CH354086A - Procédé de préparation de pipérazines - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de pipérazines
 L'invention a   pour    objet un procédé de préparation de   pipérazines de fonmule    :
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 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle   inférieur    ou un radical -O-R ou-S-R, représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, Acyl est le radical acyle   d'un    acide carboxylique   aliphatique    inférieur et n est un nombre entier de 3 à 6   inclus-    vement.   Ces composés    peuvent   être transformés    en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux tels que les acides   chlorhydrique, brornhy-    drique, sulfurique, phosphorique, iodhydrique et semblables.



     Le    procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    estérifie une substance de formule :
EMI1.2     
 avec une substance fournissant   le    reste Acyl. On peut employer un halogénure ou un   anhydride d'acide    dans un solvant   organique inerte anhydre tel    qu'une   cétone aliphatique,    un éther aliphatique, le benzène, le toluène, le   dioxane    et semblables.

   Au cas où   l'on      emploie l'anhydride    acétique comme agent   d ! acyla-      tison, on    peut   employer    avec avantage l'acide acétique   comme solvant.    La température de la réaction n'est pas   particulièrement cri. tique    et peut varier dans un champ   considérable. Des températures, de 0    à 150  C sont   ordinairement satisfaisantes,    cependant la réaction est effectuée de préférence à la température die   reflux du    mélange   de réaction.    Les quantités relatives des réactifs peuvent varier dans de larges   Limites.   



     Cepl-ndant, par    raison   d'économie et pour faciliter    la purification du produit,   on emploie    généralement un   excès, de l'agent d'acylation.   



     Pour-obtenir    les sels d'addition d'acide des pipé  razines obtenues selon    le procédé de l'invention on peut faire réagir la base libre avec un acide en pré  sence      d'un      solvant organique, convenable    dans lequel le sel résultant est insoluble, ce qui   permet    d'isoler le sel désiré par   filtration, décantation,    etc.

     D, autre    part, dans   les cas, où il est    désiré de   convertir le    sel par   addition d'acide    en la base libre, cela peut être effectué en dissolvant ce sel dans un solvant   convie,    nable, tel   que l'eau,    le   méthanol, etc., neutralisant    la   solution    avec une base   telle que l'hydroxyde    de   so-    dium, l'hydroxyde d'ammonium, un carbonate de métal alcalin,   let.,    et en isolant la base   libre dósi-    rée par extraction ou   autre    moyen convenable.



   Les esters résultant du procédé selon   l'invention    et   lturs selsl d'addes possèdent    une activité pharmacologique, et peuvent   être utilisés, ad"str6s. sous    une   forme    à dosage convenable, pour la   prévention    de nausées   et de vomissements,    ainsi que pour le traitement de l'hypertension et d'états d'anxiété.



     (: es substances présentent    aussi de l'intérêt comme   produits    intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques.



  Exemple 1 :
 a) Un mélange de 41, 2 de 1-o-éthoxy-phényl)  pipérazine, 1G,    7 g de   bromhydrine    de pentaméthylène et 250 ml de benzène est chauffé   avec rel3Lux pendlant    vingt-quatre heures, tout en agitant. On   ajoute    alors 150 ml d'éther, secoue bien le mélange et la couche de   benzène    est décantée.

   Le   solvant est éliminé    par distillation et l'huile résiduaire est triturée avec de l'éther de pétrole à bas   point d'ébuLlition.    Le solide   ainsi obtenu    est alors   recristallisé dans    un mélange d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition ;   on obtient en    cristaux le 4   (-o-éthoxy-phényl)-1-pipé-      razine-pentanol    ; P. F.   43-45O    C.

   Sa formule est :
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 b) Le   4- (o-éthoxy-phényl)-l-pipérazine-pentanol    est converti en acétate   correspondant dé    la manière suivante : 5 g de   4- (o-éthoxy-phényl)-l-pipérazine-    pentanol sont dissous dans un   mélange de 10 ml    d'acide acétique glacial et 1, 5 ml d'anhydride acétique.

   La solution est agitée et chauffée   pendant 1/2    heure puis elle est traitée avec un   équivalent d'acide    chlorhydrique dans de   l'isopropanol,    et   diluée    avec de   l'éther.      Le produit    qui se sépare est recueilli et recristallisé dans de   l'isopropanol    et de   l'éther,    et   l'on    obtient le chlorhydrate de l'acétate de   4-(o-éthoxy-      phényl)-1-pipérazine-pentanol.   
Ce produit dont ia   formule    est :

  
EMI2.2     
 est converti en la base libre   correspondante, l'acétate    de   4-(o-éthoxy-phényl)-1-pipérazine-pentanol,    en le dissolvant dans de l'eau, neutralisant la solution avec du carbonate de sodium, et retirant la base libre du mélange résultant par extraction avec de l'éther.



