Procédé de préparation de pipérazines
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de pipérazines répondant à la formule :
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, hydroxyalcoyle, tétrahydro- pyrannyloxyalcoyle, w- (dialcoyloxy)-alcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle ou tétrahydropyrannyloxyalcoyloxyalcoyle et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir en milieu fortement basique l'alcool allylique ou l'alcool méthallylique avec une pipérazine de formule
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et à isoler le produit obtenu.
La réaction peut tre effectuée avec ou sans solvant, en utilisant de préférence des réactifs et solvants pratiquement anhydres, bien que des traces d'eau ne soient pas gnantes. On opère en milieu fortement basique, par exemple soit en présence d'un hydrate de métal alcalin, soit en présence d'un alcoolate alcalin, et de préférence de l'allylate de sodium. Comme solvant, on peut utiliser un alcool autre que les alcools allylique et méthallyque ou un autre solvant stable en milieu basique. Dans le cas de la pipérazine, on emploie avec avantage un solvant dont le point d'ébullition est voisin de celui de la pipérazine, ce qui facilite la distillation de la fraction de ce composé qui n'aurait pas réagi. Un solvant convenable est par exemple l'alcool isoamylique.
Il faut remarquer, et c'est l'un des avantages du procédé selon la présente invention, que lorsque R représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire avec la pipérazine, on peut, en limitant le temps de contact entre les réactifs, diriger la réaction de telle sorte qu'un seul groupe NH de la pipérazine se trouve substitué.
Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention sont des produits intermédiaires particulièrement précieux. Ils peuvent notamment tre utilisés dans la préparation de phénothiazines comportant en position 10 un substituant
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pour cela, ils sont, par exemple, traites par un agent d'halogénation, puis condensés sur la phénothiazine choisie.
Exemple 1
On chauffe à reflux pendant 20 heures 18 g d'alcool allylique, 10 g de méthyl-1-pipérazine et 4 g de soude. On ajoute alors 50 cm3 d'eau et distille 50 cm3 de liquide. Le résidu est traité par 35 cm3 d'alcool isoamylique et la couche supérieure soumise à la distilla'ion. On recueille 12 g de méthyl-l-(hy droxy-3'-propyl)-4-pipérazine distillant entre 108 et 110o sous 3 mm de mercure.
Exemple 2
On chauffe à 140 pendant 7 heures 24 g d'alcool allylique, 34,4g de pipérazine anhydre et 16 g de soude. On traite ensuite par 40 cm3 d'eau et 100 cm3 d'alcool isoamylique. La couche organique est distil- lëe et donne 23,7 g d'(hydroxy-3'-propyl)-1-pipérazine distillant entre 128 et 132 sous 5 mm de mercure.
Exemple 3
On chauffe à 140 pendant 7 heures 24 g d'alcool allylique, 34,4 g de pipérazine anhydre, 100 cm3 d'alcool isoamylique et 16 g de soude. On laisse refroidir à 100o, ajoute 40 cm3 d'eau, décante la couche aqueuse et distille la couche organique. On obtient ainsi 18 g d'(hydroxy-3'-propyl)-1-pipérazine ; on récupère 22 g de pipérazine en solution dans l'alcool isoamylique pouvant servir à une opération ultérieure.
Exemple 4
On chauffe 12 g d'alcool allylique, 17,2 g de pipérazine anhydre et 4 g de potasse comme dans 1'exemple 2. On traite ensuite par 10 cm3 d'eau et 50 cm3 d'alcool isoamylique. La couche organique distillée donne 4g d' (hydroxy-3'-propyl)-1-pipé- razine.
Exemple 5
A une solution de 2,3 g de sodium dans 18 g d'alcool allylique, on ajoute 10 g de méthyl-l-pipérazine et chauffe à reflux jusqu'à ce que le liquide atteigne 1400. On ajoute alors 50 cm3 d'eau et distille jusqu'à ce que l'on ait recueilli 50 cm3 de distillat. Le résidu est repris par 35 cm3 d'alcool isoamylique et la couche organique distillée. On obtient 9,4 g de méthyl-1-(hydroxy-3'-propyl)-4-pipérazine.
