CH333736A

CH333736A - Verfahren zur Herstellung von 3-Ketalen von 5-11,20-Diketo-pregnen

Info

Publication number: CH333736A
Authority: CH
Inventors: E Arth Glen; I Poos George; H Sarett Lewis
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1952-09-17
Filing date: 1953-09-17
Publication date: 1958-10-31

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von     3-Ketalen    von     d5-11,20-Diketo-pregnen       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein       Verfahren    zur Herstellung von     3-Ketalen    von       J:,-11,20-Diketo-pregnen,    welches     dadureh    ge  kennzeichnet ist, dass man einen organischen       Sulfonsäureester    eines     3-Ketals    von d5,16-16-         Oxy-11,20-diketo-pregnadien    in Gegenwart  eines     Hydrierungskatalysators    mit Wasser  stoff behandelt.

   Diese Reaktion kann durch  das folgende Schema wiedergegeben werden  
EMI0001.0015     
    Darin bedeutet R ein organisches     Radilzal.     Die erfindungsgemäss hergestellten     3-Ketale     von     A5-11,20-Diketo-pregnen    sowie auch die       (lureh    Hydrolyse leicht daraus     regenerierbare          -Ketoverbindung    stellen     wichtige    Zwischen  produkte für die Synthese von     Steroidhormo-          nen    dar.  



  Ein Verfahren zur Herstellung der als     Aus-          ,-angsstoffe    zu verwendenden     Sulfonsä.ureester          der        3-Ketale    von     45,16-16-Oxy-11,20-diketo-          pregnadien    ist beschrieben in der sehweit.  Patentschrift Nr. 332008.

   Als     Ketale    kommen  insbesondere auch     cyelische        Ketale    in Frage;       vorzugsweise    verwendet man die     3-Äthylen-          dioxy    - Verbindungen, insbesondere     J5,1E-3-          Äthylendioxy-16    -     (p-toluolsulfonyloxy)        -11,20-          diketo-pregnadien.       Die katalytische Hydrierung dieses Stoffes  wird gewöhnlich durchgeführt, indem der       16-Sulfonsäureester    in     Benzol    gelöst, ein       Hydrierungskatalysator,

      wie Palladium auf       Bariumearbonat,    zugesetzt und die Mischung  mit Wasserstoff von normalem oder vorzugs  weise erhöhtem Druck in Berührung gebracht.  wird. Wenn die Hydrierung bei etwa Zim  mertemperatur und einem     Wasserstoffdrucli:     von etwa 2,8     Atm.    durchgeführt wird, ist die  Reaktion nach etwa 20 Stunden praktisch  beendet.. Es ist gewöhnlich empfehlenswert,  im Laufe der Hydrierung weiteren frischen  Katalysator zuzusetzen. Die hydrierte Mi  schung kann alsdann filtriert und das Filtrat  im Vakuum eingedampft werden. Durch  Kristallisation des zurückbleibenden Öls wird           praktisch    reines     45-3-1thylendioxy-11,20-di-          keto-pregnen    erhalten.  



  Diese Verbindung kann anschliessend mit  einem     Hydrolysierungsmittel,    vorzugsweise  einer     wässrigen        Mineralsäurelösung,    etwa einer  Lösung von Chlorwasserstoff,     Perchlorsäure,          p-Toluiolsulfonsäure    und dergleichen, behan  delt werden, um die     Ketalgruppe    in     3-Stellung     zu     hydrolysieren.    Bei der Verwendung wäss  riger     Perchlorsäure    wird die Hydrolyse ge  wöhnlich ausgeführt, indem das     d5-3-Äthylen-          dioxy-11,

  20-diketo-pregnen    in einem     orga-          nisehen    Lösungsmittel, wie     Tetrahy        drofuran,     gelöst, der     Lösung    eine verdünnte     wässrige          Perchlorsäurelösumg    zugesetzt und die Mi  schung etwa drei bis vier Stunden bei Zimmer  temperatur stehengelassen wird. Dann wer  den die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft  und der Rückstand mit einem organischen  Lösungsmittel, etwa mit Chloroform, extra  hiert. Der Extrakt wird getrocknet, das  Chloroform im Vakuum abgedampft und aus  dem Rückstand durch Kristallisation prak  tisch reines     44-3,11,20-Triketo-pregnen    gewon  nen.  



  Die bei 175-176  C schmelzende     stereo-          isomere    Form von     44-3,11,20-Triketo-pregnen     weist die den natürlich vorkommenden     Steroid-          hormonen,    etwa dem Progesteron, eigentüm  liche     stereoisomere    Konfiguration auf.  



