CH354087A

CH354087A - Procédé de préparation de pipérazines

Info

Publication number: CH354087A
Authority: CH
Inventors: F Parcell Robert
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1955-06-29
Filing date: 1956-06-29
Publication date: 1961-05-15

Description


  Procédé de     préparation    de     pipérazines       L'invention a pour objet un procédé de prépara  tion de     pipérazines    répondant à la formule  
EMI0001.0004     
    dans laquelle Q désigne un radical     alcoyle    inférieur  ou un     radical    -OR ou -SR, R     représentant    un radis  cal     alcoyle    inférieur ou allyle, Z est de     l'hydrogène     ou     un    reste acyle, de préférence d'un acide carboxy  lique aliphatique     inférieur,    et n est un nombre     entier     de 3 à 6,

   ainsi que de leurs sels     d'addition        d'acide.     



  Le     procédé    selon     l'invention    est     caractérisé    en  ce que l'on fait     réagir    une     N-phényl-pipérazine    de  formule : .  
EMI0001.0020     
    avec un     composé    de     formule     Hal -     (CH2)

  nOZ     dans laquelle     Hal    est un atome     d'halogène.        Il    est     pré-          férable        d'employer    environ deux     équivalents    de la       N-phényl-pipérazine        pour    chaque équivalent du     w-          halogéno-alcanol,    ou de son ester et     d'utiliser    un sol  vant organique anhydre tel que le benzène, le toluène,  le xylène et     semblables    ;

   des     alcpols    à bas     point          d'ébullition    tels que     le    méthanol,     l'éthanol,        l'isopro-          panol,        l'isobutanol    et     semblables    ; et des     cétones    à  bas point d'ébullition     telles    que l'acétone, la     m6thyl-          éthyl-cétone,    et semblables.

   La     température    de la       réaction    n'est pas particulièrement     critique    et peut  varier de la température ordinaire à environ 1750 C.    De     préférence,    la réaction est effectuée à la     tempéra-          ture    de reflux du     mélange    de réaction.  



  Comme     i1    a été indiqué     ci-dessus,    les     pipézazines     résultant du procédé selon l'invention sont     obtenues     soit sous forme de base     libre,    soit sous forme de sel  d'addition d'acide.

   Ces sels peuvent     également    être       obtenus    en faisant réagir la base libre avec un acide  tel que     l'acide    chlorhydrique, bromhydrique,     sulfuri-          que,    phosphorique ou iodhydrique, en     présence    d'un       solvant        organique    convenable     dans    lequel le sel résul  tant est     insoluble,    ce qui     permet    d'isoler le sel     désiré     par     filtration    ou décantation.

   D'autre part, dans les  cas où il est désiré de convertir le sel d'addition  d'acide en base libre, on peut dissoudre le sel dans  un solvant     convenable,    tel que l'eau ou le méthanol,       neutraliser    la solution     avec    une base     telle    que l'hy  droxyde de sodium,     l'hydroxyde    d'ammonium ou un  carbonate<B>de</B> métal     alcalin,    et en     isoler    la base libre  par extraction ou autre moyen convenable.  



       Les        pipérazines        résultant    du     procédé    selon l'in  vention et     leurs    sels     d'addition    d'acides, possèdent  une activité     pharmacologique,    et     peuvent    être     utilisées     pour la prévention de nausées et de vomissements,       ainsi    que pour le traitement de l'hypertension et  d'états     d'anxiété.     



  Ces     substances    présentent aussi de     l'intérêt     comme     produits        intermédiaires    pour la préparation  d'autres     substances    chimiques.    <I>Exemple I</I>    Un mélange de 35,2 g de     1-(o-méthyl-phényl)-          pipérazine,    15,3 g de     bromohydrine    de     tétraméthylène     et 200 ml de toluène est chauffé avec reflux en l'agi  tant pendant huit heures.

   Le mélange de     réaction    est  ensuite refroidi et     filtré    et le     filtrat    est     concentré    à  environ 75 ml sous pression réduite. On dilue le  résidu avec quatre volumes d'éther de pétrole à     bas         point     d'ébullition    et retire par décantation l'huile qui  se sépare. Cette     huile    est     reprise    dans de     l'isopropa-          nol        contenant    un équivalent d'acide     chlorhydrique     sec.