   La matière première ci-dessus, la   1- (o-éthoxy-      phényl)-pipérazine, peut être    préparée de la manière suivante :
 Une solution de 90 g d'o-phénétidine et 100 g de bromhydrate de bis-   (,-bromo-éthyl)-amine    dans 400 ml de butanol sec, est agitée et chauffée avec reflux   pendant    16 heures. On   ajoute    alors   34 g d'e    carbonate de sodium anhydre et élimine le butanol et   rexcès eo-phenétidine    par distillation à la vapeur.



  La solution résiduaire est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, et extraite avec du benzène. Le benzène est enlevé par   distillation    puis le   résidu    est distillé dans le vide. La fraction ayant un point   d'ébullition    de   111-1141,    C, (0, 7   mm    de mercure) est la   1- (o-éthoxy-phényl)-pipérazine.   



  Exemple 2 :
 5 g de   4- (o-éthylmercapto-phényl)-l-pipérazine-    hexanol   sont dissous    dans un mélange de 10   ml    d'acide acétique glacial et 1,   6ml d'anhydride aceti-    que. La   solution est    agitée et   chauffée pendant t/2    heure puis elle est traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique, puis diluée avec de   l'éther.    Le produit qui se sépare, est recueilli et recristallisé dans de   l'isopropanol    et de l'éther et   l'on    obtint le sel   chlarhydtrabe d'acétate-de 4-(o-éthyl-      mercapto-phényl)-1-pipérazine-hexanol.    Sa formule est :

  
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 Il est converti en la base libre   correspondante,    l'acétate de   4-(o-éthylmercapto-phényl)-1-pipérazine-    hexanol, en dissolvant dans de l'eau, neutralisant la solution avec du   bicarbonate    de sodium et retirant la base libre du mélange résultant par   extraction    avec de   l'éther.   



  Exemple 3 :
 On   dissout    7 g de   4- (o-méthyl-phényl)-l-pi-      pérazine-propanol    dans un mélange de 20 ml   Wacide    acétique glacial et 3 ml   d'anhydride acétique.    La solution est agitée et chauffée pendant   1/2    heure, puis elle est traitée avec un   équivalent d'aciÅae chlorhydri-    que   isopropanolique    et diluée avec de   l'éther.

   Le pro-    duit qui   se sépare,    est recueilli et   recristallisé    dans de l'isopropanol et de l'éther et   l'on      obtient le    sel   chlor-    hydrate d'acétate de   4- (o-méthyl-phényl)-1-pipéra-      zine-propanol.    Ce produit,   d'ont    la formule est :

  
EMI2.4     
 peut être converti en la base libre   correspondante,      I'acétate de 4-(o-méthylphényl)-1-pipérazine-propa-    nol, en le dissolvant dans de l'eau,   neutralisant    la   so-    lution avec du carbonate   de sodium    et retirant la base libre du   mélange résultant    par extraction avec dé éther.



  Exemple 4 :
 5 g   de, 4- (o-éthoxy-phényl)-l-pipérazine-propanol    sont dissous dans un mélange de 10 ml   d'acicLe acé-    tique   glacial    et 1, 9 ml   d'anhydride acétique.    La   solu-      tion    est agitée et chauffée pendant   1/2 heure, puis    est traitée avec un équivalent   d'acide chlorhydrique    iso  propanolique, puis    diluée avec   de l'éther.    Le   produit    qui se sépare, est   recueilli et reonstallisé    dans de l'iso  propanol    et de   l'éther,

      et   l'on      obtient    le chlorhydrate   de 1=acétate    de   4-(o-éthoxy-phényl)-1-pipérazine-pross    panel. Sa   formule lest    :
EMI3.1     

 Ce produit est converti en la base libre correspondant, l'acétate de   4- (o-éthoxy-phényl)-1-pipéra-      zine-propanol,    en le dissolvant dans de l'eau,   neutra-    lisant la   solution    avec du bicarbonate de sodium et retirant la base libre du mélange résultant par   extrac-    tion avec de   l'éther.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazines de formule : EMI3.2 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical-O-R ou-S-R, R représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, Acyl est le radical acyle d ;'un acide carboxylique aliphatiquein férieur et n est un nombre entier de 3 à 6, caractérisé en ce que l'on estérifie une substance de for- mule : EMI3.3 avec une substance fournissant le reste Acyl.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fournissant le reste Acyl est un halogénure ou un, anhydride d'acide.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en sel d'addition d'acide.