CH364252A - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-Steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     19-Nor-Steroiden       Die     Erfindung    bezieht sich auf ein Verfahren zur  Herstellung neuer biologisch wirksamer     44-Nor-          Steroide    der Formel:

    
EMI0001.0005     
    in der     Ri        H.@,    (H) OH oder O ist und     R2    O, (H)       COCH3,    (H)     CHOHCH3,    (H)     COCH20R3,    (H)       CHOR.CH20R3,    (OH)     COCH20R3,    (H)     0R3    oder       (R,1)        0R."    bedeutet, wobei     R3    ein Wasserstoffatom  oder eine     Acylgruppe    ist, die sich von einer     Carbon-          säure    mit 1 bis 10     Kohlenstoffatomen    ableitet,

   und       R,4    eine     Methyl-,    Äthyl- oder     Vinylgruppe    darstellt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     Steroid    der Formel  
EMI0001.0026     
    in der     R,    eine     Acyl-,        Alkyl-,        Aryl-    oder     Aralkyl-          gruppe    bedeutet, in Gegenwart von Ammoniak oder  einem     aliphatischen    primären Amin mit 1 bis 6       Kohlenstoffatomen    mit einem     Alkalimetall    behandelt.  



  Die neuen Verbindungen besitzen sehr kräftige  Hemmwirkung gegen Geschlechtshormone     (gonad-          inhibiting        effects)    und zeigen     anabolische,        andro-          genische    und     progrestative    Eigenschaften.    Die Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten  werden:     44-3-Hydroxy-19-nor-steroide        können    durch  Reduktion der entsprechenden     3-Keto-Verbindungen     erhalten werden.

   Diese Reduktion     kann    mit     Hilfe     eines der     üblichen    Reduktionsmittel, wie einem       Alkaliborhydrid,    einem     Aluminiumisopropoxyd    in       Isopropanol        durchgeführt    werden.  



  Die     Verätherung        kann        durchgeführt    werden,  indem man das     44-3-Hydroxy-19-nor-steroid        in     einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkohol  in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salz  säure, behandelt.     In    manchen Fällen     kann    der       Alkohol    gleichzeitig auch als     Lösungsmittel    dienen.

    Man kann die     Verätherung    auch     durchführen,    indem  man die     3-Hydroxy-Verbindung        mit    einem Kohlen  wasserstoffhalogenid, wie     Triphenylmethylhalogenid,     in     Gegenwart    von z. B.     Pyridin    behandelt.  



  Die Äthergruppe kann sein: eine     Alkoxy-,        Aryl-          oxy-    oder     Aralkoxygruppe,    z. B. eine     Methoxy-,          Äthoxy-,        fsopropoxy-,        Pentoxy-,        Phenyloxy-,        Benzoxy-          oder        Triphenylmethoxygruppe.     



  Die     Veresterung    kann vorgenommen werden,  indem man die     d4-3-Hydroxy-Verbindung    mit einer  Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines     Dehydrie-          rungsmittels,    wie     Äthoxyacetylen,    behandelt, oder  indem man mit einem     Säureanhydrid,    gegebenenfalls  in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie       Pyridin,    umsetzt. Man kann die     Veresterung    auch  mittels eines Säurechlorids, vorzugsweise in Gegen  wart einer tertiären Base, wie     Pyridin    oder     Chinolin,     vornehmen.  



  Das erfindungsgemässe Abspalten des     Substituen-          ten    in     3-Stellung    wird vorzugsweise in einem geeigne  ten Lösungsmittel, beispielsweise einen niederen     ali-          phatischen        Äther,    wie     Dimethyläther,        Methyläthyl-          äther,        Diäthyläther    sowie     Dioxan    oder     Tetrahydro-          furan,    vorgenommen.

        Das bei der Reaktion     anzuwendende        Alkali-          metall    kann     Lithium,    Natrium oder Kalium sein. Als  vorteilhaft hat sich     Lithium    erwiesen.  



  Als Beispiele für niedere     aliphatische    primäre  Amine seien erwähnt:     Methylamin,        Äthylamin,     n -     Propylamin,        Isopropylamin,    n -     Butylamin    und       n-Amylamin.     



  Wenn die Abspaltung in Gegenwart eines niede  ren     aliphatischen    primären Amins vorgenommen  wird, wird die fragliche Reaktion z. B. beim Siede  punkt dieses Amins durchgeführt. Wenn jedoch der  Siedepunkt dieses Amins 0  übersteigt, ist es ratsam,  die Reduktion unter 0  durchzuführen.  



