CH356453A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouvelles     phénothiazines       La présente invention a pour objet un     procédé     de préparation de nouvelles     phénothiazines    de for  mule  
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    dans lesquelles X     représente    un atome de soufre ou  un     groupe        -S0-    ou     -S02-    , Y représente un atome  d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes  de carbone, Y'     représente    un radical alcoyle de 1  à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensem  ble, avec l'atome     d'azote    adjacent,

   un reste     hétéro-          cyclique    saturé, tel que, par exemple,     pyrrolidino-,          pipéridino-,        morpholino-,        pipérazino-,        alcoyl-4        pipér-          azino-,    B représente un radical     hydrocarboné    alipha  tique de 2 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou  ramifiée, tel que, par exemple, éthylène, propylène,       isobutylène,        triméthylène,        tétraméthylène,

      B' repré  sente un radical hydrocarboné     aliphatique    de 2 à  6 atomes de carbone, à chaîne droite ou     ramifiée.     



       Le    procédé     selon        l'invention    est caractérisé en  ce que l'on cyclise un     composé    de formule    dans laquelle l'un des radicaux R     représente    un  atome     d'hydrogène    et l'autre un radical     cyano,    et Hal  représente un atome d'halogène, par exemple de  chlore ou de brome.  



  On     effectue    la     cyclisation    de     préférence    en solu  tion dans un amide     substitué    d'acide     aliphatique        infé-          rieur,    telle que les.

       formamides    ou     acétamides    subs  tituées, ou     dans    la     diméthylaniline,    en     présence    d'un  agent de     condensation    (hydroxyde ou     carbonate          alcalin)    et     éventuellement    d'un catalyseur tel que la  poudre de     cuivre.     



  Lorsque X     dans    la formule du composé de     départ     représente un atome de soufre, on peut traiter la       phénothiazine    obtenue par un     agent    oxydant, afin  de     transformer    l'atome de soufre en groupe     -SO-          ou        -S02-    .

        Certaines des     phénothiazines    obtenues par le  procédé selon     l'invention,    qui possèdent des chaînes       ramifiées    telles que  
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    peuvent exister sous forme     racémique    ou     optique-          ment    active. Les     isomères        optiquement    actifs peu  vent être obtenus en partant de matières premières  elles-mêmes     optiquement    actives, ou à     partir    des       racémiques        correspondants    par résolution optique.  



  Les     phénothiazines        obtenues    par le     procédé    selon  l'invention possèdent des     propriétés        pharmacodyna-          miques        précieuses,    les unes, en particulier celles dont  le reste  
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    sont des     antihistaminiques    puissants, les autres,

   et en       particulier        celles    dont le reste  
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    sont des     potentialisateurs    de narcose et des     décon-          necteurs    du système nerveux végétatif très actifs et  supérieurs aux produits du même type déjà existants.  Les     phénothiazines        comportant    deux substituants  
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    sont plus     particulièrement    intéressantes comme  spasmolytiques et     anesthésiques    locaux. D'autres sont  également antiémétiques,     spasmolytiques    ou hypo  tenseurs.  



  Pour l'usage     pharmaceutique,    les     phénothiazine@s     obtenues par le     procédé    selon     l'invention        peuvent     être     utilisées    sous forme de sels     thérapeutiquement          acceptables,    tels que:

   chlorhydrate, phosphate,    nitrate, sulfate,     maléate,        fumarate,    citrate, tartrate,       oxalate,        méthane.sulfonate,        éthanedisulfonate    ou de  composés     d'ammonium        quaternaire        thérapeutique-          ment        acceptables,    tels que     chloro-,        bromo-    ou     iodo-          méthylate    ou     -éthylate,

          chloro-    ou     bromobenzylate     ou     -allylate.     



  Dans l'exemple qui suit, les points de fusion, sauf  indication     contraire,    ont été déterminés au banc       Kofler.     



  <I>Exemple</I>  On chauffe au     reflux    pendant 56 heures à     155^     6 g de sulfure de     bromo-2-[(diméthylamino-3"-          m6thyl-2"-propyl)-amino]        -2'-cyano-4'-        diphényle,     2,5 g de carbonate de     potassium,    0,2 g de cuivre en  poudre et 35     cm3    de     diméthylformamide.    Après       refroidissement,    on filtre et évapore le solvant. Par  le traitement habituel, on obtient 2,4 g d'une huile  que l'on traite par l'acide maléique dans l'éthanol.