Exemple 6
On chauffe 22 heures à reflux 16,2 g de phényl1-pipérazine, 18 g d'alcool allylique et 4 g de soude à 84 %. Après refroidissement on verse le contenu du ballon dans 100 cm3 d'eau. Le solide blanc est essoré et recristallisé dans 200 cm3 de cyclohexane.
On obtient 20 g de phényl-1- (hydroxy-3'-propyl)-4- pipérazine fondant à 73 .
Exemple 7
On chauffe 18 heures à 120 13 g d' (hydroxy- 2'-éthyl)-l-pipérazine, 18 g d'alcool allylique et 4 g de soude à 84 %. On ajoute 50 cm3 d'eau, distille jusqu'à atteindre 100 dans les vapeurs, puis le résidu liquide homogène est sature de carbonate de potassium et extrait 2 fois par 150 cm3 de benzène bouillant. Le benzène est évaporé et l'huile qui reste, cristallisant à froid, est distillée. On obtient ainsi 9,2 g d'(hydroxy-2'-éthyl)-1- (hydroxy-3"-propyl)-4- pipérazine fondant à 101 .
Exemple 8
On chauffe 5 heures à 125 21,4g de (tétra- hydropyrannyloxy-2'-éthyl)-1-pipérazine, 4 g de soude à 84 % et 18 g d'alcool allylique ; après refroidissement on ajoute 50 cm3 d'eau et extrait 3 fois par 100 cm3 de benzène. L'extrait benzénique distillé donne 11 g de (tétrahydropyrannyloxy-2'- éthyl)-l-(hydroxy-3"-propyl)-4-pipérazine bouillant à 162-1630 sous 1 mm de mercure et on récupère 9,5 g de la (tétrahydropyrannyloxy-2'-éthyl)-l-pipé- razine initiale.
En chauffant 20 heures à 1250 on obtient 17,6 g de (tétrahydropyrannyloxy-2'-éthyl)-1- (hydroxy-3"- propyl)-4-pipérazine.
Exemple 9
On chauffe 20 heures à 1250 50,5 g de (diéthoxy- 2', 2'-éthyl)-1-pipérazine, 455g d'alcool allylique et 10 g de soude. Après refroidissement on ajoute 125 cm3 d'eau et extrait le liquide homogène ainsi obtenu successivement par 150,100 et 100 cm3 de benzène. La solution benzénique distillée donne 40 g de (diéthoxy-2', 2'-éthyl)-1- (hydroxy-3"-propyl)-4pipérazine bouillant à 148-152o sous 1 mm de mercure.
Exemple 10
En opérant comme dans 1'exemple 7 avec 23 g d' (hydroxyéthoxy-2'-éthyl)-1-pipérazine, 24 g d'alcool allylique et 5,3 g de soude on obtient 14,5 g d' (hy- droxyéthoxy-2'-éthyl-1- (hydroxy-3"-propyl)-4-pipé- razine bouillant à 160-165 sous 1 mm de mercure.
Exemple 11
En opérant comme dans 1'exemple 8 avec 33 g de (tétrahydropyrannyloxyéthoxy-2'-éthyl)-1-pipé- razine, 23 g d'alcool allylique et 5,1 g de soude, on obtient 25 g de (tétrahydropyrannyloxyéthoxy-2'- éthyl)-l- (hydroxy-3"-propyl)-4-pipérazine bouillant à 190-1930 sous 1 mm de mercure.
Exemple 12
On chauffe 20 heures à 1250 un mélange de 25 g de méthyl-l-pipérazine, 54g d'alcool méthallylique et 10 g de soude. Après refroidissement, on reprend la pâte par 125cm3 d'eau et on extrait par 150100-100 cm3 de benzène. Le benzène distillé, on obtient 25 g de méthyl-1- (hydroxy-3'-méthyl-2'-pro- pyl-l-4-pipérazine bouillant à 135-137 sous mm de mercure.
Exemple 13
On chauffe 24 heures à 140 51,6 g de pipérazine, 43,2 g d'alcool méthallylique et 12 g de soude.
On reprend par 30 cm3 d'eau et 100 cm3 d'alcool isoamylique. La solution alcoolique est distillée. On obtient 42g d'(hydroxy-3'-méthyl-2'-propyl-1')-1- pipérazine, liquide visqueux bouillant à 120-125 sous 1 mm de mercure.