CH331371A - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen Das 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo-4-n-buty    1-      pyrazolidin   hat als Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen grosse therapeutische Bedeutung erlangt. In    1-Stel-      lung   durch einen Asylrest substituierte    1,2-      Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine   sind dagegen bisher nicht bekanntgeworden; die Herstellbarkeit solcher Verbindungen liess sich auch nietet ohne weiteres vorhersehen. 



  überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man derartige Verbindungen der Formel 
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 bzw. deren tautomere Formen, worin    R-CO-      den   Aeylrest einer aliphatischen,    cycloalipha-      tischen,   araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, und Ar1 und Ar2 gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten, in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine den R-CO-Rest abgebende Verbindung auf ein Malonylhydrazobenzol der Formel 
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 gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, einwirken lässt.

   Beispielsweise kann nman ein Carbonsäure-halogenid oder -anhydrid in Gegenwart von Pyridin oder einer andern tertiären organischen Base, oder einen Carbonsäureester in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates mit einem    Malonyl-      lhy   drazobenzol der Formel II umsetzen.    Säure-      anhy   dride, wie z. B. Acetanhydrid, können beim Erhitzen mit dem Malonylhydrazobenzol indessen auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln im gewünschten Sinne reagieren. 



  Während sich bei Anwendung von    Säure-      anhy   driden der Zusatz eines Lösungsmittels meist erübrigt, können die Umsetzungen mit    Säurehalogeniden   mit Vorteil auch in    inerten   Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, vorgenommen werden. Umsetzungen mit Säureestern können beispielsweise in Alkoholen von geeignetem Siedepunkt oder auch in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. 



  Als den R-CO-Rest abgebende Verbindungen seien Acetanhydrid, Keten, Diketen, Acetylchlorid, Chloracetyl-, Propionyl-,    Bu-      tyryl-,   Isobuty ryl-, Valeryl-, Pivalyl- Lauryl-, Crotony l-, Dimethy lacerylvl-,    #-Undecenoyl-,   Oleyl-, Äthoxyacetyl- und    n-Butoxyacetyl-      chlorid-   und -bromid, Hexahydrobenzoyl-, Cyclohexylidenacetyl-, &alpha;

  -Cy cloheptylbutyryl-, a-Cy    elohepten#lbutyry   l-, Phenacetyl-,    Cinna-      moyl-,   p-Chlor-cinnamoyl-, ss-Pheny    l-propio-      ny   l-, Phenoxyacetyl-,    o-Methoxy-plhenoxy-      aeet.yl-,      o-Chlor-phenoxyacetyl-,      m-1llethyl-      plienoxy      afety   l-,    Phenylmereaptoacetyl-ehlorid   und    -bromid,      Benzoesäureanhydrid,   Benzoe- 

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 säure-essigsäure-anhydrid, Benzoyl-,    o-Chlor-      benzoy   l-, p-Mlethyl-benzoyl-, o-Oxy-benzoyl-,

   o-Methoxy-benzoyl- und    p-Äthoxy-benzoyl-      chlorid   und -bromid genannt. 



  Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen neben Malonylhydrazobenzol beispielsweise o-Mlethy l-, p-Methyl-, p,p'-Dimethyl-, p,p'-Bis-tertiärbutyl-, p-Methoxy-,    p,p'-Di-      äthoxy-,   p-Benzyloxy-, m,m'-Dibenzyloxy-, o,o'-Bis-methylmercapto-,    p,p'-Bis-methylmer-      capto-,   p-Chlor, o,o'-Dichlor-, m,m'-Dichlor-, p,p'-Dichlor- und    p-Brom-malonylhydrazo-      benzol   in Betracht. 



  Die neuen    1,2-Diaryl-3,5-dioxo-4-acyl-pyr-      azolidine   sind meist farblose kristallisierte Verbindungen. Mit anorganischen und organischen Basen bilden sie Salze, welche teilweise sehr schwer löslich sind. 