       Gewünschtenfalls    können in erhaltenen Verbin  dungen freie     Hydroxylgruppen    verestert werden.  



  Die     Veresterung    wird vorzugsweise mit einer     ali-          phatischen,    aromatischen oder     araliphatischen        Car-          bonsäure    mit 1 bis 10     Kohlenstoffatomen    oder mit  deren funktionellen Derivaten     durchgeführt,    z.

   B. mit  Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,     Valeriansäure,          Capronsäure,        Isocapronsäure,    Bernsteinsäure, Wein  säure,     Cyclopentylessigsäure,        ss-Cyclopentylpropion-          säure,        Cyclohexylessigsäure,        "-Cyclohexylbuttersäure,          Phenylessigsäure,        ss    -     Phenylpropionsäure,        Benzoe-          säure,        Glycin,

          Ahnin    und     Phenylalanin.     



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 3,0 g     44-11ss,17ss-Di-          hydroxy    - 3 -     keto    - 17a -     methyl-19        -nor-androsten    in  150 ml Methanol werden 1,4g     Natriumborhydrid     gegeben. Nach 20minutigem Stehenlassen wird das  Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert und dann  im Vakuum auf 25 ml eingeengt. Der Rückstand  wird in 200 ml Wasser gegossen, worauf das  44 - 3,1     lss,17ss    -     Trihydroxy    - 17a -     methyl    - 19     -nor-          androsten    auskristallisiert.  



  Die     abgenutschten    Kristalle werden in 112 ml  Methanol gelöst, worauf 1,6 ml     360/0ige        Salzsäure     dieser Lösung zugefügt werden. Die resultierende  Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur ge  rührt, worauf man das Reaktionsgemisch mit Na  triumbicarbonat neutralisiert und auf 25 ml einengt.  Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gegossen,  dann werden die entstandenen Kristalle von     d4-3-          Methoxy        -11,8,17ss    -     dihydroxy    -17a -     methyl-19        -nor-          androsten    abgesaugt und anschliessend aus Aceton  umkristallisiert.  



  2,3 g dieser Verbindung werden in 25 ml  trockenem Äther gelöst, worauf eine Lösung von 2 g       Lithium    in 90g     Äthylamin    tropfenweise dieser Lö  sung zugeführt wird. Nach 10minutigem Rühren  wird der     überschuss    von     Lithium    durch langsames  Zugeben von 15 ml Methanol zu dem Reaktions  gemisch     entfernt.    Nach dem Entfärben des Reak  tionsgemisches wird das     Äthylamin    im Vakuum ab  gedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser auf  genommen, worauf die Mischung mehrmals     mit     Äther     extrahiert    wird. Die gesammelten Äther  extrakte werden gewaschen, und danach der Äther  im Vakuum verdampft.

   Der Rückstand wird zwi-         schen        70%        Methanol        und        Petroläther        verteilt,        die          Petrolätherschicht    abgetrennt, getrocknet und schliess  lich zur Trockne eingedampft. Nach dem     Umkristal-          lisieren    aus     Petroläther    stellt der Rückstand das  44-1     lss,17ss-Dihydroxy-17a-methyl-19-nor-androsten     dar.  



  <I>Beispiel 2</I>  In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben,  wird das     44-3-Keto-Ilss,17ss-dihydroxy-17a-vinyl-          19-nor-androsten    zu der entsprechenden     3-Hydroxy-          Verbindung    reduziert, die dann mit     Isopropanol    und  Salzsäure in die entsprechende     3-Isopropoxyverbin-          dung    umgewandelt wird.  



  Nach dem     Verfahren    des Beispiels 1 wird diese  Verbindung mit einer Lösung von Natrium in     Me-          thylamin    behandelt, wodurch das     J4-llss,17ss-Di-          hydroxy-17a-vinyl-19-nor-androsten    erhalten wird.    <I>Beispiel 3</I>  2,5 g     d4-3,20,21-Tripropionyloxy-19-nor-pregnen     wird in 120 ml absolutem Äther gelöst. Danach wird  der Lösung eine Lösung von 0,9 g Natrium in 25 ml       Methylamin    zugegeben. Die blaue Lösung wird an  schliessend 2 Stunden bei -15  C gerührt, wonach  18 ml absolutes Äthanol dem Reaktionsgemisch  zugefügt werden.