   Le précipité qui se forme est séparé par filtra  tion et     recristallisé    deux fois dans de     l'isopropanol.     On obtient le     monochlorhydrate    de     4-(o-méthyl-phé-          nyl-)-1-pipérazine-butanol    ; P. F. 154-156 C. Sa for  mule est  
EMI0002.0013     
    <I>Exemple 2:</I>  Un mélange de 38 g de     1-(o-éthyl-phényl)-pipéra-          zine,    16,7 g de     bromohydrine    de     pentaméthylène    et  250 ml de     toluène    est chauffé     avec    reflux pendant  douze heures tout en agitant.

   On ajoute 150 ml  d'éther et la solution est enlevée     par    décantation. Le  solvant est     éliminé    par     distillation    dans le vide et  l'huile     résiduaire    est     triturée    avec     de    l'éther de pétrole  à bas     point        d'ébullition,    tout en     refroidissant,

      jusqu'à  ce que se produise une     cristallisation.    La     substance     cristalline obtenue est     dissoute    dans 25 ml     d'isopro-          panol    contenant un     équivalent    d'acide     chlorhydrique.     Le précipité qui se     forme,    le     monochlorhydrate        de          4-(o-éthyl-phényl)-1-pipérazine-pintanol,

      est isolé par       filtration    et purifié par     recristallisation    dans de     l'iso-          propanol.    Sa     formule    est  
EMI0002.0045     
  
    CH2-CH2
<tb>   < _>-N/ <SEP> \N-CH2CH2CH2CH2CH20H <SEP> . <SEP> HCl
<tb>  CH2-<B>CH</B>2
<tb>  CH2CH3 <SEP> <I>Exemple <SEP> 3:

  </I>       La     substance    de     départ,    la     1-(o-éthyl-phényl)-          pipérazine,    peut être préparée de la manière sui  vante    Une     solution    de 78 g     d'o-éthyl-anihne,    100 g de       bromhyd'.rate    de     bis((3-bromo-éthyl)-amine    et 400 ml  de     butanol        sec        est    agitée et chauffée     avec        reflux    Pen  dant 20 heures.

   On     ajoute    35 g de carbonate de so  dium anhydre et enlève le     butanol    et     l'excès        d'o-éthyl-          aniline    par     distillation    à la vapeur. Le résidu qui  reste est rendu basique avec de l'hydroxyde     desodium     puis extrait avec de l'éther.

   L'éther est     éliminé    par       distillation    et     le    résidu est     distillé    dans le vide pour  obtenir la     1-(o-éthyl-phényl)-pipérazine.       Une solution de 38 g de     1-(o-éthyl-phényl)-pipé-          razine    et 21 g d'acétate de     5-bromo-pentane-1-ol     dans 200 ml de     toluène,    est agitée et chauffée avec       reflux        pendant    douze heures ;

   on élimine 100 ml de  toluène par     distillation    et la solution résiduaire est       refroidie    et diluée à 600 ml avec de l'éther. Le mé  lange est filtré et     le    solvant est éliminé sous pression  réduite. L'huile résiduaire est divisée en     deux        parties          égales,    et l'une de     ces        portions    est     traitée    avec un  équivalent     d'acide    chlorhydrique     isopropanolique    et       diluée    avec de l'éther.

   Le précipité résultant est sé  paré et     recristallisé    dans de     l'isopropanol.    Le produit,  le     monochlorhydrate    d'acétate     de        4-(o-éthyl-phényl)-          1-pipérazine-pentanol,    a la formule  
EMI0002.0095     
    <I>Exemple 4:

  </I>    Un     mélange    de 38,4 g de     1-(o-méthoxy-phényl)-          pipérazine,    13,9 g de     triméthylène        bromohydrine    et  150 ml de benzène est agité et     chauffé    avec     reflux     pendant     seize    heures. Le mélange de     réaction    est  refroidi,     filtré,    puis le solvant est éliminé du     filtrat     par     distillation    sous pression réduite.

   Le produit rési  duaire, le     4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazine-propa-          nol    a la formule  
EMI0002.0110     
    La     base,        libre    est     transformée    en son     monochlor-          hydrate    en la     dissolvant    dans .de l'éther et ajoutant un  équivalent     d'acide    chlorhydrique sec. Le monochlor-    hydrate de     4-(o-m6thoxy-phényl)-1-pipérazine-propa-          nol    ainsi produit est isolé par filtration et recristallisé  dans de     l'isopropanol    ; P. F. 188-189 C.