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Beispiel 1 25,2 Teile Malonylhydrazobenzol werden mit 32 Volumteilen Pyridin vermischt und 22,6 Volumteile Essigsäureanhydrid zugefügt. Unter Erwärmung entsteht eine homogene Lösung, aus der beim Erkalten das Pyridinsalz des 1,2 - Diphenyl - 4 - aeetyl- 3,5    -      dioxo-pyrazolidins   in gelben Kristallen auskristallisiert. Es wird mit Benzol verrührt, abgesaugt und mit Benzol ausgewaschen. Aus dem Pyridinsalz kann das    1,2-Diphenyl-4-      acetyl-3,5-dioxo-pyrazolidin   z. B. durch längeres Erhitzen im Wasserstrahlvakuum auf 80-90  .erhalten werden. Nach Kristallisation aus Alkohol oder Sublimation bei 0,002 mrm Hg Druck werden farblose Kristalle vom Smnp. 117-118  erhalten.

   Dieselbe Verbindung wird auch bei 3stündigem Kochen von Malonylhy drazobenzol mit Acetanhy drid ohne    Kondensationsmittel   gebildet. 



  Beispiel 25,2 Teile    Malonylhydrazobenzol   werden in 32 Volumteilen Pyridin und 200    Volum-      teilen   Benzol suspendiert und unter Rühren 11,5 Teile Butyrylchlorid in 12 Volumteilen Benzol zugetropft. Die Temperatur steigt dabei auf 40-50 . Ohne äussere Wärmezufuhr wird noch einige Zeit weitergerührt, dann vom ausgefallenen Py ridinhydrochlorid abfiltriert und die benzolische Lösung mit 2-n. Salzsäure und darauf mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand kann über das in Wasser schwerlösliche    Na-      Salz   gereinigt werden.

   Das reine, aus Petrol- äther-Benzolgemisch oder verdünntem Alkohol kristallisierte    l,2-Diphenyl-4-butvryl-      o   3,5-dioxo-pyrazolidiii schmilzt b ei 79- 80 . Beispiel 3 31,0 Teile Phenylessigsäurechlorid werden in 30 Volumteilen Benzol gelöst und unter Rühren in eine Mischung aus 50,4 Teilen Malonylhy drazobenzol, 70 Volumteilen Py    ri-      din   und 400 Volumteilen Benzol eingetropft. Es wird in der Kälte über Nacht weitergerührt, filtriert und die benzolische Lösung wie im Beispiel 2 mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende 1,2 - Diphenyl - 4 - phenacetyl - 3,5 -    dioxo-      pyrazolidin   schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 112,5-113,7 . 



     Beispiel   50,4 Teile Malonyllhydrazobenzol werden in 400 Volumteilen Benzol und 70    Volum-      teilen   Py ridin suspendiert und dann 26,9 Teile Caproylehlorid in 25 Volumteilen Benzol zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird abgesaugt und die benzolische Mutterlauge mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und eingedampft. Die abgesaugten Kristalle werden zusammen mit dem Eindampfrückstand zweimal aus salzsäurehaltigem, wässrigem Alkohol und hierauf noch ans 80 /oigem Alkohol umkristallisiert. Das    1,2-Diphenyl-4-eaproyl-3,5-dioxo-pyrazoli-      din   schmilzt bei 92-93 . 



  In zu den vorstehenden Beispielen analoger Weise können z. B. das 1,    2-Diphenyl-4-      benzoy      1-3,5-dioxo-pyrazolidin,      Smp.   105,5 bis 106,5 , und das 1,2-Diphenyl-4-phenoxy- 

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 aeetyl-3,5-dioxo-pyrazolidin, Smp.134-135 , hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazoli- dinen der Formel EMI3.3 in welcher Ar1 und Ar2 gegebenenfalls substituierte Phenylreste und R-CO- den Acyl- rest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbon- säure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Malonylhydrazobenzol der Formel EMI3.8 eine den R-CO-Rest abgebende Verbindung einwirken lässt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als R-CO-Rest abgebende Verbindung das Anhydrid einer Carbonsäure der Formel R-COOH verwendet und dieses in Abwesenheit eines Kondensationsmittels auf das Malonylhydrazobenzol einwirken lässt.