  Das     3-Äthylendioxyderiv        at    des     dl-d4-3,11,20-          Triketo-pregnens    mit.     dein    Schmelzpunkt 175  bis 176  C liefert über die     Stry        ehninsalze    des       racemischen        21-Oxalsäurederivates    ein optisch       aktives        3-Äthylendiox3T-11,20-diketo-d5-preg-          nen,    das mit dem aus natürlich vorkommen  den Rohstoffen gewonnenen identisch ist,  Dieses kann durch     Jodierung    unter alka  lischen Bedingungen, Behandlung mit Kalium  acetat,

   Reaktion mit     Cyanwasserstoff,    De  hYdratisierung des gebildeten     20-Cyanhydrins     mit     Phosphoroxychlorid,    Oxydation mit Ka  liumpermanganat und saure Hydrolyse in das       3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-A4-pregnen,     ein auch als     Cortisonacetat    bekanntes thera  peutisch wirksames Produkt, übergeführt. wer  den.  



  In gleicher Weise kann das 3-Äthyl.endi-         oxyderivat    von     dl-3,11,20-Triketo-,4-pre;-nen     auch in     dl-3,11,20-Triketo-17a-21-acetoxy-J4-          pregnen        umgewandelt    werden.  



       Beispiel     Zu einer Lösung von 52 mg     J5,16-3-          Äthylendioxy-16-p-toluolsulfony        loxy    -11, 20 -     di-          keto-pregnadien    in 20     cm3    Benzol wurden 2 g       Palladiumkataly    Bator     (511/o        Pd    auf     BaC03        11     gegeben und die Mischung bei Zimmertempe  ratur im Kontakt mit Wasserstoff von etwa  2,8     Atm.    Druck geschüttelt.

       Naeh    zwei     und     nach sechs Stunden wurden je 0,8 g frischen  Katalysators zugesetzt. Die Mischung     wurde     dann im Kontakt mit dem Wasserstoff noch  weitere 15     Stunden        gesehüttelt,    hierauf     zum     Entfernen des     Katalvsators    filtriert und die  filtrierte Lösung im     Vakuum    eingedampft.  Der Rückstand wurde mit Äther behandelt  und das so erhaltene kristalline Produkt aus  einer Ä     ther-Petroläther-Misehung    zu praktisch  reinem     d5-3-Äthylendioxy-11.,20-diketo-preg-          nen    umkristallisiert.  



  Auf diese Weise wurde aus dem bei 199  bis 201  C schmelzenden     Stereoisomer    von       j5.16-3-Äthylendioxy        -16-p-toluolsulfoni-loxy-          11,20-diketo-pregnadien    (hergestellt aus dem       Stereoisomer    von     d5-3-Äth.#-lendioxy-11,16,20-          triketo-pregnen    mit dem. Schmelzpunkt 154  bis 156  C) das     Stereoisomer    von 45-3     -2#thylen-          dioxy-11,20-diketo-pregnen    mit dem Schmelz  punkt 181-182  C gewonnen.

   Bei Verwen  dung des bei l89-190  C     schmelzenden    Stereo  isomers von     d5,16-3-Äthyleiidioxv-16-p-toluol-          sulfonyioxy-l1,20-diketo-pregnadien    als Aus  gangsstoff wurde das     Isomer    von     d5-3-Äthylen-          dioxy-11,20-diketo-pregnadien    mit dein Schmelz  punkt 142-145  C erhalten.

   Wenn das bei  198-200  C schmelzende     Ster        eoisomer    von       J,5,16-        3-Äthylendioxy-16-p-toluolsulfonyloxy-          11,20-diketo-pregna.dien    (hergestellt aus     dein          Stereoisomer    von 45-3     Äthylendioxy-11,16,20-          triketo-pregnen    mit. dem Schmelzpunkt 213  bis 215  C) als Ausgangsstoff verwendet  wurde, entstand das     Stereoisomer    von     d5-3-          Äthylen-dioxy-11,20-pregnen    mit dem Schmelz  punkt 171-172  C.

        Bei diesen drei     Stereoisomeren    des     45-3-          :lthylendioxy-11,20-diketo-pregnens    handelt es  sich um     R.aeemate.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Ketalen von d5-11, 20-Diketo-pregnen, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen organischen Sulfon- säureester eines 3-Ketals von 45,1s_16-Oxy- 11,20-diketo-pregnadien in Gegenwart eines llydrierungskatalysators mit Wasserstoff be handelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe, die 3-Äthylendioxy-Verbindungen ver wendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I, da durch gekennzeichnet, dass man das gebildete 3-Ketal von d5-11,20-Diketo-pregnen anschlie ssend durch Hydrolyse zur 3-KetoverbindLtng regeneriert.