CH335684A

CH335684A - Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten Nortropan-Derivaten

Info

Publication number: CH335684A
Authority: CH
Inventors: Karrer Paul Dr Prof; Jindrich Dr Kebrle
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1954-03-03
Filing date: 1954-03-03
Publication date: 1959-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten Nortropan-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu bisher unbe kannten Nortropan-Derivaten der Formel 1,
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worin R1 eine veresterte oder verätherte Oxyalkyl- gruppe, R2 eine Acylgruppe und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, gelangen kann, indem man Nor- tropinon-Derivate der Formel 11,

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worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen, mit kata lytisch erregtem oder nascierendem Wasserstoff zu den entsprechenden Nortropin- bzw. Pseudonortro- pin-Derivaten reduziert und diese mit Säuren der Formel HO-R. verestert.

Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man ein 1-Alkoxyalkyl-tropinon, z. B. 1-Meth- oxymethyl-tropinon, zum entsprechenden Amino- alkohol reduziert, wobei Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.

B. mit Wasserstoff in Ge genwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, zum Tropin-, mit nascierendem Wasserstoff, vorzugsweise mit einem Alkalimetall und einem niederen Alkanol, zum Pseudotropin-Derivat führt. Beide ergeben bei der Acylierung die entsprechenden Acylderivate.

Die Acylierung kann in allen Fällen nach be kannten Methoden ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Säurehalogenid in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines säurebindenden Mittels, durch Behandlung mit einem Säureanhydrid oder auch durch Alkoholyse, das heisst indem man auf den durch die Reduktion erhaltenen Aminoalkohol einen Säureester unter dem katalytischen Einfluss eines Alkalimetalls einwirken lässt.

Die so erhaltenen basischen Ester der Formel I bilden mit Säuren Salze und können durch Behand lung mit Alkylhalogeniden oder mit andern Alkyl- estern anorganischer Säuren in die entsprechenden quartären Ammoniumverbindungen übergeführt wer-, den.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältli chen Ester sowie ihre Salze und quartären Ammo- niumverbindungen sind bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Verbindungen, die pharmakologisch sehr aktiv sind. Sie zeichnen sich z. B. durch eine ausgeprägte Wirkung auf den Parasympathikus aus und können in der Therapie als Spasmolytika ver wendet werden. Ausserdem eignen sie sich aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern Therapeutika.

Beispiel 1 Man stellt aus 7 g 1-Methoxymethyl-tropinon- pikrat (Smp. 171-172 , Zers.) in üblicher Weise die freie Base dar und reduziert sie mit 10g Na trium in 150 cm3 n-Butanol. Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches und Entfernen des Butanols wird die durch Kaliumhydroxydlösung freigesetzte Base mit Chloroform erschöpfend extrahiert und im Kugelrohr destilliert.

Das 1-Methoxymethyl-pseudotropin der Formel
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siedet unter 0,04 mm Hg Druck bei 110 (Luftbad temperatur). 2 g 1-Methoxymethyl-pseudotropin werden mit 1,6g Benzoylchlorid versetzt und bis zur klaren, dünnflüssigen Schmelze erwärmt. Beim Abkühlen erstarrt das Produkt glasig. Es wird in 20 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit der be rechneten Menge Kaliumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die trübe Lösung extrahiert man dreimal mit 30 cm3 Äther.

Der trockene Ätherauszug wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das flüssige Destillat ver setzt man mit der berechneten Menge Pikrinsäure (2,4 g gelöst in 20 cm?, Alkohol),

wobei das Pikrat des Benzoesäureesters des 1-Methoxymethyl-pseudo- tropins der Formel
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sofort auskristallisiert. Aus Aceton-Wasser um- kristallisiert schmilzt es bei 183 . Ausbeute 91% der Theorie.