   Dann verdampft man das     Methyl-          amin,    verdünnt den Rückstand mit Wasser und  extrahiert das Gemisch einige Male mit Äther. Die  gesammelten Ätherextrakte werden mit Wasser ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur  Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Me  thanol und anschliessend aus     Petroläther    umkristalli  siert, wodurch man das     J4-20,21-Dipropionyloxy-          19-nor-pregnen    erhält.  



  <I>Beispiel 4</I>  2,1 g     d4-3-Methoxy-20-hydroxy-19-nor-pregnen     wird in 120 ml absolutem Äther gelöst, worauf  120 ml     flüssiges    Ammoniak und dann 0,9 g in kleine  Stücke geschnittenes Natrium zugegeben werden. Die  blaue Lösung wird anschliessend zwei     Stunden    lang  bei -35  gerührt, dann mit 80 ml absolutem Me  thanol versetzt. Danach wird das Ammoniak ver  dampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und  das Gemisch einige Male mit Äther extrahiert. Die  gesammelten Ätherextrakte werden mit Wasser ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur  Trockne eingedampft.  



  Der Rückstand wird aus     Methanol    und     Petrol-          äther    umkristallisiert, wobei man das     44-20-Hydroxy-          19-nor-pregnen    erhält.  



  <I>Beispiel 5</I>  2,75g     NaBH4    werden zu einer Lösung von 5,5 g       d4-17-Hydroxy-3-keto-19-nor-androsten    in 200 ml  Methanol bei Raumtemperatur gegeben. Nach     20-          minutigem    Stehen wird die Reaktionsmischung mit  Eisessig neutralisiert und dann im Vakuum auf 25 ml  eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser  gegossen, wonach das     44-3,17-Dihydroxy-19-nor-          androsten    auskristallisiert.      Die     abgenutschten    Kristalle werden in 15 ml       Pyridin    gelöst, worauf 10,2 g     Essigsäureanhydrid     dieser Lösung zugegeben werden.

   Das Reaktions  gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur ge  halten und dann mit 20 ml Wasser versetzt.  



  Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und  dann der Rückstand aus Methanol umkristallisiert;  man erhält das     44-3,17-Diacetoxy-19-nor-androsten.     



  2 g der so hergestellten Verbindung werden in  25 ml trockenem Äther gelöst, worauf dieser Lösung  tropfenweise eine Lösung von 2 g     Lithium    in 90 g       Athylamin    zugegeben wird. Nach     10minutigem     Rühren wird der     überschuss    von     Lithium    durch lang  sames Zugeben von 15 ml Methanol zu dem Reak  tionsgemisch entfernt. Nachdem das Reaktions  gemisch entfärbt ist, wird das     Äthylamin    im Vakuum  abgedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser auf  genommen, worauf die Mischung mehrmals mit  Äther extrahiert wird. Die gesammelten Äther  extrakte werden gewaschen, worauf der Äther im  Vakuum entfernt wird.

   Der Rückstand wird zwischen       70%        Methanol        und        Petroläther        verteilt,        die        Petrol-          ätherschicht    abgetrennt, getrocknet und     schliesslich     zur Trockne eingedampft.

   Beim     Auskristallisieren     aus     Petroläther    erhält man aus dem Rückstand das       J4-17ss-Acetoxy-19-nor-androsten.    Die     Verseifung     dieser Verbindung durch Behandlung mit einer ver  dünnten     methanolischen        Natriumhydroxydlösung    er  gibt das     44-17ss-Hydroxy-19-nor-androsten    vom       Schmelzpunkt    98  C.  



  <I>Beispiel 6</I>  Zu einer Lösung von 5,8 g     J4-3-Keto-llss-di-          hydroxy-19-nor-androsten    in 200 ml Methanol wer  den 2,79g     Natriumborhydrid    bei Raumtemperatur  zugegeben. Nach 20minutigem Stehen wird mit Eis  essig neutralisiert und im Vakuum auf 25 ml ein  geengt.  



  Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gegossen,  worauf das     A4    - 3,1     lss,17ss    -     Trihydroxy    - 19 -     nor-          androsten    auskristallisiert.  



  Die abgesaugten Kristalle werden in 25 ml     Pyri-          din    gelöst, worauf 30,3g     Cyclopentylpropionsäure-          anhydrid    der Lösung zugegeben werden. Das Reak  tionsgemisch wird 30 Minuten zum     Rückfluss    erhitzt,  worauf 25 ml Wasser zugegeben werden. Die Mi  schung wird anschliessend zur Trockne eingedampft  und dann der Rückstand aus     Methanol-Petroläther     umkristallisiert. Man erhält das     44-3,llss"17ss-Tri-          hydroxy-19        -nor-        androsten-3,17ss-dicyclopentyl-pro-          pionat.     



