione,    ainsi ob  tenu, dans les conditions indiquées en fin de  l'exemple 1 ci-devant en acétate de     9a-iodo-          cortisone.       <I>Exemple 3</I>  <I>Préparation de</I>     l'acétate-21   <I>de</I>     9a-chloro-          A4-pregnène-11(3,17cc,21-triol-3,20-dione     A une solution de 102 mg     d'acétate-21     de     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-17a,21-diol-3,20-          dione    dans 10 ml de chloroforme, on ajoute,  à 0 , 1,5 ml d'acide chlorhydrique 0,

  5N dans  du chloroforme (3 mois d'équivalence). Au  bout de 30 minutes, de la glace et du bicarbo  nate dilué sont ajoutés pour éliminer par lavage  l'acide en excès et, après la séparation des  couches, la solution au chloroforme est lavée à  l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et éva  porée à siccité. Le résidu     cristallisé,    qui pèse       environ    110 mg, est     recristallisé    deux fois dans  l'acétone.

   Les propriétés de     l'acétate-21    de  9a -     chloro-        A4        -pregnène-11(p,17a,21-triol-3,20-          dione    pur sont les suivantes : point de fusion  environ 201 -     202o    ;     (a)D    =     -I-        1391)    (c = 0,86  dans     CHCl3)   <I>;</I>     #mâX.    = 241     m#,        (s    = 15,800) ;  et l'analyse approximative (calculée pour       Cz,3H310eC1   <I>:</I> C = 62,93 ; H =<B>7,12;</B> Cl =  8,07) donne C = 63,23 ; H = 7,41 ; Cl =  7,70.  



  On peut oxyder     l'acétate-21    de     9a-chloro-          17a-hydroxy-corticostérone,    ainsi obtenu,     dans     les conditions indiquées en fin .de l'exemple 1  ci-devant et obtenir l'acétate de     9a-chloro-cor-          tisone,    ayant les propriétés suivantes : point  de fusion 253 - 2540 (décomposition) ;     (a)D    =       -f-    2520 (c = 1,1 dans le chloroforme).  



  L'emploi de     A4-pregnène-9(3,11(3-oxydo-          17ca,21-diol-3,20-dione    à la place de son     acé-          tate-21    dans les exemples 1, 2 et 3 fournit les  composés     9a-bromé,        9a-iodé    et     9a-chloré        dés-          acétylés    correspondants. Ces composés     désacé-          tylés    ne peuvent être obtenus par     saponification     de     l'acétate-21    correspondant, parce que l'an  neau époxyde est fermé dans la saponification.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de 9a-halo-sté- roïdes du groupe pregnane, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 9p,llo-oxydo-stéroïde du groupe pregnane avec un halogénure d'hy drogène, ce qui donne le 9a-halo-11(3-hydroxy- stéroïde correspondant. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on oxyde le dérivé 115-hydroxy obtenu en le 9a-halo-11-céto-stéroïde corres pondant. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est non saturé en position 4(5). 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ porte un groupe céto en position 3. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ porte à l'extrémité de sa chaîne latérale un groupe -CH#,OH. 5.
    Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ porte à l'extrémité de sa chaîne latérale un groupe -CH.O-acyle. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ porte en position 17 un groupe a-hydroxy. 7. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est la 9ri,11(3-oxydo-04-pregnène-17a,21-diol-3,20- dione. 8.
    Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'oxydo-stéroïde de départ est un ester-21 de la 9(3,11(3-oxydo-04-pregnène- 17a,21-diol-3,20-dione. 9. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'halogénure d'hydrogène utilisé est l'acide chlorhydrique.
CH327511D 1953-03-18 1954-03-16 Procédé pour la préparation de 9a-halo-stéroïdes du groupe pregnane CH327511A (fr)

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