Beispiel 2 7 g 1-Methoxymethyl-tropinon werden in 50 cm3 Eisessig in Gegenwart von 700 mg Platinoxyd hy driert. Innerhalb 4 Stunden wird genau die berech nete Menge Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrierung zum Stillstand kommt. Der Eisessig wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in möglichst wenig Wasser aufgenommen, mit Kaliumhydroxyd stark alkalisch gemacht und in 10 Portionen mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert.

Das farblose, dickflüssige Öl (Kp. etwa 110 / 0,05 mm) erstarrt nach mehrtägigem Stehen in farb losen Prismen. Das so erhaltene 1-Methoxymethyl- tropin der Formel
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schmilzt bei 70 . Sein Pikrat wird durch Umsetzung mit der äquimolekularen Menge Pikrinsäure in heissem Alkohol und Abkühlen kristallisiert erhalten.

Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 143 . Es lässt sich in 50%iger wässriger Aceton- lösung an einem mit Chlorionen beladenen Ionen- austauscher, z. B. an IRA 400 (eingetragene Marke), zerlegen. Beim Eindampfen der Lösung er hält man das kristallisierte Hydrochlorid.

3 g 1-Methoxymethyl-tropin werden mit 3,8 g Diphenylessigsäurechlorid bis zur Schmelze erhitzt, wonach 15 em3 Pyridin hinzugefügt werden. Die Mischung wird so lange erhitzt, bis Lösung eintritt. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Pyridin im Vakuum möglichst vollständig abge dampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird kongosauer gestellt und nochmals mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Kaliumhydroxyd stark alkalisch gemacht und die milchige Emulsion mit Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat ge trocknet, das Chloroform abgedampft und der Rück stand im Hochvakuum bei 130-140 destilliert. Das so erhaltene farblose, dickflüssige Öl stellt den Diphenylessigsäureester des 1-Methoxymethyl-tro- pins der Formel
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dar. Das mit der äquimolekularen :Menge Pikrin- säure in heissem Alkohol bereitete, beim Abkühlen kristallisierende Pikrat schmilzt bei 154'.

Beispiel 3 Man reduziert 1-Acetoxymethyl-tropinon kataly tisch in Gegenwart von Platinoxyd in Eisessig zum 1-Acetoxymethyl-tropin der Formel,
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dessen Pikrat aus Äthanol umkristallisiert bei 160 schmilzt.

5,2 g 1-Acetoxymethyl-tropin werden in 30 cm- Pyridin gelöst und mit 15 g Phenyl-cyclohexyl- essigsäurechlorid versetzt. Nach 12 Stunden wird die Reaktionsmischung für 1 Stunde am Wasserbad er hitzt, dann möglichst weitgehend im Vakuum vom Pyridin befreit. Der zähe Lack wird mit 100 ein?- In-Salzsäure verrührt. Die ausgeschiedene über schüssige Phenylcyclohexylessigsäure wird durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther entfernt.

Die saure wässrige Lösung wird dann mit Kalilauge alka lisch gemacht und die ausgeschiedene Esterbase in Chloroform aufgenommen. Die rohe Base lässt sich durch Chromatographieren an Alox (eingetragene Marke) mit Benzol und Destillieren im Hochvakuum reinigen und stellt eine farblose viskose Flüssigkeit dar.

Das Jodmethylat wird wie üblich durch Behan deln der Base mit Methyljodid erhalten.

Das Chlormethylat entsteht durch Umsetzung der wässrigen Lösung des Jodmethylats mit frischgefäll tem AgCl.

Das Hydrochlorid der reinen Esterbase lässt sich nicht kristallisieren.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bisher unbekann ten Nortropan-Derivaten der Formel I, EMI0003.0017 worin R1 eine veresterte oder verätherte Oxyalkyl- gruppe, R2 eine Acylgruppe und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Nortropinon-Derivate der Formel II,

EMI0003.0029 mit katalytisch erregtem oder nascierendem Wasser stoff zu den entsprechenden Nortropin- bzw. Pseudo- nortropin-Derivaten reduziert und diese mit Säuren der Formel HO-R2 verestert.