  2 g der so hergestellten Verbindung werden in  25 ml trockenem Äther gelöst, worauf diese Lösung  tropfenweise einer Lösung von 2 g     Lithium    in 90 g       Äthylamin    zugefügt wird. Nach 10minutigem Rühren  wird der     überschuss    an     Lithium    durch langsames  Zugeben von 15 ml Methanol entfernt. Nachdem die  Reaktionsmischung entfärbt ist, wird das     Äthylamin     im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eis  wasser aufgenommen, worauf die Mischung mehr  mals mit Äther extrahiert wird. Die gesammelten    Ätherextrakte werden gewaschen, worauf man den  Äther im Vakuum abdampft.

   Der Rückstand wird       zwischen        70%        Methanol        und        Petroläther        verteilt,     die     Petrolätherschicht    abgetrennt, getrocknet und  schliesslich zur Trockne eingedampft.

   Beim     Aus-          kristallisieren    aus     Petroläther    erhält man aus dem  Rückstand das d4     -11fl,17ss    -     Dihydroxy    -19 -     nor-          androsten-17ss-cyclopentylpropionat.    Die     Verseifung     dieser Verbindung durch     Behandlung        mit    einer ver  dünnten     methanolischen        Natriumhydroxylösung    führt       zum        44-llss,17ss-Dihydroxy-19-nor-androsten.     



  <I>Beispiel</I>  Entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen  Weise wird das     44-17ss-Hydroxy-17a-methyl-3-keto-          19-nor-androsten    zu der entsprechenden     3-Hydroxy-          Verbindung    mit     Natriumborhydrid    reduziert.  



  4,9 g dieser Verbindung werden dann in 105 ml       Athanol    gelöst, worauf 2,8     ml    konzentrierte Salz  säure zugefügt werden. Die Behandlung dieses Reak  tionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben,  wonach man das     44-3-Athoxy-17ss-hydroxy-17a-          methyl-19-nor-androsten    erhält.  



  3 g dieser Verbindung werden in 125     ml    abso  lutem Äther gelöst. Zu dieser Lösung werden 120 ml  flüssiges     Ammoniak    und     anschliessend    0,9 g     in    kleine  Stücke geschnittenes     Lithium    gegeben. Die blaue  Lösung wird dann 2 Stunden lang bei -35  C ge  rührt, wonach 20 ml absolutes Äthanol bei der glei  chen Temperatur zugegeben werden, so dass die  blaue Farbe verschwindet.

   Das Ammoniak     wird    ver  dampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und das  resultierende Gemisch mehrmals mit Äther     extrahiert.     Die gesammelten Ätherextrakte werden     mit    Wasser  gewaschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und zur  Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird zwischen       Petroläther    und     7011/o    Methanol (1 : 1) verteilt, die       Petrolätherschicht    abgetrennt, der     Petroläther    zur       Hälfte    seines Volumens abgedampft, worauf die     Kri-          stallisation    des     d4-17        ,6-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-          androstens    stattfindet. Diese Verbindung hat einen  Schmelzpunkt von 147-151  C.  



  Genau nach dem in diesem Beispiel beschriebe  nen Verfahren wird das     44-17ss-Hydroxy-17a-äthyl-          3-keto-19-nor-androsten    zu dem     d4-17ss-Hydroxy-          17a-äthyl-19-nor-androsten    über die     3-Methoxy-          Verbindung    reduziert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 44 -19 - nor- Steroiden der Formel: EMI0003.0109 in der Ri H2, (H) OH oder O ist und R2 O, (H) COCH3, (H) CHOHCH3, (H) COCH20R3, (H) CHOR.CH20R3, (OH) COCH20R3, (H) 0R3 oder (R4) 0R3 bedeutet,

   wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acy baruppe ist, die sich von einer Carbon- säure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, und R4 eine Methyl-, Äthyl- oder Vinylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel EMI0004.0018 in der R, eine Acyl-, Alkyl-,

   Aryl- oder Aralkyl- gruppe bedeutet, in Gegenwart von Ammoniak oder einem aliphatischen primäron Amin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem Alkalimetall behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Alkalimetall Lithium ver wendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion unterhalb 0 C durchführt.