   Sa formule  est  
EMI0002.0121     
    <I>Exemple 5:</I>  Un mélange de 41,2g de     1-(o-éthoxy-phényl)-          pipérazine,    16,7 g de     bromhydrine    de     pentaméthylène     et 250 ml de     benzène    est chauffé avec     reflux        pendant     vingt-quatre heures, tout en agitant. On     ajoute    alors  150 ml d'éther,     secoue    bien le mélange et la couche      de benzène est décantée.

   Le solvant est éliminé     par     distillation et l'huile résiduaire est triturée avec de  l'éther de pétrole à bas point     d'ébullition.    Le solide  ainsi obtenu est alors     recristallisé    dans un mélange  d'éther et d'éther de     pétrole    à bas point     d'ébullition    ;  on obtient     en    cristaux le     4-(o-éthoxy-phényl)-1-pipé-          razine-pentanol    ; P. F.     43-45e    C.

   Sa formule est  
EMI0003.0010     
    <I>Exemple 6:</I>  Une solution de 43,2g de     1-(o-propoxy-phényl)-          pipérazine    et 21 g d'acétate de     5-bromo@-pentane-1-ol     dans 200 ml de toluène, est agitée et     chauffée    avec       reflux    pendant douze heures. On     enlève    par distilla  tion 100 ml de toluène, refroidit la solution     résiduaire     et la     dilue    à 600 ml avec de l'éther. Le     bromhydrate     de     1-(o-propoxy-phényl)-pipérazine    précipité est sé  paré et le solvant est     éliminé    sous pression réduite.

         L'huile        résiduaire    est divisée en deux     portions        égales     et     l'une    d'elles. .est traitée avec un     équivalent    d'acide  chlorhydrique     isopropanolique.    Le     précipité    résultant  est     recueilli    et     recristallisé    dans de     l'isopropanol.    Le       produit,    le     monochlorhydrate        d'acétate    de     4-(o-          propoxy-phényl)

  -1-pipérazine-pentanoI    a la     formule     
EMI0003.0039     
    <I>Exemple 7:</I>  Un mélange de 43,5 g de     1-(o-allyl-oxy-phényl)-          pipérazine,    21 g d'acétate de     5-bromo-pentane-1-ol     et 200 ml de benzène est     agité    et chauffé au     reflux          pendant    20 heures. On enlève par distillation 150 ml  de     benzène,    refroidit le mélange résiduaire et le dilue  avec 500 ml d'éther sec.

   Le précipité est retiré par  filtration, et les     solvants    sont éliminés du filtrat sous    pression réduite.     L'huile    résiduaire est divisée en  deux portions     égales.    L'une d'elles est     dissoute    dans  de l'éther et     traitée        avec    un équivalent d'acide chlor  hydrique     isopropenolique.    Le produit est séparé par  filtration et     recristallisé    dans de     l'isopropanol    et de       l'éther,    et l'on obtient le     monochlorhydrate    d'acétate  de     4-(o-allyl-oxy-phényl)

  -1-pipérazine-pentanol,    dont  la formule est  
EMI0003.0059     
    <I>Exemple 8:</I>  Une solution de 41,6 g de     1-(o-méthylmercapto-          phényl)-pipérazine    et 21 g d'acétate de     5-bromo-pen-          tane-1-ol    dans 200 ml de toluène est agitée et chauf  fée avec reflux pendant douze heures. On enlève  100 ml du toluène     par    distillation et la     solution    rési  duaire est refroidie et diluée à 600 ml avec de l'éther.  Le     bromhydrate    de 1-(o-méthylmercapto-phényl)-         pipérazine    précipité est retiré et le solvant en est éli  miné sous.     pression    réduite.

   L'huile résiduaire est divi  sée en deux portions égales et l'une d'elles, est     traitée     avec un     équivalent        d'acide        chlorhydrique        isopropano-          lique.    Le précipité résultant est     recueilli    et recristal  lisé dans de     l'isopropanol.    Le produit, le     monochlor-          hydrate    d'acétate de     4-(o-méthylmercapto-phényl)-1-          pipérazine-pentanol,    a la formule  
EMI0003.0081     
  
    CH2-CH2 <SEP> O
<tb>  -N/ <SEP> \N-CH2CH2CH2CH2CH.0-C-CHs <SEP> .