    On obtient     ainsi    2,5 g de     maléate    acide de     cyano-3-          (diméthylamino-        3'-méthyl-2'-propyl)        -10-phénothi-          azine    fondant vers     206-207e    après     recristallisation     dans l'éthanol.  



  Le     sulfure    de     bromo-2-[(diméthylamino-3"-          méthyl    - 2" -     propyl)    -     amino]    - 2' -     cyano    -     4'-        diphényle          (P.E.o,25    = 195-198 )

   peut être     obtenu    par     condensa-          tion    en     présence        d'amidure    de     sodium    du     chloro-l-          méthyl-2-diméthylamino-3-propane    sur le     sulfure     de     bromo-2-amino-2'-cyano-4'-diphényle        (P.F.     = 1270,

   lui-même obtenu par réduction au fer en       milieu        acétique    du     sulfure    de     bromo-2-nitro-2'-          cyano-4'-diphényle        (P.F.    = 960.

   Ce dernier produit  peut être     préparé    par     diazotation    et traitement au  bromure de cuivre du sulfure     d'amitio-2-nitro-2'-          cyano-4'-diphényle        (P.F.    = 116 ) lui-même obtenu  par     condensation    du     nitro-3-chloro-4-benzonitrile     avec     l'amino-2-thiophénol    en     présence        d'éthylate    de  sodium.  



  On montre dans l'exemple suivant     comment        les          phénothiazines    obtenues par mise en     oeuvre    du pro  cédé selon l'invention peuvent être oxydées sur  l'atome de soufre.  



  On chauffe à     60o,    jusqu'à     dissolution        complète,     5 g de     cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine,    obtenue, selon l'exemple     précédent,          dans    25     cm3    d'acide     acétique        glacial    ;

   après refroi  dissement à     200,    on     coule    en 15     minutes        une    solu  tion de 2,16 g d'acide sulfurique pur (d= 1,83) dans  25     cmd    d'acide acétique     glacial,    puis une solution     de          3,9        cm3        d'eau        oxygénée    à     34        %        dans        6,5        cm3        d'acide          acétique    glacial,

   en     maintenant    la température vers  200 ; on chauffe ensuite à     60,)        pendant    16 heures.  Après refroidissement, le liquide     réactionnel    est versé  sur 200 g de     glace    et la solution obtenue est alcali  nisée avec 120     cm3    de lessive de soude (d= 1,33) ;  la base qui précipite est extraite avec 200     cm3    d'acé  tate d'éthyle, la base organique est     séchée    sur car  bonate de potassium et     concentrée    à sec ; le résidu  solide, qui pèse 4,5 g, est finalement     recristallisé     dans l'éthanol.

   On obtient ainsi la cyano-3-dioxo-      9,9 -     (diméthylamino-        Y-méthyl-2'-propyl)-10-phéno-          thiazine,    poudre cristalline blanc crème, fondant à       166o.     



  A une     solution    refroidie à     10,)    de 10g de la  même     cyano-3-(diméthylamino-3'-m6thyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine        dans    100     cm2    d'acide acétique, on  verse goutte à     goutte    une solution de 3,1     cm3    d'eau  oxygénée à 34 % et 1,1     cm3    d'acide sulfurique dans  31     cm3    d'acide     acétique.    Après une nuit d'agitation,  on ajoute 150     cm3    d'eau et 225     cm@    de soude 10N.

    On extrait par 500     cm3        d'acétate    d'éthyle,     sèche    la  solution obtenue sur     carbonate    de potassium et éva  pore le solvant au     bain-marie.    On     recueille    12g de       cyano    - 3     -oxo-9-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine    brute que l'on peut purifier par  chromatographie sur     alumine.        Le    produit obtenu  fond vers 1350.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formule EMI0003.0031 dans lesquelles X représente un atome de soufre ou un groupe -S0- ou -S02-, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensem ble, avec l'atome d'azote adjacent, un reste hét6ro- cyclique saturé,

   B représente un radical hydrocar- boné aliphatique de 2 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, B' représente un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 6 atomes de car bone, à chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule EMI0003.0047 dans laquelle l'un des radicaux R représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical cyano, et Hal représente un atome d'halogène.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un atone de soufre et en ce que l'on traite la phénothiazine obtenue par un agent oxydant, afin de transformer l'atome de soufre en groupe -SO- ou -S02- .