   <SEP> HCl
<tb>  <B>CH--,</B> <SEP> -CH2
<tb>  <I>Exemple <SEP> 9:</I> <SEP> SCHs       Un mélange de 44,6 g de     1-(o-éthylmercapto-          phényl)-pipérazine,    21 g d'acétate de     5-brome-penta-          nol-1    et 300 ml de benzène est agité et chauffé     avec          reflux    pendant 18 heures. On enlève 200 ml dé ben  zène     par    distillation et le résidu est dilué à 600 ml  avec de l'éther anhydre. Le mélange de réaction est  bien refroidi à 0-50 C puis filtré.

   Le filtrat est éva-         poré    au     bain    de vapeur et le résidu est divisé en  deux     portions    égales. L'une d'elles est     traitée    avec  un équivalent d'acide bromhydrique     isopropanolique,     et le     précipité    résultant est recueilli et     recristallisé     dans de     l'isopropanol.    Le     produit,    le     bromhydrate     d'acétate de     4-(o-éthylmercapto-phényl)-1-pipérazine-          pentanol,    a la formule  
EMI0003.0101     
      <I>Exemple 10:

  </I>  Un mélange de 42,4 g de     1-(o-éthyhmercapto)-          phényl-pipérazine,    16,7 g de     bromhydrine    de     penta-          méthylène    et 250 ml de benzène est chauffé avec       reflux    pendant 24 heures tout en agitant. On laisse  refroidir le     mélange    de réaction,     ajoute    500 ml  d'éther, enlève le     précipité    par     filtration    et     élimine     les solvants, du     filtrat    par distillation sous pression  réduite.

   Le produit résiduaire, le     4-(o-éthylmercapto-          phényl)-1-pipérazine-pentanol,    a la     formule     
EMI0004.0016     
    <I>Exemple 11</I>  Un mélange de 47 g de     1-(o-allylmercapto)-          phényl-pipérazine,    21 g d'acétate de     5-bromo-pen-          tane-1-ol    et 200     ml    de benzène, est agité et     chauffé     avec reflux pendant 20 heures.

   On enlève 150 ml de  benzène par     distillation,    on refroidit le mélange de  réaction et on le dilue avec 500 ml d'éther sec.     Le     précipité est séparé par filtration et     les.    solvants sont  éliminés du filtrat sous pression réduite. L'huile rési  duaire est divisée en deux     portions,    égales.

   L'une  d'elles est dissoute dans de l'éther, et     traitée        avec    un  équivalent d'acide chlorhydrique     isopropanolique.    Le       produit    est séparé par filtration et     recristallisé    dans  de     l'isopropanol    et de l'éther ;

   on obtient le     m0no-          chlorhydrate    d'acétate de     4-(o-allylmercapto-phényl)-          1-pipérazine-pentanol,    qui a la formule  
EMI0004.0037     
  
    CH2-CH2 <SEP> O
<tb>  \N-CH2CH2CH2CH2CH20-C-CHs. <SEP> HCl
<tb>  I <SEP> \CH2-CH2/
<tb>  <I>Exemple <SEP> 12 <SEP> :

  </I> <SEP> SCH2-CH <SEP> = <SEP> CH2       Un mélange de 50 g de     1-(o-butyhnercapto-          phényl)-pipérazine,    21 g d'acétate de     5-bromo-pen-          tanol-1    et 300     ml    de benzène est agité et     chauffé    avec       reflux    pendant 18 heures. 200 ml de benzène sont  enlevés par     distillation    ; le résidu est     refroidi    et dilué  à 600 ml avec de l'éther sec. Le mélange est refroidi  à     0-5     C puis filtré. Le filtrat est évaporé au bain de    vapeur, puis le résidu est divisé en     deux    portions  égales.

   L'une d'elles est traitée. avec un     équivalent     d'acide bromhydrique     isopropanolique    et     diluée        avec     de     l'éther    ; le précipité résultant est recueilli et recris  tallisé dans de     l'isopropanol.    Le produit, le     brom-          hydrate    d'acétate de     4-(butylmercapto-phényl)-1-pi-          pérazine-pentanol    a la formule  
EMI0004.0059

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazi es de for- mule EMI0004.0064 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical -OR ou -SR, R représentant un radi cal alcoyle inférieur ou allyle, Z désigne de l'hydro gène ou un reste acyle, et n un nombre entier de 3 à 6, ainsi que de leurs sels, d'addition d'acide,

carac- térisé en ce que l'on fait réagir une N-phényl-pipéra- zine de formule EMI0004.0073 avec un composé de formule Hal-(CH2)n-OZ, dans laquelle Hal est un atome d'halogène. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le produit est obtenu sous forme de base libre, et en ce qu'on le transforme en sel d'addition d'acide.